ES2694049T3 - Compuesto de indol - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I) o sal del mismo: [Fór. quím. 16] **Fórmula*+ en la fórmula, R1 es H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, X es un enlace, -NH- o -N(alquilo C1-6)-, R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido, Y es un enlace, -CH2-, -NH- u -O-, R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, con la condición de que cuando Y es un enlace, R3 puede ser además -NR31-CO-O-R32, R31 es H o alquilo C1-6, R32 es alquilo C1-6, R4 es H, alquilo C1-6 que puede estar sustituido o halógeno, los R5 son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, y los R6 son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, en el que el sustituyente de "alquilo C1-6 que puede estar sustituido" es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en -OH, -O-(alquilo C1-6) y halógeno; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8 y halógeno; y en el que el sustituyente de "heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido" es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en -OH, -O- (alquilo C1-6) y halógeno; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8 y halógeno.
Description
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DESCRIPCION
Compuesto de indol Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto de indol que es util como principio activo para una composicion farmaceutica, por ejemplo, una composicion farmaceutica para tratar o prevenir la incontinencia urinaria.
Tecnica anterior
La incontinencia urinaria es un trastorno en el que se produce y reconoce objetivamente la perdida involuntaria de orina y esto se convierte en problemas sociales o de higiene (Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251-263 (2000)). Como ejemplos tfpicos de incontinencia urinaria, se han conocido la incontinencia urinaria de esfuerzo, la incontinencia urinaria de urgencia, la incontinencia urinaria funcional, la incontinencia urinaria refleja, la incontinencia urinaria por rebosamiento, un tipo mixto de incontinencia urinaria que implica incontinencia urinaria de esfuerzo e incontinencia urinaria de urgencia, y similares.
El tipo mas comun de incontinencia urinaria es la incontinencia urinaria de esfuerzo y se ha notificado que el 50 % de las mujeres que padecen incontinencia urinaria es incontinencia urinaria de esfuerzo (International Urogynecology Journal, 11 (5), 301-319 (2000)). La incontinencia urinaria de esfuerzo se refiere a una enfermedad en la que cuando la presion abdominal se eleva durante la tos, el estornudo, el ejercicio, o similares, se pierde orina de manera involuntaria aunque no haya contraccion de la vejiga. Las causas de incontinencia urinaria de esfuerzo pueden dividirse ampliamente en dos tipos. Uno es la hipermovilidad de la uretra/cuello vesical, en la que la transmision de presion abdominal a la uretra falla debido a ptosis del cuello vesical, basandose en la relajacion del musculo del suelo pelvico y, por tanto, solo se eleva la presion intravesical durante la elevacion de presion abdominal y se pierde orina. El otro es que la reduccion de una funcion del musculo del esfmter debido a deficiencia intrmseca del esfmter provoca perdida de orina cuando se eleva la presion abdominal. Existe una alta posibilidad de que la aparicion de incontinencia urinaria de esfuerzo implique debilitamiento de los musculos del suelo pelvico debido al envejecimiento y al parto, y deterioro de la funcion uretral. En particular, se conoce el traumatismo de la pelvis por el embarazo y el parto vaginal como factor de riesgo para una aparicion persistente de incontinencia urinaria de esfuerzo, y se ha notificado que la tasa de prevalencia de incontinencia urinaria de esfuerzo durante los cinco anos despues del primer parto es de aproximadamente el 30 % (Neurourology and Urodynamics, 21 (1), 2-29 (2002)).
La incontinencia urinaria de urgencia es una enfermedad en la que se pierde orina de manera involuntaria inmediatamente despues de un smtoma de un fuerte deseo irreprimible y que se produce repentinamente, de orinar que es diffcil de soportar (necesidad imperiosa y deseo repentino de orinar). El tipo mixto de incontinencia urinaria es un estado en el que se desarrolla una combinacion de tipos plurales de incontinencia urinaria, y la mayona de ellos implican desarrollo de incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia urinaria de esfuerzo.
La incontinencia urinaria tiene un impacto importante en la calidad de vida (CV). Las preocupaciones sobre sus smtomas limitan la variedad de actividades de los pacientes, haciendo que los pacientes se sientan solos y aislados socialmente.
Como farmaco terapeutico para la incontinencia urinaria de esfuerzo, se ha notificado duloxetina que tiene una accion inhibidora de la recaptacion de serotonina-norepinefrina (SNRI) (International Urogynecology Journal, 14, 367-372 (2003)).
Se ha notificado que la duloxetina es eficaz frente a la incontinencia urinaria de esfuerzo en ensayos clmicos, pero tambien se ha notificado que tiene efectos secundarios tales como nauseas, insomnio y mareo (BJU International, 94, 31-37 (2004)).
En el neuroreflejo de los nervios autonomos por estfmulo de estiramiento de la vejiga en la fase de almacenamiento de orina, esta presente un receptor adrenergico a1 en la uretra y desempena un papel para mantener la continencia induciendo contraccion uretral. Hasta la fecha, se ha notificado que una pluralidad de farmacos que tienen acciones agonistas del receptor adrenergico a1 tienen una fuerte accion de contraccion uretral, y en ensayos clmicos, un farmaco que tiene una accion agonista del receptor adrenergico a1 es eficaz frente a la incontinencia urinaria de esfuerzo (Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251-263 (2000), International Urogynecology Journal, 14, 367-372 (2003), Urology, 62 (Sup 4 A), 31-38 (2003), y BJU International, 93, 162-170 (2004)). Sin embargo, se ha conocido que un agonista del receptor adrenergico a1 tiene efectos secundarios cardiovasculares tales como presion arterial aumentada o similar (International Urogynecology Journal, 14, 367-372(2003) y BJU International, 93, 162-170 (2004)).
Tal como se describio anteriormente, se considera que como tratamiento farmacologico para la incontinencia urinaria de esfuerzo, es eficaz aumentar la resistencia uretral para mantener la continencia cuando se eleva la presion intravesical durante la fase de almacenamiento de orina, y por tanto, se han estudiado farmacos basados en algunos
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mecanismos de accion. Sin embargo, existe un fuerte deseo de desarrollar un agente para tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo, basandose en un mecanismo de accion nuevo con menores efectos secundarios.
Paralelamente, la melatonina representada por la siguiente formula es una hormona secretada por la glandula pineal, que presenta un efecto inhibidor sobre la funcion y el crecimiento de la gonada. La melatonina afecta al ritmo circadiano en los animales, y desempena un papel para ajustar la funcion reproductora a un ciclo de luz del entorno.
[For. qmm. 1]
Como receptores de melatonina, se han conocido tres subtipos, MT1, MT2 y MT3 (Cell and Tissue Research, 309, 151-162 (2O02) y Journal of Biological Chemistry 275, 31311-31317 (2000)). MT1 y MT2 son receptores acoplados a la protema G (GPCR) que se acoplan a Gi y Gq, pero MT3 es una quinona reductasa (QR2) que tiene un sitio de union a melatonina. La afinidad de melatonina por los receptores MT1 y MT2 es alta, pero la afinidad de melatonina por el receptor MT3 es baja (Journal of Biological Chemistry 275, 31311-31317 (2000)).
Por otro lado, ha habido varios informes sobre que los agonistas de los receptores MT1 y/o MT2 son utiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos del sueno y depresion.
Como agonistas de los receptores MT1 y/o MT2 representativos, se han notificado los siguientes compuestos.
Un compuesto representado por la siguiente formula (A) tiene una actividad agonista de los receptores MT1 y MT2 y puede usarse para prevenir o tratar trastornos del ritmo del sueno-vigilia, jet lag, anomalfa de condiciones ffsicas debido a trabajo en tres turnos o similares, trastorno de depresion estacional, enfermedades reproductivas y neuroendrocrinas, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, diversos trastornos debido a envejecimiento, trastorno circulatorio cerebral, lesion de cabeza, lesion de la medula espinal, estres, epilepsia, convulsiones, ansiedad, depresion, enfermedad de Parkinson, hipertension, glaucoma, cancer, insomnio, diabetes mellitus, y similares. Se ha notificado que el compuesto tiene propiedades de modular la inmunomodulacion, inteligencia, tranquilizantes y control de la ovulacion (documento de patente 1). En particular, el ramelteon representado por la siguiente formula se ha conocido como agente para tratar insomnio caracterizado por trastorno hipnagogico (documentos no de patente 1 y 2).
[For. qmm. 2]
Se ha descrito que un compuesto representado por la formula (B) tiene una afinidad por un receptor de melatonina y es util para el tratamiento de estres, trastornos del sueno, ansiedad, trastorno afectivo estacional o depresion mayor, patologfa cardiovascular, patologfa del sistema digestivo, insomnio y fatiga debido a jet lag, esquizofrenia, ataques de panico, depresion, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos mentales, epilepsia, diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos provocados por envejecimiento normal o patologico,
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migrana, perdida de memoria y enfermedad de Alzheimer, es util frente a trastornos de circulacion cerebral, es util para el tratamiento de hipogonadismo, tiene caractensticas de anovulacion e inmunomoduladoras, y es util en la aplicacion para el tratamiento de cancer (documento de patente 2).
[For. qmm. 3]
(En la formula, Ri representa un grupo alquilo C1-6 o similar, R2 y R3 se combinan con un atomo de nitrogeno al que se unen para formar heterociclo de 5 a 8 miembros, en el que el heterociclo no contiene un heteroatomo adicional, y n representa un numero entero de 2 a 6.)
Se ha descrito que algunos compuestos que incluyen los compuestos representados por las siguientes formulas (C) y (D) tienen una afinidad por los receptores MTi y MT2 (documento no de patente 3).
[For. qmm. 4]
Se ha descrito que algunos compuestos que incluyen los compuestos representados por las siguientes formulas (E) y (F) tienen una afinidad por los receptores MTi y MT2 (documento no de patente 4).
[For. qmm. 5]
Se ha descrito que un compuesto representado por la formula (G) tiene una afinidad por los receptores MTi y MT2, es util para el tratamiento de estres, trastornos del sueno, ansiedad, trastorno afectivo estacional o depresion mayor, patologfa cardiovascular, patologfa del sistema digestivo, insomnio y fatiga debido a jet lag, esquizofrenia, ataques de panico, depresion, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos mentales, epilepsia, diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos provocados por envejecimiento normal o patologico, migrana, perdida de memoria y enfermedad de Alzheimer, es util frente a trastornos de circulacion cerebral, es util para el tratamiento de hipogonadismo, tiene caractensticas de anovulacion e inmunomoduladoras, y puede usarse para el tratamiento de cancer (documento de patente 3).
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[For. qmm. 6]
G -|—Cy—G>2—A
(En la formula, G1 representa -X'-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-, X representa CH2 o similar, X' y X” representan cada uno un atomo de ox^geno o similar, n y m representan cada uno numeros enteros iguales o diferentes de 0 a 5, Cy representa indol o similar, el indol tiene un sustituyente tal como un atomo de hidrogeno y un alquilo inferior en la posicion 2 y se une a G2 desde la posicion 3, G2 representa una cadena que contiene de 1 a 6 atomos de carbono que puede estar sustituida por al menos un grupo tal como halogeno, A representa NRCOR' o similar, y R y R' representan cada uno un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, o similar. Consulte esta publicacion para los demas sfmbolos.)
Ademas, se ha notificado un compuesto representado por la siguiente formula (H), que tiene una actividad agonista del receptor MT1 y/o MT2 periferico y es util frente a enfermedades urologicas, en particular, incontinencia urinaria de esfuerzo (documento de patente 4).
[For. qmm. 7]
(En la formula, Y es N o CR1, R1, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior que puede estar sustituido, H, o halogeno, R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en halogeno y ciano, y ademas, R2 puede combinarse con R1 para formar -(CH2)n- o R2 puede combinarse con R3 para formar -(CH2V, n es 2 o 3, X es un enlace, -NR11-, o -NR11-O-, y R6 representa alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, o similar. Consulte esta publicacion para los demas sfmbolos.)
Ademas, se ha descrito que melatonina, ramelteon, agomelatina, tasimelteon y TIK-301, que son compuestos que tienen una accion activadora de los receptores de melatonina, contraen la uretra aislada en una rata para aumentar la presion uretral de la rata (documento de patente 5).
Tecnica relacionada
Documentos de patente
[Documento de patente 1] WO 97/032871 [Documento de patente 2] WO 2008/049997 [Documento de patente 3] WO 2002/022555 [Documento de patente 4] WO 2014/010602 [Documento de patente 5] WO 2014/010603
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[Documento no de patente 1] Neuropharmacology, 48, 301-310(2005)
[Documento no de patente 2] Annals of Neurology, 54 (supl 7), S46-48(2003)
[Documento no de patente 3] Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 344, 666-674, (2011)
[Documento no de patente 4] ChemMedChem, 1, 1099-1105 (2006)
Divulgacion de la invencion
Problemas que van a resolverse mediante la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto que es util como principio activo para una composicion farmaceutica, por ejemplo, una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento o la prevencion de incontinencia urinaria basandose en un mecanismo de accion nuevo.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios exhaustivos para lograr la creacion de un farmaco para tratar la incontinencia urinaria basandose en un mecanismo de accion nuevo, y como resultado, han encontrado que el ramelteon descrito anteriormente, que es un agonista del receptor MT1 y/o MT2 representativo, presenta una accion contractil de la uretra por medio del receptor MT1 y/o MT2, y el agonista del receptor MT1 y/o MT2 es util para el tratamiento o la prevencion de incontinencia urinaria (documentos WO 2014/010602 y WO 2014/010603). Cada uno de los agonistas del receptor MT1 y/o MT2 conocidos tiene una accion frente a enfermedades en el sistema nervioso central, tales como trastornos del sueno, depresion o similares. Por tanto, se ha contemplado que en el caso en el que se usan agonistas del receptor MT1 y/o MT2 para el tratamiento o la prevencion de incontinencia urinaria, es preferible separar la accion sobre la incontinencia urinaria y la accion sobre las enfermedades en el sistema nervioso central, puesto que no es preferible que los agonistas presenten una accion de las enfermedades en el sistema nervioso central (incluyendo, por ejemplo, una accion sommfera) cuando se administran a una dosis eficaz. Por tanto, los presentes inventores han llevado a cabo ademas estudios exhaustivos para lograr una creacion de un compuesto que tiene una fuerte accion sobre la incontinencia urinaria.
Como resultado, los presentes inventores han encontrado que un compuesto de indol de formula (I) tiene una actividad agonista del receptor MT1 y/o MT2 periferica y excelente y es util como farmaco para tratar o prevenir la incontinencia urinaria, completando de ese modo la presente invencion.
Es decir, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o una sal del mismo, asf como una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[For. qmm. 8]
R1 es H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido,
X es un enlace, -NH-, o -N(alquilo C1-6)-,
R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido,
Y es un enlace, -CH2-, -NH-, u -O-,
R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, y cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -
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NR31-COO- R32,
R31 es H o alquilo C1-6,
R32 es alquilo Ci-6,
R4 es H, alquilo Ci-6 que puede estar sustituido, o halogeno,
los R5 son iguales o diferentes entre s^ y son H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, y los R6 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo Ci-6 que puede estar sustituido.)
Ademas, a menos que se especifique otra cosa, cuando los sfmbolos de una determinada formula qmmica de la presente memoria descriptiva tambien se usan en otra formula qmmica, el mismo sfmbolo representa el mismo significado.
La presente invencion se refiere particularmente a un compuesto de la formula (I) anterior especificado por la siguiente definicion o una sal del mismo, asf como una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable:
en la formula,
R1 es H o alquilo C1-6,
X es un enlace, -NH-, o -N(alquilo Ci-6)-,
R2 es alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos,
Y es un enlace u -O-, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de un grupo que consiste en O, S y N,
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos dos heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste en O, S y N,
el heteroarilo representado por los anteriores (i) y (ii) puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en -OH, -O-(alquilo Ci-6), y halogeno; -O-(alquilo Ci-6); cicloalquilo C3-8; y halogeno,
cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NR31-CO-O-R32,
R31 es H o alquilo Ci-6,
R32 es alquilo Ci-6,
R4 es H o halogeno,
los R5 son iguales o diferentes entre si, y son H o alquilo Ci-6, y los R6 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo Ci-6.)
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I) o una sal del mismo. Ademas, la composicion farmaceutica incluye una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable, y un agente para su uso en el tratamiento o la prevencion de incontinencia urinaria, que comprende el compuesto de formula (I) o una sal del mismo.
La presente invencion se refiere al uso del compuesto de formula (I) o una sal del mismo para la fabricacion de una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento o la prevencion de incontinencia urinaria.
Efectos de la invencion
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo es un compuesto que actua como un agonista del receptor MTi y/o MT2 periferico y es posible separar la accion sobre incontinencia urinaria y la accion sobre la enfermedad del sistema nervioso central. El compuesto de formula (I) o una sal del mismo puede usarse como principio activo para una
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composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento o la prevencion de incontinencia urinaria, y preferiblemente incontinencia urinaria de esfuerzo y un tipo mixto de incontinencia urinaria.
Realizaciones para llevar a cabo la invencion
A continuacion en el presente documento, la presente invencion se describira en detalle.
En la presente memoria descriptiva, la “incontinencia urinaria” es una enfermedad en la que se pierde orina de manera involuntaria, y los ejemplos de la misma incluyen incontinencia urinaria de esfuerzo, incontinencia urinaria de urgencia, un tipo mixto de incontinencia urinaria, incontinencia urinaria funcional e incontinencia urinaria refleja.
La “incontinencia urinaria de esfuerzo” es una enfermedad en la que cuando se eleva la presion abdominal durante la tos, el estornudo, el ejercicio o similar, se pierde orina de manera involuntaria aunque no haya contraccion de la vejiga. La “incontinencia urinaria de urgencia” es una enfermedad en la que se pierde orina de manera involuntaria inmediatamente despues de un smtoma de un fuerte deseo irreprimible y que se produce repentinamente, de orinar que es diffcil de soportar (necesidad imperiosa y deseo repentino de orinar). El tipo mixto de incontinencia urinaria es una enfermedad que implica el desarrollo de la incontinencia urinaria de urgencia y la incontinencia urinaria de esfuerzo.
El uso de la composicion farmaceutica de la presente invencion es incontinencia urinaria; en otra realizacion, incontinencia urinaria de esfuerzo o un tipo mixto de incontinencia urinaria; en otra realizacion adicional, incontinencia urinaria de esfuerzo; y en todavfa una realizacion adicional, un tipo mixto de incontinencia urinaria.
En la presente memoria descriptiva, el “receptor MT1 y/o MT2” significa “un receptor MT1 y un receptor MT2”, o “un receptor MT1”.
El “alquilo Ci-a” es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (que se denomina en adelante en el presente documento simplemente Ci-a), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, n-pentilo, o n-hexilo; en otra realizacion, alquilo C1-3; en una realizacion adicional, metilo, etilo, o n- propilo; en todavfa una realizacion adicional, metilo o etilo; en todavfa una realizacion adicional, metilo; y en todavfa una realizacion adicional, etilo.
El “halogeno” significa F, Cl, Br o I; preferiblemente, F, Cl o Br; mas preferiblemente, F o Cl; e incluso mas preferiblemente, F.
El “cicloalquilo C3-8” es un grupo de hidrocarburo cfclico saturado C3-8; espedficamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; en otra realizacion, cicloalquilo C3-a; y en una realizacion adicional, ciclopropilo.
El “heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de un grupo que consiste en O, S y N” es heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de un grupo que consiste en oxfgeno, azufre y nitrogeno como atomo de anillo, en el que los ejemplos del heteroarilo de 6 miembros incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y similares, y los ejemplos del heteroarilo de 5 miembros incluyen imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, y similares. En una determinada realizacion, el “heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de un grupo que consiste en O, S y N” es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo o isoxazolilo; en otra realizacion, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo o isoxazolilo; en una realizacion adicional, piridilo o pirazolilo; y en todavfa una realizacion adicional, pirazolilo.
Ademas, el “heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos dos heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste en O, S y N” es heteroarilo de 5 miembros del “heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de un grupo que consiste en O, S y N”, tal como se describio anteriormente que tiene al menos dos heteroatomos como atomo del anillo; en una determinada realizacion, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo u oxadiazolilo; en otra realizacion, tiazolilo, pirazolilo o isoxazolilo; en una realizacion adicional, tiazolilo o pirazolilo; y en todavfa una realizacion adicional, pirazolilo.
En la presente memoria descriptiva, la expresion “que puede estar sustituido” representa “que no esta sustituido” o “que tiene al menos un sustituyente”. Por ejemplo, el “que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes” significa “que no esta sustituido” o “que esta sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes”. Ademas, en el caso de tener una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sf.
En una determinada realizacion, el sustituyente de “alquilo C^ que puede estar sustituido” en R1, R2, R4, R5 y R6 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en -OH, - O-(alquilo C1-6), y halogeno; -O-(alquilo C^); cicloalquilo C3-8; y halogeno.
En una determinada realizacion, el sustituyente de “heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido” en R3
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es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en - OH, -O-(alquilo C1-6), y halogeno; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8; y halogeno, en otra realizacion, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8; o halogeno, en otra realizacion, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; -O-(alquilo C1-6); o halogeno, en una realizacion adicional, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; o halogeno, en todavfa una realizacion adicional, metilo, etilo, n-propilo, metoxilo, trifluorometilo, ciclopropilo, F, Cl, o Br, en todavfa una realizacion adicional, metilo, etilo, trifluorometilo, o Cl, en todavfa una realizacion adicional, metilo, metoxilo, o trifluorometilo, en una realizacion adicional mas, metilo o metoxilo, en una realizacion adicional mas, metilo o trifluorometilo, y en una realizacion adicional mas, metilo.
Determinadas realizaciones del compuesto de formula (I) de la presente invencion se muestran a continuacion.
(1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
(1-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es H o alquilo C1-6.
(1-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es H o metilo.
(1-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es H.
(1-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es metilo.
(2) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es un enlace, -NH-, o -N(alquilo C1-6)-.
(2-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es un enlace o -NH-.
(2-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es un enlace.
(2-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es -NH-.
(3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
(3-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos.
(3-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 F.
(3-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es alquilo C1-6.
(3-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es metilo, etilo, n-propilo o difluorometilo.
(3-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es metilo o etilo.
(3-6) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es etilo.
(3-7) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es metilo.
(4) El compuesto o una sal del mismo, en el que Y es un enlace, -CH2-, -NH- u -O-.
(4-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que Y es un enlace u -O-.
(4-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que Y es un enlace.
(4-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que Y es -O-.
(5) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, con la condicion de que cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NR31-CO-OR32, R31 es H o alquilo C1-6, y R32 es alquilo C1-6.
(5-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de un grupo que consiste en O, S y N, o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos dos heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste en O, S y N,
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el heteroarilo puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en -OH, -O- (alquilo C1-6), y halogeno; -O-(alquilo Ci-6); cicloalquilo C3.8; y halogeno,
cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NR31-CO-O-R32, y
R31 es H o alquilo C1-6, y R32 es alquilo C1.6.
(5-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo e isoxazolilo, o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en tiazolilo, pirazolilo e isoxazolilo,
el heteroarilo representado por los anteriores (i) y (ii) puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8; y halogeno,
cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NH-CO-O-R32, y R32 es alquilo C1-6.
(5-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado de un grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo e isoxazolilo, el heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; -O- (alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8; y halogeno, o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo de 5 miembros seleccionado de un grupo que consiste en tiazolilo y pirazolilo, y el heteroarilo de 5 miembros puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; y halogeno,
cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NH-CO-O-R32, y
R32 es alquilo C1-3.
(5-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos dos heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste en O, S y N, y
el heteroarilo representado por los anteriores (i) y (ii) puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en -OH, -O-(alquilo C1-6), y halogeno; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8; y halogeno.
(5-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo e isoxazolilo, o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en tiazolilo, pirazolilo e isoxazolilo, y
el heteroarilo puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8; y halogeno.
(5-6) El compuesto o una sal del mismo, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado de un grupo que consiste en piridilo, pirazinilo,
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pirimidinilo, pirazolilo e isoxazolilo, el heteroarilo de 5 a 6 miembros puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; -O- (alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8; y halogeno, o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo de 5 miembros seleccionado de un grupo que consiste en tiazolilo y pirazolilo, y el heteroarilo de 5 miembros puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; y halogeno.
(5-7) El compuesto o una sal del mismo, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es piridilo o pirazolilo; o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es pirazolilo, y
el piridilo y el pirazolilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; y - O-(alquilo C1-6).
(5-8) El compuesto o una sal del mismo, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es piridilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en metilo y metoxilo, o pirazolilo sustituido con un metilo; o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es pirazolilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en metilo y trifluorometilo.
(5-9) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es pirazolilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en metilo y trifluorometilo.
(5-10) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es pirazolilo sustituido con un metilo.
(5-11) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es pirazolilo, y el pirazolilo puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; y -O-(alquilo C1-6).
(6) El compuesto o una sal del mismo, en el que R4 es H, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o halogeno.
(6-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R4 es H o halogeno.
(6-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que R4 es H, F o Cl.
(6-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R4 es H o F.
(7) El compuesto o una sal del mismo, en el que R5 y R6 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
(7-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R5 y R6 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo C1-6.
(7-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que R5 y R6 son iguales o diferentes entre si y son H o metilo.
(7-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R5 son iguales o diferentes entre si y son H o metilo, y los R6 son
H.
(7-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que R5 y R6 son ambos H.
(8) El compuesto o una sal del mismo, que es una combinacion de dos cualesquiera o mas de las realizaciones de (1) a (7-4) tal como se describio anteriormente, que no entran en conflicto entre sl
La presente invencion incluye el compuesto o una sal del mismo, que es una combinacion de dos cualesquiera o mas de las realizaciones de (1) a (7-4) tal como se describio anteriormente, que no entran en conflicto entre si, tal como se describio en (8) anteriormente, y los ejemplos especficos del mismo incluyen las siguientes realizaciones.
(9) Una realizacion que es una combinacion de (1-2), (2-1), (3-2), (4-1), (5-2), (6-1) y (7-2) anteriores.
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo, en el que
R1 es H o metilo,
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X es un enlace o -NH-,
R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 F,
Y es un enlace u -O-, en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo e isoxazolilo, o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en tiazolilo, pirazolilo e isoxazolilo,
el heteroarilo representado por los anteriores (i) y (ii) puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; -O-(alquilo Ci-6); cicloalquilo C3-8; y halogeno,
cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NH-CO-O-R32,
R4 es H o halogeno, y
R5 y R6 son iguales o diferentes entre sf y son H o metilo.
(10) Una realizacion que es una combinacion de (1-2), (2-1), (3-5), (4-1), (5-7), (6-1) y (7-3) anteriores.
El compuesto o una sal del mismo tal como se describio en (9), en el que
R2 es metilo o etilo,
(i) cuando Y es -O-, R3 es piridilo o pirazolilo, o
(11) cuando Y es un enlace, R3 es pirazolilo,
el piridilo y el pirazolilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; y - O-(alquilo C1-6),
los R5 son iguales o diferentes entre si y son H o metilo, y los R6 son H.
(11) Una realizacion que es una combinacion de (1-2), (2-1), (3-5), (4-1), (5-8), (6-1) y (7-3) anteriores.
El compuesto o una sal del mismo tal como se describio en (10), en el que
(i) cuando Y es -O-, R3 es piridilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en metilo y metoxilo, o pirazolilo sustituido con un metilo; o
(ii) cuando Y es un enlace, R3 es pirazolilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en metilo y trifluorometilo.
(12) Una realizacion que es una combinacion de (1-2), (2-2), (3-5), (4-3), (5-10), (6-3) y (7-4) anteriores.
El compuesto o una sal del mismo tal como se describio en (11), en el que X es un enlace,
Y es -O-,
R3 es pirazolilo sustituido con un metilo,
R4 es H o F, y
R5 y R6 son ambos H.
Otras realizaciones de la presente invencion se muestran a continuacion.
En determinadas realizaciones, la presente invencion incluye compuestos seleccionados del siguiente grupo o sales de los mismos:
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N-[2-(6-fluoro-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, y N-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]propanamida.
En otra realizacion, la presente invencion incluye compuestos seleccionados del siguiente grupo o sales de los mismos:
1-[2-(5-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]-3-metilurea, N-[2-(5-{2-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, N-[2-(6-fluoro-2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, N-(2-{2-metil-5-[2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)etoxi]-1H-indol-3-il}etil)propanamida, y 1-[2-(5-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-2-metil-1H-indol-3-il)etil]-3-metilurea.
En una realizacion adicional, la presente invencion incluye compuestos seleccionados del siguiente grupo o sales de los mismos:
N-[2-(5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]propanamida, 1-metil-3-[2-(2-metil-5-{2-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]urea, 1-metil-3-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]urea, N-[(2R)-2-(6-fluoro-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)propil]acetamida, y N-[(2R)-2-(6-cloro-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)propil]acetamida.
En todav^a una realizacion adicional, la presente invencion incluye compuestos seleccionados del siguiente grupo o sales de los mismos:
N-[2-(5-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, N-[2-(5-{2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, y N-[2-(2-metil-5-{2-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida.
El compuesto de formula (I) puede existir en forma de tautomeros o isomeros geometricos segun el tipo de sustituyente. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de formula (I) se describira en solo una forma de isomero, sin embargo, la presente invencion incluye otros isomeros, y tambien incluye formas aisladas de los isomeros, o una mezcla de los mismos.
Ademas, el compuesto de formula (I) puede tener atomos de carbono asimetricos o quiralidad axial en algunos casos, y consecuentemente, puede existir en forma de isomeros opticos. La presente invencion incluye tanto una forma aislada de los isomeros opticos del compuesto de formula (I) o una mezcla de los mismos.
Ademas, la sal del compuesto de formula (I) es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (I) y puede formar una sal de adicion de acido o una sal con una base segun el tipo de sustituyente. Los ejemplos espedficos de la misma incluyen sales de adicion de acido con acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido bromlddrico, acido yodddrico, acido sulfurico, acido mtrico y acido fosforico, y con acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido mandelico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico, acido cftrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p- toluenosulfonico, acido aspartico y acido glutamico, y sales con bases inorganicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, o bases organicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina y ornitina, sales con diversos aminoacidos o derivados de aminoacido tales como acetil-leucina, sales de amonio, y similares.
Las sales del compuesto de formula (I) tambien pueden prepararse llevando a cabo una reaccion de formacion de sales convencional.
Se llevan a cabo aislamiento y purificacion empleando operaciones qrnmicas ordinarias tales como extraccion,
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cristalizacion fraccionada, diversos tipos de cromatograffa fraccionada, y similares.
Pueden prepararse diversos isomeros seleccionando un compuesto de partida apropiado o separarse usando la diferencia en las propiedades fisicoqmmicas entre los isomeros. Por ejemplo, los isomeros opticos pueden obtenerse mediante un metodo general para disenar la resolucion optica de racemato (por ejemplo, cristalizacion fraccionada para inducir sales de diastereomero con bases o acidos opticamente activos, cromatograffa usando una columna quiral o similar, y otros), y ademas, los isomeros tambien pueden prepararse a partir de un compuesto de partida opticamente activo apropiado.
Ademas, la presente invencion tambien incluye polimorfos cristalinos y sustancias cocristalinas del compuesto de formula (I) o una sal del mismo.
(Metodos de preparacion)
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo puede prepararse usando las caractensticas basadas en la estructura basica o el tipo de sustituyente y aplicando diversos metodos de smtesis conocidos. Durante la preparacion, el reemplazo del grupo funcional con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse facilmente en el grupo funcional) en la fase desde material de partida hasta un producto intermedio puede ser eficaz segun el tipo de grupo funcional en la tecnologfa de produccion en algunos casos. Un grupo protector de este tipo puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edicion, 2006)”, P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos puede seleccionarse y usarse segun sea necesario dependiendo de las condiciones de reaccion. En este tipo de metodo, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reaccion y eliminando el grupo protector segun sea necesario.
A continuacion en el presente documento, se describiran los metodos de preparacion representativos para el compuesto de formula (I). Cada uno de los procedimientos de produccion tambien puede llevarse a cabo con referencia a la bibliograffa adjunta en la presente descripcion. Ademas, los metodos de preparacion de la presente invencion no se limitan a los ejemplos tal como se muestra a continuacion.
(Procedimiento de produccion 1)
[For. qmm. 9]
El presente procedimiento de produccion es un metodo en el que un compuesto (a) se somete a desproteccion de atomos de nitrogeno en el indol para preparar el compuesto de formula (I), que es el compuesto de la presente invencion. En este caso, los ejemplos del grupo protector P incluyen un grupo p-toluenosulfonilo y similar.
La presente reaccion puede llevarse a cabo con referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Greene y Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006. Los ejemplos de la misma incluyen una reaccion usando magnesio que se ha activado mediante sonicacion en metanol.
(Procedimiento de produccion 2)
[For. qmm. 10]
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(En la formula, L representa un grupo saliente. Lo mismo se aplicara en adelante en el presente documento.)
El presente procedimiento de produccion es un metodo para preparar un compuesto de formula (la), que es el compuesto de formula (I) que es el compuesto de la presente invencion, en el que Y es -O-. En este caso, los ejemplos del grupo saliente L incluyen un grupo p-toluenosulfoniloxilo, un grupo bromo, y similar, y las L pueden ser iguales o diferentes entre sf.
(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa de preparacion de un compuesto de formula (d) a partir de un compuesto de formula (b) y un compuesto de formula (c).
En esta reaccion, se usan el compuesto de formula (b) y el compuesto de formula (c), en cantidades equivalentes o en una cantidad en exceso del compuesto de formula (c), y la mezcla se agita en un disolvente que es inerte a la reaccion, en condiciones desde enfriamiento hasta calentamiento y reflujo, y preferiblemente desde 0 °C hasta 80 °C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 dfas, en presencia de una base. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no estan particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen bases organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, n- butil-litio, y similares, y bases inorganicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, terc-butoxido de potasio, y similares. Puede ser ventajoso llevar a cabo la reaccion en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetra-n-butilamonio en algunos casos.
[Bibliograffa]
“Organic Functional Group Preparations” escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edicion, vol. 1, Academic Press Inc., 1991,
“Courses in Experimental Chemistry (5a edicion)” editado por The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen).
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa de preparacion de un compuesto de formula (la) a partir de un compuesto de formula (d) y un compuesto de formula (e). La condicion de reaccion de la presente etapa es la misma que en la etapa 1 tal como se describio anteriormente.
(Preparacion de compuestos de partida)
Los compuestos de partida en los metodos de preparacion anteriores pueden prepararse usando cualquiera de, por ejemplo, los metodos a continuacion, los metodos descritos en los ejemplos de preparacion tal como se describen
mas adelante, metodos conocidos, o metodos modificados de los mismos. (Smtesis de material de partida 1)
5 [For. qmm. 11]
(En la formula, P y P1 representan grupos protectores, y L1 representa un grupo saliente.)
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El presente procedimiento de produccion es un metodo para preparar un compuesto de formula (o), que es el compuesto de formula (a) en el que X es un enlace. En este caso, los ejemplos del grupo protector P incluyen un grupo p-toluenosulfonilo y similar, y los ejemplos del grupo protector P1 incluyen un grupo bencilo, un grupo metilo y similar. Ademas, los ejemplos del grupo saliente L1 incluyen un grupo bromo, un grupo cloro, y similar.
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(Etapa 1)
Esta etapa es una etapa de preparacion de un compuesto de formula (h) sometiendo un compuesto de formula (f) y un compuesto de formula (g) a una reaccion de amidacion.
En esta reaccion, se usan el compuesto de formula (f) y el compuesto de formula (g) en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y la mezcla se agita en un disolvente que es inerte a la reaccion, en condiciones desde enfriamiento hasta calentamiento, y preferiblemente desde -20 °C hasta 60 °C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 dfas, en presencia de un agente condensante. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no estan particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo, agua, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente condensante incluyen, pero no se limitan a, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1,1'- carbonildiimidazol, azida de difenilfosforilo, y oxicloruro de fosforo. Es preferible en algunos casos para el avance de la reaccion usar un aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol). Ademas, es preferible en algunos casos para el avance homogeneo de la reaccion usar bases organicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares, o bases inorganicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de potasio, y similares.
Ademas, tambien es posible usar un metodo en el que un compuesto de formula (g) se convierte en un derivado reactivo del mismo, que entonces se hace reaccionar con un compuesto de formula (f). Los ejemplos del derivado reactivo del acido carboxflico incluyen haluros de acido que pueden obtenerse mediante la reaccion con un agente halogenante tal como oxicloruro de fosforo, cloruro de tionilo, y similares, anhfdridos de acidos mixtos que pueden obtenerse mediante la reaccion con cloroformiato de isobutilo o similar, y esteres activos que pueden obtenerse mediante condensacion con 1-hidroxibenzotriazol o similar. La reaccion de los derivados reactivos con el compuesto (f) puede llevarse a cabo en condiciones desde enfriamiento hasta calentamiento, y preferiblemente desde -20 °C hasta 60 °C, en un disolvente que es inerte a la reaccion, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromaticos, eteres, y similares.
Ademas, tambien es posible usar un metodo en el que un compuesto de formula (f) se hace reaccionar con anhfdrido carboxflico en lugar de un compuesto de formula (g) en presencia de una base tal como trietilamina y similar. Los ejemplos del anhfdrido de acido carboxflico incluyen anhfdrido acetico, anhfdrido propionico, y similares. La reaccion del anhfdrido de acido carboxflico con el compuesto de formula (f) puede llevarse a cabo en condiciones desde enfriamiento hasta calentamiento, y preferiblemente desde -20 °C hasta 60 °C, en un disolvente que es inerte a la reaccion, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromaticos, eteres, y similares.
[Bibliograffa]
“Organic Functional Group Preparations” escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edicion, vol. 1, Academic Press Inc., 1991,
“Courses in Experimental Chemistry (5a edicion)” editado por The Chemical Society of Japan, vol. 16 (2005) (Maruzen).
(Etapa 2)
Esta etapa es una reaccion de proteccion de la posicion 1 del indol del compuesto de formula (h). La presente reaccion puede llevarse a cabo con referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Greene y Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006.
(Etapa 3)
Esta etapa es una etapa de preparacion de un compuesto de formula (j) mediante reaccion de desproteccion del compuesto de formula (i).
Esta etapa puede llevarse a cabo con referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Greene y Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006.
(Etapa 4)
Esta etapa es una etapa de preparacion de un compuesto de formula (o) haciendo reaccionar un compuesto de formula (j) con un compuesto de formula (k) o un compuesto de formula (m).
En la presente etapa, en el caso de usar el compuesto de formula (k), un metodo de uso de esteres de acido
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diazocarbox^lico conocidos o amidas de acido diazocarbox^lico junto con fosfinas conocidas, o una denominada reaccion de Mitsunobu conocida o un metodo modificado de los mismos que usa (tributilfosfolaniliden)acetonitrilo (reactivo de Tsunoda) o similar, que son metodos bien conocidos para un experto en la tecnica.
En la presente reaccion, se usan el compuesto (j) y el compuesto (k) en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y la mezcla se agita en un disolvente que es inerte a la reaccion, en condiciones desde enfriamiento hasta calentamiento y reflujo, y preferiblemente desde 0 °C hasta 150 °C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 dfas. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no estan particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromaticos, eteres, hidrocarburos halogenados, N,N'-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos.
Como bibliograffa para la presente reaccion, por ejemplo, puede hacerse referencia a la siguiente bibliograffa. Synthesis (1981), 1
Tetrahedron Letters (1995) 36, 2529; iMd, (1996) 37, 2463
Ademas, la condicion de reaccion en el caso de usar el compuesto de formula (m) en la presente etapa es la misma que en la etapa 1 del procedimiento de produccion 2 tal como se describio anteriormente.
(Smtesis de material de partida 2)
[For. qmm. 12]
(En la formula, L2 representa un grupo saliente.)
El presente procedimiento de produccion es un metodo para preparar un compuesto de formula (s), que es el compuesto de formula (a) en el que X es NH, por medio de un compuesto de formula (p) a partir del compuesto de
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formula (f). En este caso, los ejemplos del grupo saliente L2 incluyen imidazolilo, un grupo 4-nitrofenoxilo, y similares. (Etapa 1)
Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (f) con un reactivo carbonilante en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso, en condiciones de enfriamiento a calentamiento, y preferiblemente desde - 20 °C hasta 80 °C, habitualmente durante aproximadamente de 0,1 horas a 1 d^a, en un disolvente que es inerte a la reaccion. Los ejemplos del reactivo carbonilante incluyen 1,1'-carbonildiimidazol, cloroformiato de 4-nitrofenilo, difosgeno, trifosgeno, cloroformiato de fenilo y similares. Los ejemplos de los disolventes tal como se usan en el presente documento no estan particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, eteres tales como dietil eter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, y similares, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Ademas, puede ser ventajoso en algunos casos para el avance homogeneo de la reaccion llevar a cabo la reaccion en presencia de una base tal como trietilamina o similar.
(Etapa 2)
Esta etapa es una etapa en la que sin aislar el compuesto de formula (p), a la mezcla de reaccion se le anade un compuesto de formula (q) en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso, y la mezcla se hace reaccionar en condiciones de enfriamiento a calentamiento, y preferiblemente desde -20 °C hasta 80 °C, habitualmente durante aproximadamente de 0,1 horas a 1 dfa. En el caso en el que el compuesto de formula (p) sea estable, este puede aislarse una vez y entonces hacerse reaccionar con el compuesto de formula (q).
[Bibliograffa]
“Organic Functional Group Preparations” escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edicion, vol. 2, Academic Press Inc., 1991
(Etapas 3 a 5)
Esta etapa puede llevarse a cabo mediante el mismo metodo que en las etapas 2 a 4 de la smtesis de material de partida 1 tal como se describio anteriormente.
(Ejemplo de prueba)
La actividad farmacologica del compuesto de formula (I) se confirmo mediante las pruebas mostradas a continuacion.
Ejemplo de prueba 1 Prueba para evaluar la activacion del receptor MT1 humano y MT2 humano mediante el compuesto de prueba usando celulas que expresan el receptor MT1 humano y MT2 humano
Metodo experimental
(1) Construccion de vectores de expresion de los receptores MT1 humano y MT2 humano y protema G quimerica Gq/i
Se introdujeron cada uno de un gen de receptor MT1 humano (n.° de registro de GenBank: NM_005958,3) y un gen de receptor MT2 humano (n.° de registro de GenBank: NM_005959,3) en un vector de expresion pcDNA3.1/Zeo (Invitrogen, Inc.). Ademas, se introdujo una secuencia genica que expresaba una protema G quimerica Gq/i, en la que 5 aminoacidos en el extremo C terminal de una protema codificada por un gen Gq humano (n.° de registro de GenBank: NM_002072.4) se sustituyen con 5 aminoacidos en el extremo C terminal de una protema codificada por un gen Gi (n.° de registro de GenBank: NM_002069.5), en pcDNA3.1/Hyg (Invitrogen, Inc.).
(2) Construccion de celulas que expresan de manera estable receptores MT1 humano y MT2 humano
Se introdujeron un vector de expresion de un receptor MT1 humano y un vector de expresion de una protema G quimerica Gq/i humana en celulas HEK293EBNA1, y se introdujeron un vector de expresion de un receptor MT2 humano y un vector de expresion de una protema G quimerica Gq/i humana en celulas HEK293. La introduccion se llevo a cabo segun las instrucciones adjuntas, usando un reactivo Lipofectoamine (marca registrada) 2000 (Invitrogen, Inc.). Se incubaron las celulas asf introducidas en un medio DMEM que contema FBS al 10% (Invitrogen, Inc.) incluyendo 0,02 mg/ml de zeocina y 0,05 mg/ml de higromicina como farmacos de seleccion durante 15 dfas en un ambiente de 37 °C y el 5 % de CO2, obteniendo de ese modo clones resistentes a farmacos.
(3) Medicion de la concentracion de Ca2+ intracelular mediante FLIPR (marca registrada)
Se dispensaron las respectivas celulas de expresion estable en placas recubiertas con poli-D-lisina de 96 pocillos
(Falcon Co.) hasta 40.000 celulas/pocillo el d^a anterior al experimented y se incubaron durante la noche en un medio DMEM (Invitrogen, Inc.) que inclma FBS al 10 % a 37 °C y el 5 % de CO2. Se reemplazo el medio con un tampon de carga (disolucion de lavado (disolucion salina equilibrada de Hank (HBSS) incluyendo HEPES-NaOH 20 mM y probenecid 2,5 mM como concentracion final) que inclma Fluo-4AM 2 |iM (Dojindo Co.) y Pluronic F-127 al 0,04 % 5 (Life Technologies), y se incubo durante 1 hora a 37 °C y el 5 % de CO2. Despues de eso, se lavaron las celulas con un lavador de placas (ELx405, BIO-TEK Instrument, Inc.) con la disolucion de lavado, y se fijaron en sistemas de medicion de la concentracion de Ca2+ intracelular (FLIPR (marca registrada), Molecular Device Co.). El compuesto de prueba se disolvio en dimetilsulfoxido (DMSO), se diluyo hasta una concentracion final de -12 a -5 logM, se fijo en un dispositivo FLIPR (marca registrada) junto con las celulas, y se anadio a las celulas en el dispositivo. En este
10 momento, se midio un cambio en la concentracion de Ca2+ intracelular.
Para la actividad agonista, cuando se tomo una reaccion maxima por ramelteon como el 100%, se determino la accion de activacion (Emax (%)) del compuesto de prueba con respecto a la reaccion maxima de ramelteon y se calculo una eficacia (CE50 (nM)) mediante un metodo de regresion logfstica.
15
Los valores de CE50 y los valores de Emax de melatonina (adquirida de Sigma), ramelteon (purificado a partir de comprimidos de 8 mg de Rozerem adquirido de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), y los compuestos de los ejemplos de la presente invencion se muestran en la tabla 1. Ej representa el n.° del ejemplo del compuesto de prueba.
20 [Tabla 1]
- Ej.
- MT1 humano MT2 humano
- CE50 (nM)
- Emax (%) CE50 (nM) Emax (%)
- Melatonina
- 1,1 94 4,3 91
- Ramelteon
- 0,28 100 1,1 100
- 1
- 3,9 95 14 119
- 2
- 7,0 125 17 125
- 3
- 9,9 94 51 127
- 4
- 18 102 33 102
- 5
- 13 89 150 48
- 6
- 7,5 103 10 119
- 7
- 18 90 22 125
- 8
- 9,1 93 12 107
- 9
- 9,9 84 32 116
- 10
- 8,3 95 21 117
- 11
- 0,71 107 2,4 99
- 12
- 7,7 96 18 93
- 13
- 4,3 105 7,0 110
- 14
- 5,5 100 13 102
- 15
- 8,4 106 12 110
- 16
- 10 100 100 82
- 17
- 5,9 84 33 91
- 18
- 7,7 89 21 123
- 19
- 5,7 94 17 91
- 20
- 4,1 115 7,7 119
- 21
- 7,0 103 44 59
- 22
- 7,3 105 8,7 95
- 23
- 21 87 54 68
- 24
- 13 99 18 71
- 25
- 1,5 105 2,9 96
- 26
- 8,8 97 9,8 106
- 27
- 8,7 83 10 82
- 28
- 6,8 119 35 62
- 29
- 10 100 24 112
- 30
- 4,8 106 15 110
- 31
- 1,4 104 28 88
[Tabla 2]
- Ej.
- MT1 humano MT2 humano
- CE50 (nM)
- Emax (%) CE50 (nM) Emax (%)
- 32
- 3,4 96 50 66
- 33
- 4,3 103 60 53
- 34
- 4,3 93 10 125
5
10
15
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25
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- 35
- 3,7 94 8,3 114
- 36
- 6,0 101 15 96
- 37
- 2,1 105 7,1 104
- 38
- 2,0 97 13 105
- 39
- 7,2 104 51 49
- 40
- 6,3 81 160 42
- 41
- 11 75 26 93
- 42
- 7,9 97 12 103
- 43
- 5,3 110 7,1 104
- 44
- 3,3 103 4,5 102
- 45
- 2,3 99 14 127
- 46
- 3,4 78 6,3 76
- 47
- 9,8 124 41 145
- 48
- 8,4 92 56 106
- 49
- 5,6 102 11 119
- 50
- 8,5 89 6,4 111
- 51
- 5,3 95 4,7 108
- 52
- 10 92 5,6 117
- 53
- 1,0 112 4,8 99
- 54
- 0,77 111 2,6 109
- 55
- 8,0 109 9,1 133
- 56
- 15 92 9,9 125
- 57
- 12 94 13 114
- 58
- 1,2 99 3,4 99
- 59
- 6,6 120 9,6 99
- 60
- 7,2 94 9,2 104
- 61
- 6,9 84 5,4 92
- 62
- 11 101 16 118
- 63
- 9,7 90 9,0 105
- 64
- 1,6 102 2,1 116
A partir de los resultados anteriores, se confirmo que el compuesto del ejemplo de la presente invencion tiene actividades agonistas del receptor MT1 humano y/o MT2 humano.
Ejemplo de prueba 2 Prueba para evaluar el efecto del compuesto de prueba sobre la presion uretral
Se ha notificado que un aumento en la presion uretral es util para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en particular, incontinencia urinaria de esfuerzo (por ejemplo, Drugs, 64, 14, 1503-1516 (2004)). Con el fin de confirmar si el compuesto de la presente invencion aumenta la presion uretral y, por tanto, es util para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en particular, incontinencia urinaria de esfuerzo, se llevaron a cabo las siguientes pruebas.
Metodo experimental
Se anestesiaron ratas hembra SD con uretano y se sometieron a laparotoirna. Entonces, se incidio el vertice vesical y se inserto un cateter desde el vertice vesical. Ademas, se ligo la punta del cateter y se fijo para ubicarlo en la porcion proximal de la uretra. El cateter se conecto a un transductor de presion y una bomba de infusion. Ademas, se ajusto un cateter para administrar el compuesto en la vena femoral. Se infundio continuamente solucion salina fisiologica en la uretra y se midio la presion de perfusion en la uretra. Despues de que se estabilizara la presion uretral, el compuesto de prueba que se habfa disuelto en solucion salina fisiologica, o solucion salina fisiologica que inclrna dimetilacetamida al 5 % y Cremophor al 0,5 % se administro por via intravenosa a 0,01 mg/kg o 0,1 mg/kg, y se midio un cambio en las presiones uretrales.
Ademas, los resultados de administrar un metabolito activo de midodrina (ST-1059: adquirido de CHEMIZON) (J. Urology, 118, 980-982 (1977)) que es un agonista del receptor adrenergico a1 y se ha confirmado que tiene un efecto clmico sobre la incontinencia urinaria de esfuerzo a dosis, 0,01 mg/kg y, 0,1 mg/kg en ratas, que se corresponden presuntamente con las dosis clmicas se citan y se muestran en las tablas a continuacion.
El valor de incremento en las presiones uretrales de ramelteon y los compuestos de los ejemplos de la presente invencion en el momento de administracion se muestran en la tabla 3. Ej representa el n.° del ejemplo del compuesto de prueba y N.T representa no sometido a prueba.
[Tabla 3]
Ej. | Valor de incremento en las presiones
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- uretrales (mmHg)
- 0,1 mg/kg
- 0,01 mg/kg
- ST-1059
- 9,6 ± 1,8 4,9 ± 1,1
- Ramelteon
- 11,1 ± 1,7 6,4 ± 1,0
- 1
- 9,3 ± 1,5 6,7 ± 0,6
- 4
- 7,5 ± 1,6 N.T.
- 5
- 8,2 ± 1,0 4,8 ± 0,6
- 6
- 9,6 ± 1,3 6,7 ± 1,1
- 7
- 6,9 ± 0,9 6,3 ± 0,8
- 8
- 7,6 ± 1,3 4,7 ± 0,4
- 9
- 8,0 ± 1,2 N.T.
- 10
- 8,0 ± 1,2 4,4 ± 1,2
- 11
- 8,1 ± 0,6 4,1 ± 0,8
- 13
- 10,0 ± 2,3 7,7 ± 1,5
- 15
- 11,2 ± 0,5 6,4 ± 0,5
- 18
- 8,3 ± 0,7 N.T.
- 23
- 8,9 ± 0,9 5,6 ± 1,0
- 31
- 7,7 ± 1,2 5,2 ± 0,9
- 37
- 9,0 ± 0,6 N.T.
- 38
- 9,4 ± 2,6 N.T.
El ramelteon y los compuestos de los ejemplos de los grupos de administracion de la presente invencion presentaron un valor de incremento en las presiones uretrales que es igual a o mayor que el de ST-1059. A partir de esto, se sugirio que el ramelteon y los compuestos de los ejemplos de la presente invencion tienen una accion de aumento de la presion uretral.
Ejemplo de prueba 3 Prueba para la evaluacion de la penetracion en el sistema nervioso central
Se ha notificado que la “penetracion en el sistema nervioso central” puede expresarse mediante un mdice que indica una razon de la concentracion del compuesto de prueba en el lfquido cefalorraqmdeo (en adelante en el presente documento descrito como CSF) (en adelante en el presente documento descrito como Ccsf) con respecto a la concentracion sin unir del compuesto de prueba en el plasma (en adelante en el presente documento descrito como Cplasma,u) que es la razon de concentracion sin unir en el CSF-plasma (lo que significa un valor representado por CcsF/cplasma,u, en adelante en el presente documento descrito como Kp,uu,csf), o una razon de la concentracion total del compuesto de prueba en el cerebro (en adelante en el presente documento descrito como Ccerebro) con respecto a la concentracion total del compuesto de prueba en el plasma (en adelante en el presente documento descrito como Cplasma,t) que es la razon de la concentracion en el cerebro-plasma (lo que significa un valor representado por Ccerebro/Cplasma,t, en adelante en el presente documento descrito como Kp,cerebro) (Xenobiotica, 42, 11-27 (2012) y J. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 349-356 (2008)). Por ejemplo, se ha descrito que usar, por ejemplo, una muestra recogida despues de 15 minutos desde la administracion intravenosa del compuesto de prueba, se calcula la Kp,uu,csF de las concentraciones de farmaco en CSF y el plasma, de lo cual se evalua la penetracion en el sistema nervioso central. Ademas, se ha descrito que con farmacos plurales que se sabe que tienen una baja penetracion en el sistema nervioso central, es decir, veparamilo, quinidina e imatinib, el valor de Kp,uu,csF fue un valor de 0,11 o menos (Xenobiotica, 42, 11-27 (2012)).
Ademas, se ha notificado que la penetracion en el sistema nervioso central puede expresarse mediante un mdice que indica una razon de un area bajo la curva (AUC) de la concentracion sin unir-tiempo en el CSF-plasma (Kp,uu,csf,auc), que es una razon del area bajo la curva de tiempo del compuesto de prueba en CSF con respecto al aUc de la concentracion sin unir del compuesto de prueba en el plasma, y una razon de un area bajo la curva de la concentracion-tiempo en el cerebro-plasma (Kp,cerebro,Auc), que es una razon del AUC de la concentracion total en el cerebro con respecto al AUC de la concentracion total en el plasma (Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 2932-2937, (2012)).
(1) Medicion de fraccion sin unir (fp) en plasma de rata mediante metodo de ultracentrifugacion
Se anadio un compuesto de prueba (100 |ig/ml, disolucion de acetonitrilo al 50 %) al 1 % (v/v) con respecto a la cantidad del plasma a plasma de rata, y se dispenso a una muestra para un sobrenadante y una muestra para el plasma. La muestra para un sobrenadante se ultracentrifugo a 436.000xg y 37 °C durante 140 minutos, y la muestra para el plasma se incubo a 37 °C durante 140 minutos.
Despues de 140 minutos, se tomaron la muestra para un sobrenadante tras la ultracentrifugacion y la muestra para el plasma, y se mezclaron con el plasma blanco o el sobrenadante blanco, respectivamente. Se anadio acetonitrilo que inclma un material de patron estandar a cada una de las muestras con la retirada de protema, y tras la centrifugacion a 2150xg y 4 °C durante 10 minutos, se inyecto el sobrenadante en CL-EM/EM.
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La fraccion sin unir en el plasma se calculo mediante la siguiente ecuacion. [For. qmm. 13]
1 /D
fp = ------------------------------
1 / (fu, app) -1 + 1 / D
(En la formula,
fp: una fraccion sin unir en el plasma y D: una tasa de dilucion del plasma.
fu,app = la razon de area pico de una muestra de sobrenadante/la razon de area pico de una muestra de plasma, y razon de area pico = el area pico de un compuesto de prueba/el area pico de un material de patron interno).
(2) Medicion de fraccion sin unir (fp) en plasma de rata mediante metodo de dialisis de equilibrio
Se midio la fraccion sin unir en el plasma mediante metodo de dialisis de equilibrio tal como sigue, usando un dispositivo de dialisis de equilibrio rapido (dispositivo RED: ThermoScientific Co., Ltd.).
Al plasma de una rata se le anadio un compuesto de prueba (0,2 mM, disolucion de acetonitrilo al 50%) en una cantidad correspondiente al 1 % (v/v) de la cantidad de plasma, y se introdujeron 200 |il de la muestra de plasma obtenida en una camara de plasma de un inserto de dispositivo RED. Se lleno una camara de tampon con 350 |il de PBS, seguido por realizar dialisis de equilibrio mediante agitacion en un incubador de CO2 a 37 °C durante 16 horas. Se recupero la muestra tras la finalizacion de la dialisis de equilibrio y se midio el volumen de la muestra de plasma. A la muestra de plasma tras la finalizacion de la dialisis de equilibrio se le anadieron PBS, un tampon formiato de amonio 20 mM, y acetonitrilo incluyendo un material de patron interno. De manera similar, a la muestra de PBS tras la finalizacion de la dialisis de equilibrio se le anadio un plasma blanco, un tampon formiato de amonio 20 mM, y acetonitrilo incluyendo un material de patron interno. Esta muestra se dejo reposar a 4°C durante 30 minutos y despues se centrifugo 1500xg durante 10 minutos, y el sobrenadante se midio mediante CL-EM/EM. Se calculo la fraccion sin unir en el plasma mediante la siguiente ecuacion.
fp = Cf/{(Cp-Cf)(V/V0)+Cf}
fp: una fraccion sin unir en el plasma
Cf: una concentracion de farmaco en el lado del tampon tras la dialisis Cp: una concentracion de farmaco en el lado del plasma tras la dialisis V: un volumen de plasma tras la dialisis V0: un volumen de plasma antes de la dialisis
(3) Razon de la concentracion sin unir de CSF con respecto a plasma en rata
A los 15 minutos despues de la administracion por via intravenosa del compuesto de prueba a las ratas, se recogieron el plasma y CSF. Se anadieron una disolucion de acetonitrilo al 50 % y un acetonitrilo que inclma material de patron interno al CSF o plasma recogido. Tras centrifugar esta muestra a 4 °C y 2150xg durante 10 minutos, el sobrenadante se midio mediante CL-EM/EM, y se obtuvieron la concentracion total del compuesto de prueba en el plasma (Cplasma,t) y la concentracion del compuesto de prueba en CSF (Ccsf). La concentracion sin unir en el plasma (Cplasma,u) del compuesto de prueba y la razon de concentracion sin unir de CSF con respecto a plasma (Kp,uu,csf) del compuesto de prueba se calculo mediante la siguiente ecuacion.
[For. qmm. 14]
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(4) Razon de concentracion en cerebro con respecto a plasma en rata
A los15 minutes despues de la administracion por v^a intravenosa del compuesto de prueba a las ratas, se recogieron el plasma y cerebro. Se anadieron una disolucion de acetonitrilo al 50 % y un acetonitrilo que inclma material de patron interno al plasma recogido. Se anadio el cerebro recogido a un volumen de 2 veces de PBS y se homogeneizo. Se anadieron una disolucion de acetonitrilo al 50 % y un acetonitrilo que inclma material de patron interno al homogeneizado de cerebro. La muestra se centrifugo a 4 °C y 2150xg durante 10 minutos, el sobrenadante se midio mediante CL-EM/EM, y se obtuvieron la concentracion total del compuesto de prueba en el cerebro (Ccerebro) y la concentracion total del compuesto de prueba en el plasma (Cplasma,t). Se calculo la razon de las concentraciones de cerebro con respecto a plasma (Kpcerebro) mediante la siguiente ecuacion.
[For. qmm. 15]
Los valores de Kp,uu,cSF y los valores de Kp cerebro de ramelteon y algunos compuestos de los ejemplos de la presente invencion se muestran en la tabla 4. Ej representa el n.° del ejemplo del compuesto de prueba. A menos que se especifique lo contrario, se calculo Kp,uu,cSF usando los valores de fp determinados mediante un metodo de ultracentrifugacion. Ademas, N.T. representa no sometido a prueba.
[Tabla 4]
- Ej.
- Kp,uu,cSF Ko,cerebro
- Ramelteon
- 1,74 N.T.
- 1
- 0,05 N.T.
- 4
- 0,11 0,29
- 5
- 0,10 0,089
- 6
- 0,06 0,09
- 7
- 0,14 0,03
- 8
- 0,08 0,04
- 9
- N.D. 0,01
- 10
- 0,07 0,02
- 11
- 0,05 N.T.
- 13
- 0,03 N.T.
- 15
- 0,04 N.T.
- 18
- 0,11 0,03
- 23
- 0,04 0,03
- 31
- 0,01 N.T.
- 37
- 0,08 0,01
- 38
- 0,08 0,02
(Ramelteon representa los valores de Kp,uu,cSF tras 10 minutos despues de la administracion intravenosa. Ademas, la Kp,uu,cSF de los ejemplos 37 y 38 se calculo usando los valores de fp determinados mediante un metodo de dialisis de equilibrio. Ademas, N.D. denota la concentracion del compuesto de prueba en CSF que no es mayor que el lfmite de deteccion.)
(5) Razon de area bajo la curva de concentracion sin unir-tiempo en CSF-plasma en rata y razon de area bajo la curva de concentracion-tiempo en cerebro-plasma en rata
Se administro por via oral un compuesto de prueba a una rata, y se recogieron el plasma y CSF tras 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 4 horas y se midieron mediante el mismo metodo que para la administracion intravenosa. Se calcularon la razon de area bajo la curva de concentracion sin unir-tiempo en CSF-plasma en una rata Kp,uu,cSF,
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auc y la razon de area bajo la curva de concentracion-tiempo en el cerebro-plasma en una rata, Kp,cerebro,Auc, mediante las siguientes ecuaciones. AUC0-t se calculo mediante un metodo trapezoidal.
Kp,uu,CSF,AUC = AUCo-t,CSF/AUCo-t,plasma,u
Kp,cerebro,AUC _ AUC0-t,cerebro/AUC0-t,plasma,t
AUCo-t, plasma, u — fpxAUC()-t, plasma, t AUCo-t,csF: AUCo-t del farmaco en CSF AUCo-t,plasma,u: AUCo-t del farmaco sin unir en plasma AUCo-t,plasma,t AUCo-t del farmaco en plasma
AUCo-t,cerebro: AUCo-t del farmaco en cerebro
(Se calculo Kp,uu,csf,auc usando los valores de fp segun un metodo de dialisis de equilibrio.)
Los valores de Kp,uu,csf,auc y los valores de Kp,cerebro,Auc de ramelteon, y algunos compuestos de los ejemplos de la presente invencion se muestran en la tabla 5. Ej representa el n.° del ejemplo del compuesto de prueba.
[Tabla 5]
- Ej.
- Kp,uu,CSF,AUC Kp,cerebro,AUC
- Ramelteon
- 1,25 N.T.
- 1
- o,o5 o,o1
- 6
- o,o7 o,o2
- 7
- o,12 o,o17
A partir de los resultados anteriores, se encontro que el ramelteon tema un valor de Kp,uu,csF de mas de 1, una concentracion mayor en CSF que la de en el plasma, y una alta penetracion en el sistema nervioso central, mientras que los compuestos de los ejemplos de la presente invencion teman una menor penetracion en el sistema nervioso central que ramelteon con los valores de Kp,uu,csF de o,2 o menos, tal como se muestra a partir de los resultados anteriores, y algunos compuestos de los ejemplos teman una penetracion en el sistema nervioso central significativamente menor con un valor de menos de o,1. Ademas, se encontro que los compuestos de los ejemplos de la presente invencion teman valores de Kp,cerebro, Kp,uu,csf,auc y Kp,cerebro,Auc mucho menores que ramelteon, y algunos compuestos de los ejemplos teman una penetracion en el sistema nervioso central significativamente menor con un valor de menos de o,1.
Ejemplo de prueba 4 Prueba de medicion de electroencefalograma en rata
(1) Manejo
Con el fin de acostumbrar a los animales a las operaciones durante el experimento, se llevo a cabo manejo durante aproximadamente 1 minuto para un ejemplo una vez al dfa desde el dfa siguiente de la adquisicion del animal hasta el dfa anterior a la administracion.
(2) Metodo para preparar un especimen implantado con un electrodo de electroencefalograma
Tras la finalizacion de un periodo de cuarentena, los animales que no mostraban ningun estado de salud anomalo se sometieron a una cirugfa de implantacion cronica de electrodo de electroencefalograma con referencia al atlas del cerebro de Pellegrino (Plenum Press, Nueva York (1979)), o similar. Bajo anestesia con pentobarbital sodico, se calibro la rata en un aparato estereotaxico de cerebro. En la corteza frontal, se coloco un electrodo de bola de plata monopolar que tema un diametro de la punta de aproximadamente 1 mm sobre una pelfcula dura del cerebro. En el hipocampo, se pegaron electrodos bipolares laminados hechos de acero inoxidable. Se enrosco el electrodo de referencia alrededor del cerebro olfativo. Ademas, en cuanto a la medicion del electromiograma, el cable conductor se implanto en ambos electrodos a aproximadamente 1 cm entre los electrodos en la parte del cuello. El otro extremo se expuso a la parte de la cabeza por via subcutanea. Los electrodos y los cables conductores se sometieron a soldadura con conectores hembra y se fijaron al craneo con una resina dental o similar.
(3) Clasificacion y agrupamiento de animales
Se confirmo que las ratas que se habfan sometido a una cirugfa de implantacion cronica de electrodo de electroencefalograma se recuperaron de la invasion de la cirugfa, y se obtuvieron electroencefalogramas estables de
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las mismas. Se midieron los pesos de los animales tras 6 d^as o mas desde la cirug^a usando una balanza electronica el d^a anterior a la primera administracion, y se distribuyeron las ratas en orden descendente de pesos corporales para realizar la administracion. El orden de administracion para los materiales de prueba se determino mediante un metodo de asignacion aleatoria estratificada usando una funcion de numeros aleatorios de una hoja de calculo del software Excel (Microsoft Corporation).
(4) Metodo de medicion
Las ratas se acomodaron en una jaula de medicion con alimentacion de ratas y suministro de agua la manana del dfa de la administracion, y se acostumbraron al entorno de medicion. Despues de medir el peso usando una balanza electronica, se conectaron un cable conductor y un conector hembra 30 minutos o mas antes del inicio de la medicion del electroencefalograma, y la rata se acostumbro en el estado de medicion sin anestesia y sin custodia. Los compuestos de prueba se administraron por via intraperitoneal u oral a las ratas y el electroencefalograma se midio de manera continua hasta 6 horas despues de la administracion.
Las dosis y las vfas de administracion de los compuestos se muestran a continuacion.
Ramelteon: disolvente, 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, y 10 mg/kg; administracion intraperitoneal
Ejemplo 1: disolvente, 3 mg/kg, 30 mg/kg, y 300 mg/kg; administracion oral
Ejemplo 6: disolvente, 10 mg/kg, 30 mg/kg, y 300 mg/kg; administracion oral
Las senales electricas de electroencefalograma y de electromiograma se aplicaron a un sistema de electroencefalograma y se uso un programa de analisis de frecuencia de electroencefalograma de un ordenador personal para adquirir la forma de las ondas del electroencefalograma del sistema de electroencefalograma. Ademas, las senales de imagen de la forma de las ondas del electroencefalograma se aplicaron a un sistema de video EEG y se grabaron en DVD-R usando una grabadora de DVD. La observacion del comportamiento se llevo a cabo a traves de una camara de video al mismo tiempo que la medicion del electroencefalograma y las imagenes tambien se grabaron en DVD-R utilizando una grabadora de DVD.
(5) Metodo de analisis
(i) Electroencefalograma espontaneo
Se observo la presencia o ausencia de anomalfas en la forma de las ondas del electroencefalograma en hasta 6 horas desde inmediatamente despues de la administracion, en cada animal, respectivamente.
(ii) Ciclo de sueno-vigilia
Se llevo a cabo el analisis de un ciclo de sueno-vigilia usando un programa de soporte de visualizacion de las fases de sueno (MTS50061B, Japan Santec Corporation) basado en las formas de las ondas del electroencefalograma adquiridas con un programa de analisis de las frecuencias del electroencefalograma. Usando el mdice de electroencefalograma, electromiograma y comportamiento, las etapas del sueno se clasificaron en una fase de vigilia, una fase de reposo, una fase de sueno ligero de ondas lentas (S.W.L.S.), una fase de sueno profundo de ondas lentas (S.W.D.S.) y una fase de sueno de ondas rapidas (F.W.S., sueno REM). Ademas, la fase de reposo, la fase de sueno ligero de ondas lentas y la fase de sueno profundo de ondas lentas se sumaron para determinar una fase de sueno de ondas lentas (S.W.S., sueno no REM). Las respectivas etapas del sueno (la fase de vigilia, la fase de reposo, la fase de sueno ligero de ondas lentas, la fase de sueno profundo de ondas lentas y la fase de sueno de ondas rapidas), se clasifican en una unidad de 20 segundos hasta seis horas despues de la administracion desde la finalizacion de la administracion, se presentaron como un histograma, y, para cada una de las etapas del sueno, se determino la ocupacion. Como criterios de evaluacion en las respectivas etapas del sueno, se usaron los criterios descritos en el Japanese Pharmacological Journal 84, 25-89 (1984).
(6) Resultados
Como resultado de la prueba de analisis de electroencefalograma llevada a cabo usando ramelteon, se confirmo que hay una tendencia de que la ocupacion de la etapa de sueno de electroencefalograma desde una dosis de 0,1 mg/kg aumente, la ocupacion de las respectivas etapas del sueno a 1 mg/kg aumenta significativamente, y hay una accion sommfera. Por otro lado, como resultado de la prueba anterior llevada a cabo usando el compuesto del ejemplo 1 de la presente invencion, se confirmo que no pudo observarse ningun cambio en la ocupacion en las respectivas etapas del sueno de electroencefalograma en ninguna de las dosis, y no hubo accion sommfera.
Ademas, como resultado de la prueba anterior llevada a cabo usando el compuesto del ejemplo 6, se confirmo que no pudo observarse ningun cambio en la ocupacion en las respectivas etapas del sueno de electroencefalograma y no hubo accion sommfera a las dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg. Por otro lado, se observo una variacion en el
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electroencefalograma con la dosis de 300 mg/kg.
Esto indica que la concentracion del compuesto de la presente invencion en el cerebro no alcanza la concentracion que expresa una accion sommfera hasta una dosis de 300 mg/kg del compuesto del ejemplo 1 y 30 mg/kg del compuesto del ejemplo 6. Por otro lado, tal como se muestra en el ejemplo de prueba 2, se confirmo que los compuestos de los ejemplos 1 y 6 de la presente invencion presentan una buena accion de aumento de la presion uretral a una dosis de 0,01 mg/kg, y por tanto, los compuestos de los ejemplos 1 y 6 muestran una accion de aumento de la presion uretral a una dosis que no presenta una accion sommfera. Estos resultados demuestran que los valores de Kp,uu,csF, los valores de Kp,cerebro, los valores de Kp,uu,csf,auc y los valores de Kp,cerebro,Auc indicativos de la penetracion en el sistema nervioso central, los compuestos de la presente invencion que tienen los valores de Kp,uu,csF, los valores de Kp,cerebro, los valores de Kp,uu,csf,auc y los valores de Kp,cerebro,Auc de 0,1 o menos no presentan una accion sobre enfermedades del sistema nervioso central a la dosis que tiene una accion sobre la incontinencia urinaria, y ademas, los compuestos de los ejemplos 1 y 6 no presentan una accion sommfera o similar cuando se administran a una dosis eficaz en la aplicacion de tratamiento de la incontinencia urinaria.
A partir de los resultados del ejemplo de prueba 1 anterior, se confirmo que el compuesto de la presente invencion tiene una accion agonista del receptor MT1 y/o MT2. Ademas, cuando se examinaron algunos de los compuestos para determinar una accion de aumento de la presion uretral, los compuestos presentaron la misma accion de aumento tal como se muestra en el ejemplo de prueba 2. Por otro lado, cuando se examinaron algunos de los compuestos para determinar la penetracion en el sistema nervioso central, se confirmo que su penetracion en el sistema nervioso central es baja y no presentan una accion frente a enfermedades del sistema nervioso central tales como una accion sommfera en una dosis eficaz en la aplicacion de tratamiento de la incontinencia urinaria tal como se muestra en los ejemplos de prueba 3 y 4. Por tanto, se espera que el compuesto de formula (I) pueda usarse para el tratamiento o la prevencion de incontinencia urinaria, y preferiblemente de incontinencia urinaria de esfuerzo y un tipo mixto de incontinencia urinaria.
Puede prepararse una composicion farmaceutica que incluya uno o dos o mas tipos del compuesto de formula (I) o una sal del mismo como principio activo usando excipientes que se usan habitualmente en la tecnica, es decir, excipientes para preparacion farmaceutica, portadores para preparacion farmaceutica, y similares, segun los metodos usados habitualmente.
Puede lograrse la administracion o bien mediante administracion oral por medio de comprimidos, pastillas, capsulas, granulos, polvos, disoluciones, y similares, o administracion parenteral por medio de inyecciones, tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares, y similares, supositorios, colirio, pomadas oftalmicas, preparaciones lfquidas transdermicas, pomadas, parches transdermicos, preparaciones lfquidas transmucosas, parches transmucosos, inhaladores, y similares.
Como composicion solida para administracion oral, se usan comprimidos, polvos, granulos, y similares. En una composicion solida de este tipo, uno o dos o mas tipos del/de los principio(s) activo(s) se mezcla(n) con al menos un excipiente inactivo. En un metodo convencional, la composicion puede contener aditivos inactivos, tales como un lubricante, un agente disgregante, un estabilizador o un agente de apoyo a la solubilizacion. Si fuera necesario, los comprimidos o las pastillas pueden recubrirse con azucar o con una pelfcula de una sustancia de recubrimiento gastrico o enterico.
La composicion lfquida para administracion oral incluye emulsiones disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o similares farmaceuticamente aceptables, y tambien incluye diluyentes inertes usados generalmente, por ejemplo, agua purificada o etanol. Ademas del diluyente inerte, la composicion lfquida tambien puede incluir agentes auxiliares tales como un agente de apoyo a la solubilizacion, un agente hidratante, y un agente de suspension, edulcorantes, sabores, componentes aromaticos y antisepticos.
Las inyecciones para administracion parenteral incluyen preparaciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyeccion y solucion salina fisiologica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. Una composicion de este tipo puede incluir ademas un agente de tonicidad, un antiseptico, un agente hidratante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o un agente de apoyo a la solubilizacion. Estos se esterilizan, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, incluyendo un bactericida o radiacion. Ademas, estos tambien pueden usarse preparando una composicion solida esteril, y disolviendo o suspendiendola en agua esteril o un disolvente esteril para inyeccion antes de su uso.
Habitualmente, en el caso de administracion oral, la dosis diaria es de desde aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg, preferiblemente desde 0,1 hasta 30 mg/kg, y mas preferiblemente desde 0,1 hasta 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porcion o en de 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administracion intravenosa, la dosis diaria se administra de manera adecuada de desde aproximadamente 0,0001 hasta 10 mg/kg por peso corporal, una vez al dfa o dos o mas veces al dfa. Ademas, se administra un agente transmucoso a una dosis de desde aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg por peso corporal, una vez o varias veces al dfa. La dosis se decide de manera apropiada en respuesta al caso individual teniendo en cuenta los smtomas, la edad, el genero y
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similares.
Aunque hay diferencias segun la v^a de administracion, la forma de administracion, el sitio de administracion y el tipo de excipiente o aditivo, una composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 0,01 al 100% en peso de, como una realizacion, del 0,01 al 50 % en peso de, uno o mas del compuesto de formula (I) o una sal del mismo que es el principio activo.
El compuesto de formula (I) puede usarse en combinacion con diversos agentes para su uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedades para las que el compuesto de formula (I) se considera que muestra el efecto. Tales preparaciones combinadas pueden administrarse simultaneamente, o por separado y de manera continua, o a un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que van a coadministrarse pueden ser una combinacion, o pueden prepararse de manera individual.
Ejemplos
A continuacion en el presente documento, se describiran con mas detalle los metodos de preparacion para el compuesto de formula (I) con referencia a los ejemplos. Ademas, la presente invencion no se limita a los compuestos descritos en los ejemplos a continuacion. Ademas, los procedimientos de preparacion para los compuestos de partida se describiran cada uno en los ejemplos de preparacion. Ademas, los metodos de preparacion para el compuesto de formula (I) no se limitan a los metodos de preparacion de los ejemplos espedficos mostrados a continuacion, pero puede prepararse el compuesto de formula (I) mediante una combinacion de estos metodos de preparacion o un metodo que sea evidente para un experto en la tecnica.
Ademas, pueden usarse las siguientes abreviaturas en algunos casos en los ejemplos, ejemplos de preparacion y tablas a continuacion.
EjP.: n.° de ejemplo de preparacion, Ej.: n.° de ejemplo, PSyn.: n.° de ejemplo de preparacion preparado mediante el mismo metodo (por ejemplo, en el caso en el que Psyn. es “EjP.3”, preparado mediante el mismo metodo que en el ejemplo de preparacion 3), Syn.: n.° de ejemplo preparado mediante el mismo metodo (por ejemplo, en el caso en el que Syn es “Ej.1”, preparado mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1), Est.: Formula qrnmica estructural (Me representa metilo, Et representa etilo, nPr: propilo normal, cPr: ciclopropilo, Boc: terc-butiloxicarbonilo, Ts: p- toluenosulfonilo, TMS: trimetilsililo, y TBDPS: terc-butildifenilsililo), DAT: Datos ffsicoqmmicos, ESI+: Valores m/z en espectrometna de masas (Ionizacion ESI, representa [M+H]+ a menos que se especifique otra cosa), ESI-: Valores m/z en espectrometna de masas (Ionizacion ESI, que representa [M-H]- a menos que se especifique otra cosa), APCI/ESI+: APCI/ESI-EM [M+H]+ (ionizacion qrnmica a presion atmosferica APCI, y APCI/EsI significa medida simultanea de APCI y ESI y representa [M+H]+ a menos que se especifique otra cosa), APCI/ESI-: APCI/ESI-EM [M- H]- (ionizacion qrnmica a presion atmosferica APCI, y APCI/ESI significa medida simultanea de APCI y ESI y representa [M-H]- a menos que se especifique otra cosa), 1H-RMN (DMSO-d6): senal 8 (ppm) en 1H RMN en DMSO- da, 1H-RMN (CDCh): senal 8 (ppm) en 1H RMN en CDCh, s: singlete, d: doblete, t: triplete, c: cuarteto, a: lmea ancha (por ejemplo: sa), y m: multiplete. Ademas, en el caso en el que ambos compuestos representados mediante dos formulas estructurales se muestren como un compuesto de ejemplo de preparacion, una descripcion adicional “y” en la formula estructural indica que los compuestos representados mediante las formulas estructurales se obtienen como una mezcla. Ademas, HCl en la formula estructural representa que el compuesto es monoclorhidrato.
Ademas, en la presente memoria descriptiva, puede usarse un software de nomenclatura tal como ACD/Name (marca registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) para la nomenclatura de compuestos en algunos casos.
Se midio la difraccion de rayos X de polvo usando RINT-TTRII bajo las condiciones de un tubo de Cu, una corriente del tubo de 300 mA, un voltaje del tubo de 50 kV, un ancho de muestreo de 0,020°, una velocidad de barrido de 4°/min, una longitud de onda de 1,54056 angstrom, y un angulo de difraccion de medicion (20) de 2,5° a 40°. El funcionamiento de los equipos, incluyendo el procesamiento de datos, es segun el metodo y el procedimiento que se indique para cada equipo.
Con respecto a los valores numericos obtenidos de diversos patrones, pueden producirse algunos errores debido a la direccion del crecimiento cristalino, el tamano de partfcula, las condiciones de medicion o similares. Por tanto, se tienen en cuenta tales errores y en la presente memoria descriptiva, el termino “aproximadamente” usado en los valores de los angulos de difraccion (20) en los patrones de difraccion de rayos X de polvo significa que se incluye el intervalo de error que se acepta habitualmente en este metodo de medicion de datos y significa un valor aproximado, en una realizacion, esto significa un intervalo del valor de ± 0,2°. Ademas, con los patrones de difraccion de rayos X de polvo, son importantes el intervalo de red cristalina y los patrones generales para la identificacion de cristales desde el punto de vista de las propiedades de los datos, y puesto que el angulo de difraccion y la intensidad de difraccion pueden variar ligeramente dependiendo de la direccion del crecimiento cristalino, el tamano de partfcula y las condiciones de medicion, esto no debe interpretarse de manera estricta.
Ademas, por comodidad, una concentracion de mol/l se representa como M. Por ejemplo, una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M significa una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 mol/l.
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A 50,0 ml de acido metanosulfonico se le anadieron 9,10 g de metionina a temperatura ambiente, seguido por agitacion. Despues, se le anadieron 4,70 g de 7-fluoro-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carboNn-1-ona, seguido por agitacion a 65 °C durante la noche. Se anadio la mezcla de reaccion poco a poco a agua helada, seguido por agitacion y se recogio el solido precipitado por filtracion. Se lavo el solido obtenido con agua y se seco a presion reducida para obtener4,53 g de 7-fluoro-6-hidroxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolin-1-ona como un solido.
Ejemplo de preparacion 2
Se calento una mezcla de 1,00 g de 5-hidroxi-2-metoxipiridina, 7,06 ml de 1,2-dibromoetano, 11,0 g de carbonato de potasio, y 20,0 ml de acetonitrilo hasta 60 °C y se agito durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se separo el solido por filtracion, y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo=90:10 a 50:50) para obtener 1,63 g de 5-(2-bromoetoxi)-2-metoxipiridina como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 3
Se calento una mezcla de 3,20 g de N-[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida, 12,6 ml de 1,2-dibromoetano, 57,3 g de carbonato de cesio, y 64,0 ml de dimetilformamida hasta 70 °C, seguido por agitacion durante 4 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, y despues se le anadio una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 20:1) para obtener 301 mg de N-{2-[5-(2- bromoetoxi)-1H-indol-3-il]etil}acetamida como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 4
En una mezcla de 84 ml de dimetilformamida y 90 ml de acido clorhndrico 4,5 M se suspendieron 14,0 g de clorhidrato de 4-(benciloxi)anilina. Se le anadieron lentamente a la mezcla obtenida 22,9 ml de una disolucion acuosa de 4,51 g de nitrito de sodio con enfriamiento con hielo seguido por agitacion durante 2,5 horas con enfriamiento con hielo (disolucion A). A 11,0 g de 2-oxopiperidina-3-carboxilato de etilo se le anadieron 72,5 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de potasio 1 M, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1,5 horas (disolucion B). Se le anadio a la disolucion A obtenida previamente la disolucion B con enfriamiento con hielo, seguido por ajuste a pH 4,6 mediante la adicion de una disolucion acuosa saturada de acetato de sodio, y agitacion durante 4 horas con enfriamiento con hielo. Se recogio el solido precipitado por filtracion para obtener 5,94 g de 3- {[4-(benciloxi)fenil]hidrazono}piperidin-2-ona (una mezcla de isomeros E y Z) como un solido.
Ejemplo de preparacion 5
En 45 ml de una disolucion acuosa de acido formico al 80 % se disolvieron 5,57 g de 3-{[4- (benciloxi)fenil]hidrazono}piperidin-2-ona (una mezcla de isomeros E y Z), seguido por calentamiento y agitacion a 100 °C durante 1 hora. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se enfrio con hielo, se le anadio agua, y se recogio el solido precipitado por filtracion para obtener 3,44 g de 6-(benciloxi)-2,3,4,9-tetrahidro- 1H-p-carbolin-1-ona como un solido.
Ejemplo de preparacion 6
En una mezcla de 30 ml de etanol y 30 ml de agua se suspendieron 5,79 g de 6-(benciloxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p- carbolin-1-ona, y se le anadieron 10,3 g de hidroxido de potasio, seguido por agitacion a 105 °C durante 7 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se enfrio con hielo, se le anadieron 9,06 ml de acido acetico, y se recogio el solido precipitado por filtracion para obtener 5,67 g de acido 3-(2-aminoetil)-5-(benciloxi)-1H- indol-2-carboxflico como un solido.
Ejemplo de preparacion 7
En una mezcla de 18 ml de tetrahidrofurano y 18 ml de agua se suspendieron 5,67 g de acido 3-(2-aminoetil)-5- (benciloxi)-1H-indol-2-carboxflico, y se le anadieron 4,61 g de hidrogenocarbonato de sodio y 5,19 g de dicarbonato de di-terc-butilo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y despues se ajusto para ser debilmente acida anadiendo acido clorhfdrico 1 M, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica obtenida con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro a presion reducida. Se lavo el solido obtenido con hexano:acetato de etilo = 90:10 para obtener 7,04 g de acido 5-(benciloxi)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-1H- indol-2-carboxflico como un solido.
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En 98,9 ml de dimetilformamida se disolvieron 7,00 g de acido 5-(benciloxi)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-1H- indol-2-carbox^lico, 8,75 ml de N,N-diisopropiletilamina, y 2,50 g de clorhidrato de metilamina, y se le anadieron 7,13 g de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. Se le anadio a la mezcla de reaccion agua y se recogio el solido precipitado por filtracion para obtener 6,87 g de {2-[5-(benciloxi)-2-(metilcarbamoil)-1H-indol-3-il]etil}carbamato de terc-butilo como un solido.
Ejemplo de preparacion 9
En 30 ml de dioxano se suspendieron 6,87 g de {2-[5-(benciloxi)-2-(metilcarbamoil)-1H-indol-3-il]etil}carbamato de terc-butilo, y se le anadieron 30 ml de cloruro de hidrogeno (disolucion de dioxano 4 M), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporo el disolvente a presion reducida para obtener 6,10 g de clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-5-(benciloxi)-N-metil-1H-indol-2-carboxamida como un solido.
Ejemplo de preparacion 10
Bajo una atmosfera de argon, a una mezcla de 4,00 g de 2-cloropirazina, 27,3 ml de etilenglicol, y 60,0 ml de dioxano se le anadieron 4,70 g de terc-butoxido de potasio con enfriamiento con hielo, seguido por agitacion a 60 °C durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida, y se le anadio al residuo obtenido una disolucion acuosa de cloruro de amonio, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentro la fase organica a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 30:70 a 0:100) para obtener 2,77 g de 2-(pirazin-2-iloxi)etanol como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 11
En una mezcla de 60,0 ml de dioxano y 60,0 ml de agua se suspendieron 12,0 g de acido 3-(2-aminoetil)-5- (benciloxi)-1H-indol-2-carboxflico, y se le anadieron 18,9 ml de trietilamina y 12,0 g de N-[2- (trimetilsilil)etoxicarboniloxi]succinimida, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Tras la finalizacion de la reaccion, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida hasta que se alcanzo la mitad del volumen. Se ajusto la mezcla de reaccion para ser acida anadiendo acido clorhfdrico 1 M y despues se le anadio acetato de etilo. Se separo el solido precipitado por filtracion y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se concentro a presion reducida. Se lavo el solido obtenido con hexano:acetato de etilo = 5:1 para obtener 13,8 g de acido 5-(benciloxi)-3-[2-({[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}amino)etil]-1H-indol-2-carboxflico como un solido.
Ejemplo de preparacion 12
Se agito una mezcla de 4,90 g de 1-metil-1H-pirazol-3-ol, 17,6 ml de 2-bromoetanol, 34,5 g de carbonato de potasio, y 73,5 ml de acetonitrilo durante la noche con calentamiento y reflujo. Se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, y se separo el solido por filtracion y se lavo con acetato de etilo. Se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 60:40 a 10:90) para obtener 3,33 g de 2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etanol como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 13
A 12,0 ml de dimetilformamida se le anadieron 400 mg de N-(2-{5-(2-bromoetoxi)-6-fluoro-1-[(4-metilfenil) sulfonil]- 1H-indol-3-il}etil)acetamida, 220 mg de 5-fluoro-6-metoxi-3-piridinol, y 800 mg de carbonato de cesio, seguido por calentamiento hasta 70 °C y agitacion durante 3 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, y se le anadio agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua y despues se concentro a presion reducida, y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener 348 mg de N-[2-(6-fluoro-5-{2-[(5-fluoro-6-metoxipiridin-3- il)oxi]etoxi}-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il)etil]acetamida como un solido.
Ejemplo de preparacion 14
Se agito una mezcla de 300 mg de N-[(2R)-2-{6-fluoro-5-hidroxi-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3- il}propil]acetamida, 726 mg de carbonato de cesio, 215 mg de 1-(2-cloroetil)-3-metil-1H-pirazol, 28,0 mg de yoduro de tetrabutilamonio, y 6,00 ml de dimetilformamida a 50 °C durante 18 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se le anadieron 6 ml de agua, y se recogio el solido precipitado por filtracion y se lavo con agua:dimetilformamida = 1:1 para obtener 245 mg de N-[(2R)-2-{6-fluoro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-[2-(3-metil- 1Hpirazol-1-il)etoxi]-1H-indol-3-il}propil]acetamida como un solido.
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Se agito una mezcla de 2,49 g de 2-[(2R)-2-(6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-3-il)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, 17,7 g de monohidrato de hidrazina, y 75,0 ml de metanol a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le anadieron a la mezcla de reaccion 100 ml de disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se concentro el disolvente a presion reducida, y despues se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice amino (cloroformo:metanol = 100:0 a 50:1 a 30:1) para obtener 1,28 g de (2R)-2-(6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-3-il)propan-1- amina como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 16
Se anadieron 7,59 g de 1-{2-[5-(benciloxi)-1H-indol-3-il]etil}-3-metilurea a una mezcla de 380 ml de etanol y 76,0 ml de tetrahidrofurano, y se le anadieron 1,24 g de paladio sobre carbono al 10 % (disolucion acuosa al 54 %) bajo un flujo de gas argon, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmosfera de hidrogeno. Se separo el catalizador por filtracion y se evaporo el disolvente a presion reducida para obtener 5,93 g de 1-[2-(5- hidroxi-1H-indol-3-il)etil]-3-metilurea como un solido.
Ejemplo de preparacion 17
Se agito una mezcla de 5,65 g de (3R)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-metilbutanal, 4,70 g de clorhidrato de (3-fluoro-4-metoxifenil)hidrazina, y 141 ml de acido acetico durante 2 horas a reflujo. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. Se le anadieron al residuo obtenido 500 ml de cloroformo, seguido por lavado con 400 ml de disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 4:1 a 2:1) para obtener 2,49 g de 2-[(2R)-2-(6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-3-il)propil]- 1H-isoindol-1,3(2H)-diona como un solido.
Ejemplo de preparacion 18
Bajo una atmosfera de argon, a una mezcla de 123 ml de diclorometano y 123 ml de dimetilsulfoxido se le anadieron 8,41 g de 2-[(2R)-4-hidroxi-2-metilbutil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona y 15,1 ml de trietilamina, seguido por enfriamiento con hielo, y despues se le anadio gota a gota durante mas de 10 minutos una disolucion en la que se disolvieron 17,2 g de un complejo de trioxido de azufre-piridina en 123 ml de dimetilsulfoxido. Tras la finalizacion de la adicion gota a gota, se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 4 horas. Se vertio la mezcla de reaccion en agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 4:1) para obtener 5,65 g de (3R)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-metilbutanal como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 19
Bajo una atmosfera de argon, a una mezcla de 28,8 g de (2R)-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-metilbutan-1-ol, 16,1 g de ftalimida, 28,6 g de trifenilfosfina, y 500 ml de tetrahidrofurano se le anadio gota a gota durante mas de 30 minutos una mezcla de 23,8 g de azodicarboxilato de diisopropilo y 50,0 ml de tolueno con enfriamiento con hielo. Tras la finalizacion de la adicion gota a gota, se calento la mezcla hasta temperatura ambiente, seguido por agitacion durante 1,5 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:1 a 84:16) para obtener 39,7 g de 2- [(2R)-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-metilbutil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona como un solido.
Ejemplo de preparacion 20
En 11,8 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 1,28 g de (2R)-2-(6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-3-il)propan-1-amina, y se le anadieron 11,8 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M y 1,09 ml de anhfdrido acetico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extrajo la mezcla de reaccion con cloroformo, se concentro la fase organica a presion reducida, y despues se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:1 a 30:1) para obtener 1,57 g de N-[(2R)-2-(6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-3- il)propil]acetamida como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 21
Bajo una atmosfera de argon, se disolvieron en 60,0 ml de diclorometano, 1,95 g de N-(2-{5-metoxi-2-metil-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}etil)propanamida, y se le anadieron gota a gota 10,0 ml de tribromuro de boro (una disolucion de diclorometano 1,0 M) con enfriamiento con hielo, seguido por agitacion durante 45 minutos con enfriamiento con hielo. Se le anadieron a la mezcla de reaccion metanol, y agua, seguido por extraccion con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y despues se purifico el residuo obtenido mediante
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2- metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}etil)propanamida como un solido.
Ejemplo de preparacion 22
Una mezcla de 3,00 g de 7-fluoro-6-hidroxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-p-carbolin-1-ona, 2,82 g de carbonato de potasio, 4,19 g de 3-(2-bromoetoxi)-1-metil-1H-pirazol, y 60,0 ml de dimetilformamida se agito a 70 °C durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se le anadio agua. Se recogio el solido precipitado por filtracion y se lavo con agua. A la mezcla del solido obtenido, 6,94 ml de etanol, y 6,94 ml de agua, se le anadieron 1,98 g de hidroxido de potasio, seguido por agitacion a 105 °C durante 24 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se enfrio con hielo, se le anadieron 2,53 ml de acido clorhndrico concentrado, y se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se le anadieron al residuo 18,8 ml de acido clorhndrico 4 M, seguido por agitacion a 90 °C durante 5 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se ajusto para ser basica mediante la adicion de carbonato de potasio, y despues se extrajo con cloroformo, y se concentro la fase organica a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice amino (cloroformo:metanol = 99:1 a 92:8) para obtener 536 mg de 2-(6- fluoro-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etanamina como un solido.
Ejemplo de preparacion 23
A 12,0 ml de dimetilformamida se le anadieron 600 mg de 4-metilbencenosulfonato de 2-({3-(2-acetamidoetil)-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-1H-indol-5-il}oxi)etilo, 230 mg de 3-fluoro-5-hidroxi-2-metoxipiridina, y 700 mg de carbonato de potasio, seguido por calentamiento a 70 °C y se agito durante 1,5 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se le anadio agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua y despues se concentro a presion reducida, y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10), y ademas se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice amino (cloroformo:acetato de etilo = 100:0 a 0:100) para obtener 515 mg de N-[2-(5-{2-[(5- fluoro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il)etil]acetamida como un solido.
Ejemplo de preparacion 24
Se agito una mezcla de 200 mg de N-(2-{5-hidroxi-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}etil)acetamida, 505 mg de carbonato de cesio, 158 mg de 2-cloroetilcarbamato de etilo, 9,00 mg de yoduro de potasio, y 4,00 ml de dimetilformamida a 50 °C durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se le anadio agua, seguido por extraccion con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 99:1 a 93:7) para obtener 182 mg de [2-({3-(2-acetamidoetil)-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-5-il}oxi)etil]carbamato de etilo como un solido.
Ejemplo de preparacion 25
Se agito una mezcla de 3,20 g de N-[2-(6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida, 1,20 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 50 %, 480 mg de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, y 51,0 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le anadieron 3,20 g de cloruro de p-toluenosulfonilo, seguido por agitacion energicamente durante 1 hora. Se diluyo la mezcla de reaccion anadiendo agua, y se recogio el solido precipitado por filtracion y se lavo con agua y dietil eter para obtener 4,42 g de N-(2-{6-fluoro-5-metoxi-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}etil)acetamida como un solido.
Ejemplo de preparacion 26
En 8,00 ml de dimetilformamida se suspendieron 400 mg de N-(2-{5-hidroxi-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-
3- il}etil)propanamida y 650 mg de carbonato de cesio, y se le anadieron a la mezcla 300 mg de 3-(2-bromoetoxi)-1- metil-1H-pirazol, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 8 horas. Se le anadio a la mezcla de reaccion agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua y se concentro a presion reducida, y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 99:1 a 92:8) para obtener 596 mg de N-[2-(2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-{2-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]propanamida.
Ejemplo de preparacion 27
Se agito una mezcla de 700 mg de N-(2-{6-fluoro-5-hidroxi-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}etil)acetamida, 1,50 ml de 1,2-dibromoetano, 1,40 g de carbonato de cesio, y 14,0 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente durante 5 horas, seguido por la adicion de 1,50 ml de 1,2-dibromoetano y 1,50 g de carbonato de cesio, y agitacion adicional a temperatura ambiente durante la noche. Se le anadio a la mezcla de reaccion agua, y se recogio el solido precipitado por filtracion y se lavo con dietil eter para obtener 918 mg de N-(2-{5-(2-bromoetoxi)-6-fluoro-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}etil)acetamida como un solido.
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Se mezclaron 140 ml de tetrahidrofurano con 13,8 g de 2-[5-(benciloxi)-1H-indol-3-il]etanamina, y se le anadieron 12,7 g de 1,1'-carbonildiimidazol seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le anadieron
55,0 ml de metilamina (disolucion de metanol 9,8 M), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y despues se diluyo el residuo obtenido con cloroformo. Se lavo la fase organica con agua y despues se concentro a presion reducida. Se le anadio al residuo obtenido diisopropil eter, y despues la mezcla se concentro a presion reducida. Se recogio el solido obtenido por filtracion y se lavo con diisopropil eter para obtener 13,0 g de 1-{2-[5-(benciloxi)-1H-indol-3-il]etil}-3-metilurea como un solido.
Ejemplo de preparacion 29
En 65,0 ml de diclorometano se disolvieron 2,71 g de 2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)etanamina y 5,00 ml de trietilamina, y se le anadieron 2,50 ml de anlffdrido propionico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se le anadio a la mezcla de reaccion agua, seguido por extraccion con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y despues se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 97:3 a 92:8) para obtener 2,73 g de N-[2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3- il)etil]propanamida.
Ejemplo de preparacion 30
En 160 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 39,7 g de 2-[(2R)-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-metilbutil]-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona, y se le anadieron 124 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (una disolucion de tetrahidrofurano 1 M), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10 a 30:1) para obtener 8,43 g de 2-[(2R)-4-hidroxi-2-metilbutil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 31
A 10,0 ml de acetonitrilo se le anadieron 400 mg de N-(2-{5-(2-bromoetoxi)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3- il}propil)acetamida, 160 mg de 1-metil-1H-pirazol-3-ol y 870 mg de carbonato de cesio, seguido por calentamiento hasta 70 °C y se agito durante 3 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se le anadio agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se concentro la fase organica a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener 268 mg de N-[2-(1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)propil]acetamida como un solido.
Ejemplo de preparacion 32
Bajo una atmosfera de argon, se agito una mezcla de 215 mg de [2-(5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-il)etil]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo, 137 mg de 2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etanol, 355 |il de (cianometilen)tributilfosforano, y 4,30 ml de tolueno durante 6 horas con calentamiento y reflujo. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida, y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 55:45) para obtener 260 mg de [2-(2-metil-5-{2-[(1- metil-1H-pirazol-3- il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 33
En 2,00 ml de diclorometano se disolvieron 260 mg de [2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3- il)etil]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo, y se le anadieron 1,50 ml de trifluoroacetato, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le anadio a la mezcla de reaccion una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con cloroformo, y se saturo la fase acuosa con carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Se le anadio a la fase organica sulfato de sodio anhidro, se separo el solido por filtracion, y despues se le anadio gel de sflice amino, seguido por concentracion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice amino (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5) para obtener 176 mg de 2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etanamina como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 34
Bajo un flujo de gas argon, a una mezcla de 584 mg de {2-[5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-1H-indol-3-il]etil}carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo, 409 mg de cloruro de paladio (II), 12,0 ml de tetrahidrofurano, y 1,20 ml de metanol se le anadieron 175 mg de borohidruro de sodio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le
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anadio a la mezcla de reaccion agua, y se separaron los materiales insolubles por filtracion a traves de Celite. Se extrajo el filtrado obtenido con acetato de etilo, y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. Se mezclo el residuo obtenido con 940 mg de cloruro de paladio (II), 30,0 ml de tetrahidrofurano, y 3,00 ml de metanol bajo un flujo de gas argon, y se le anadieron 401 mg de borohidruro de sodio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se le anadio a la mezcla de reaccion agua, y se separaron los materiales insolubles por filtracion a traves de Celite. Se extrajo el filtrado obtenido con acetato de etilo, y se seco fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 40:60) para obtener 327 mg de [2-(5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-il)etil]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 35
En 20,3 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 1,02 g de acido 5-(benciloxi)-3-[2-({[2-
(trimetilsilil)etoxi]carbonil}amino)etil]-1H-indol-2-carboxflico, y se le anadieron 725 mg de 1,1'-carbonildiimidazol, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrio con hielo la mezcla de reaccion, y despues se le anadieron gota a gota a la mezcla de reaccion 2,54 ml de una disolucion acuosa de borohidruro de sodio (254 mg), seguido por agitacion durante 1 hora con enfriamiento con hielo. Se le anadio a la mezcla de reaccion una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por agitacion durante 10 minutos y despues se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40) para obtener 797 mg de {2-[5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)- 1H-indol-3- il]etil}carbamato 2-(trimetilsilil)etilo como un solido.
Ejemplo de preparacion 36
A una mezcla de 2,73 g de N-[2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)etil]propanamida, 27,0 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 50 %, 480 mg de cloruro de benciltrietilamonio, y 54,0 ml de tetrahidrofurano se le anadieron
3,00 g de cloruro de p-toluenosulfonilo, seguido por agitacion energicamente durante 1 hora, adicion de 3,00 g de cloruro de p-toluenosulfonilo a la misma, y agitacion adicional energicamente durante 1 hora. Se le anadieron 3,00 g de cloruro de p-toluenosulfonilo, seguido por agitacion adicional energicamente durante 1 hora. Se le anadio a la mezcla de reaccion agua, seguido por extraccion con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y despues se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 99:1 a 93:7) para obtener 2,29 g de N-(2-{5-metoxi-2-metil-1-[(4-metilfenil) sulfonil]-1H-indol-3-il}etil)propanamida como un solido amorfo.
Ejemplo de preparacion 37
Bajo una atmosfera de nitrogeno, se calento y se sometio a reflujo una mezcla de 500 mg de clorhidrato de (3-fluoro-
4-metoxifenil)hidrazina, 358 |il de 5-cloro-2-pentanona, 20,0 ml de etanol, y 4,00 ml de agua durante la noche. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. Se le anadio al residuo obtenido agua, despues se ajusto para ser alcalino con una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M, y se extrajo con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice amino (cloroformo:metanol = 98:2 a 93:7) para obtener 569 mg de una mezcla de 2-(6-fluoro-5-metoxi- 2-metil-1H-indol-3-il)etanamina y 2-(4-fluoro-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3- il)etanamina como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 38
Se calento una mezcla de 2,00 g de N-[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida, 10,0 g de 1,2-bis(4- metilbencenosulfoniloxi)etano, 12,0 g de carbonato de cesio, y 60,0 ml de dimetilformamida hasta 80 °C y se agito durante 1 hora. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se le anadio a la mezcla de reaccion acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5 a 10:1) para obtener 2,40 g de 4-metilbencenosulfonato de 2-{[3-(2- acetamidoetil)-1H-indol-5-il]oxi}etilo como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 39
A una mezcla de 200 mg de N-(2-{5-hidroxi-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il}etil)propanamida, 263 mg de trifenilfosfina, 95,0 mg de 2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)etanol, y 2,10 ml de tetrahidrofurano se le anadio gota a gota una disolucion de 234 mg de azodicarboxilato de bis(2-metoxietilo) en 1,05 ml de tetrahidrofurano con enfriamiento con hielo. Tras la finalizacion de la adicion gota a gota, se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo y se lavo con agua, y despues se concentro la fase organica a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice
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(cloroformo:metanol = 98:2 a 93:7) para obtener 155 mg de N-(2-{2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-[2-(3-metiMH- pirazol-1-il)etoxi]-1H-indol-3-il}etil)propanamida.
Ejemplo de preparacion 41
Se agito una mezcla de 20,0 g de 1-metil-1H-pirazol-3-ol, 180 ml de 1,2-dibromoetano, 114 g de carbonato de potasio, y 500 ml de acetonitrilo a 50 °C durante 5 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se separo el solido por filtracion, y despues se concentro el filtrado a presion reducida. Se le anadio agua al residuo obtenido, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentro la fase organica obtenida a presion reducida para obtener 31,0 g de 3-(2- bromoetoxi)-1-metil-1H-pirazol como una sustancia oleosa.
Ejemplo de preparacion 43
A una mezcla de 8 ml de etanol y 8 ml de agua se le anadieron 1,38 g de N-[2-(5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, y se le anadieron 2,2 g de hidroxido de potasio, seguido por agitacion a 100 °C durante 2 dfas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y despues se le anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido por extraccion con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y despues se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice amino (cloroformo:metanol = 99:1 a 93:7) para obtener 932 mg de 2-(5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H- indol-3-il)etanamina como sustancia oleosa.
Los compuestos de los ejemplos de preparacion 40, 42, y 44 a 96 mostrados en las tablas siguientes se prepararon de la misma manera que los metodos de los ejemplos de preparacion anteriores.
Las estructuras de los compuestos de los ejemplos de preparacion se muestran en las tablas 6 a 24, y los datos fisicoqmmicos y los metodos de preparacion de los compuestos de los ejemplos de preparacion se muestran en las tablas 25 a 27.
Ejemplo 1
Bajo un flujo de gas nitrogeno, se anadio una suspension de magnesio activado (preparado sometiendo 50 mg de magnesio en 2,00 ml de metanol a un tratamiento por ultasonidos) a una mezcla de 590 mg de N-[2-(2-metil-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]propanamida, 160 mg de magnesio, y
20,0 ml de metanol, seguido por agitacion durante 3 horas mientras se enfriaba en un bano de agua bajo un flujo de gas nitrogeno. Se le anadieron a la mezcla de reaccion 160 mg de magnesio, seguido por agitacion adicional durante 3 horas, y se le anadieron 160 mg de magnesio, seguido por agitacion adicional durante 1 hora. Se le anadio a la mezcla de reaccion una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extraccion con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y despues se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 98:2 a 92:8) para obtener 270 mg de N-[2-(2-metil-
5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]propanamida como un solido.
Ejemplo 2
A 3,92 ml de acetonitrilo se le anadieron 112 mg de N-{2-[5-(2-bromoetoxi)-1H-indol-3-il]etil}acetamida, 67,6 mg de 1-metil-1H-pirazol-3-ol, y 393 mg de carbonato de cesio, seguido por agitacion a 60 °C durante 10 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, y se le anadio agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se concentro la fase organica a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener 100 mg of N-[2-(5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida como una sustancia oleosa.
Ejemplo 3
Se agito una mezcla de 200 mg de N-[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida, 160 mg de 2-(pirazin-2-iloxi)etanol, 508 |il de (cianometilen)tributilfosforano, y 4,00 ml de tolueno a 90 °C durante 1,5 horas y a 110 °C durante 1,5 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida, y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5), y ademas se purifico dos veces mediante cromatograffa en columna de gel de sflice amino (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5) para obtener 250 mg de N-(2-{5-[2-(pirazin-2-iloxi)etoxi]-1H-indol-3-il}etil)acetamida como un solido.
Ejemplo 4
A una mezcla de 200 mg de N-[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]acetamida, 261 mg de 2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]etanol, 361 mg de trifenilfosfina, y 2,00 ml de tetrahidrofurano se le anadieron gota a gota 625 |il de azodicarboxilato de dietilo (una disolucion de tolueno 2,2 M) con enfriamiento con hielo. Tras la finalizacion de la
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adicion gota a gota, se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (cloroformo:metanol = 100:0 a 10:1) para obtener 65,0 mg de N-[2-(5-{2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida como una sustancia oleosa.
Ejemplo 5
Se agito una mezcla de 100 mg de N-{2-[5-(2-bromoetoxi)-1H-indol-3-il]etil}acetamida, 77,0 mg de 5-hidroxi-2- metoxipiridina, 301 mg de carbonato de cesio, y 3,00 ml de dimetilformamida a 70 °C durante 48 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, y despues se le anadio agua, seguido por extraccion con cloroformo. Se lavo la fase organica con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentro a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 20:1) y ademas se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 a 0:100) para obtener 40,0 mg de N-[2-(5-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida como una sustancia oleosa.
Ejemplo 6
En una mezcla de 3,10 ml de metanol y 6,20 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 385 mg de N-[2-(6-fluoro-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, y se le anadieron 732 mg de carbonato de cesio, seguido por calentamiento hasta 65 °C y agitacion durante 3 horas. Despues se enfrio hasta temperatura ambiente, se le anadio a la mezcla de reaccion agua, seguido por extraccion con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y despues se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 97:3 a 92:8) para obtener 191 mg de N-[2-(6-fluoro-5-{2-[(1-metil-1H- pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida como un solido.
Ejemplo 7
En 3,00 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 84,0 mg de 2-(2-metil-5-{2-[(1-metiMH-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3- il)etanamina y 112 |il de trietilamina, y se le anadieron a la mezcla de reaccion 27,8 |il de anlffdrido acetico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se le anadio a la mezcla de reaccion metanol, seguido por agitacion, y despues se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 99:1 a 95:5) para obtener 89,0 mg de N- [2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida.
Ejemplo 8
A una mezcla 150 mg de 2-(5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etanamina, 200 |il de trietilamina, y 3,50 ml de diclorometano se le anadieron 96,0 |il de anhfdrido propionico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le anadio a la mezcla de reaccion agua, seguido por extraccion con cloroformo. Se concentro la fase organica a presion reducida y despues se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 97:3 a 92:8) para obtener 187 mg de N-[2-(5-{2-[(1-metil-1H-pirazol- 3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]propanamida.
Ejemplo 9
A una mezcla de 34,0 mg de 2-(2-metil-5-{2-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etanamina y 1,50 ml de tetrahidrofurano se le anadieron 23,0 mg de 1,1'-carbonildiimidazol con enfriamiento con hielo, seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Se le anadieron a la mezcla de reaccion 56,9 |il de metilamina (una disolucion de metanol 9,8 M), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se le anadio a la mezcla de reaccion agua, seguido por extraccion con cloroformo, y se concentro la fase organica a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 97:3 a 92:8) para obtener 26,0 mg de 1-metil-3-[2-(2-metil-5-{2-[(2-metilpiridin-4-il)oxi]etoxi}- 1H-indol-3-il)etil]urea como un solido.
Ejemplo 10
Se agito una mezcla de 89,0 mg de 2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etanamina,
61,1 mg de 4-nitrofenilmetilcarbamato, 50,0 |il de trietilamina, y 2,00 ml de tetrahidrofurano a 60 °C durante 3 horas. Se le anadio a la mezcla de reaccion metanol, seguido por agitacion, y despues se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo: metanol = 99:1 a 95:5), y ademas se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice amino (cloroformo:metanol = 99:1 a 95:5) para obtener 87,0 mg de 1-metil-3-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3- il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]urea como un solido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se agito una mezcla de 200 mg de 4-metilbencenosulfonato de 2-{[3-(2-acetamidoetil)-1H-indol-5-il]oxi}etilo, 110 mg de 6-metilpiridin-2-ol, 200 mg de carbonato de potasio, y 4,00 ml de dimetilformamida a 60 °C durante 18 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se le anadieron a la mezcla de reaccion cloroformo y agua, seguido por extraccion con cloroformo, y despues se concentro la fase organica a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 a 95:5). Se purifico el compuesto obtenido mediante cromatograffa en capa fina preparativa (cloroformo:metanol = 10:1) para obtener 86,0 mg de N-[2-(5-{2-[(6-metilpiridin- 2-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida.
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 12 a 64 mostrados en las tablas siguientes de la misma manera que los metodos de los ejemplos anteriores.
Ejemplo 65
En una mezcla de 150 ml de metanol y 300 ml de tetrahidrofurano, se disolvieron 19,0 g de N-[2-(6-fluoro-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida, seguido por la adicion de 37,0 g de carbonato de cesio, calentamiento hasta 65 °C, y agitacion durante 4 horas. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se le anadio acetato de etilo, seguido por lavado con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio, se separo el solido por filtracion, y se concentro el filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 97:3 a 92:8). Se suspendio el resultante y se agito en 30 ml de diisopropil eter y 90 ml de acetato de etilo. Se recogio el solido obtenido por filtracion para obtener 10,4 g de N-[2-(6-fluoro-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3- il)etil]acetamida como cristales blancos.
Los cristales obtenidos en este ejemplo tienen picos de difraccion a angulos 20 (°) a aproximadamente 5,0, 9,9, 10,1,
17.0, 17,7, 18,1, 18,6, 19,8, 21,5, y 24,8 en difraccion de rayos X de polvo.
Ejemplo 66
En 1,00 ml de 2-propanol, se suspendieron 100 mg de N-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol- 3-il)etil]propanamida, se calento a reflujo durante 10 minutos, se enfrio hasta temperatura ambiente, y se agito durante la noche. Se recogio el solido precipitado por filtracion y se seco a presion reducida a 45 °C durante la noche para obtener 43,0 mg de N-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}1H-indol-3-il)etil]propanamida como cristales blancos.
Los cristales obtenidos en este ejemplo tienen picos de difraccion a angulos 20 (°) 8,1, 8,5, 10,8, 12,5, 15,4, 16,3,
17.0, 17,8, 21,1, y 21,8 en difraccion de rayos X de polvo.
Las estructuras de los compuestos de los ejemplos se muestran en las tablas 28 a 41, y los datos fisicoqmmicos y los metodos de preparacion de los compuestos de los ejemplos se muestran en las tablas 42 a 47.
Tabla 6
- 3
- / Me H
- 4
- ^Yf) CT'IST H y o ^n'n^nh
- 5
- VNH XXH H
Tabla 7
- EjP.
- Est.
- 6
- ^ r* " Xxfi H
- 7
- ^ NHBoc QL.o^^Y'oh H
- 8
- ^ NHBoc ll-Me H H
- 9
- Nhl2 HCI N-Me H H
- 10
- 11
- LI p .. h-A 0 H
- 12
- Me_N5-o'—°h
Tabla 8
- EjP.
- Est.
- 13
- 0 7 Me fAA0^-o^J Ts
- 14
- 0 SM Uq<J Me Me^N^oY^A Ts
- 15
- nh9 MeO r H
- 16
- CD \ °=r IZ. V'zi {J o X
- 17
- J? Me ,N^0 Me°Xi3 H
Tabla 9
- EjP.
- Est.
- 18
- H Ue°y\) 0
- 19
- Me°'Y^_) tbdpso^^^^nP\ 0
- 20
- CD ■n O ^Ls IZn^V ^ZI s^° CD
- 21
- Li 0 \ Ts
- 22
- nh2 Me'N. X . o J H
- 23
- MeO^JSL / Me \ Ts
Tabla 10
- EjP.
- Est.
- 24
- 0 SK, 0 ! Me EtO^N^^°^Vv_ .■ H l| 1 y— Me \ Ts
- 25
- CD w° u co 1 ZI S^o CD
- 26
- o M Me-N. A ^ n ^ | VMe N \ Ts
- 27
- N-4 / Me Br^°Y^3 Ts
- EjP.
- Est.
- 29
- H-Jf N"\ / Et \\ \ y— Me H
- 30
- Me°Y^T) 0
- 31
- Me / Me Me-N. A ^ n ^ J N ° Tn \ Ts
- 32
- H P N-\ Me'N^^ o J 0__^-TMS yv\ 1 7—Me H
- 33
- nh2 Me-N, \ n / | y—Me H
Tabla 13
EjP. Est.
Tabla 14
- EjP.
- Est.
- 46
- F MeO^Jv. /NH2 /—Me H
47
48
49
50
Tabla 15
- EjP.
- Est.
- 51
- hP Me Me—
- 52
- H J? ___/ Me ho.y Y"y> Ts
- 53
- H P j___/ N'Me ho^7 h Ts
- 54
- H _/P N-\ __/ Me ho. y iT\v V-Me \ Ts
- 55
- H _/p N—\ J__/ N-Me no^y h T II /—Me \ Ts
Tabla 16
- EjP.
- Est.
- 56
- h yp n-A ___/ Me HO^^^/ T IT /^Me f>=^n Ts
- 57
- Mev—/ Me \ Ts
- 58
- H J Me N-\ Me-~-i—' Me HO^^y Ts
- 59
- H P Me N-A \___/ Me Ts
- 60
- H P Me N-A \___/ Me HOy^y\ fA^n Ts
Tabla 17
- EjP.
- Est.
- 61
- N"A / Me MeA J TlVMe Ts
- 62
- H Jp ___/ N'Me Me<X^\ H YjO Ts
- 63
- H _P N \ ___/ Me MeO^^^V T II /—Me \ Ts
- 64
- H I? N \ _J N-Me MeO H T l[ V"Me \ Ts
- 65
- Hp n-A Me / Me \ Ts
Tabla 18
- 69
- 0 H Jl N'n /=^i /Me Me-N. J, ^ n _ N' Ts
- 70
- 0 WA Me0^\ / N"Me >CX ^o^/T H ^ | Me \ Ts
Tabla 19
- EjP.
- Est.
- 71
- 0 H-4 Me0^^\ / Me r \ Ts
- 72
- 0 Me N"^ ^ ‘Y / Me Me"N0k 0 F^%| Ts
- 73
- 0 HJl N"n Me\J Me Me-N. Jl p. _ / N^o^^uY^r\ Ts
- 74
- 0 H-4 Me , Me Me-N. Jl _ n _ / N ° Tn Ts
- 75
- 0 / Me "~°rrU Ts
Tabla 20
Tabla 22
Tabla 24
- EjP.
- Est.
- 94
- 0 o Me H M 1 y—Me \ Ts
- 95
- 0 }Mm 0 /Me H N | y— Me F^l Ts
- 96
- W-f ___/ Me MeO^^y T |[ y—Me Ts
5
Tabla 25
- EjP.
- Psyn. DAT
- 1
- EjP.1 ESI + 221
- 2
- EjP.2 ESI + 232, 234
- 3
- EjP.3 ESI + 325, 327
- 4
- EjP.4 APCI/ESI+: 310
- 5
- EjP.5 APCI/ESI+: 293
- 6
- EjP.6 ESI+: 311
- 7
- EjP.7 ESI-: 409
- 8
- EjP.8 ESI + 424
- 9
- EjP.9 ESI + 324
- 10
- EjP.10 ESI + 141
- 11
- EjP.11 ESI + 477 [M+Na]+
- 12
- EiP.12 ESI + 143
- 13
- EjP.13 ESI + 560
- 14
- EjP.14 ESI + 513
- 15
- EjP.15 ESI + 223
- 16
- EjP.16 ESI + 234
- 17
- EjP.17 ESI + 353
- 18
- EjP.18 ESI + 232
- 19
- EjP.19 ESI + 472
- 20
- EjP.20 ESI + 265
- 21
- EjP.21 ESI + 401
- 22
- EjP.22 ESI + 319
- 23
- EjP.23 ESI + 542
- 24
- EjP.24 ESI + 502
- 25
- EjP.25 ESI + 405
- 26
- EjP.26 ESI + 525
- 27
- EjP.27 ESI + 497, 499
- 28
- EjP.28 APCI/ESI+: 324
- 29
- EjP.29 ESI+: 261
- 30
- EjP.30 ESI+: 234
- 31
- EjP.31 APCI/ESI+: 511
- 32
- EjP.32 ESI+: 459
- 33
- EjP.33 ESI+: 315
Tabla 26
- EjP.
- Psyn. DAT
- 34
- EjP.34 ESI + 357 [M+Nal+
- 35
- EjP.35 ESI + CO CD [M+Na]+
- 36
- EjP.36 ESI + 415
- 37
- EjP.37 ESI + 223
- 38
- EjP.38 ESI + 417
- 39
- EjP.39 ESI + 509
- 40
- EjP.24 ESI + 516
- 41
- EjP.41 ESI + 205, 207
- 42
- EjP.3 ESI + 340, 342
- 43
- EjP.43 ESI + 301
- 44
- EjP.43 ESI + 333
- 45
- EjP.43 ESI + 346
- 46
- EjP.43 ESI + 360
- 47
- EjP.43 ESI + 326
- 48
- EjP.14 ESI + 527
- 49
- EjP.15 ESI + 237
- 50
- EjP.17 ESI + 367
- 51
- EjP.20 ESI + 279
- 52
- EjP.21 ESI + 391
- 53
- EjP.21 ESI + 406
- 54
- EjP.21 ESI + 387
- 55
- EjP.21 ESI + 402
- 56
- EjP.21 ESI + 405
- 57
- EjP.21 APCI/ESI + 387
- 58
- EjP.21 ESI + 419
- 59
- EiP.21 ESI+: 421
- 60
- EjP.21 ESI+: 405
- 61
- EjP.39 ESI+: 513
- 62
- EjP.25 ESI+: 420
- 63
- EjP.25 ESI+: 401
- 64
- EjP.36 ESI+: 416
- 65
- EjP.25 APCI/ESI+: 401
- 66
- EjP.25 ESI+: 433
- 67
- EjP.25 ESI+: 435
Tabla 27
- EjP.
- Psyn. DAT
- 68
- EjP.25 ESI+ 419
- 69
- EjP.26 ESI+ 515
- 70
- EjP.26 ESI+ 553
- 71
- EjP.26 ESI+ 556
- 72
- EjP.26 ESI+ 543
- 73
- EjP.26 ESI+ 529
- 74
- EjP.26 ESI+ 545, 547
- 75
- EjP.27 ESI+ 511, 513
- 76
- EjP.3 ESI+ 493, 495
- 77
- EjP.3 APCI/ESI+ 493, 495
- 78
- EjP.28 ESI+ 266
- 79
- EjP.28 ESI+ 262
- 80
- EjP.29 ESI+ 265
- 81
- EjP.31 ESI+ 519, 521
- 82
- EjP.31 ESI+ 542
- 83
- EjP.31 ESI+ 529
- 84
- EjP.31 ESI+ 556
- 85
- EjP.31 ESI+ 522
- 86
- EjP.39 ESI+ 516
- 87
- EjP.32 ESI+ 556
- 88
- EjP.38 ESI+ 432
- 89
- EjP.38 APCI/ESI+ 571
- 90
- EjP.39 ESI+ 531
- 91
- EjP.39 ESI+ 513
- 92
- EjP.24 ESI+ 495
- 93
- EjP.24 ESI+ 510
- 94
- EjP.24 ESI+ 488
- 95
- EjP.24 ESI+ 506
- 96
- EjP.36 ESI+ 419
- 82
- EjP.31 ESI+ 542
Tabla 28
EjP. |_________________________Est.
- 1
- l\|-A ^ Et /—Me H
- 2
- n-A /Me Me-N, J, n / N ° H
- 3
- HJ? JVL /N Me kxNAo^°YYi H
- 4
- Hp N"\ / Me FsC w TX> H
- 5
- hP N-A MeOv^^. Me n^Aq^o^A H
Tabla 29
- EjP.
- Est.
- 6
- n-A ^ Me Me-N, J o ^ 7 N Yn r H
7
8
9
10
Tabla 30
- EjP.
- Est.
- 11
- n-A ^ / Me Me^N^O^^V^VA H
- 12
- /N 0 Me EtO^N^^°Y^VV_ „ H II 1 7—Me H
- 13
- up n-A /Me Me-N. A ^ n ^ n^oA/uyV\ || 1 }>—Me
- 14
- up n-A 0 Et H [1 1 / 1Me H
- 15
- n-A / Et Me-< |N T TVMe H
Tabla 31
- EjP.
- Est.
- 16
- n^A0-^ov^t' || 1 ;>—Me H
- 17
- CD 0 IZ 1 Q ^ ^zi 05 L CD
- 18
- hP n-A nA\ Me | y—Me H
- 19
- n-A 0 /Me H >^Me r H
- 20
- HJ? n-A / Me Me—T 1 > H
Tabla 32
25
Tabla 33
Tabla 34
31
Est.
32
33
34
35
N
H
Tabla 36
- EjP.
- Est.
- 41
- HJ> N" \ „ /==n y' nPr Me-N. J, . n . n^o^-uy^M> H
- 42
- h P ^ Af Me-N. A o ^ I F N °^X» H
- 43
- K, Me N'^o^^°Y^r^7 H
- 44
- M° Me-N. A ^ O ^ I F N 0 1X5 H
- 45
- }A Et Me-N. A ^ r> ^ Ji N 0 X^v- H
Tabla 37
- EjP.
- Est.
- 46
- kX MeO^ /N a "a°~°T33 H
- 47
- __ }\-^ Me-l'TX ^ o ^ .i H " ° iXVMe H
- 48
- F HJ i N'Me nJ^o^°n/V( u>Me H
- 49
- / Me Br^^O^°Y’vC H
- 50
- "X J H-Me XX ^ 0 ^ J " \^""N H
Tabla 38
- EjP.
- Est.
- 51
- wJ N^j, fJ Me cryv( H
- 52
- HA n /V ci^^o^0Y%ps> H
- 53
- N-A n /K e MeO^N^O^^°V^V^> H
- 54
- n o / H
- 55
- \\A fN'| / Me ci>^o^0Y<Vi> H
Tabla 39
- EjP.
- Est.
- 56
- O £> o <> o {_} ^ZI IZ^° \ CD
- 57
- .N Hue F4i0^or>rJ H
- 58
- ^ }^-u° Me"0'o^°Y?Y> H
- 59
- w\ N^i / H
- EjP.
- Est.
- 61
- Ke A e H
- 62
- H-£ |^N fJ Me F3C "n^o^^°Y'V^ H
- 63
- h P oA^°yyC H
- 64
- *P O ? o fi ^■ZI <^° CD
- Tabla 41
- 1 EjP. 1________
- Est. |
- 65
- 0 \U / Me Me-N } n / 3yy( F H
- 66
- 0 K, N 1 }>— Me H
Tabla 42
- Ej.
- Syn. DAT
- 1
- Ej. 1 ESI+: 371 1H-RMN (DMSO-d6) S: 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,27 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,11-3,21 (2H,m), 3,67 (3H, s), 4,15-4,42 (4H, m), 5,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72-7,84 (1H, m), 10,4910,57 (1H, s a)
- 2
- Ej. 2 ESI+: 343
- 3
- Ej. 3 ESI+: 341
- 4
- Ej. 4 ESI+: 381 1H-RMN (DMSO-d6) S: 1,79 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,22-3,34 (2H, m), 4,36 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,60 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,84-7,95 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, m), 10,6110,68 (1H, m)
- 5
- Ej. 5 ESI+: 370 1H-RMN (CDCl3) S: 1,93 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,54-3,61 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,29-4,40 (4H, m), 5,53 (1H, s a), 6,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,00 (1H, s a)
- 6
- Ej. 6 ESI+: 361 1H-RMN (DMSO-d6) S: 1,79 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,25-3,33 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,25-4,44 (4H, m), 5,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J =2,3 Hz), 7,837,95 (1H, m), 10,66-10,77 (1H, a)
Tabla 43
- Ej.
- Syn. DAT
- 7
- Ej. 7 ESI+: 357 1H-RMN (DMSO-d6) S: 1,78 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,15 (2H, dt, J = 6,9, 6,8 Hz), 3,67 (3H, s), 4,19-4,27 (2H,
- m), 4,31-4,40 (2H, m), 5,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,3Hz), 7,87 (1H, t, J = 5,6Hz), 10,53 (1H, s)
- 8
- Ej. 8 ESI+: 357 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,06 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,25-3,34 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,20-4,40 (4H, m), 5,66 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,09 (1H, d, J =2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,76-7,86 (1H, m), 10,59-10,67 (1H, m)
- 9
- Ej. 9 ESI+: 383 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 2,28 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,54 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,62-2,73 (2H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 4,24-4,43 (4H, m), 5,67-5,81 (2H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 5,7, 2,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,98(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 5,7 Hz), 10,49-10,58 (1H, a)
- 10
- Ej. 10 ESI+: 394 [M+Na]+ 1H-RMN (CDCl3) 5: 2,23 (3H, s), 2,57 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,28 (2H, dt, J = 6,3, 6,4 Hz), 3,68 (3H, s), 4,18-4,29 (2H, m), 4,36-4,47 (2H, m), 4,64-4,80 (2H, m), 5,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,71 (1H, dd, J= 8,7, 2,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,40 (1H, s)
Tabla 44
- Ej.
- Syn. DAT
- 11
- Ej. 11 ESI+: 354 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,79 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,25-3,32 (2H, m), 4,26-4,32 (2H, m), 4,53-4,60 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J =7,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, dd, J =8,2, 7,3 Hz), 7,85-7,94 (1H,m), 10,63 (1H, s)
- 12
- Ej. 1 ESI+: 348
- 13
- Ej. 1 ESI+: 375 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,77 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,10-3,22 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,234,41 (4H, m), 5,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,80-7,92 (1H, m), 10,59-10,68 (1H, a)
- 14
- Ej. 1 ESI+: 362
- 15
- Ej. 1 ESI+: 355 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,15 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,64-2,74 (2H, m), 3,09-3,21 (2H, m), 4,21-4,42 (4H, m), 6,01 (1H, dd, J = 2,2, 0,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,72-7,83 (1H, m), 10,48-10,58 (1H, a)
- 16
- Ej. 1 ESI+: 402
- 17
- Ej. 1 ESI+: 334
- 18
- Ej. 1 ESI+: 368 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,78 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,66-2,75 (2H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 4,22-4,44 (4H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 5,7, 2,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,82-7,92 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 5,8 Hz), 10,49-10,59 (1H, a)
Tabla 45
- Ej.
- Syn. DAT
- 19
- Ej. 1 ESI+ 352
- 20
- Ej. 3 ESI+ 344
- 21
- Ej. 3 ESI+ 373
- 22
- Ej. 1 ESI+ 359
- 23
- Ej. 5 ESI+ 1H-R J = 7 m), 4 6,75 7,12 3,1 H 385 MN (DMSO-d6) 8: 2,54 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,74 (2H, t, 2 Hz), 3,22-3,38 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,26-4,30 (2H, 31-4,36 (2H, m), 5,70-5,77 (1H, m), 5,81-5,88 (1H, m), (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,06- (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 9,0, z), 7,92 (1H, d, J = 3,0 Hz), 10,63 (1H, s)
- 24
- Ej. 6 ESI+ 365, 367
- 25
- Ej. 6 ESI+ 362
- 26
- Ej. 6 ESI+ 377
- 27
- Ej. 6 ESI+ 359
- 28
- Ej. 6 ESI+ 388
- 29
- Ej. 6 ESI+ 341
- 30
- Ej. 6 ESI+ 356
- 31
- Ej. 6 ESI+ 1H-R Hz), 4,202,4 H (1H, d, J = 399 MN (DMSO-d6) 8: 2,28 (3H, s), 2,54 (3H, d, J = 4,7 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,07-3,19 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,38 (4H, m), 5,66-5,83 (2H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,7, z), 6,75-6,81 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,9, 3,1 Hz), 7,91 (1H, 2,7 Hz), 10,48-10,58 (1H, a)
- 32
- Ej. 6 ESI+ 388
- 33
- Ej. 6 ESI+ 406
- 34
- Ej. 6 ESI+ 357
- 35
- Ej. 6 ESI+ 389
- 36
- Ej. 6 ESI+ 373
5
Tabla 46
- Ej.
- Syn. DAT
- 37
- Ej. 6 ESI+: 375 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,80 (3H, s), 2,95-3,12 (2H, m), 3,27-3,47 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,274,34 (2H, m), 4,35-4,41 (2H, m), 5,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16 (1H, d, J= 11,8 Hz), 7,33(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,85-7,97 (1H, m), 10,68-10,75 (1H, m)
- 38
- Ej. 6 ESI+: 391, 393 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,80 (3H, s), 2,96-3,14 (2H, m), 3,28-3,48 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,27-4,35 (2H, m), 4,36-4,43 (2H, m), 5,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,34 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84-7,98 (1H, m), 10,72-10,80 (1H, m)
- 39
- Ej 6 ESI+ 359
- 40
- Ej 6 ESI+ 402
- 41
- Ej 8 ESI+ 371
- 42
- Ej 8 ESI+ 379
- 43
- Ej 8 ESI+ 375
- 44
- Ej 8 ESI+ 397
- 45
- Ej 8 ESI+ 389
- 46
- Ej 8 ESI+ 402
- 47
- Ej 9 ESI+ 390
- 48
- Ej 9 ESI+ 417
- 49
- Ej. 11 ESI+ 418
- 50
- Ej. 11 ESI+ 433
- 51
- Ej. 11 ESI+ 374, 376
- 52
- Ej. 11 ESI+ 389, 391
- 53
- Ej. 11 ESI+ 385
- 54
- Ej. 11 ESI+ 370
- 55
- Ej. 11 ESI+ 374
- 56
- Ej. 11 ESI+ 389
- 57
- Ej_ 11 ESI+ 358
Tabla 47
- Ej.
- Syn. DAT
- 58
- Ej.11 ESI+: 369
- 59
- Ej.11 ESI+: 354
- 60
- Ej.11 ESI+: 380
- 61
- Ej.11 ESI+: 382
- 62
- Ej.11 ESI+: 409
- 63
- Ej.11 ESI+: 330
- 64
- Ej.11 ESI+: 340
- 65
- Ej.65 ESI+: 361 1H-RMN(DMSO-d6)8: 1,79 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,22-3,34 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,25-4,43 (4H, m), 5,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,82-7,97 (1H, m), 10,64-10,78 (1H, a)
- 66
- Ej.66 ESI+: 371 1H-RMN(DMSO-d6)8: 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,04 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,27 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,11-3,21 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,17-4,27 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 5,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72-7,84 (1H, m), 10,49-10,57 (1H, a)
5
Aplicabilidad industrial
El compuesto de formula (I) o una sal del mismo es un compuesto que actua como agonista del los receptores MT1 y/o MT2 perifericos, y puesto que no presenta una accion sommfera cuando se administra a una dosis eficaz en la 10 aplicacion del tratamiento o prevencion de la incontinencia urinaria, es posible separar la accion sobre la incontinencia urinaria y la accion sobre la enfermedad del sistema nervioso central. Por tanto, el compuesto de formula (I) o una sal del mismo puede usarse como principio activo para una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o el tratamiento de la incontinencia urinaria, y preferiblemente de la incontinencia urinaria de esfuerzo y un tipo mixto de la incontinencia urinaria.
15
Claims (9)
- 5101520253035404550Compuesto de formula (I) o sal del mismo: [For. quim. 16]
imagen1 R1 es H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, X es un enlace, -NH- o -N(alquilo C1-6)-,R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido,Y es un enlace, -CH2-, -NH- u -O-,R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, con la condicion de que cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NR31-c0-O-R32,R31 es H o alquilo C1-6,R32 es alquilo C1.6,R4 es H, alquilo C1-6 que puede estar sustituido o halogeno,los R5 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido, ylos R6 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo C1-6 que puede estar sustituido,en el que el sustituyente de “alquilo C1-6 que puede estar sustituido” es alquilo C1-6 que puede estarsustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en -OH, -O-(alquilo C1-6) y halogeno; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8y halogeno; yen el que el sustituyente de “heteroarilo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido” es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en -OH, -O- (alquilo C1-6) y halogeno; -O-(alquilo C1-6); cicloalquilo C3-8 y halogeno.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el queR1 es H o alquilo C1-6,R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos,Y es un enlace u -O-, en el que(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene al menos un heteroatomo seleccionado de un grupo que consiste en O, S y N o(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo de 5 miembros que tiene al menos dos heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste en O, S y N,el heteroarilo representado por los anteriores (i) y (ii) puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-6 que puede estar sustituido con de 1 a 35101520253035404550556065sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en-OH, -O-(alquilo Ci-a) y halogeno; -O-(alquilo Ci-a); cicloalquilo C3-8 y halogeno,cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NR31-CO-O-R32,R4 es H o halogeno,los R5 son iguales o diferentes entre s^ y son H o alquilo Ci-a, y los Ra son iguales o diferentes entre sf y son H o alquilo Ci-a.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 2, en el que R1 es H o metilo,X es un enlace o -NH-,R2 es alquilo Ci-a que puede estar sustituido con de 1 a 3 F,Y es un enlace u -O-, en el que(i) cuando Y es -O-, R3 es heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo e isoxazolilo o(ii) cuando Y es un enlace, R3 es heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en tiazolilo, pirazolilo e isoxazolilo,el heteroarilo representado por los anteriores (i) y (ii) puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo Ci-a que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos; - O-(alquilo C1-a); cicloalquilo C3-8; y halogeno,cuando Y es un enlace, R3 puede ser ademas -NH-CO-O-R32,R32 es alquilo C1-a,R4 es H o halogeno, yR5 y Ra son iguales o diferentes entre si y son H o metilo.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 3, en el que R2 es metilo o etilo,(i) cuando Y es -O-, R3 es piridilo o pirazolilo; o(ii) cuando Y es un enlace, R3 es pirazolilo,el piridilo y el pirazolilo pueden estar sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en alquilo C1-a que puede estar sustituido con de 1 a 3 halogenos y -O-(alquilo C1-a),los R5 son iguales o diferentes entre si y son H o metilo, ylos Ra son H.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 4, en el que(i) cuando Y es -O-, R3 es piridilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en metilo y metoxilo, o pirazolilo sustituido con un metilo o(ii) cuando Y es un enlace, R3 es pirazolilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste en metilo y trifluorometilo.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 5, en el que X es un enlace, - 7.10152025
- 8.30
- 9. 35
- 10.40 11.
- 12.45
- 13. 50
- 14. 55
- 15.60 16.Y es -O-,R3 es pirazolilo sustituido con un metilo,R4 es H o F, yR5 y R6 son ambos H.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:N-[2-(6-fluoro-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida,N-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida,N-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]propanamida,1-[2-(5-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]-3-metilurea,N-[2-(5-{2-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida,N-[2-(6-fluoro-2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida,N-(2-{2-metil-5-[2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)etoxi]-1H-indol-3-il}etil)propanamida, y1-[2-(5-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-2-metil-1H-indol-3-il)etil]-3-metilurea.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto es N-[2-(6-fluoro-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto es N-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto es N-[2-(2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]propanamida.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto es 1-[2-(5-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]-3-metilurea.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto es N-[2-(5-{2-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto es N-[2-(6-fluoro-2-metil-5-{2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]etoxi}-1H-indol-3-il)etil]acetamida.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto es N-(2-{2-metil-5-[2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)etoxi]-1H-indol-3-il}etil)propanamida.Compuesto o sal del mismo segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto es 1-[2-(5-{2-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]etoxi}-2-metil-1H-indol-3-il)etil]-3-metilurea.Composicion farmaceutica que comprende el compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.Compuesto o sal del mismo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en la prevencion o el tratamiento de la incontinencia urinaria.
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