ES2630653T3 - Derivado de indol carboxamida - Google Patents

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ES2630653T3
ES2630653T3 ES13816547.7T ES13816547T ES2630653T3 ES 2630653 T3 ES2630653 T3 ES 2630653T3 ES 13816547 T ES13816547 T ES 13816547T ES 2630653 T3 ES2630653 T3 ES 2630653T3
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Hideki Kubota
Shunichiro Matsumoto
Tomoyuki Saito
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo: donde Y es N o CR1, R1, R3, y R4 son iguales o diferentes entre sí y son cada uno alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6 y -NR9R10, H, o halógeno, R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y ciano, y R2 puede estar combinado con R1 para formar -(CH2)n -, o R2 puede estar combinado con R3 para formar - (CH2)n -, n es 2 o 3, R51 y R52 son iguales o diferentes entre sí y son alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo G2, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo G1, o H, y además, R51 y R52 pueden estar combinados con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar amino cíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo G1, X es un enlace, -NR11-, o -NR11-O-, R11 es H o alquilo C1-6, R6 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo G4, o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo G3, además, cuando -X-R6- es NR11-R6, R6 y R11 pueden estar combinados con un átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar amino cíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo G3, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y son cada uno alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, y -O-halógeno-alquilo C1-6, o H, Grupo G1 y Grupo G3 incluyen alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halógenoalquilo C1-6, y -NR9R10, Grupo G2 y Grupo G4 incluyen halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, -O-(cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno), y -NR9R10, y R9 y R10 son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C1-6.

Description

5
10
15
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30
35
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45
DERIVADO DE INDOL CARBOXAMIDA
DESCRIPCION
Ambito Tecnico
[0001]
La presente invencion se refiere a un derivado de indol carboxamida que es util como un ingrediente activo para una composicion farmaceutica, por ejemplo, una composicion farmaceutica para tratar la incontinencia urinaria de esfuerzo.
Estado de la Tecnica
[0002]
La incontinencia urinaria es una afeccion en la cual esta implicada y se reconoce de manera objetiva una perdida involuntaria de orina y esto se convierte en problemas sociales o higienicos (Documento No Patente 1). Como ejemplos tfpicos de incontinencia urinaria, se han conocido incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria de esfuerzo, y un tipo mixto de incontinencia urinaria que las involucra.
[0003]
El tipo mas comun de incontinencia urinaria es incontinencia urinaria de esfuerzo y se ha reportado que el 50% de las mujeres que sufren de incontinencia urinaria es incontinencia urinaria de esfuerzo (Documento No Patente 2). La incontinencia urinaria de esfuerzo se refiere a una enfermedad en la cual cuando la presion abdominal aumenta mientras se tose, se estornuda, se ejercita, o similares, se pierde orina involuntariamente a pesar de que no existe ninguna contraccion de la vejiga. Las causas de la incontinencia urinaria de esfuerzo se pueden dividir en gran medida en dos tipos. Una es la hipermovilidad del cuello vesical/uretra, en la cual la transmision de la presion abdominal a la uretra falla debido a ptosis del cuello vesical, basado en la relajacion de los musculos del suelo pelvico, y por lo tanto solamente la presion intravesical aumenta durante el aumento de la presion abdominal y se pierde orina. La otra es que la reduccion de una funcion del musculo del esfmter, debido a una deficiencia intrmseca del esfmter, causa la perdida de orina cuando aumenta la presion abdominal. Hay una alta posibilidad de que la aparicion de incontinencia urinaria de esfuerzo implique el debilitamiento de los musculos del suelo pelvico debido al envejecimiento y parto, y deterioro de la funcion uretral. En particular, el trauma de la pelvis por el embarazo y el parto vaginal es conocido como un factor de riesgo para la aparicion de una incontinencia urinaria de esfuerzo persistente, y se ha reportado que la tasa de prevalencia de incontinencia urinaria de esfuerzo durante cinco anos despues del primer parto es aproximadamente del 30 % (Documento No Patente 3).
[0004]
La incontinencia urinaria de urgencia es una enfermedad en la cual la orina se pierde involuntariamente inmediatamente despues de un fuerte deseo repentino e irrefrenable de orinar, el cual es diffcil de soportar (necesidad y deseo repentino de orinar). El tipo mixto de incontinencia urinaria es una afeccion en la cual se desarrolla una combinacion de varios tipos de incontinencia urinaria, y la mayona de ellos implica el desarrollo de incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia urinaria de esfuerzo.
[0005]
La incontinencia urinaria tiene un impacto importante en la calidad de vida (CV). Las preocupaciones acerca de sus smtomas restringen la gama de actividades de los pacientes, haciendo que los pacientes sientan soledad y aislamiento social.
[0006]
Como farmaco terapeutico para la incontinencia urinaria de esfuerzo, se han descrito duloxetina, que tiene una accion inhibidora de recaptacion de serotonina y norepinefrina (IRSN), y nisoxetina, que tiene una accion inhibidora selectiva de recaptacion de norepinefrina (IRN) (Documentos No Patente 4 y 5).
[0007]
Sin embargo, la duloxetina ha sido descrita que es eficaz contra la incontinencia urinaria de esfuerzo en ensayos clmicos, pero tambien se ha descrito que tiene efectos secundarios, tales como nauseas, insomnio, mareos, y tendencias suicidas.
[0008]
En el neuroreflejo de los nervios autonomos mediante el estimulo de estiramiento de la vejiga en la fase de almacenamiento de la orina, esta presente un receptor adrenergico a1 en la uretra y desempena un papel para mantener la continencia induciendo la contraccion uretral. Hasta la fecha, se ha descrito que una pluralidad de farmacos que tienen acciones agonistas sobre el receptor adrenergico a1 tienen una fuerte accion de contraccion uretral, y en 5 ensayos clmicos, un farmaco que tiene una accion agonista sobre el receptor adrenergico a1 es eficaz contra incontinencia urinaria de esfuerzo (Documentos No Patente 1, 4, 6, y 7). Sin embargo, se ha sabido que un agonista de receptor adrenergico a1 tiene efectos secundarios cardiovasculares, tales como la presion arterial elevada o similares.
[0009]
Tal y como descrito anteriormente, se considera que, como tratamiento con farmacos para incontinencia urinaria de 10 esfuerzo, es eficaz aumentar la resistencia uretral de modo que se mantiene la continencia cuando la presion intravesical aumenta durante la fase de almacenamiento de orina, y por lo tanto, se han estudiado farmacos basados en algunos mecanismos de accion. Sin embargo, hay un fuerte deseo de desarrollar un agente para tratar incontinencia urinaria de esfuerzo, basado en un nuevo mecanismo de accion con menos efectos secundarios.
[0010]
15 Mientras tanto, la melatonina, representada por la siguiente formula, es una hormona secretada por la glandula pineal, la cual muestra un efecto inhibidor sobre la funcion y el crecimiento de las gonadas. La melatonina afecta el ritmo circadiano en los animales, y desempena un papel para sintonizar la funcion reproductiva a un ciclo de luz del entorno.
[0011]
imagen1
[Qmm. 1]
20 [0012]
Como los receptores de la melatonina, se han conocido tres subtipos, MT1 (Mel1a), MT2 (Mel1b), y MT3 (Mel1c) (Documentos No Patente 8 y 9). MT1 y MT2 son receptores acoplados a protemas G (RAPG) que estan acoplados a Gi y Gq, pero MT3 es una quinona reductasa (QR2), la cual tiene un sitio de union de melatonina. La afinidad de melatonina por los receptores MT1 y MT2 es alta, pero la afinidad de melatonina por el receptor MT3 es baja 25 (Documento No Patente 9).
[0013]
Por cierto, ha habido una serie de informes acerca de que los agonistas del receptor MT1 y/o MT2 son utiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos del sueno y depresion.
[0014]
30 Como agonistas representativos del receptor MT1 y/o MT2, un compuesto, representado por la siguiente formula (A), tiene una actividad agonista del receptor MT1 y MT2 y se puede emplear para la prevencion o el tratamiento de trastornos del ritmo de sueno-vigilia, desfase horario, anormalidad de la condicion ffsica debido al trabajo en tres turnos o similares, enfermedad de depresion estacional, enfermedades reproductivas y neuroendocrinas, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, diversos trastornos debidos al envejecimiento, trastorno circulatorio cerebral, lesion cerebral, 35 lesion de la medula espinal, estres, epilepsia, convulsiones, ansiedad, depresion, enfermedad de Parkinson, hipertension, glaucoma, cancer, insomnio, diabetes mellitus, y similares. El compuesto ha sido descrito como que es util para modular la inmunomodulacion, la inteligencia, los tranquilizantes, y el control de la ovulacion (Documento de Patente 1). En particular, Ramelteon, representado por la siguiente formula, ha sido conocido como un agente para tratar insomnio caracterizado por el trastorno hipnagogico (Documentos No Patente 10 y 11).
40 [0015]
5
10
15
20
25
[Qmm. 2]
imagen2
(Consultar esta publicacion para los s^bolos en la formula.)
[0016]
Por otra parte, se ha descrito que un compuesto representado por la siguiente formula (B) tiene una actividad agonista del receptor MT1 y MT2, tiene muchos efectos sobre el sistema nervioso central, tiene particularmente propiedades de calmar, resolver ansiedad, antipsicoticas, y analgesicas, y ademas es util en el tratamiento del estres, disomnia, ansiedad, depresion estacional, insomnio y fatiga debido al desfase horario, esquizofrenia, ataques de panico, depresion, ajuste del apetito, insomnio, smtomas psicoticos, epilepsia, enfermedad de Parkinson, demencia senil, y diversos trastornos causados por el envejecimiento comun o patologico, migrana, perdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, y circulacion sangmnea en el cerebro (Documento de Patente 2).
[Qmm. 3]
imagen3
(Consultar esta publicacion para los sfmbolos en la formula.)
[0017]
Ademas, se ha descrito que un compuesto representado por la siguiente formula (C) tiene una afinidad por un receptor de melatonina y es util para el tratamiento de trastornos del sueno, depresion periodica, deflexion de un ciclo circadiano, melancolfa, estres, ajuste del apetito, hiperplasia benigna de prostata, y las condiciones relevantes (Documento de Patente 3).
[Qmm. 4]
imagen4
(Consultar esta publicacion para los sfmbolos en la formula.)
[0018]
Ademas, se ha descrito que un compuesto de la siguiente formula (D) tiene una afinidad por los receptores MT1 y MT2, es util para el tratamiento de estres, trastornos del sueno, ansiedad, trastorno afectivo estacional o depresion mayor, patologfa cardiovascular, patologfa del sistema digestivo, insomnio y fatiga debido al desfase horario, esquizofrenia, ataques de panico, depresion, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos mentales, epilepsia, diabetes
mellitus, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos causados por el envejecimiento normal o patologico, migrana, perdida de memoria, y enfermedad de Alzheimer, es util contra trastornos de la circulacion cerebral, tiene caractensticas anovulatorias e inmunomoduladoras, y se pueden emplear para el tratamiento de cancer (Documento de Patente 4).
imagen5
5 [Qmm. 5]
(Consultar esta publicacion para los s^bolos en la formula.)
[0019]
Ademas, se ha descrito que un compuesto representado por la siguiente formula (E) se puede emplear para tratamiento de estres, ansiedad, depresion, insomnio, esquizofrenia, psicosis, y epilepsia, tratamiento de trastornos del sueno 10 asociados con viajes (desfase horario) y enfermedades debidas a degeneracion neuronal (modificacion) del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o similares, y tratamiento de cancer, y se puede emplear en farmacos anticonceptivos o analgesicos. Ademas, se ha descrito que el compuesto del Ejemplo 2 representado por la siguiente formula tiene un efecto sobre el sueno excelente superior a la melatonina (Documento de Patente 5).
15 [Qmm. 6]
imagen6
(En la formula, R1 a R6 representan un atomo de hidrogeno, CV-R11, o alquilamino inferior o similares; V representa un atomo de oxfgeno o similares; R11 representa R1; al menos uno de R2 y R3 representa un grupo metoxi; R4 representa un atomo de hidrogeno; R5 representa un grupo alquilo inferior o similares; X representa N-R7 o similares; R7 20 representa R1 o similares; Y representa CR8 o similares; Z representa C o similares; W representa un atomo de oxfgeno o similares; R8 representa R1; n representa numeros enteros de 1 a 4.)
[0020]
Por otra parte, se ha descrito que algunos compuestos, incluyendo un compuesto representado por la siguiente formula (F), tienen una afinidad por un receptor MT1 y/o MT2 (Documento No Patente 12).
5
10
15
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25
30
imagen7
[Qmm. 7]
[0021]
Sin embargo, no hay ningun informe en ningun documento de que agonistas del receptor MT1 y/o MT2 actuen sobre la uretra y sean utiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria y similares.
Tecnica relacionada Documento de Patente
[0022]
[Documento de Patente 1] Folleto de la Publicacion Internacional N° WO 97/032871
[Documento de Patente 2] Descripcion de la Patente Europea No. 447285
[Documento de Patente 3] Folleto de la Publicacion Internacional N° WO 98/025606
[Documento de Patente 4] Folleto de la Publicacion Internacional N° WO 2008/049996
[Documento de Patente 5] Folleto de la Publicacion Internacional N° WO 97/06140
Documento No Patente
[0023]
[Documento No Patente 1] Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251-263 (2000)
[Documento No Patente 2] International Urogynecology Journal, 11 (5), 301-319 (2000)
[Documento No Patente 3] Neurourology and Urodynamics, 21(1), 2-29 (2002)
[Documento No Patente 4] International Urogynecology Journal, 14, 367-372 (2003)
[Documento No Patente 5] American Journal of Physiology - Renal Physiology, 292(2), 639-646 (2007)
[Documento No Patente 6] Urology, 62(Sup 4A), 31-38 (2003)
[Documento No Patente 7] British journal of urology International, 93, 162-170 (2004)
[Documento No Patente 8] Cell and Tissue Research, 309, 151-162 (2002)
[Documento No Patente 9] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 91, 61336137 (1994)
[Documento No Patente 10] Neuropharmacology, 48, 301-310 (2005)
[Documento No Patente 11] Annals of Neurology, 54 (suppl 7), S46 (2003)
[Documento No Patente 12] Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17,4583-4594 (2009)
Descripcion de la Invencion
Problemas a Ser Resueltos por la Invencion
[0024]
La presente invencion proporciona un compuesto que es util como un ingrediente activo de una composicion 5 farmaceutica, por ejemplo, una composicion farmaceutica para tratar incontinencia urinaria en base a un novedoso mecanismo de accion.
Medios para Resolver los Problemas
[0025]
10 Los presentes inventores encontraron que ramelteon, descrito anteriormente, el cual es un agonista del receptor MT1 y/o MT2 representativo, exhibe una accion contractil de la uretra a traves del receptor MT1 y/o MT2, y el agonista del receptor MT1 y/o MT2 es util para el tratamiento de incontinencia urinaria. Sin embargo, cada uno de los agonistas del receptor MT1 y/o MT2 conocidos tiene una accion contra enfermedades en el sistema nervioso central, tales como trastornos del sueno, depresion o similares. Aqm, en el caso donde se emplean los agonistas de los receptores MT1 y/o 15 MT2 para la prevencion o tratamiento de incontinencia urinaria, ya que no es preferible que exhiban una accion sobre las enfermedades en el sistema nervioso central (incluyendo, por ejemplo, una accion sobre el sueno) cuando se administran en una dosis eficaz, es necesario separar la accion sobre incontinencia urinaria y la accion sobre enfermedades en el sistema nervioso central. Por lo tanto, los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios para lograr una creacion de un agonista del receptor MT1 y/o MT2 que tiene una baja penetracion en el 20 sistema nervioso central (penetracion en el SNC), y se espera que exprese una accion de manera primaria sobre el sistema periferico; es decir, un compuesto que tenga una accion como un agonista del receptor MT1 y/o MT2 periferico.
Como resultado, los presentes inventores han encontrado que un compuesto de indol carboxamida de la formula (I) tiene una baja penetracion en el SNC y tiene una actividad agonista del receptor MT1 y/o MT2 periferica y excelente, y es util como un farmaco para tratar incontinencia urinaria, completando asf la presente invencion.
25 Esto es, la presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo, asf como una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[Qmm. 8]
imagen8
30 (donde
Y es N o CR1,
R1, R3, y R4 son iguales o diferentes entre sf y son cada uno alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogeno-alquilo inferior y - NR9R10, H, o halogeno,
35 R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halogeno y ciano, y
R2 puede estar combinado con R1 para formar -(CH2)n -, o R2 puede estar combinado con R3 para formar -(CH2V, n es 2 o 3,
R51 y R52 son iguales o diferentes entre sf y son cada uno alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas 40 sustituyentes seleccionados del Grupo G2, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G1, o H, y ademas, R51 y R52 pueden estar combinados con un atomo de nitrogeno al cual
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estan enlazados para formar amino dclico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G1,
X es un enlace, -NR11-, o -NR11-O-,
R11 es H o alquilo inferior,
R6 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G4, o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo G3,
ademas, cuando -X-R6- es -NR11-R6, R6 y R11 pueden estar combinados con un atomo de nitrogeno al cual estan enlazados para formar amino dclico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo
G3,
R7 y R8 son iguales o diferentes entre sf y son cada uno alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -OH, y -O-halogeno-alquilo inferior, o H,
Grupo G1 y Grupo G3 incluyen alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogeno- alquilo inferior, y -NR9R10,
Grupo G2 y Grupo G4 incluyen halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogeno-alquilo inferior, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno, -O-(cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno), y -NR9R10, y
R9 y R10 son iguales o diferentes entre sf y son H o alquilo inferior).
Ademas, a menos que se especifique lo contrario, cuando se emplean sfmbolos en una cierta formula qmmica en la presente memoria tambien en otra formula qmmica, el mismo sfmbolo representa el mismo significado.
[0026]
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la formula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular, una composicion farmaceutica para prevenir o tratar incontinencia urinaria. Mientras tanto, la composicion farmaceutica incluye un agente para prevenir o tratar incontinencia urinaria que comprende el compuesto de la formula (I) o una sal del mismo.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso del compuesto de la formula (I) o una sal del mismo para la fabricacion de una composicion farmaceutica para prevenir o tratar incontinencia urinaria; uso del compuesto de la formula (I) o una sal del mismo para prevenir o tratar incontinencia urinaria; el compuesto de la formula (I) o una sal del mismo para prevenir o tratar incontinencia urinaria; y un metodo para prevenir o tratar incontinencia urinaria que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Mientras tanto, el termino "sujeto" es un ser humano u otro animal en necesidad de prevencion o tratamiento del mismo, y de acuerdo con una cierta realizacion, un ser humano en necesidad de prevencion o el tratamiento del mismo.
Efectos de la Invencion
[0027]
El compuesto de la formula (I) o una sal del mismo es un compuesto que actua como un agonista del receptor MT1 y/o MT2 periferico y que no exhibe una accion sobre el sueno durante la administracion de una dosis eficaz en la aplicacion para el tratamiento de incontinencia urinaria, y por lo tanto, es posible separar la accion sobre incontinencia urinaria y la accion sobre la enfermedad del sistema nervioso central. Por lo tanto, el compuesto de la formula (I) o una sal del mismo se puede utilizar como un ingrediente activo para una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar enfermedades urologicas; en una realizacion, smtomas del tracto urinario inferior; en otra realizacion, smtoma del almacenamiento de orina, en otra realizacion, incontinencia urinaria; en aun otra realizacion, incontinencia urinaria de esfuerzo; y similares.
Realizaciones para Llevar a Cabo la Invencion
[0028]
En lo siguiente, la presente invencion se describira en detalle.
[0029]
El "alquilo inferior" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (lo cual en lo sucesivo esta simplemente referido como C1-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-
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butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; en otra realizacion, alquilo C1-4; en aun otra realizacion, metilo; en aun otra realizacion mas, etilo; y en aun otra realizacion adicional, n-propilo;
[0030]
El termino "halogeno" significa F, Cl, Br o I.
[0031]
El "halogeno-alquilo inferior" es alquilo C1-6 sustituido con uno o mas atomos de halogeno; en otra realizacion, alquilo inferior sustituido con 1 a 5 atomos de halogeno; en aun otra realizacion, alquilo inferior sustituido con 1 a 3 atomos de F; en aun otra realizacion mas, trifluorometilo; y en aun otra realizacion adicional, difluorometilo;
[0032]
El "cicloalquilo" es un grupo anular de hidrocarburo saturado C3-10, que puede tener un puente. Es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o similares; en otra realizacion, cicloalquilo C3-8; en aun otra realizacion, cicloalquilo C3-6; y en aun otra realizacion adicional, ciclopropilo.
[0033]
El "amino dclico" es un grupo que tiene un brazo de enlace sobre un atomo de nitrogeno constituyendo un anillo, entre heterociclos saturados o insaturados de 3 a 10 miembros, que tienen al menos un atomo de nitrogeno como un atomo constituyente del anillo y pueden tener uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre, y azufre o nitrogeno que es un atomo constituyente del anillo se puede oxidar para formar un oxido o un dioxido. Ejemplos espedficos de los mismos incluyen pirrolidin-1-ilo, piperidin-1- ilo, azepan-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,1-dioxidotiazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isotiazolidin-2-ilo, 1,1- dioxidoisotiazolidin-2-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,1 -dioxido tiomorfolin-4-ilo, indolin-1-ilo, isoindolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, decahidroquinolin-1-ilo, decahidroisoquinolin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-ilo y similares; y en otra realizacion, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, y morfolin-1-ilo.
[0034]
En la presente memoria, la expresion "que puede estar sustituido" representa "que no esta sustituido" o "que esta sustituido con 1 a 5 sustituyentes". Ademas, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sf.
[0035]
A continuacion se muestran ciertas realizaciones del compuesto de la formula (I) de la presente invencion.
(1) El compuesto o una sal del mismo, donde Y es N o CR1; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, donde Y es CR1; en otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde Y es N.
(2) El compuesto o una sal del mismo, donde R1 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -O-alquilo inferior, y -O-halogeno-alquilo inferior, H, o halogeno; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, donde R1 es H o halogeno; en otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R1 es H o F; y en aun otra realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, donde R1 es H.
(3) El compuesto o una sal del mismo, donde R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -O-alquilo inferior, y -O- halogeno-alquilo inferior, H, o halogeno; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, donde R3 and R4 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, H, o halogeno; en otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R3 and R4 son iguales o diferentes entre sf y son H o halogeno; y en aun otra realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, donde R3 and R4 son iguales o diferentes entre sf y son H o F.
(4) El compuesto o una sal del mismo, donde R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y ciano, R2 puede estar combinado con R1 para formar -(CH2)n -, o R2 puede estar combinado con R3 para formar -(CH2)n -, y n es 2 o 3; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, donde R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y ciano, R2 puede estar combinado con R1 para formar -(CH2)2 -, o R2 puede estar combinado con R3 para formar -(CH2)2 -; en otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R2 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halogeno-alquilo inferior o ciano; en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R2 es alquilo inferior o halogeno-alquilo inferior; en aun otra realizacion mas, R2 es alquilo inferior; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R2 es metilo.
(5) El compuesto o una sal del mismo, donde R51 y R52 son iguales o diferentes entre si y son alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G21, cicloalquilo que puede estar sustituido con
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uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G11, o H, donde el Grupo G11 incluye alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, halogeno, -OH, o -O-alquilo inferior, y el Grupo G21 incluye halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogeno- alquilo inferior, y NR9R10, donde R9 y R10 son iguales o diferentes entre s^ y son H o alquilo inferior; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, donde R51 y R52 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, - NH(alquilo inferior), y -N(alquilo inferior^; cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, -OH, y -O-alquilo inferior; o H; en otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R51 and R52 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior, cicloalquilo, o H; en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R51 and R52 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior o H; en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R51 and R52 son iguales o diferentes entre sf y son metilo o H; en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R51 es alquilo inferior y R52 es H; en aun otra realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, donde R51 es metilo y R52 es H.
(6) El compuesto o una sal del mismo, donde X es un enlace, -NR11-, o -NR11-O-, y R11 es H o alquilo inferior; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, donde X es un enlace, -NH-, o -NH-O-; en otra realizacion mas, X es un enlace o -NH-; en otra realizacion mas, X es -NH- o -NH-O-; en otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde X es un enlace; en aun otra realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, donde X es -NH- o - N(alquilo inferior)-; en aun otra realizacion adicional, el compuesto o una sal del mismo, donde X es -NH-.
(7) El compuesto o una sal del mismo, donde R6 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G41, o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G31, donde el Grupo G31 incluye alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, halogeno, -OH, y -O- alquilo inferior, y el Grupo G41 incluye halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogeno-alquilo inferior, y cicloalquilo; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, donde R6 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -O-alquilo inferior, y -OH; o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OH, y -O-alquilo inferior; en otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R° es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y -O- alquilo inferior; o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, y -O-alquilo inferior; en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R6 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y -O-alquilo inferior, o cicloalquilo; en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R6 es alquilo inferior o halogeno-alquilo inferior; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R6 es metilo o difluorometilo; en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R6 es alquilo inferior; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R6 es metilo;
(8) El compuesto o una sal del mismo, donde R7 and R8 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior o H; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, donde R7 and R8 son iguales o diferentes entre sf y son metilo o H; y en otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, donde R7 y R8 son todos H.
(9) El compuesto que es una combinacion de dos o mas de los grupos en (1) a (8) anteriores.
[0036]
La presente invencion incluye el compuesto o una sal del mismo como descrito en (9), que es una combinacion de dos o mas de las realizaciones descritas en (1) a (8) anteriores, y ejemplos espedficos de los mismos incluyen las siguientes realizaciones.
[0037]
(10) El compuesto o una sal del mismo, donde Y es N o CR1,
R1 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -O-alquilo inferior, y -O-halogeno-alquilo inferior, H, o halogeno,
R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -O-alquilo inferior, y -O-halogeno-alquilo inferior, H, o halogeno,
R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y ciano, y R2 puede estar combinado con R1 para formar -(CH2)n -, o R2 puede estar combinado con R3 para formar -(CH2)n -, y n es 2 o 3,
R51 y R52 son iguales o diferentes entre si y son alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G21, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G11, o H, donde el Grupo G11 incluye alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, halogeno, -OH, y-O-alquilo inferior, y el Grupo G21 incluye halogeno, -OH, -O-alquilo inferior, -O-halogeno-alquilo inferior, y NR9R10,
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R9 y R10 son iguales o diferentes entre sf y son H o alquilo inferior,
X es un enlace, -NR11- o -NR11-O-, y R11 es H o alquilo inferior,
R6 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G41, o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G31, donde el Grupo G31 incluye alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, halogeno, -OH, y -O-alquilo inferior, y el Grupo G41 incluye halogeno, -OH, -O- alquilo inferior, -O-halogeno- alquilo inferior y cicloalquilo, y
R7 y R8 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior o H.
(11) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (10), donde R1 es H o halogeno,
R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, H, o halogeno,
R51 y R52 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, -NH2, -NH(alquilo inferior), y -N(alquilo inferior^; cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, -OH, y -O-alquilo inferior; o H,
X es un enlace, -NH-, o -NH-O-, y
R6 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -O-alquilo inferior, y -OH; o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OH, y -O-alquilo inferior.
(12) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (11), donde
R2 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y ciano, y ademas, R2 puede estar combinado con R1 para formar -(CH2)2 -, o R2 puede estar combinado con R3 para formar -(CH2)2-,
R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y son H o halogeno,
R51 y R52 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior, cicloalquilo, o H,
X es un enlace, -NH-, o -NH-O-, y
cuando X es un enlace, R6 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y -O-alquilo inferior, o cicloalquilo, o
cuando X es -NH- o -NH-O, R6 es alquilo inferior, y
R7 y R8 son todos H.
(13) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (12), donde R2 es alquilo inferior,
R51 y R52 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior o H, y cuando X es un enlace, R6 es alquilo inferior o halogeno-alquilo inferior, o cuando X es -NH- o -NH-O-, R6 es alquilo inferior.
(14) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (13), donde R1 es H o F,
R2 es metilo,
R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y son H o F,
X es un enlace o -NH-, y
cuando X es un enlace, R6 es metilo o difluorometilo, o cuando X es -NH-, R6 es metilo.
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(15) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en uno cualquiera de (10) a (14), donde Y es CR1, R1 es H, y X es un enlace.
[0039]
(16) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en uno cualquiera de (10) a (14), donde Y es CR1, R1 es H, y X es -NH-.
[0040]
(17) El compuesto o una sal del mismo en uno cualquiera de (10) a (14) anteriores, donde Y es N y X es un enlace.
[0041]
(18) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en uno cualquiera de (10) a (14), donde Y es N y X es -NH-.
[0042]
(19) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (10), donde R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y son H o halogeno,
R2 es alquilo inferior o halogeno-alquilo inferior,
R51 y R52 son iguales o diferentes entre sf y son alquilo inferior, cicloalquilo, o H, R6 es alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y -O-alquilo inferior, o cicloalquilo, y
R7 y R8 son iguales o diferentes entre sf y son metilo o H.
[0043]
(20) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (10), donde R3 y R4 son iguales o diferentes entre sf y son H o halogeno,
R2 es metilo,
R51 y R52 son iguales o diferentes entre sf y son metilo o H, R6 es alquilo inferior o halogeno-alquilo inferior, y R7 y R8 son H.
[0044]
(21) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (19) o (20), donde Y es CR1, R1 es H, y X es un enlace.
[0045]
(22) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (19) o (20), donde Y es CR1, R1 es H, y X es - NH-.
[0046]
(23) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (19) o (20), donde Y es N y X es un enlace.
[0047]
(24) El compuesto o una sal del mismo como descrito anteriormente en (19) o (20), donde Y es N y X es -NH-.
[0048]
Ejemplos de los compuestos espedficos incluidos en la presente invencion incluyen los siguientes compuestos: 3-(2-acetamidoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, 3-(2-acetamidoetil)-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, y
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5-metoxi-N-metil-3-{2-[(metilcarbamoil)amino]etil}-1H-indol-2-carboxamida.
[0049]
El compuesto de la formula (I) puede existir en la forma de tautomeros o isomeros geometricos, dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente memoria, el compuesto de la formula (I) se describira en una sola forma de isomero, pero la presente invencion incluye otros isomeros, y tambien incluye formas aisladas de los isomeros, o una mezcla de los mismos.
Ademas, el compuesto de la formula (I) en algunos casos puede tener atomos de carbono asimetricos o quiralidad axial, y en consecuencia, puede existir en la forma de isomeros opticos. La presente invencion incluye tanto una forma aislada de los isomeros opticos del compuesto de la formula (I) como una mezcla de los mismos.
[0050]
Ademas, la presente invencion tambien incluye un profarmaco farmaceuticamente aceptable del compuesto representado por la formula (I). El profarmaco farmaceuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similares mediante solvolisis o en condiciones fisiologicas. Ejemplos del grupo que forma el profarmaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, 163-198.
[0051]
Por otra parte, la sal del compuesto de la formula (I) es una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de la formula (I) y puede formar una sal de adicion acida o una sal con una base, dependiendo del tipo de sustituyentes. Ejemplos espedficos de las mismas incluyen sales de adicion acida con acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromlddrico, acido yodtndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares, y con acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido mandelico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico, acido cftrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p- toluensulfonico, acido aspartico, acido glutamico, y similares, y sales con bases inorganicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares o bases organicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares, sales con diversos aminoacidos o derivados de aminoacidos tales como acetil leucina y similares, sales de amonio, y similares.
[0052]
Las sales del compuesto de la formula (I) tambien se pueden preparar llevando a cabo una reaccion de formacion de sal convencional.
El aislamiento y la purificacion se llevan a cabo empleando operaciones qrnmicas comunes tales como extraccion, cristalizacion fraccionada, diversos tipos de cromatograffa fraccionada, y similares.
Se pueden preparar diversos isomeros seleccionando un compuesto de partida apropiado o se pueden separar empleando la diferencia en las propiedades fisicoqmmicas entre los isomeros. Por ejemplo, los isomeros opticos se pueden obtener por medio de un metodo general para disenar una resolucion optica del racemato (por ejemplo, cristalizacion fraccionada para inducir sales de diastereomeros con bases o acidos opticamente activos, cromatograffa empleando una columna quiral o similares, y otros), y ademas, los isomeros tambien se pueden preparar a partir de un compuesto de partida opticamente activo apropiado.
[0053]
Ademas, la presente invencion tambien incluye diversos hidratos o solvatos y sustancias cristalinas polimorfas del compuesto de la formula (I) o una sal del mismo. Ademas, la presente invencion tambien incluye compuestos marcados con diversos isotopos radiactivos o no radiactivos.
[0054]
En una realizacion, incontinencia urinaria es incontinencia urinaria de esfuerzo, incontinencia urinaria de urgencia, o un tipo mixto de incontinencia urinaria; en otra realizacion, incontinencia urinaria de esfuerzo o un tipo mixto de incontinencia urinaria; en otra realizacion mas, incontinencia urinaria de esfuerzo; y en otra realizacion mas, un tipo mixto de incontinencia urinaria.
[0055]
En la presente solicitud, incontinencia urinaria de esfuerzo es una enfermedad en la cual cuando la presion abdominal aumenta mientras se tose, se estornuda, se ejercita, o similares, se pierde orina involuntariamente a pesar de que no existe una contraccion de la vejiga. La incontinencia urinaria de urgencia es una enfermedad en la cual la orina se escapa involuntariamente inmediatamente despues de un fuerte deseo repentino e irrefrenable de orinar, el cual es
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diffcil de soportar (necesidad y deseo repentino de orinar). El tipo mixto de incontinencia urinaria se refiere a una enfermedad en la cual se desarrolla una combinacion de incontinencia urinaria de esfuerzo y al menos una incontinencia urinaria seleccionada del grupo que consiste en incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria funcional, incontinencia urinaria refleja, incontinencia urinaria de desbordamiento, e incontinencia urinaria genuina. En una realizacion, el tipo mixto de incontinencia urinaria es una enfermedad en la cual se desarrolla una combinacion de incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia urinaria de esfuerzo.
[0056]
Se ha reportado que la "penetracion en el SNC" se puede expresar mediante un mdice que indica un ratio entre la concentracion del compuesto de ensayo en el lfquido cefalorraqmdeo (el cual de aqrn en adelante se puede designar en algunos casos como LCR) (la cual de aqrn en adelante se puede designar en algunos casos como Clcr) y la concentracion libre del compuesto de ensayo en el plasma (la cual de aqrn en adelante se puede designar en algunos casos como CPlasma,l), el cual es un ratio de concentracion libre en el LCR-plasma (lo cual significa un valor representado por CLCR/Cplasma,l, y de aqrn en adelante se puede designar en algunos casos como Kp,n,lcr), o un ratio entre la concentracion total del compuesto de ensayo en el cerebro (la cual de aqrn en adelante se puede designar en algunos casos como Ccerebro) y la concentracion total del compuesto de ensayo en el plasma (la cual de aqrn en adelante en algunos casos se puede designar como CPlasma,t) el cual es el ratio de la concentracion en el cerebro-plasma (lo cual significa un valor representado por Ccerebro/Cplasma,t, y de aqrn en adelante se puede designar en algunos casos como Kpcerebro) (Xenobiotica, 42, 11-27 (2012) y J. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 349-356 (2008)). Por ejemplo, se ha descrito que empleando, por ejemplo, una muestra recogida despues de 15 minutos desde la administracion intravenosa del compuesto de ensayo, se calcula el ratio entre la concentracion libre en el LCR-plasma (que puede estar descrita de aqrn en adelante en algunos casos como Kp,ii,LCR,iv15min) de las concentraciones de farmaco en el LCR y el plasma, a partir del cual se evalua la penetracion en el SNC. Ademas, se ha descrito que con multiples farmacos de los que se sabe tienen una baja penetracion en el SNC, es decir, Verapamilo, Quinidina, e Imatinib, el valor Kp,ii, lcr, era un valor de 0,11 o menos.
En la presente invencion, "periferico" significa que la penetracion en el SNC es baja, en una realizacion, el valor de Kp,ii, LCR,iv15min es 0,20 o menos; en otra realizacion, el valor de Kp,ii, LCR,iv15min es 0,11 o menos; en otra realizacion mas, el valor de Kp,ii, LCR,iv15min es 0,10 o menos; en aun otra realizacion mas, el valor de Kp,cerebro es 0,20 o menos, en aun otra realizacion mas, el valor de Kp cerebro es 0,15 o menos; y en aun otra realizacion mas, Kp cerebro es 0,10 o menos.
[0057]
"Receptor MT1 y/o MT2" incluye, como una realizacion, el receptor MT1 y el receptor MT2, y como otra realizacion el receptor MT1.
El "compuesto que tiene una accion como agonista de receptor MT1 y/o MT2 periferico" significa un compuesto que tiene una accion agonista sobre el receptor MT1 humano y/o receptor MT2 humano, como se describe mas adelante, asf como baja penetracion en el SNC; y en una realizacion, un compuesto que tiene una EC50 descrita en el Ejemplo Experimental 1 como se describe mas adelante es 100 nM o menos, asf como un valor de Kp,ii,lcr de 0,2 o menos; en otra realizacion, un compuesto que tiene una EC50 de 60 nM o menos, asf como un valor de Kpii lcr de 0,2 o menos; y en otra realizacion mas, un compuesto que tiene una EC50 de 60 nM o menos, asf como un valor de Kp ii lcr de 0,11 o menos;
[0058]
(Metodos de preparacion)
El compuesto de la formula (I) o una sal del mismo se puede preparar empleando las caractensticas basadas en la estructura basica o el tipo de sustituyentes y aplicando diversos metodos de smtesis conocidos. Durante la preparacion, la sustitucion del grupo funcional con un grupo protector adecuado (un grupo que se puede convertir facilmente en el grupo funcional) en la etapa desde el material de partida a un intermedio en algunos casos puede ser eficaz dependiendo del tipo de grupos funcionales en la tecnologfa de produccion. Tal grupo protector puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edicion, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos se puede seleccionar y emplear segun sea necesario dependiendo de las condiciones de reaccion. En este tipo de metodo, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reaccion y eliminando el grupo protector segun sea necesario.
Ademas, el profarmaco del compuesto de la formula (I) se puede preparar introduciendo un grupo espedfico en la etapa desde un material de partida a un intermedio, o ademas llevando a cabo la reaccion usando el compuesto obtenido de la formula (I), como en el caso del grupo protector anteriormente mencionado. La reaccion se puede llevar a cabo empleando metodos conocidos para aquellos expertos en la materia, tales como esterificacion, amidacion y deshidratacion comunes.
En lo que sigue, se describiran los metodos de preparacion representativos para el compuesto de la formula (I). Cada uno de los procedimientos de produccion tambien se puede llevar a cabo con relacion a las Referencias adjuntas a la
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presente descripcion. Ademas, los metodos de preparacion de la presente invencion no estan limitados a los ejemplos como mostrados a continuacion.
[0059]
(Procedimiento de Produccion 1)
[Qmm. 9]
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El presente procedimiento de produccion es un metodo para preparar el compuesto de la formula (I) que es el compuesto de la presente invencion, sometiendo un compuesto (a) a amidacion.
En esta reaccion, se usan el compuesto (a) y un compuesto (b) en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso, y la mezcla se agita en un disolvente que es inerte a la reaccion, desde refrigeracion hasta calentamiento, y preferiblemente desde -20 °C a 60 °C, habitualmente durante 0,1 horas hasta 5 dfas, en la presencia de un agente de condensacion. Ejemplos del disolvente empleado aqm no estan particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, eteres, tales como dietileter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, N,N-dimetil formamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos. Ejemplos del agente de condensacion incluyen, pero no estan limitados a, 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1,1-carbonildiimidazol, difenilfosforilazida, y oxicloruro de fosforo. En algunos casos es preferible para el progreso de la reaccion emplear un aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol). Ademas, en algunos casos es preferible para el buen progreso de la reaccion emplear bases organicas, tales como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, o bases inorganicas, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de potasio y similares.
Ademas, tambien es posible emplear un metodo en el cual el compuesto (a) es convertido en un derivado reactivo del mismo, el cual entonces se hace reaccionar con un compuesto (b). Ejemplos del derivado reactivo del acido carboxflico incluyen haluros de acido que se pueden obtener mediante la reaccion con un agente de halogenacion, tal como oxicloruro de fosforo, cloruro de tionilo, y similares, anhfdridos acidos mixtos que se pueden obtener mediante la reaccion con cloroformiato de isobutilo o similares, y esteres activos que se pueden obtener mediante condensacion con 1-hidroxibenzotriazol o similares. La reaccion de los derivados reactivos con el compuesto (b) se puede llevar a cabo desde enfriamiento hasta calentamiento, y preferiblemente de -20 °C a 60 °C, en un disolvente que es inerte a la reaccion, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromaticos, y eteres.
[Referencias]
"Organic Functional Group Preparations" escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edicion, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991,
"Courses in Experimental Chemistry (5a edicion)" editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).
[0060]
(Procedimiento de Produccion 2-1)
[Qmm. 10]
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El presente procedimiento de produccion es un metodo en el cual se utilizan un compuesto (c) y un compuesto (d) y se someten a amidacion para preparar el compuesto (Ia), el cual es el compuesto de la formula (I), donde X es un enlace, como un compuesto de la presente invencion. La condicion de reaccion es la misma que en el Procedimiento de Produccion 1.
[0061]
(Procedimiento de Produccion 2-2) [Qmm. 11]
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El presente procedimiento de produccion es un metodo en el cual se utilizan un compuesto (c) y un compuesto (e) y se someten a la formacion de una urea para preparar un compuesto (Ib), el cual es el compuesto de la formula (I), donde X es -NH-
En esta reaccion, se usa el compuesto (c) y el compuesto (e) en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso, y la mezcla se agita en un disolvente que es inerte a la reaccion o sin disolvente, bajo una condicion de temperatura desde refrigeracion hasta calentamiento y reflujo, y preferiblemente desde 0 °C a temperatura ambiente, habitualmente durante 0,1 horas hasta 5 dfas. Ejemplos del disolvente empleado aqm no estan particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, eteres, tales como dietileter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, N,N-dimetil formamida, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos.
El isocianato (e) se puede preparar mediante una transposicion de Curtius del compuesto azida acida correspondiente, una transposicion de Hoffmann de un compuesto amida primaria, o similares. La azida acida se puede preparar reaccionando un acido carboxflico con una sal azfdica, tal como azida de sodio y similares, en presencia de un agente activante o reaccionando un acido carboxflico con difenil fosforil azida.
[Referencias]
[0069] " Organic Functional Group Preparations" escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edicion, Vol. 2, Academic Press Inc., 1991
[0062]
(Procedimiento de Produccion 2-3)
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(donde L1 representa un grupo saliente.)
El presente procedimiento de produccion es un metodo en el un compuesto (c) se convierte a un derivado reactivo (f) del mismo, el cual entonces se reacciona con un compuesto (g), para preparar un compuesto (Ic), el cual es el compuesto de la formula (I), donde X es -NR11-.
Aqrn, ejemplos del grupo saliente L1 incluyen Cl, imidazolilo, fenoxi, grupos 4-nitrofenoxi y similares.
La etapa 1 del presente procedimiento de produccion se lleva a cabo reaccionando el compuesto (c) con un reactivo de carbonilacion en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso, bajo enfriamiento hasta calentamiento, y preferiblemente de -20 °C hasta 80 °C, habitualmente durante aproximadamente 0,1 horas hasta 1 dfa, en un disolvente que es inerte a la reaccion, en presencia de una base. En la etapa 2, sin aislar el compuesto (f) que es el producto de la etapa 1, se anade a la mezcla de reaccion un compuesto (g) en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso, y la mezcla se reacciona bajo enfriamiento hasta calentamiento, y preferiblemente de -20 °C hasta 80 °C, habitualmente durante aproximadamente 0,1 horas a 1 dfa. Ejemplos del disolvente como empleado aqrn no estan particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, eteres, tales como dietileter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, N,N-dimetil formamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Ejemplos del reactivo de carbonilacion incluyen difosgeno, trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloroformiato de fenilo y similares. Cuando el derivado reactivo (f) que es un intermedio es estable, este se puede primero aislar y despues se puede llevar a cabo la siguiente reaccion.
[Referencias]
"Organic Functional Group Preparations" escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edicion, Vol. 2, Academic Press Inc., 1991
[0063]
(Procedimiento de Produccion 3)
[Qmm. 13]
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(donde L3 representa un grupo saliente.)
El presente procedimiento de produccion es un metodo en el cual el compuesto de la formula (Ih), el cual es el compuesto de la formula (I), en el cual R2 es metilo, se somete a una reaccion de desmetilacion, para preparar el compuesto de la formula (I).
La etapa 1 del presente procedimiento de produccion es una etapa de una reaccion para la desmetilacion de un grupo metoxi. La reaccion de desmetilacion se puede llevar a cabo con referencia a "Protective Groups in Organic Synthesis" escrito por Greene and Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006.
La etapa 2 es una reaccion para alquilar fenol. El compuesto de formula (I) se puede obtener reaccionando un compuesto (j) obtenido en la etapa 1 con un compuesto (k). Aqrn, ejemplos del grupo saliente L3 incluyen halogeno, metano-sulfoniloxi, p-toluen-sulfoniloxi y similares.
En esta reaccion, se usa el compuesto (j) y el compuesto (k) en cantidades equivalentes, o cualquiera de ellos en una cantidad en exceso, y la mezcla se agita en un disolvente que es inerte a la reaccion, bajo refrigeracion hasta calentamiento y reflujo, y preferiblemente desde 0°C a 80°C, habitualmente durante 0,1 horas hasta 5 dfas, en la presencia de una base. Ejemplos del disolvente empleado aqrn no estan particularmente limitados, pero incluyen hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, eteres, tales como dietileter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, N,N-dimetil formamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. Ejemplos de la base incluyen bases organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, n- butil-litio y similares, y bases inorganicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, terc- butoxido de potasio y similares. Puede ser ventajoso llevar a cabo una reaccion en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetra-n-butilamonio y similares, en algunos casos.
[Referencias]
"Organic Functional Group Preparations" escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edicion, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
"Courses in Experimental Chemistry" (5a edicion) editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).
[0064]
(Preparacion del Compuesto de Partida)
En los metodos de preparacion anteriores, el compuesto de partida se puede preparar empleando, por ejemplo, cualquiera de los metodos siguientes, los metodos descritos en los Ejemplos de Preparacion como descritos mas adelante, metodos conocidos, o metodos modificados de los mismos.
[0065]
(Smtesis del Material de Partida 1)
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El presente procedimiento de produccion es un metodo para preparar el compuesto de la formula (iv), el cual es el compuesto de partida del Procedimiento de Produccion 1, donde Y es CR1, X es un enlace, y R7 y R8 son H en el compuesto (a).
[0066]
(Etapa 1)
La presente etapa es una etapa de preparacion en la cual un compuesto (i) se somete a una reaccion de reduccion para obtener un compuesto (ii).
En esta reaccion, el compuesto (i) se trata con un agente reductor en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso, en un disolvente que es inerte a la reaccion, bajo enfriamiento hasta calentamiento, y preferiblemente de -20 °C a 80 °C, habitualmente durante 0,1 horas hasta 3 dfas. Ejemplos del disolvente empleado aqrn no estan particularmente limitados, pero incluyen eteres, tales como dietileter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, alcoholes, tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetil formamida, dimetilsulfoxido, acetato de etilo, y una mezcla de los mismos. Como el agente reductor, se pueden emplear de manera adecuada agentes reductores de hidruro, tales como borohidruro sodico y similares, agentes reductores metalicos, tales como sodio, zinc, hierro y similares, agentes reductores, y agentes descritos en los siguientes documentos.
[Referencias]
"Reductions in Organic Chemistry, 2a ed. (ACS Monograph: 188)" escrito por M. Hudlicky, ACS, 1996
"Comprehensive Organic Transformations" escrito por R. C. Larock, 2a edicion, VCH Publishers, Inc., 1999
"Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)" escrito por T. J. Donohoe, Oxford Science Publications, 2000
"Courses in Experimental Chemistry" (5a edicion) editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).
[0067]
(Etapa 2)
La presente etapa es una etapa en la cual un compuesto (ii) se somete a una reaccion de reduccion de un grupo nitro y ademas se somete a una reaccion de amidacion para obtener un compuesto (iii).
En esta reaccion de reduccion, el compuesto (ii) se agita en un disolvente que es inerte a la reaccion, por lo general durante 1 hora hasta 5 dfas, en la presencia de un catalizador metalico, bajo atmosfera de hidrogeno. Esta reaccion se lleva a cabo habitualmente bajo enfriamiento hasta calentamiento, y preferiblemente a temperatura ambiente. Ejemplos del disolvente empleado aqrn no estan particularmente limitados, pero incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, 2- propanol y similares, eteres, tales como dietileter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y similares, agua, acetato de etilo, N,N-dimetil formamida, dimetilsulfoxido, y una mezcla de los mismos. Como el catalizador metalico, se pueden emplear de manera adecuada catalizadores de paladio, tales como paladio sobre carbono, negro de paladio, hidroxido de paladio y similares, catalizadores de platino, tales como una placa de platino, oxido de platino y similares, catalizadores de mquel, tales como mquel reducido, mquel Raney y similares, catalizadores de rodio, tales como como tris(trifenilfosfina) clororodio y similares, y catalizadores de hierro, tales como hierro reducido y similares, y asf
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sucesivamente. Esta reaccion tambien se puede llevar a cabo empleando acido formico o formiato de amonio en una cantidad equivalente o en una cantidad en exceso, con relacion al compuesto (ii), tal como una fuente de hidrogeno, en lugar de un gas de hidrogeno.
La condicion de reaccion para la reaccion de amidacion subsiguiente es la misma que para el Procedimiento de Produccion 1 anterior.
Ademas, el compuesto (iii) se puede obtener anadiendo un agente de amidacion al sistema de reaccion de la reaccion de reduccion del compuesto (ii), sin aislar un intermedio.
[Referencias]
"Reductions in Organic Chemistry, 2a ed. (ACS Monograph: 188)" escrito por M. Hudlicky, ACS, 1996 "Courses in Experimental Chemistry" (5a edicion) editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen).
[0068]
(Etapa 3)
La presente etapa es una etapa de preparacion en la cual el compuesto (iii) se somete a una reaccion de hidrolisis para obtener un compuesto (iv). Aqrn, la reaccion de hidrolisis se puede llevar a cabo con referencia a "Protective Groups in Organic Synthesis" escrito por Greene and Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006, como descrito anteriormente.
[0069]
(Smtesis del Material de Partida 2)
[Qmm. 15]
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(donde PG representa un grupo protector).
El presente procedimiento de produccion es un metodo para preparar un compuesto (ix), el cual es el compuesto de partida del Procedimiento de Produccion 2, donde Y es CR1, y R7 y R8 son H en el compuesto (c). El grupo protector PG incluye t-butoxicarbonilo o similares.
[0070]
(Etapa 1)
La presente etapa es una etapa de preparacion en la cual un grupo nitro del compuesto (ii) se somete a una reaccion de reduccion, y la amina resultante se protege con un grupo protector para obtener un compuesto (v). La reaccion de reduccion del grupo nitro es la misma que en la etapa 2 de la Smtesis del Material de Partida 1. Ademas, la proteccion
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de la amina se puede llevar a cabo con referencia a "Protective Groups in Organic Synthesis" escrito por Greene and
Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006, como descrito anteriormente.
[0071]
(Etapa 2)
La presente etapa es una etapa de preparacion en la cual el compuesto (v) se somete a una reaccion de hidrolisis para obtener un compuesto (vi). Aqm, la reaccion de hidrolisis se puede llevar a cabo con referencia a "Protective Groups in Organic Synthesis" escrito por Greene and Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006, como descrito anteriormente.
[0072]
(Etapa 3)
La presente etapa es una etapa de preparacion en la cual el compuesto (vi) y el compuesto (vii) se someten a una
reaccion de amidacion para obtener un compuesto (viii). La condicion de reaccion es la misma que la del Procedimiento
de Produccion 1.
[0073]
(Etapa 4)
La presente etapa es una etapa para preparar un compuesto (ix) donde el grupo protector del compuesto (viii) se somete a una reaccion de desproteccion. La reaccion de desproteccion se puede llevar a cabo con referencia a "Protective Groups in Organic Synthesis" escrito por Greene and Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006, como descrito anteriormente.
[0074]
(Smtesis del Material de Partida 3)
[Qmm. 16]
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(donde un compuesto de la formula (xiii) en el cual los dobles enlaces estan cruzados representa una mezcla de isomeros E y Z, o cualquiera del isomero E o el isomero Z).
El presente procedimiento de produccion es un metodo para preparar un compuesto (xvi), el cual es el compuesto de partida del Procedimiento de Produccion 1, donde X es un enlace, y R7 y R8 son H en el compuesto (a).
(Etapa 1)
La presente etapa es una etapa de preparacion para obtener un compuesto (xiii) a partir de un compuesto (x) y un compuesto (xii).
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La presente etapa se lleva a cabo empleando un nitrito bajo enfriamiento, en un disolvente que es inerte a la reaccion, en la presencia de un acido, y el compuesto (x) se convierte en el compuesto (xi), el cual es un intermedio. Entonces, el compuesto (xi) y el compuesto (xii) asf obtenidos se pueden reaccionar bajo enfriamiento hasta calentamiento, en presencia de un acido o una base, obteniendo de este modo el compuesto (xiii).
[Referencias]
"Courses in Experimental Chemistry" (5a edicion) editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).
[0076]
(Etapa 2)
La presente etapa es una etapa para obtener un compuesto (xiv) a partir del compuesto (xiii). En la presente etapa, el compuesto (xiii) se calienta en un disolvente que es inerte a la reaccion en presencia de un acido, y por lo tanto es convertido en el compuesto (xiv).
[Referencias]
"Courses in Experimental Chemistry" (5a edicion) editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).
[0077]
(Etapa 3)
La presente etapa es una etapa de preparacion en la cual un compuesto (xiv) se somete a una reaccion de hidrolisis para obtener un compuesto (xv). La presente etapa se puede llevar a cabo con referencia a "Protective Groups in Organic Synthesis" escrito por Greene and Wuts, 4a edicion, John Wiley & Sons Inc., 2006, como descrito anteriormente.
[0078]
(Etapa 4)
La presente etapa es una etapa de preparacion en la cual el compuesto (xv) se somete a una reaccion de amidacion para obtener un compuesto (xvi). La presente etapa puede ser llevada a cabo reaccionando anhndrido carboxflico con respecto al compuesto de reaccion (xv) en un disolvente que es inerte a la reaccion en la presencia de una base.
[0079]
La actividad farmacologica del compuesto de la formula (I) se confirmo mediante los ensayos abajo mostrados.
[0080]
Ejemplo Experimental 1 Ensayo para Evaluar la Activacion del Receptor Humano MT1 y Humano MT2 por el Compuesto Ensayado Empleando Celulas que Expresan el Receptor Humano MT1 y Humano MT2
Metodo Experimental
(1) Aislamiento del Receptor MT1 y MT2 Humanos y Construccion del Vector de Expresion
Se introdujeron un gen del receptor MT1 humano (N° de acceso GenBank: NM_005958.3) y un gen del receptor MT2 humano (N° de acceso GenBank: NM_005959.3) cada uno en un vector de expresion pCDNA3.1/Zeo (Invitrogen, Inc.).
(2) Construccion de Celulas que Expresan de Manera Estable el Receptor Humano MT1 y Humano MT2
Se introdujo un vector de expresion de un receptor MT1 humano y MT2 humano en una celula HEK293 (ATCC No.: CRL-1573) junto con un vector de expresion quimerico de la protema G Gq/i, respectivamente. La introduccion se llevo a cabo de acuerdo con las instrucciones adjuntas, empleando un reactivo Lipofectoamine (marca registrada) 2000 (Invitrogen, Inc.). Se emplearon zeocina e higromicina como un farmaco resistente, y la celula se incubo durante 15 dfas a 0,02 mg/ml y 0,05 mg/ml, respectivamente, adquiriendo asf clones resistentes a los farmacos.
(3) Medicion de la Concentracion Intracelular de Ca2+ mediante FLIPR (Marca Registrada)
Las respectivas celulas que expresan de forma estable se dispensaron en placas de 96 pocillos recubiertos con poli-D- lisina (Falcon Co.) a razon de 40.000 celulas/pocillo el dfa antes del experimento, y se incubaron durante la noche en un medio DMEM (Invitrogen, Inc.) que incluye 10 % de SBF a 37 °C y 5% de CO2. El medio se reemplazo con un tampon de carga (solucion de lavado (solucion salina equilibrada de Hank (HBSS), HEPES-NaOH 20 mM, probenecid 2,5 mM) que incluye Fluo-4AM (Dojindo Co.) a 4 |jM), y se incubo durante 1 hora a 37 °C y 5% de CO2. Posteriormente, las celulas se lavaron con un lavador de placas (ELx405, BIO-TEK Instrument, Inc.) ajustado con la solucion de lavado, y situado en un sistema de medicion de concentracion intracelular de Ca2+ (FLIPR (marca registrada), Molecular Device
Co.). El compuesto de ensayo se disolvio con antelacion en la solucion de lavado, se diluyo hasta una concentracion final de -12 a -5 logM, se situo en un dispositivo FLIPR (marca registrada) junto con las celulas, y se anadio a las celulas en el dispositivo. En este momento, se midio un cambio en las concentraciones intracelulares de Ca2+.
Para la actividad agonista, cuando se tomo una reaccion maxima por ramelteon como 100% y la reaccion unicamente 5 con un disolvente se tomo como 0%, se determino la accion de activacion (Emax (%)) del compuesto de ensayo con respecto a la reaccion maxima de ramelteon y se calculo una eficacia (EC50 (nM)) mediante un metodo de regresion log^stica.
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Los valores de EC50 y Emax de melatonina (adquirido de Sigma) y ramelteon (purificado a partir de comprimidos de 8 10 mg de Rozerem, adquiridos a Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), y algunos compuestos Ejemplo de la presente invencion se muestran en la Tabla 1. Ej representa el No. de Ejemplo del compuesto de ensayo.
[0082]
[Tabla 1]
Compuesto de Ensayo
MT1 MT2
EC50 (nM)
Emax (%) EC50 (nM) Emax (%)
Melatonina
1,1 94 4,3 91
Ramelteon
0,28 100 1,1 100
Ej 1
12 104 26 108
Ej 2
11 102 28 109
Ej 8
12 124 19 119
Ej 12
86 68 12 70
Ej 15
5,4 104 17 103
Ej 17
20 86 58 94
Ej 32
7,7 106 31 111
Ej 34
32 75 4,4 92
Ej 35
3,2 110 11 102
Ej 36
10 121 18 104
Ej 48
12 122 43 109
Ej 53
19 103 9,2 105
15 [0083]
De los resultados anteriores, se confirmo que los compuestos Ejemplo de la presente invencion tienen una actividad agonista del receptor MT2 humano y/o MT1 humano.
[0084]
Ejemplo Experimental 2 Accion Contractil de Uretra Aislada
20 (1) Ensayo de Evaluacion de la Accion Contractil de la Uretra por el Compuesto de Ensayo, Empleando Uretra Aislada
Metodo Experimental
La uretra se aislo de una rata hembra SD con un peso corporal de 100 a 500 g. La uretra aislada se corto longitudinalmente para proporcionar un especimen en forma de tira rectangular, que tema una anchura de aproximadamente 3 mm, la cual se suspendio en direccion del musculo circular en 10 ml de un bano de tejido llenado 25 con una solucion de Krebs-Henseleit (pH 7,4). La solucion de Krebs-Henseleit se burbujeo con 95% O2 y 5% de CO2, y se mantuvo a 37 °C. La tension de reposo se ajusto a 0,5 g para registrar la contraccion isometrica. Despues de estabilizarse la tension de reposo, se provoco la contraccion mediante la adicion de 10 |jM de fenilefrina. Despues de lavar y estabilizar, se anadio el compuesto de ensayo de manera acumulativa, hasta una concentracion final de -12 a -5 logM para medir una respuesta contractil. Al tomar la respuesta contractil por 10 jM de fenilefrina como el 100%, se 30 calculo la relacion de la respuesta contractil en la concentracion del compuesto de ensayo a 1 jM.
[0085]
Las relaciones de la reaccion contractil en ramelteon y algunos compuestos Ejemplo de la presente invencion se muestran en la Tabla 2. Ej representa el No. de Ejemplo del compuesto de ensayo.
[0086]
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Compuesto de ensayo
Contraccion de la uretra aislada (%) Compuesto de ensayo Contraccion de la uretra aislada (%)
Ramelteon
242 Ej 17 132
Ej 1
128 Ej 32 143
Ej 2
167 Ej 35 171
Ej 15
261 Ej 36 107
[0087]
Ramelteon y los compuestos Ejemplo de la presente invencion exhibieron una buena accion contractil de la uretra en el ensayo, empleando la uretra aislada.
[0088]
(2) Ensayo para Confirmar que la Accion Contractil de la Uretra es una Accion a traves del Receptor MT1 y/o MT2 Metodo Experimental
La uretra fue aislada de una rata hembra SD con un peso corporal de 100 a 500 g. La uretra aislada se corto longitudinalmente para proporcionar un especimen en forma de tira rectangular, que tema una anchura de aproximadamente 3 mm, la cual se suspendio en direccion del musculo paralelo al circular a 10 ml de un bano de tejido llenado con una solucion de Krebs-Henseleit (pH 7,4). La solucion de Krebs-Henseleit se burbujeo con 95% O2 y 5% de CO2, y se mantuvo a 37 °C. La tension de reposo se ajusto a 0,5 g para registrar la contraccion isometrica. Despues de estabilizarse la tension de reposo, se provoco la contraccion mediante la adicion de 10 |jM de fenilefrina. Despues de lavar y estabilizar, se anadio el compuesto de ensayo (ramelteon) a 1 jM para medir una respuesta contractil. Despues de lavar y estabilizar, se anadio un disolvente o Luzindol (adquirido de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (0,1 jM, 1 jM, o 10 jM) a la misma muestra, y despues de 20 minutos, se anadio nuevamente ramelteon a 1 jM a la misma para medir una reaccion contractil. Cuando se tomo la primera contraccion por ramelteon a 1 jM como 100%, se midio el segundo mdice de contraccion por ramelteon.
[0089]
Los segundos indices contractiles por ramelteon cuando se anadio un disolvente y Luzindol (0,1 jM, 1 jM, o 10 jM) se muestran en la Tabla 3.
[0090]
[Tabla 3]
Concentracion de Luzindol (jM)
Segunda mdice de contraccion por ramelteon (%)
0 (disolvente)
98±10
0,1
88±11
1
75±5
10
61±9
[0091]
La accion contractil de la uretra aislada por ramelteon, el cual es un agonista del receptor MT1 y/o MT2, es inhibida de manera dependiente de la concentracion mediante el tratamiento con Luzindol, el cual es un antagonista del receptor de la melatonina. Este resultado apoya que la accion contractil de la uretra por ramelteon se basa en la accion activadora del receptor de melatonina.
[0092]
A partir de los resultados anteriores, se confirmo que la accion contractil de la uretra aislada es una accion a traves del receptor MT1 y/o MT2 y ramelteon y los compuestos Ejemplo de la presente invencion, los cuales tienen cada uno accion agonista del receptor MT1 y/o MT2, tienen una accion contractil de la uretra.
[0093]
Ejemplo Experimental 3 Ensayo para Evaluar el Efecto del Compuesto de Ensayo sobre la Presion Uretral
Se ha reportado que un incremento en la presion uretral es util para el tratamiento de incontinencia urinaria, en particular incontinencia urinaria de esfuerzo (por ejemplo, Drugs, 64, 14, 1503-1516 (2004)). Con el fin de confirmar si el
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compuesto de la presente invencion incrementa la presion uretral y por lo tanto es util para el tratamiento de incontinencia urinaria, en particular incontinencia urinaria de esfuerzo, se llevaron a cabo los siguientes ensayos.
[0094]
Metodo Experimental
Se anestesiaron ratas hembra SD con uretano y se sometieron a laparotoirna. Entonces, se realizo una incision en el vertice de la vejiga y se inserto un cateter desde el vertice de la vejiga. Despues, se ligo la punta del cateter y se fijo para quedar situado en la porcion proximal de la uretra. El cateter se conecto a un transductor de presion y una bomba de infusion. Ademas, se ajusto un cateter para la administracion del compuesto en la vena femoral. Se infundio de manera continua solucion salina fisiologica en la uretra y se midio la presion de perfusion en la uretra. Despues de que se estabilizara la presion uretral, se administro de manera intravenosa el compuesto de ensayo, que habfa sido disuelto en solucion salina fisiologica, o solucion salina fisiologica que incluye 5% de dimetilacetamida y 0,5% de Cremophor, a razon de 0,1 mg/kg, y se midio un cambio en las presiones uretrales.
[0095]
Ademas, en las Tablas siguientes se referencian y muestran los resultados de administrar un metabolito activo de midodrina (ST-1059: adquirido de CHEMIZON) (J. Urology, 118,980-982 (1977)), el cual es un agonista de los receptores adrenergicos a1 y tiene un efecto sobre la incontinencia urinaria de esfuerzo en dosis de rata (0,01 mg/kg), que se presume corresponden a las dosis clmicas. El valor del incremento de las presiones uretrales de ramelteon y de los compuestos Ejemplo de la presente invencion en el momento de su administracion se muestran en la Tabla 4. Ej representa el No. de Ejemplo del compuesto de ensayo.
[0096]
[Tabla 4]
Compuesto de ensayo
Valor de incremento en las presiones uretrales (mmHg) Compuesto de ensayo Valor de incremento en las presiones uretrales (mmHg)
ST-1059
4,9±1,1 Ej 17 9,0±1,0
Ramelteon
11,1±1,7 Ej 32 10,8±2,9
Ej 1
5,1±0,6 Ej 35 8,2±1,6
Ej 2
10,6±3,5 Ej 36 7,3±0,2
Ej 8
6,0±0,4 Ej 48 7,3±0,7
Ej 15
8,6±0,9 Ej 53 10,5±0,6
[0097]
Los grupos de administracion con Ramelteon y los compuestos Ejemplo de la presente invencion mostraron un valor de incremento en las presiones uretrales que es igual o mayor que el de ST-1059. A partir de esto, se sugirio que ramelteon y los compuestos Ejemplo de la presente invencion tienen una accion clmicamente significativa de incrementar la presion uretral.
[0098]
Ejemplo Experimental 4 Ensayo para Evaluar la penetracion del SNC
(1) Medicion de Fraccion Libre (fp) en Plasma de Rata
Se anadio un compuesto de ensayo (100 pg/ml, 50% de solucion de acetonitrilo) a 1% (v/v) con respecto a la cantidad del plasma al plasma de rata, y se dispenso a una muestra para el sobrenadante y una muestra para el plasma. La muestra para el sobrenadante se ultracentrifugo a 436.000xg y 37 °C durante 140 minutos, y la muestra para el plasma se incubo a 37 °C durante 140 minutos.
Despues de 140 minutos, se tomaron la muestra para el sobrenadante despues de la ultracentrifugacion y la muestra para el plasma, y se mezclaron con el plasma en blanco o el sobrenadante en blanco, respectivamente. Se anadio acetonitrilo incluyendo un material de patron interno a cada una de las muestras, y despues de la centrifugacion a 2150xg y 4 °C durante 10 minutos se inyecto el sobrenadante en LC-MS/MS.
La fraccion libre en el plasma se calculo mediante la siguiente ecuacion.
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25
30
1 !D
fP= ----------------------------------
1 / (fu, app) -1 + 1 / D
(donde fp: una fraccion libre en el plasma y D: una tasa de dilucion del plasma.
fu, app = relacion de area del pico de la muestra de sobrenadante / relacion de area del pico de la muestra de plasma, y relacion de area del pico = area del pico del compuesto de ensayo/area del pico de material de patron interno).
(2) Ratio entre la concentration libre en LCR y plasma en Rata
A los 15 minutos despues de la administration intravenosa del compuesto de ensayo a las ratas, se recogieron el plasma y LCR. Se anadio una solution de acetonitrilo al 50% y un material de patron interno que incluye acetonitrilo al plasma o LCR recogidos. Despues de centrifugation a 4 °C y 2150xg durante 10 minutos, el sobrenadante se inyecto en LC-MS/MS, y se obtuvieron la concentracion total del compuesto de ensayo en el plasma (Cplasmat) y la concentracion del compuesto de ensayo en LCR (Clcr). La concentracion libre en el plasma (Cpiasma,i) del compuesto de ensayo y el ratio entre la concentracion libre en LCR y plasma (Kp,ii,lcr) del compuesto de ensayo se calculo mediante la siguiente ecuacion.
[0099]
[Qmm. 18]
imagen17
[0100]
Los valores Kp,ii,LCR,iv15min de ramelteon y algunos compuestos Ejemplo de la presente invention se muestran en la Tabla 5. Ej representa el No. de Ejemplo del compuesto de ensayo.
[0101]
[Tabla 5]
Compuesto de ensayo
Kp,||,LCR,iv15min Compuesto de ensayo Kp,||,LCR,iv15min
Ramelteon
1,66* Ej 8 0,03
Ej 1
0,18 Ej 15 0,07
Ej 2
0,11 Ej 17 0,08
(* Ademas, ramelteon representa los valores de Kp,llLCR despues de 10 minutos despues de la administracion intravenosa).
[0102]
De los resultados anteriores, se encontro que ramelteon tenia un valor de Kp,ii,lcr de mas de 1, una concentracion mas elevada en el LCR que en el plasma, y una alta penetration en el SNC, mientras que los compuestos Ejemplo de la presente invencion teman una penetracion en el SNC mas baja que ramelteon con un valor de Kp,ll,LCR,iv15min de 0,2 o menos, como se muestra a partir de los resultados anteriores, y algunos compuestos Ejemplo teman una menor penetracion en el SNC con el valor menor de 0,1.
Adicionalmente, algunos compuestos de ensayo se administraron por via oral, y despues de 1 hora o 4 horas, se recogieron LCR y el plasma y se calcularon los valores Kp,ii,lcr de la misma manera, pero los resultados fueron casi igual a los valores Kp,ii,LCR,iv15min.
(3) Ratio entre la concentracion en cerebro y plasma en Rata
A los 15 minutos despues de la administracion intravenosa del compuesto de ensayo a las ratas, se recogieron el plasma y cerebro. Se anadio una solucion de acetonitrilo al 50% y un material de patron interno que incluye acetonitrilo al plasma recogido. Al cerebro recogido se anadio un volumen de 2 veces de PBS y se homogeneizo. Se anadio al
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mismo una solucion de acetonitrilo al 50% y un material de patron interno que incluye acetonitrilo. La muestra se centrifugo a 4 °C y 2150xg durante 10 minutos, el sobrenadante se inyecto en LC-MS/MS, y se obtuvieron la concentracion total del compuesto de ensayo en el cerebro (Ccerebro) y la concentracion total del compuesto de ensayo en el plasma (Cplasma,t). El ratio de concentraciones en cerebro y plasma (Kp, cerebro) se calculo mediante la siguiente ecuacion.
[0103]
[Qmm. 19]
imagen18
c
c
cerebro
plasma, t
[0104]
Se encontro que algunos compuestos Ejemplo de la presente invencion teman una Kpcerebro de menos de 0,1 y una menor penetracion en el SNC.
[0105]
Ejemplo Experimental 5 Ensayo de Medida de Electroencefalograma en Rata
(1) Manipulacion
Con el fin de acostumbrar a los animales a operaciones durante el experimento, la manipulacion se llevo a cabo durante aproximadamente 1 minuto para un ejemplo una vez al dfa, desde el dfa siguiente de la adquisicion del animal hasta el dfa antes de la administracion.
(2) Metodo para Preparar Especimen con Electrodo de Electroencefalograma Implantado
Despues de la finalizacion de un penodo de cuarentena, los animales que no mostraron ningun estado de salud anormal se sometieron a una cirugfa de implantacion cronica de un electrodo de electroencefalograma con referencia al atlas del cerebro de Pellegrino et al. Bajo anestesia con pentobarbital sodico (45 mg/kg, ip), la rata se calibro en un aparato estereotaxico cerebral. En la corteza frontal, un electrodo de bola de plata monopolar que tiene un diametro de la punta de alrededor de 1 mm se coloco sobre una pelfcula dura del cerebro. En el hipocampo, se adhirio un electrodo laminado bipolar hecho de acero inoxidable. El electrodo de referencia se enrosco alrededor del cerebro olfativo. Ademas, como para la medicion del electromiograma, el cable conductor se implanto en ambos electrodos a aproximadamente 1 cm entre los electrodos en la porcion del cuello. El otro extremo se expuso subcutaneamente a la porcion de la cabeza. Los electrodos y los cables conductores se sometieron a soldadura con clavijas de conexion y se fijaron al craneo con una resina dental o similares.
(3) Ordenacion y Agrupacion de los Animales
Se confirmo que de la invasion por cirugfa se recuperaron veinticinco ejemplos de ratas, las cuales habfan sido sometidas a una cirugfa de implantacion cronica de electrodos de electroencefalograma, y se obtuvieron electroencefalogramas estables de las mismas. Se midieron los pesos de los animales despues de 6 dfas desde la cirugfa, empleando una balanza graduada electronica el dfa antes de la primera administracion, y se eligieron veinte ratas en orden descendente y se distribuyeron para llevar a cabo la administracion. El orden de administracion de los materiales de ensayo se determino mediante un metodo estratificado de asignacion aleatoria, empleando una funcion de numeros aleatorios de una hoja de calculo del software Excel (Microsoft Corporation).
(4) Metodo de Medicion
las ratas se albergaron en una jaula de medicion, con alimentacion de la rata y suministro de agua, la manana del dfa de la administracion, y se les acostumbro al entorno de medicion. Despues de medir el peso empleando una balanza graduada electronica, se conectaron un hilo conductor y un enchufe conector 30 minutos o mas antes del inicio de la medicion del electroencefalograma, y la rata estaba acostumbrada al estado de medicion, sin anestesia ni custodia. Los compuestos de ensayo (disolvente, 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, y 10 mg/kg) se administraron intraperitonealmente a las ratas y se midio el electroencefalograma de forma continua hasta 6 horas despues de la administracion.
La frecuencia de las ondas cerebrales fue obtenida aplicando senales electricas de electroencefalograma y de electromiograma, un sistema de electroencefalograma, y empleando un programa de analisis de frecuencia de electroencefalograma en un ordenador personal, desde el sistema de electroencefalograma. Adicionalmente, las senales de imagen de la forma de onda del electroencefalograma se aplicaron a un sistema de video EEG y se grabaron en una grabadora de DVD. La observacion de la conducta se llevo a cabo a traves de una camara de video al mismo tiempo que la medicion del electroencefalograma, y las imagenes tambien se grabaron con la grabadora de DVD.
27
(5) Metodo de Analisis
(i) Electroencefalograma Espontaneo
Se observo la presencia o ausencia de anormalidad en la forma de onda del electroencefalograma hasta un maximo de 6 horas desde inmediatamente despues de la administracion, para cada animal, respectivamente.
5 (ii) Ciclo Sueno-Vigilia
El analisis de un ciclo de sueno-vigilia se llevo a cabo visualmente empleando un programa de visualizacion de la fase del sueno, basado en las formas de onda del electroencefalograma, obtenidas con un programa de analisis de frecuencia de electroencefalograma. Utilizando el mdice del electroencefalograma, el electromiograma, y el comportamiento, se clasificaron las etapas del sueno en una fase despierta, una fase de reposo, una fase de sueno 10 ligero de onda lenta (SWLS), una fase de sueno profundo de onda lenta (SWDS), y una fase de sueno de onda rapida (FWS, sueno REM). Ademas, la fase de reposo, la fase de sueno ligero de onda lenta, y la fase de sueno profundo de onda lenta se sumaron para determinar un sueno de onda lenta (SWS, sueno no-REM). Las respectivas etapas del sueno (la fase despierta, la fase de reposo, la fase de sueno ligero de onda lenta, la fase de sueno profundo de onda lenta, y la fase de sueno de onda rapida), clasificadas en una unidad de 20 segundos hasta un maximo de seis horas 15 despues de la administracion desde la finalizacion de la administracion, se mostraron como un histograma. Adicionalmente, para las respectivas etapas del sueno, se determino la ocupacion hasta seis horas despues de la administracion, en una unidad de una hora, una unidad de tres horas, y el tiempo total (0 a 6 horas). Como criterios de evaluacion en las respectivas etapas del sueno, se utilizaron los criterios descritos en Japanese Pharmacological Journal 84, 25-89 (1984).
20 [0106]
[6] Resultados.
Como un resultado del ensayo analftico del electroencefalograma llevado a cabo empleando ramelteon, se confirmo que hay una tendencia a que la ocupacion de la etapa de sueno del electroencefalograma a partir de una dosis de 0,1 mg/kg aumenta, la ocupacion de la etapa de sueno respectiva a 1 mg/kg aumenta significativamente, y hay una accion sobre el 25 sueno. Por otra parte, como un resultado del ensayo anterior llevado a cabo empleando el compuesto del Ejemplo 2 (Kp,ll,LCR,iv15min = 0,11) de la presente invencion, se confirmo que no se pudo ver ningun cambio en la ocupacion en las respectivas etapas del sueno del electroencefalograma a cualquiera de las dosis, y que no habfa ninguna accion sobre el sueno. Ademas, como un resultado del ensayo anterior llevado a cabo empleando el compuesto del Ejemplo 17 (Kp,ll,LCR,iv15min = 0,08), se confirmo que no se pudo ver ningun cambio en la ocupacion en las respectivas etapas del 30 sueno del electroencefalograma con cualquiera de las dosis, y que no habfa ninguna accion sobre el sueno. Esto indica que la concentracion del compuesto de la presente invencion en el cerebro no alcanza la concentracion que expresa una accion sobre el sueno incluso con una dosis de 10 mg/kg. Por otro lado, como se muestra en el Ejemplo Experimental 3, se confirmo que los compuestos de los Ejemplos 2 y 17 de la presente invencion muestran una buena accion de incremento de la presion uretral con una dosis de 0,1 mg/kg, y por lo tanto, los compuestos de la presente 35 invencion que tienen valores de Kp,n,LCR,iv15min de 0,11 y 0,08 muestran una accion de incremento de la presion uretral con una dosis que no exhibe ninguna accion sobre el sueno. Estos resultados demuestran que los valores Kp,ll,LCR,iv15min son indicativos de penetracion en el SNC, que los compuestos de la presente invencion que tienen un valor de Kp,ll,LCR,iv15min de 0,11 o menos no exhiben ninguna accion sobre enfermedad del sistema nervioso central en la dosis que tiene una accion sobre incontinencia urinaria, y ademas, que los compuestos de los Ejemplos 2 y 17 no exhiben una 40 accion sobre el sueno cuando se administran en una dosis eficaz en la aplicacion de tratar incontinencia urinaria.
[0107]
Ejemplo Experimental 6 Ensayo Farmacocinetico del Farmaco, Ensayo de Seguridad Farmacologica, y Ensayo de Toxicidad
Empleando algunos compuestos Ejemplo de la presente invencion, se llevo a cabo un ensayo farmacocinetico del 45 farmaco, un ensayo de seguridad farmacologica, y un ensayo de toxicidad.
(i) Para el ensayo farmacocinetico del farmaco, por ejemplo, se llevo a cabo una evaluacion de una accion inhibidora del citocromo P450 (en lo sucesivo, referido como CYP). Para la evaluacion de la accion inhibidora del CYP, se empleo el metodo descrito en Analytical Biochemistry, 248, 188-190, (1997) o un metodo obtenido mediante modificacion del metodo descrito en el Documento anterior.
50 (ii) Para el ensayo de seguridad farmacologica, por ejemplo, se llevo a cabo una evaluacion de una accion inhibidora de un canal del gen "human ether-a-go-go-related gene” (en lo sucesivo, referido como hERG). Para la evaluacion de la accion inhibidora del canal hERG, se empleo un metodo obtenido mediante modificacion del metodo descrito en Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 12, 1, 78-95 (2009).
(iii) Para el ensayo de toxicidad, por ejemplo, se llevo a cabo un ensayo de fototoxicidad in vitro. La evaluacion del 55 ensayo de fototoxicidad in vitro se llevo a cabo de acuerdo con Guidance for industry photosafety testing, Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration, 2003, la cual es una grna de la FDA (US Food and Drug
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Administration), y Note for guidance on photosafety testing (CPMP/SWP/398/01, 2002), la cual es una gma de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos), y el metodo descrito en la directriz de la OCDE para los ensayos de productos qmmicos 432: In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004, el cual es un metodo de ensayo descrito en el informe de la OCDE.
[0108]
Como resultado de la prueba Farmacocinetica del farmaco, el ensayo de seguridad farmacologica, y el ensayo de toxicidad, se confirmo que la accion inhibidora de CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 y la accion inhibidora del canal hERG de algunos compuestos Ejemplo de la presente invencion son suficientemente debiles.
[0109]
Adicionalmente, en el ensayo de fototoxicidad anterior, se confirmo que los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 8, 15, y 17 no tienen accion de fototoxicidad. Por lo tanto, se confirmo que los compuestos Ejemplo de la presente invencion incluyen compuestos clmicamente utiles.
[0110]
Mediante los ensayos anteriores, empleando algunos compuestos de la formula (I), se confirmo que el compuesto de la formula (I) tiene una accion contractil de la uretra y una accion de aumento de la presion uretral, basado en una accion agonista del receptor MT1 y/o MT2, y una baja penetracion en el SNC, y por lo tanto, el riesgo de efectos secundarios del sistema nervioso central es bajo. Por lo tanto, el compuesto de la formula (I) se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades urologicas; en una realizacion, smtomas del tracto urinario inferior; En otra realizacion, smtoma de almacenamiento de orina; en otra realizacion mas, incontinencia urinaria; y en otra realizacion mas, incontinencia urinaria de esfuerzo, o similares.
[0111]
Una composicion farmaceutica que comprende uno o dos o mas tipos del compuesto de la formula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo, se puede preparar empleando excipientes que se emplean habitualmente en la tecnica, es decir, excipientes para preparacion farmaceutica, vehfculos para preparacion farmaceutica, y similares, de acuerdo con los metodos habitualmente empleados.
La administracion se puede lograr ya sea mediante administracion oral a traves de comprimidos, pfldoras, capsulas, granulos, polvos, soluciones, y similares, o administracion parenteral a traves de inyecciones, tales como intraarticulares, intravenosas, o inyecciones intramusculares, y similares, supositorios, gotas oculares, unguentos oculares, preparaciones lfquidas transdermicas, unguentos, parches transdermicos, preparaciones lfquidas transmucosales, parches transmucosales, inhaladores, y similares.
[0112]
Como una composicion solida para administracion oral, se usan tabletas, polvos, granulos, y similares. En tal composicion solida, se mezclan uno o mas tipos de ingrediente(s) activo(s) con al menos un excipiente inactivo. En un metodo convencional, la composicion puede contener aditivos inactivos, tales como un lubricante, un agente desintegrante, un estabilizador, o un agente adyuvante a la solubilizacion. Si es necesario, los comprimidos o pfldoras se pueden recubrir con azucar o con una pelfcula de una sustancia de recubrimiento gastrico o enterico.
La composicion lfquida para administracion oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmaceuticamente aceptables, o similares, y tambien incluye diluyentes inertes utilizados habitualmente, por ejemplo, agua purificada o etanol. Ademas del diluyente inerte, la composicion lfquida tambien puede incluir agentes auxiliares, tales como un agente adyuvante a la solubilizacion, un agente humectante, y un agente de suspension, edulcorantes, saborizantes, aromaticos y antisepticos.
[0113]
Las inyecciones para administracion parenteral incluyen preparaciones esteriles de solucion acuosa o no acuosa, suspensiones, o emulsiones. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyeccion y solucion salina fisiologica. Ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes, tales como etanol. Tal composicion puede incluir ademas un agente de tonicidad, un antiseptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante, o un agente adyuvante a la solubilizacion. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, mezcla con un bactericida, o por irradiacion. Adicionalmente, estos tambien se pueden usar preparando una composicion solida esteril, y disolviendo o suspendiendolo en agua esteril o un disolvente esteril para inyeccion, antes de su uso.
[0114]
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El agente para uso externo incluye unguentos, emplastos, cremas, gelatinas, parches, pulverizaciones, lociones, gotas oculares, unguentos oculares, y similares. Los agentes incluyen bases de unguentos habitualmente empleadas, bases de locion, preparaciones Kquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, y similares.
[0115]
Se emplean agentes transmucosales, tales como un inhalador, un agente transnasal, y similares, aquellos en la forma de un solido, lfquido, o estado semi-solido, se pueden preparar de acuerdo con un metodo conocido convencionalmente. Por ejemplo, se puede adicionar de manera apropiada un excipiente conocido, y tambien un agente regulador del pH, un antiseptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizador, un agente espesante, o similares. Para su administracion, se puede emplear un dispositivo apropiado para inhalacion o soplado. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una solucion o suspension en combinacion con un velmculo farmaceuticamente aceptable, empleando un dispositivo convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de administracion por inhalacion medida, y similares, o pulverizador. Un inhalador de polvo seco o similares puede ser de uso para administracion unica o multiple, y se puede emplear un polvo seco o una capsula que contiene polvo. Alternativamente, este puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol a presion que emplea un agente de eyeccion apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, dioxido de carbono, y similares, u otras formas.
[0116]
Habitualmente, en el caso de administracion oral, la dosis diaria es de alrededor de 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg, y mas preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porcion o en 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administracion intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de alrededor de 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al dfa o dos o mas veces al dfa. Adicionalmente, un agente transmucosal se administra a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una o varias veces al dfa. La dosis se decide apropiadamente en respuesta al caso individual tomando en consideracion los smtomas, la edad y el genero, y similares.
[0117] Aunque hay diferencias dependiendo de una via de administracion, una forma de dosificacion, un lugar de administracion, y un tipo del excipiente o aditivo, una composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 0,01 al 100% en peso de, como una realizacion, del 0,01 al 50% en peso de uno o mas de los compuestos de la formula (I) o una sal del mismo, el cual es el ingrediente activo.
[0118] El compuesto de la formula (I) se puede usar en combinacion con diversos agentes para prevenir o tratar enfermedades sobre las que se considera que el compuesto de la formula (I) muestra efecto. Tales preparaciones combinadas se pueden administrar simultaneamente, o por separado y de forma continua, o a un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a ser coadministradas pueden ser una mezcla, o se pueden preparar individualmente.
EJEMPLOS
[0119]
En lo que sigue, se describiran en mayor detalle los metodos de preparacion para el compuesto de la formula (I), con referencia a Ejemplos. Ademas, la presente invencion no esta limitada a los compuestos descritos en los Ejemplos siguientes. Ademas, los metodos de preparacion para los compuestos de partida seran descritos cada uno en Ejemplos de Preparacion. Adicionalmente, los metodos de preparacion para el compuesto de la formula (I) no estan limitados a los metodos de preparacion de los Ejemplos espedficos mostrados a continuacion, sino el compuesto de la formula (I) se puede preparar mediante una combinacion de estos metodos de preparacion o un metodo que es evidente para una persona experta en la materia.
[0120]
Ademas, en lo siguiente en algunos casos se pueden emplear las siguientes abreviaturas en Ejemplos, Ejemplos de Preparacion y Tablas siguientes.
EjP: Ejemplo de Preparacion No., Ej: Ejemplo No., PSm: Ejemplo de Preparacion No. preparado mediante el mismo metodo, Sin: Ejemplo No. preparado mediante el mismo metodo, Estr: Formula estructural qmmica (Me representa metilo, Et representa etilo, y Boc representa terc-butiloxicarbonilo), Datos: Datos fisicoqmmicos, ESI+: valores m/z en espectrometna de masas (Ionizacion ESI, representando [M+H]+ a no ser que se especifique lo contrario), ESI-: valores m/z (Ionizacion ESI, representando [M-H]- a no ser que se especifique lo contrario), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+ (ionizacion qmmica a presion atmosferica APCI, y APCI/ESI significa medicion simultanea de APCI y ESI y representa [M+H]+ a no ser que se especifique lo contrario), APCI/ESI-: APCI/ESI-MS[M-H]" (ionizacion qmmica a presion atmosferica APCI, y APCI/ESI significa medicion simultanea de APCI y ESI y representa [M-H]- a no ser que se especifique lo contrario), FAB+: valores m/z en espectrometna de masa (Ionizacion FAB, representando [M+H]+ a no ser que se especifique lo contrario), EI: EI[M]+,1H-NMR (DMSO-d6): pico 6 (ppm) en 1H NmR en DMSo-d6, 1H-NMR (CDCh): pico 6 (ppm) en 1H NMR en CDCl3, s: singlete (espectro), d: duplete (espectro), t: triplete (espectro), q: cuarteto
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(espectro), br: lmea ancha (espectro) (Ej.: brs), m: multiplete (espectro), y p.f..: un punto de fusion medido mediante un dispositivo Yanaco Micro Melting Point MP500D. Ademas, en el caso donde ambos compuestos representados por dos formulas estructurales se muestran como un compuesto de Ejemplo de Preparacion, una descripcion adicional "y" en la formula estructural denota que los compuestos representados mediante las formulas estructurales se obtienen como una mezcla, y una descripcion adicional "o" en la formula estructural denota que los compuestos representados por las formulas estructurales se obtienen como uno cualquiera de los dos compuestos. Adicionalmente, HCl en la formula estructural representa que el compuesto es monohidrocloruro.
[0121]
Ademas, en la presente memoria, en algunos casos se puede emplear un software de nomenclatura, tal como ACD/Name (marca registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) para la nomenclatura de los compuestos.
[0122]
Adicionalmente, para una mayor comodidad, una concentracion de mol/L esta representada por M. Por ejemplo, una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M significa una solucion acuosa de hidroxido de sodio de 1 mol/L.
[0123]
Ejemplo de Preparacion 1
A una mezcla de etil 5-metoxi-3-[(E)-2-nitrovinil]-1H-indol-2-carboxilato (4,92 g) y etanol (100 ml) se anadio borohidruro de sodio (1,92 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se anadio acido acetico y despues agua bajo enfriamiento con hielo, y se recogio el solido precipitado mediante filtracion y se seco para obtener etil 5-metoxi-3-(2-nitroetil)-1H-indol-2-carboxilato (4,01 g) como un solido amarillo.
[0124]
Ejemplo de Preparacion 2
Se bombeo una solucion mezclada de etil 5-metoxi-3-(2-nitroetil)-1H-indol-2-carboxilato (500 mg), tetrahidrofurano (40,0 ml), y anlmdrido acetico (2,00 ml) a traves de un cartucho de mquel Raney, empleando un dispositivo H-cube (marca registrada) (ThalesNano Inc.) (cartucho catalizador: CatCart (marca registrada) (ThalesNano Inc.) presion de hidrogeno: 60 bar, temperatura de reaccion: 60 °C, velocidad de flujo: 1 ml/s, concentracion de la solucion: 0,05 M). La mezcla obtenida se concentro bajo presion reducida y el residuo obtenido se lavo con un disolvente mixto de hexano: acetato de etilo = 2:1 para obtener etil 3-(2-acetamidoetil)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato (450 mg) como un solido blanco.
[0125]
Ejemplo de Preparacion 3
A una mezcla de etil 3-(2-acetamidoetil)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato (350 mg), tetrahidrofurano (5,00 ml), y etanol (5,00 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M (2,00 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporo el disolvente bajo presion reducida, y el residuo obtenido se disolvio en agua y se ajusto para ser debilmente acido mediante la adicion de acido clorlmdrico 1 M. El solido precipitado se recogio mediante filtracion y despues se seco para obtener acido 3-(2-acetamidoetil)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (300 mg) como un solido gris.
[0126]
Ejemplo de Preparacion 4
A una mezcla de etil 5-metoxi-3-(2-nitroetil)-1H-indol-2-carboxilato (850 mg), dicarbonato de di-terc-butilo (2,54 g), y tetrahidrofurano (60,0 ml) se anadio mquel Raney (85,0 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante 3 horas bajo una atmosfera de hidrogeno (3,5 kgf/cm2). La mezcla de reaccion se filtro a traves de celita y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 100:0 hasta 2:1) para obtener etil 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato (761 mg) como un solido blanco.
[0127]
Ejemplo de Preparacion 5
A una mezcla de acido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (500 mg), diisopropiletilamina (1,28 ml), hidrocloruro de metilamina (303 mg), y N,N-dimetil formamida (10,0 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (853 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua con hielo, seguido de extraccion con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y el residuo obtenido se purifico mediante
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cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 20:1) para obtener terc-butil{2-[5-metoxi-2- (metilcarbamoil)-1H-indol-3-il]etil}carbamato(520 mg) como un solido blanco.
[0128]
Ejemplo de Preparacion 6
A una mezcla de terc-butil {2-[5-metoxi-2-(metilcarbamoil)-1H-indol-3-il]etil}carbamato (520 mg) y dioxano (5,00 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (solucion en dioxano 4M, 5,00 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para obtener hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)-5-metoxi- N-metil-1H-indol-2-carboxamida (460 mg) como un solido amarillo.
[0129]
Ejemplo de Preparacion 7
A una mezcla de 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (2,52 g) y diclorometano (50,0 ml) se anadio tribromuro de boro (solucion en diclorometano 1,0 M, 23,3 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido de calentamiento lento a temperatura ambiente, y despues agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -15 °C y se anadio metanol (5,00 ml) a la misma, seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y despues el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 5:1) para obtener 3-{2- [(difluoroacetil)amino]etil}-5-hidroxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (2,37 g) como un solido amarillo.
[0130]
Ejemplo de Preparacion 8
A una solucion acuosa (30,0 ml) de 3-fluoro-4-metoxianilina (2,00 g) se anadio acido clorhffdrico concentrado (3,20 ml). A la mezcla se anadio una solucion acuosa (30,0 ml) de nitrito de sodio (1,12 g) lentamente bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitacion durante 30 minutos. A la mezcla se anadio una solucion acuosa de carbonato de sodio al 10%, seguido de ajuste del pH a 4,5 (Solucion A). Se anadio hidroxido de potasio (954 mg) a y se disolvio en agua (30,0 ml), seguido por la adicion de etil 2-oxopiperidina-3-carboxilato (2,58 g) y agitacion a temperatura ambiente durante la noche (Solucion B). A la solucion B se anadio la solucion A bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitacion durante 4 horas bajo enfriamiento con hielo. El solido precipitado se recogio mediante filtracion y se seco para obtener 3-[(3-fluoro-4- metoxifenil)hidraziniliden)]piperidin-2-ona (una mezcla de isomeros E y Z) (2,45 g) como un solido amarillo.
[0131]
Ejemplo de Preparacion 9
Se agito una mezcla de 3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)hidraziniliden] piperidin-2-ona (una mezcla de isomeros E y Z) (2,45 g) y acido formico (25,0 ml) a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, y despues se anadio agua (40,00 ml) a la misma, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1) para obtener 7-fluoro-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4- b]indol-1-ona (780 mg) como un solido marron.
[0132]
Ejemplo de Preparacion 10
A una mezcla de 7-fluoro-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b] indol-1-ona (780 mg), etanol (5,00 ml), y agua (5,00 ml) se anadio hidroxido de potasio (1,58 g), seguido de agitacion a 80 °C durante la noche. Se anadio hidroxido de potasio (1,58 g) a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a 100 °C durante 6 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en agua (10,0 ml), se anadio a la mezcla acido acetico (3,00 ml), y el solido precipitado se recogio mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener acido 3-(2-aminoetil)-6-fluoro-5-metoxi-1H indol-2-carboxflico (607 mg) como un solido de color marron rojizo.
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Ejemplo de Preparacion 11
A una mezcla de acido 3-(2-aminoetil)-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (150 mg) y tetrahidrofurano (1,88 ml) se anadieron diisopropiletilamina (0,204 ml) y anhfdrido difluoroacetico (0,073 ml), seguido de agitacion durante 3 horas. A la mezcla se anadio ademas anhffdrido difluoroacetico (0,073 ml), seguido de agitacion durante 3 horas. A la mezcla se anadio anhfdrido difluoroacetico (0,073 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de agitacion durante 1 hora, y el
disolvente se evaporo bajo presion reducida. Al residuo obtenido se anadio agua, seguido de ajuste para ser debilmente acido mediante la adicion de acido clorhffdrico 1 M. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron los materiales insolubles mediante filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida para obtener acido 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-6- 5 fluoro-5-metoxi-1H indol-2-carbox^lico (182 mg) como un solido marron.
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Ejemplo de Preparacion 12
A una mezcla de 7-cloro-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b] indol-1-ona (2,35 g), etanol (15,00 ml), y agua (15,00 ml) se anadio hidroxido de potasio (8,94 g), seguido de agitacion a 80 °C durante la noche. Despues de enfriar 10 hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporo bajo presion reducida, y se anadio agua al residuo. Ademas, se anadieron acido acetico (alrededor de 8,00 ml) y despues dicarbonato de di-terc-butilo (1,64 g) al mismo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se ajusto para ser debilmente acida con acido clorhffdrico 1 M, y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo 15 presion reducida, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:acido formico (solucion en metanol 10%) = 10:0 hasta 10:1) para obtener acido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-6-cloro-5- metoxi-1H-indol-2-carboxflico (1,70 g) como un solido amarillo palido.
[0135]
Ejemplo de Preparacion 13
20 Se agito una mezcla de 1-(aliloxi)-2-cloro-4-nitrobenceno (55,2 g) y N,N-dietilanilina (50,0 ml) a 210 °C durante 6 horas, y despues seguido de agitacion a 175 °C durante la noche. A temperatura ambiente, el pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 1 mediante la adicion de acido clorhfdrico concentrado, seguido de extraccion con eter. La capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante 25 cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0 hasta 88:12) para obtener 2-alil-6-cloro-4-
nitrofenol (30,1 g) como un solido amarillo.
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Ejemplo de Preparacion 14
A una mezcla de 2-alil-6-cloro-4-nitrofenol (30,0 g), acetona (270 ml), y agua (30,0 ml) se anadieron una solucion de 30 oxido de osmio (VIII) al 2,5% en peso en terc-butanol (10,0 ml) y 4-metilmorfolin-4-oxido (18,1 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 41 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, se acidifico con acido clorlffdrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y el solido obtenido se lavo con un disolvente mixto de cloroformo y hexano para obtener 3-(3- 35 cloro-2-hidroxi-5-nitrofenil)propano-1,2-diol (20,8 g).
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Ejemplo de Preparacion 15
A una mezcla de 3-(3-cloro-2-hidroxi-5-nitrofenil)propano-1,2-diol (18,7 g), tetrahidrofurano (300 ml), y agua (150 ml) se anadio peryodato de sodio (19,3 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitacion durante 3 horas bajo enfriamiento 40 con hielo. A esta mezcla se anadio cuidadosamente borohidruro de sodio (5,70 g) bajo enfriamiento con hielo mientras se mantema la temperatura interna a 10 °C o inferior, seguido de agitacion durante 1 hora. A esta mezcla se anadio borohidruro de sodio (2,85 g), seguido de agitacion durante 30 minutos, y despues se acidifico bajo enfriamiento con hielo mediante la adicion lenta de acido clorhfdrico 1 M, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro, despues los materiales insolubles se separaron 45 mediante filtracion, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 100:0 hasta 60:40) para obtener 2-cloro-6-(2- hidroxietil)-4-nitrofenol (11,5 g) como un solido amarillo.
[0138]
Ejemplo de Preparacion 16
50 Se enfrio una mezcla de 2-cloro-6-(2-hidroxietil)-4-nitrofenol (11,3 g) y piridina (41,8 ml) hasta -15 °C. A esta mezcla se le anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,04 ml), seguido de agitacion a -10 °C durante 30 minutos. A esta mezcla de reaccion se le anadio cloruro de metanosulfonilo (2,02 ml), seguido de agitacion a -10 °C durante 20 minutos. Se anadio a la mezcla una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de agitacion durante 2 horas, el pH se ajusto a 1 con acido clorhffdrico 6 M, seguido de extraccion con acetato de etilo, y la capa organica se
lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y entonces el residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo. A esta mezcla se anadio trietilamina (18,1 ml), seguido de agitacion a 78 °C durante la noche. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo obtenido se 5 purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 100:0 hasta 70:30) para obtener 7-cloro-5-nitro-2,3-dihidro-1-benzofurano (7,75 g) como un solido amarillo.
[0139]
Ejemplo de Preparacion 17
A una mezcla de 7-cloro-5-nitro-2,3-dihidro-1-benzofurano (7,40 g) y etanol (300 ml) se anadio hierro reducido (12,4 g) y 10 acido clorhndrico concentrado (20,0 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente y agitacion durante la noche. Esta mezcla se neutralizo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio bajo enfriamiento con hielo, se filtro a traves de celita y despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, y el filtrado se concentro bajo 15 presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 80:20 hasta 60:40) para obtener 7-cloro-2,3-dihdro-1-benzofuran-5-amina (5,49 g) como un solido amarillo palido.
[0140]
Ejemplo de Preparacion 18
A una mezcla de una mezcla (1,74 g) de 4-cloro-1,2,6,8,9,10-hexahidro-7H-furo[3,2-e]pirido [3,4-b]indol-7-ona y 1020 cloro-2,3,5,7,8,9-hexahidro-6H-furo[2,3-f]pirido[3,4-b]indol-6-ona, y etanol (20,0 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 50% (20,0 ml), seguido de calentamiento hasta 80 °C y agitacion durante la noche. Esta mezcla se calento hasta 100 °C y se agito durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo, y despues a la misma se anadieron tetrahidrofurano (40,0 ml) y agua (40,0 ml). Se anadio ademas a la misma una solucion de dicarbonato de di- terc-butilo (1,44 g) en tetrahidrofurano (40 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la 25 mezcla se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (13,0 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se neutralizo (aproximadamente pH 8) con acido acetico, y a la misma se anadio hidrogenocarbonato de sodio (2,78 g). Se anadio ademas a la misma dicarbonato de di-terc-butilo (2,16 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 dfas. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 3 con acido acetico y acido clorhfdrico 6 M, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco 30 sobre sulfato de sodio anhidro, y despues los materiales insolubles se separaron mediante filtracion. El filtrado se concentro bajo presion reducida y despues el residuo obtenido se lavo con una solucion de hexano:acetato de etilo = 5:1 para obtener una mezcla (1,85 g) de acido 8-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-4-cloro-1,6-dihidro-2H-furo[3,2- e]indol-7-carboxflico y acido 7-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-8-cloro-3,5-dihidro-2H-furo[2,3-f]indol-6-carboxflico como un solido marron amarillento.
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Ejemplo de Preparacion 19
A una mezcla de una mezcla (1,48 g) de 4-fluoro-1,2,6,8,9,10-hexahidro-7H-furo[3,2-e]pirido [3,4-b]indol-7-ona y 10- fluoro-2,3,5,7,8,9-hexahidro-6H-furo[2,3-f]pirido[3,4-b]indol-6-ona, y etanol (20,0 ml) se anadio una mezcla de hidroxido de potasio (11,0 g) y agua (10,0 ml), seguido de calentamiento hasta 100°C y agitacion durante 2 dfas. La mezcla de 40 reaccion se enfrio con hielo y despues se neutralizo con acido acetico (9,63 ml). Se anadio a la misma hidrogenocarbonato de sodio (5,05 g) y despues dicarbonato de di-terc-butilo (2,05 g). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 dfas, el pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 3 con acido acetico y acido clorhfdrico 6 M, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro, los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, y el filtrado se concentro bajo presion reducida 45 para obtener una mezcla (2,55 g) de acido 6-(terc-butoxicarbonil)-8-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-4-fluoro-1,6- dihidro-2H-furo[3,2-e]indol-7-carboxflico y acido 5-(terc-butoxicarbonil)-7-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-8-fluoro-3,5- dihidro-2H-furo[2,3-f]indol-6-carboxflico.
[0142]
Ejemplo de Preparacion 20
50 A una mezcla de terc-butil{2-[5-bromo-7-(metilcarbamoil)-1,6-dihidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il]etil}carbamato (569 mg), trietilamina (0,724 ml), tetrahidrofurano (10,0 ml), y etanol (30,0 ml) se anadio paladio sobre carbono al 10% (50% de agua incluida, 284 mg) bajo un flujo de gas de argon, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno (3,2 kgf/cm2). El catalizador se separo mediante filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida para obtener terc-butil {2-[7-(metilcarbamoil)-1,6-dihidro-2H-furo[3,2-e]indol-8-il]etil}carbamato (434 mg) 55 como un solido de color amarillo palido.
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Ejemplo de Preparacion 21
A una mezcla de acido 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbox^lico (5,08 g), trietilamina (5,18 ml) y terc-butanol (91,9 ml) se anadio difenilfosforil azida (8,00 ml), seguido de agitacion a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (hexano:acetato de etilo = 20:1 hasta 5:1) para obtener terc-butil(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato (4,74 g).
[0144]
Ejemplo de Preparacion 22
A una mezcla de terc-butil (2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato (410 mg) y acetonitrilo (9,00 ml) se anadio N- bromosuccinimida (341 mg), seguido de agitacion a 65 °C durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y entonces el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 100:0 hasta 92:8) para obtener terc-butil (6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato (178 mg) como un solido incoloro.
[0145]
Ejemplo de Preparacion 23
A una mezcla de terc-butil (6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)carbamato (2,75 g) y dioxano (15,00 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (solucion en dioxano 4 M, 15,00 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporo bajo presion reducida para obtener hidrocloruro de 6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5- amina (2,23 g) como un solido de color amarillo palido.
[0146]
Ejemplo de Preparacion 24
Se agito una mezcla de 3-[(6-bromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)hidraziniliden]piperidin-2-ona (una mezcla de isomeros E y Z) (137 mg) y acido acetico (3,0 ml) a 115°C durante 4 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 96:4) para obtener 5-bromo-1,2,6,8,9,10-hexahidro-7H- furo[3,2-e]pirido[3,4-b]indol-7-ona (40,0 mg) como un solido rojo.
[0147]
Ejemplo de Preparacion 25
A una mezcla de acido 8-(2-aminoetil)-5-bromo-1,6-dihidro-2H-furo[3,2-e]indol-7-carboxflico (523 mg), tetrahidrofurano (2,00 ml), y agua (2,00 ml) se anadieron hidrogenocarbonato de sodio (540 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (456 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, despues el residuo se acidifico con acido clortffdrico 1 M, y el solido precipitado se recogio mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener acido 5-bromo-8-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-1,6-dihidro-2H- furo[3,2-e]indol-7-carboxflico (622 mg) como un solido beige.
[0148]
Ejemplo de Preparacion 26
A una mezcla de una mezcla (1,85 g) de acido 8-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-4-cloro-1,6-dihidro-2H-furo[3,2- e]indol-7-carboxflico y acido 7-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-8-cloro-3,5-dihidro-2H-furo[2,3-f]indol-6-carboxflico, y diisopropiletilamina (4,16 ml), hidrocloruro de metilamina (988 mg), y N,N-dimetil formamida (37,0 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (2,77 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua bajo enfriamiento con hielo, y el solido precipitado se recogio mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener un solido de color marron amarillento. Este se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (tolueno:cloroformo:metanol = 5:4:0 hasta tolueno:cloroformo:metanol = 50:40:6) para obtener terc-butil{2-[4-cloro-7-(metilcarbamoil)-1,6-dihidro-2H-furo[3,2- e]indol-8-il]etil}carbamato (213 mg) de una fraccion de alta polaridad como un compuesto del Ejemplo de Preparacion 26. Adicionalmente, la fraccion de baja polaridad se concentro bajo presion reducida y el residuo obtenido se solidifico con etanol para obtener un solido amarillo de terc-butil {2-[8-cloro-6-(metilcarbamoil)-3,5-dihidro-2H-furo[2,3-f]indol-7-
il]etil}carbamato (750 mg) como un compuesto del Ejemplo de Preparacion 66, como se muestra en la tabla mas adelante.
[0149]
Ejemplo de Preparacion 27
5 A una solucion acuosa (30,0 ml) de 3-bromo-4-metoxianilina (2,60 g) se anadio acido clorhndrico concentrado (3,14 ml). A esta mezcla se anadio lentamente una solucion acuosa (30,0 ml) de nitrito de sodio (1,02 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitacion durante 30 minutos. El pH de esta mezcla se ajusto a 4,5 mediante la adicion de una solucion acuosa de carbonato de sodio al 10% (Solucion A). Se anadio hidroxido de potasio (866 mg) ay se disolvio en agua (30,0 ml), y entonces se anadio etil 2-oxo piperidin-3-carboxilato (2,35 g) a la misma, seguido de agitacion a 10 temperatura ambiente durante la noche (Solucion B). A la solucion B se anadio la solucion A bajo enfriamiento con hielo, y el pH se ajusto a 5 mediante la adicion de acido acetico, seguido de agitacion durante 4 horas bajo enfriamiento con hielo y despues agitacion a temperatura ambiente durante la noche. El solido precipitado se recogio mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener un solido amarillo (3,04 g). Una mezcla del solido obtenido (3,04 g) y acido formico (25,0 ml) se agito a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y 15 despues se concentro bajo presion reducida, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1) para obtener 7-bromo-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-
1-ona (1,92 g) como un solido marron.
[0150]
Ejemplo de Preparacion 28
20 A una mezcla de 8-fluoro-6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b] indol-1-ona (1,35 g) y etanol (5,00 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 50% (5,00 ml), seguido de agitacion a 100°C durante la noche. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio a la misma una solucion de dicarbonato de di-terc-butilo (2,00 g) en tetrahidrofurano (5,00 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se ajusto para ser debilmente acida con acido clorhfdrico 1 M, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica 25 se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:acido formico (solucion en metanol 10%) = 10:0 hasta 10:1) para obtener un solido amarillo palido (550 mg). A una mezcla del solido obtenido (550 mg), diisopropiletilamina (1,41 ml), hidrocloruro de metilamina (333 mg), y N,N-dimetil formamida (21,7 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H- 30 benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (938 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua con hielo, seguido de extraccion con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1) para obtener terc-butil {2-[7-fluoro-5-metoxi-2-(metilcarbamoil)-1H-indol-3- 35 il]etil}carbamato(185 mg) como un solido blanco.
[0151]
Ejemplo de Preparacion 29
A una mezcla de acido 3-(2-aminoetil)-4,6-difluoro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (2,45 g) y tetrahidrofurano (73,5 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M (18,1 ml) y agua (15,0 ml). A esta mezcla se anadio 40 dicarbonato de di-terc-butilo (2,97 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y despues al residuo obtenido se anadio agua, seguido de neutralizacion con acido clorhfdrico 1 M. Se recogio el solido precipitado mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener acido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-4,6-difluoro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (3,35 g) como un solido blanco.
45 [0152]
Ejemplo de Preparacion 30
A una mezcla de acido 3-(1-aminopropan-2-il)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (1,00 g), solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M (8,06 ml), y tetrahidrofurano (10,0 ml) se anadio anhfdrido acetico (0,457 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se ajusto para ser debilmente acida mediante la adicion de acido 50 clorhfdrico 1 M. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron los materiales insolubles mediante filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida para obtener acido 3-(1-acetamidapropan-2-il)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (1,16 g) como una sustancia amorfa marron.
[0153]
55 Ejemplo de Preparacion 31
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A una mezcla de acido 3-(1-aminopropan-2-il)-5-metoxi-1H-indol-2-carbox^lico (1,00 g) y tetrahidrofurano (10,0 ml) se anadio 4-nitrofenil 1-metilcarbamato (790 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante 3 horas. A la mezcla se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M (5,00 ml), seguido de agitacion durante 1 hora. La mezcla se neutralizo mediante la adicion de acido clorhndrico 1 M, seguido de extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron los materiales insolubles mediante filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida para obtener acido 5-metoxi-3-{1- [(metilcarbamoil)amino]propan-2-il}-1H-indol-2-carbox^lico (1,23 g) como una sustancia viscosa oleosa marron.
[0154]
Ejemplo de Preparacion 32
Se agito una mezcla de 3-[(7-cloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)hidraziniliden]piperidin-2-ona (una mezcla de isomeros E y Z) (3,66 g) y acido formico (65,4 ml) a 100°C durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 95:5) para obtener un solido naranja. Este solido se lavo con acetato de etilo para obtener una mezcla (1,74 g) de 4-cloro-1,2,6,8,9,10-hexahidro-7H-furo[3,2-e]pirido[3,4-b]indol-7- ona y 10-cloro-2,3,5,7,8,9-hexahidro-6H-furo[2,3-f]pirido[3,4-b]indol-6-ona como un solido naranja.
[0155]
Ejemplo de Preparacion 33
A una mezcla de acido 3-(2-aminoetil)-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (1,90 g) y tetrahidrofurano (38,0 ml) se anadieron diisopropiletilamina (6,54 ml) y anhfdrido acetico (1,42 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1M (50,00 ml), seguido de agitacion durante 1 hora y acidificacion mediante la adicion de acido clorhfdrico 1 M (90,0 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron los materiales insolubles mediante filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida para obtener acido 3-(2-acetamidoetil)-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (2,21 g) como un solido amarillo palido.
[0156]
Ejemplos de Preparacion 34 a 66
Se prepararon los compuestos mostrados en los Ejemplos de Preparacion Nos. (EjP) 34 a 66 en las Tablas siguientes, de la misma manera que los metodos de los Ejemplos de Preparacion 1 a 33. Los metodos de preparacion, estructuras y los datos fisicoqmmicos de los compuestos de los Ejemplos de Preparacion se muestran en las Tablas 6 a 15.
[0157]
Ejemplo 1
A una mezcla de acido 3-(2-acetamidoetil)-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (100 mg), diisopropiletilamina (0,310 ml), hidrocloruro de metilamina (73,3 mg), y N,N-dimetil formamida (1,75 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (206 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua con hielo, seguido de extraccion con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y despues el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 20:1) para obtener 3-(2-acetamidoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2- carboxamida (80,0 mg) como un solido blanco.
[0158]
Ejemplo 2
A una mezcla de hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (90,0 mg) y diclorometano (5,00 ml) se anadieron diisopropiletilamina (0,163 ml) y anhfdrido difluoroacetico (0,0470 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1). El residuo obtenido se solidifico con un disolvente mixto de hexano:acetato de etilo = 2:1 para obtener 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-5-metoxi- N-metil-1H-indol-2-carboxamida (73,0 mg) como un solido blanco.
[0159]
Ejemplo 3
A una mezcla de hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (80,0 mg) y diclorometano (4,44 ml) se anadieron diisopropiletilamina (0,145 ml) y cloruro de propionilo (0,0296 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo se purifico
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mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1). El residuo obtenido se solidifico con un disolvente mixto de hexano:acetato de etilo = 2:1 para obtener 5-metoxi-N-metil-3-[2- (propionilamino)etil]-1H-indol-2-carboxamida (56,0 mg) como un solido blanco.
[0160]
Ejemplo 4
A una mezcla de hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (90,0 mg) y acetonitrilo (5,00 ml) se anadieron acido 2-fluoropropionico (0,0495 ml), diisopropiletilamina (0,272 ml), y hexafluorofosfato de 2-(7-aza- 1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (181 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1). El residuo obtenido se solidifico con un disolvente mixto de hexano:acetato de etilo = 2:1 para obtener 3-{2-[(2-fluoropropanoil)amino]etil}-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2- carboxamida (70,0 mg) como un solido blanco.
[0161]
Ejemplo 5
A una mezcla de 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-5-hidroxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (102 mg) y N,N-dimetil formamida (3,00 ml) se adicionaron carbonato de potasio (55,2 mg) y yoduro de etilo (0,0318 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas, despues calentamiento hasta 60 °C, y agitacion durante la noche. A esta mezcla se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y despues el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa con gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 94:6) para obtener un solido incoloro. El solido obtenido se lavo con hexano:acetato de etilo = 2:1 para obtener 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-5-etoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (9,00 mg) como un solido incoloro.
[0162]
Ejemplo 6
A una mezcla de 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-5-hidroxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (103 mg), cloroacetonitrilo (0,0313 ml), y acetonitrilo (3,00 ml) se adicionaron carbonato de cesio (377 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (24,4 mg), seguido de agitacion a 60 °C durante 3 horas. A la mezcla se anadio cloroacetonitrilo (0,0209 ml), seguido de agitacion a 60°C durante 1 hora. A esta mezcla se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo, la capa organica se lavo con salmuera saturada y a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y despues el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 94:6) para obtener un solido amarillo palido. El solido obtenido se lavo con hexano:acetato de etilo = 2:1 para obtener 5-(cianometoxi)-3-{2- [(difluoroacetil)amino]etil}-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (5,00 mg) como un solido amarillo palido.
[0163]
Ejemplo 7
A una mezcla de acido 3-(2-acetamidoetil)-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (200 mg), cloruro de amonio (110 mg), 1-hidroxibenzotriazol (140 mg), y acetonitrilo (4,00 ml) se anadieron trietilamina (0,300 ml) e hidrocloruro de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (200 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extraccion con cloroformo, y la capa organica se concentro bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 96:4 hasta 9:1). Al producto crudo obtenido se anadio acetato de etilo, seguido de calentamiento. Despues, se anadio diisopropileter al mismo, seguido de agitacion a temperatura ambiente. Se recogio el solido resultante mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener 3-(2-acetamidoetil-6-fluoro-5-metoxi- 1H-indol-2-carboxamida (153 mg) como un solido blanco.
[0164]
Ejemplo 8
A hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (167 mg) se anadieron tetrahidrofurano (2,00 ml), trietilamina (0,246 ml), y 1,1'-carbonildiimidazol (143 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues, se anadio metilamina (solucion en tetrahidrofurano 2 M, 1,77 ml), seguido de calentamiento hasta 50 °C y agitacion durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se anadio gel de sflice a la misma, y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 20:1) para obtener 5-metoxi-N-metil-3-{2- [(metilcarbamoil)amino]etil}-1H-indol-2-carboxamida (144 mg) como un solido blanco.
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[0165]
Ejemplo 9
A hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (100 mg) se anadieron tetrahidrofurano (1,20 ml), trietilamina (0,147 ml), y etilisocianato (0,0415 ml), seguido de agitacion durante 1 hora. A la mezcla se anadieron gel de silice y metanol, y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 94:6) para obtener un solido incoloro. El solido obtenido se lavo con hexano/acetato de etilo para obtener 3-{2-[(etilcarbamoil)amino]etil}-5-metoxi-N-metil-1H- indol-2-carboxamida (86,0 mg) como un solido incoloro.
[0166]
Ejemplo 10
A una mezcla de hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (116 mg), diisopropiletilamina (0,146 ml), y tetrahidrofurano (4,63 ml) se anadio 4-nitrofenil 1-metoxicarbamato (90,9 mg), calentamiento hasta 60 °C y agitacion durante 3,5 horas. A la mezcla se anadio cloroformo y una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M, seguido de agitacion, y la capa organica se separo empleando un separador de fases (Biotage) y se concentro bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 50:1 hasta 10:1 gel de silice amino). El producto crudo obtenido se solidifico con diisopropil eter, y el solido obtenido se recogio mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener 5-metoxi-3-{2-[(metoxicarbamoil)amino]etil}-N- metil-1H-indol-2-carboxamida (42,6 mg).
[0167]
Ejemplo 11
A una mezcla de acido 3-(2-aminoetil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxflico (123 mg) y tetrahidrofurano (2,0 ml) se anadieron diisopropiletilamina (0,448 ml) y anhfdrido acetico (0,074 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 M (3,00 ml), seguido de agitacion durante 1 hora, y despues a la misma se anadio acido clorhfdrico 1 M (3,00 ml), seguido de concentracion bajo presion reducida. El residuo se suspendio en etanol, los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, y despues el filtrado se concentro bajo presion reducida. A una mezcla del residuo obtenido (144 mg), hidrocloruro de metilamina (175 mg), diisopropiletilamina (0,622 ml), y N,N-dimetil formamida (4,65 ml) se anadio hexafluorofosfato de
2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (592 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua, seguido de extraccion con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo: metanol = 100:1 hasta 20:1) y el producto crudo obtenido se solidifico con dietileter y el solido obtenido se recogio mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener 3-(2-acetamidoetil)-5- metoxi-N-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxamida (81,0 mg) como un solido amarillo palido.
[0168]
Ejemplo 12
A una mezcla de acido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (300 mg), diisopropiletilamina (0,696 ml), hidrocloruro de metilamina (165 mg), y N,N-dimetil formamida (11,8 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (464 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua con hielo, seguido de extraccion con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 10:1) para obtener un solido blanco (190 mg). A una mezcla del solido obtenido (190 mg) y dioxano (5,00 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (solucion en dioxano 4 M, 5,00 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para obtener un solido amarillo (158 mg). A una mezcla del solido obtenido (47,0 mg) y diclorometano (5,00 ml) se anadieron diisopropiletilamina (0,126 ml) y anhfdrido acetico (0,016 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1). El residuo obtenido se lavo con diisopropileter:dietileter para obtener 3-(2-acetamidoetil)-6-cloro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (33,0 mg) como un solido blanco.
[0169]
Ejemplo 13
A una mezcla de terc-butil {2-[7-fluoro-5-metoxi-2-(metilcarbamoil)-1H-indol-3-il]etil}carbamato (185 mg) y dioxano (4,87 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (solucion en dioxano 4 M, 5,09 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para obtener un solido amarillo (140 mg). A una mezcla del solido obtenido (70,0 mg) y diclorometano (5,00 ml) se anadieron diisopropiletilamina (0,119 ml) y anlffdrido acetico (0,0329 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1). El residuo obtenido se solidifico con hexano:acetato de etilo = 1:1 para obtener 3-(2-acetamidoetil)-7- fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (31,0 mg) como un solido blanco.
[0170]
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 14 a 29, 31 a 33, 35 a 37 y 39 a 55 mostrados en las Tablas siguientes, de la misma manera que los metodos de los Ejemplos 1 a 13.
[0171]
Ejemplo 30
A una mezcla de terc-butil [2-(2-carbamoil-5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]carbamato (1,72 g) y dioxano (15,0 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (solucion en dioxano 4 M, 15,00 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. El solido precipitado se recogio mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener un solido amarillo (1,15 g). A una mezcla del solido amarillo obtenido (100 mg) y diclorometano (5,56 ml) se anadieron diisopropiletilamina (0,190 ml) y cloruro de butirilo (0,0388 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1). El residuo obtenido se solidifico con hexano:acetato de etilo = 2:1 para obtener
3-[2-(butirilamino)etil]-5-metoxi-1H-indol-2-carboxamida (77,0 mg) como un solido blanco.
[0172]
Ejemplo 34
A una mezcla de acido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (300 mg), diisopropiletilamina (0,696 ml), hidrocloruro de metilamina (165 mg), y N,N-dimetil formamida (11,8 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (464 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua con hielo, seguido de extraccion con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 10:1) para obtener un solido blanco (190 mg). A una mezcla del solido blanco obtenido (190 mg) y dioxano (5,00 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (solucion en dioxano 4 M, 5,00 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche, y la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para obtener un residuo (158 mg). A una mezcla del residuo obtenido (43,0 mg) y diclorometano (2,69 ml) se anadieron diisopropiletilamina (0,116 ml) y cloruro de butirilo (0,021 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 10:0 hasta 10:1). El residuo obtenido se lavo con diisopropileter:dietileter para obtener 3-[2-(butirilamino)etil]-6-cloro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (35,0 mg) como un solido blanco.
[0173]
Ejemplo 38
A una mezcla de terc-butil [2-(2-carbamoil-5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]carbamato (1,72 g) y dioxano (15,00 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (solucion en dioxano 4 M, 15,00 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. El solido precipitado se recogio mediante filtracion y se seco bajo presion reducida para obtener un solido amarillo (1,15 g). A una mezcla del solido amarillo obtenido (100 mg) y diisopropiletilamina (0,317 ml), acido 3,3,3-trifluoropropionico (0,065 ml), y acetonitrilo (5,00 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (211 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 10:1) para obtener 5-metoxi-3-{2-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]etil}-1H-indol-2- carboxamida (90,0 mg).
[0174]
Ejemplo 56
A una mezcla de acido 3-(2-acetamidoetil)-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (2,11 g), diisopropiletilamina (6,14 ml), hidrocloruro de metilamina (1,45 g), y N,N-dimetil formamida (42,2 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (6,82 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se anadio agua con hielo, seguido de extraccion con acetato de etilo y extraccion adicional con cloroformo/metanol (10:1). La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y despues el
residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 10:1) para obtener 3-(2-acetamidoetil)-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (1,64 g).
La 3-(2-acetamidoetil)-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (1,46 g) previamente obtenida se disolvio en etanol calentado (18 ml), se enfrio hasta temperatura ambiente, y despues se agito a temperatura ambiente durante 3 5 dfas. Se recogio el solido precipitado mediante filtracion y se seco a 50 °C durante la noche bajo presion reducida para obtener 3-(2-acetamidoetil-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (1,00 g) como un cristal incoloro.
[0175]
Ejemplo 57
A una mezcla de acido 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-6-fluoro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxflico (2,48 g), hidrocloruro de 10 metilamina (2,54 g), diisopropiletilamina (9,00 ml), y N,N-dimetil formamida (49,6 ml) se anadio hexafluorofosfato de 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (8,57 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se anadio agua con hielo, seguido de extraccion con acetato de etilo y extraccion adicional con cloroformo/metanol (10:1). La capa organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Los materiales insolubles se separaron mediante filtracion, el filtrado se concentro bajo presion reducida, y despues el 15 residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (cloroformo:metanol = 100:0 hasta 10:1) para obtener 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (1,42 g).
La 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (1,24 g) previamente obtenida se disolvio en etanol calentado (23 ml), se enfrio hasta temperatura ambiente, y despues se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. Se recogio el solido precipitado mediante filtracion y se seco a 50 °C durante la noche bajo presion 20 reducida para obtener 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida (932 mg).
[0176] Las estructuras de los compuestos Ejemplo se muestran en las Tablas 16 a 25, y los datos fisicoqmmicos y los metodos de preparacion se muestran en las Tablas 26 a 29, respectivamente.
EjP
PSin Estr DATOS
1
1
NCL i i. Me0'QCVf° O-Et H ESI+: 293
2
2
K. Me0xx^° O-Et H ESI+: 305
3
3
u P N-^ t___/ Me Me°XX^° OH H ESI+: 277
4
4
u m-Boc MeOv^v^/ p TTVt k5=?i^*N O-Et H ESI+: 363
5
5
H D fv|-Boc ^y^xC-P H H ESI+: 348
6
6
nh2 o TYh hci N-Me H H ESI+: 248
EjP
PSin Estr DATOS
7
7
HOrxwF N-Me H H APCI/ES I+: 312
8
8
Me°Y^ MeO^ 0 H ESI+: 252
9
9
“;o£c H ESI+: 235
10
10
nh2 Me°XXvf F'^^N oh r H ESI+: 253
11
11
H P J'>F Me0Y^rvfF F^^rJ oh H APCI/ES I+:331
12
12
H „ N-Boc Me°xx^° CI-^^^N OH H ESI+: 369, 371
13
13
ch2 Aoh o2n^^xi ESI+: 214
EjP
PSin Estr DATOS
14
14
JDH OH j6t o2n'^^c\ ESI-: 246
15
15
o JS> o o o APCI/ESI-: 216
16
16
CM O El: 199, 201
17
17
& ESI+: 170
18
18
H „ N-Boc oi H y H N"Boc <°ifVCf wSi o H APCI/ESI-: 379
E,jP
PSln Estr DATOS
19
19
H D N-Boc Boc Y H D N-Boc h 0 Boc APCI/ESI-: 463
20
20
H B N-Boc H APCI/ESI-: 358
21
21
-'SIX> El: 235
22
22
““'fxjQ ESI+:314, 316
23
23
HCI H2Ny^. ESI+:214, 216
24
24
°v^vxr^ nh o Br El: 306, 308
25
25
H „ N-Boc 09rCr S^N O I H ESI+:425,427
EjP
PSin Estr DATOS
26
26
H „ N-Boc N-Me Cl H H APCI/ESI- : 392
27
27
H ESI+:295, 297
28
28
H N-Boc MeOv^Ns^^ p S^N N-Me ^ H H ESI+: 366
29
29
H D N-Boc Me0YVi /? F'A^kN OH r H ESI+: 371
30
30
jM° Me Me0wi /QH H ESI+: 291
31
31
Mev^J N-Me Me0rvC0H ^^NC> H ESI+: 306
EjP
PSin Estr DATOS
32
32
H y H APCI/ESI+ : 263
33
33
J^Me Me0x^C° oh r H ESI+: 295
34
3 jvj-Boc Me°XX^° OH H ESI+: 335
35
5 H ^ __jM-Boc Me0rVO F-^^N N-Me H H ESI+: 384
36
5 H B N-Boc cf~\ /H °Vv( /N~Me S^NO I H APCI/ESI-: 436,438
37
5 H ls|-Boc MeoXrC<o N-Et H H ESI+: 362
E,jP
PSin Estr DATOS
38
5 H |y|—BOC Me0tx^° N-Me H Me ESI+: 362
39
5 H kj-Boc MeOYYv<0 NH, H 2 ESI-: 332
40
6 NH2 “VvQ HCI N-Me H H ESI+: 284
41
6 nh2 1 H HCI °^VvJg“Me VAiXl-N/C) H APCI/ESI+: 260
42
6 nh2 o \ J 0 HCI c|AXKMe APCI/ESI+: 294
43
6 nh2 HCI N-Me r H H ESI+: 278
44
6 nh2 C\^j^^N-Me HCI N 0 APCI/ESI+: 260
EjP
PSin Estr DATOS
45
8 Me°Y\ Me0Y^i 9 Cl COy H ESI-:266, 268
46
8 Me°Y% MeO NL Q " O?0 h'\^h H ESI+: 235
47
8 °tS °?'i ° “ -X ’ “^Wr APCI/ESI+: 280
48
8 °yS °9^ o o fJJL^.nJLh H ESI+: 264
49
8 ^x' H APCI/ESI+: 324, 326
50
8 M9<YS M80y% 9 F ”X> F^V(V H ESI+: 253
51
9 ci^n^o ESI+:251, 253
EjP
PSin Estr DATOS
52
9 Me°TNT^QJH H ESI+: 218
53
9 Me°YvQH H ESI+: 236
54
10 nih2 Me0^CV?° Br^^N OH H ESI-: 311, 313
55
10 nh2 Me0YVCf OH H ESI+: 236
56
10 Me0vVi F^^-N oh H ESI+: 271
57
10 °iroH 0 I H Br ESI+:325, 327
58
10 jm2 oh H FAB+: 254
59
11 H__P Me0XXU°F OH H ESI+:391, 393
EjP
PSin Estr DATOS
60
20 [j-Boc O H APCI/ESI-: 358
61
26 H 0 N-Boc FA^|s|^N'Me Boc H APCI/ESI+: 478
62
32 y <0YS^NH r H H APCI/ESI+: 247
63
5 H N-Boc Me°xx^° F^s^N N-Me h H H ESI+:366
64
6 nh2 Me0YYv«0 HCI N-Me H H ESI+:266
65
25 N-Boc Me0)Cc^0 oh r H ESI+:353
66
26 fj-Boc (°yVv«o N N-Me H H APCI/ESI- :392
Ej
Estr
1
Me°xx^° N-Me H H
2
H P JTy* Me°YYVfF N-Me H H
3
H Ji Meoxx^° N-Me H H
4
wP /N y-Me Me0tx^° N-Me H H
5
“Xx^ N-Me H H
6
M J^ N^°tx^°F N-Me H H
Ej | Estr
7
H. Me°xx^° NH, H
8
N-Me H H
9
p°r Meoxx^° N-Me H H
10
N-f V N'OMe Me°XXM°H N-Me H H
11
K. N-Me H H
12
Pi Me°xx^° CI'^^'N N-Me H H
Ej
Estr
13
J Me o jL H H
14
R Me°tXv<0 NH2 H
15
n^f Me°xx^° N-Me
16
H p j\-v ^°yyfpF f^n^h2
17
H. Me°xx^° N-Me H H
18
H P N—\ / y_F Me0y"Yvf' Br-^^N N-Me H H
imagen19
Ej
Estr
25
K ! Me 0^N-Me ^ 0
26
r-\ r~/ Ma °yVm° N-Me Cl H H
27
u P n-4 /—/ Me YTM N-Me ^ H H
28
H P N-^ n r-7 Me w N-Me H H
29
H J? N-\ r-7 V"Me YTh° V-N N-Me H H
30
hP i—7 Me Me°10Cvf ^^N NH? H
Ej
Estr
31
HjP J\ Me°xx^° N-Me H H
32
hP n-\ _ Me Meoxx& N-Me H H
33
H-f __/ \—OMe MeotxC° N-Me H H
34
Hp N"\ / j—' Me Me°xx^° CI'^^N N-Me H H
35
H P ,NA^ ' Me moXw N-Me H H
36
yiu e Me°xx^° N-Me H H
imagen20
Ej
Estr
43
hP fAAn N-Me r H H
44
hP N-\ q&r H H
45
H J F -TV rk^rxW,F N-Me H H
46
hP __N-Me N-Me r H H
47
>v Me0XX^° N-Me H H
48
hJ -°xvCfF V^^N N-Me H H
imagen21
Ej
Estr
55
H J Me0'fYv?° N-Me H M ' Me
56
K. Me0xx^° N-Me H H
57
hP Yy* MeO^^ssjT o F N-Me H H
Ej
Sin DATOS
1
1
ESI+: 290 1 H-NMR(DMSO-d6)5: 1.79 (3H, s), 2.83 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.07-3.24 (4H, m), 3.77 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93-7.98 (1H, m), 8.12-8.17 (lH,m), 11.03 (1H, s)
2
2
ESI+: 326 1 H-NMR(DMSO-d6)8: 2.82 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.353.39 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.14 (1H, t, J = 53.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93-7.97 (1H, m), 9.01-9.06 (1H, m), 11.05 (1H, s) p.f. : 212-215°C
3
3
ESI+: 304
4
4
ESI+: 322
5
5
ESI+: 340
6
6
ESI+: 351
7
7
ESI+: 294
8
8
ESI+: 305 1 H-NMR(DMSO-d6)5: 2.57 (3H, d, J = 4.7 Hz), 2.85 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.033.09 (2H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.88 (1H, q, J = 4.7 Hz), 6.12 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.28 (1H, d, 8.8 Hz), 8.02 (1H, q, J = 4.5 Hz), 11.03 (1H, s)
9
9
ESI+: 319
10
10
ESI+: 321
11
11
ESI+: 291
Ej
Sin DATOS
12
12
ESI+: 324, 326 lH-NMR(DMSO-d6)8: 1.78 (3H, s), 2.83 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.07-3.11 (2H, m), 3.20-3.25 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.29 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.99-8.14 (2H, m), 11.15 (1H, s)
13
13
ESI+: 308
14
1 ESI+: 276
15
1 ESI+: 344 lH-NMR(DMSO-d6)8: 2.80 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.353.40 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.13 (1H, t, J = 53.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.92-7.97 (1H, m), 8.99-9.03 (1H, m), 11.13 (1H, s)
16
1 ESI+: 330
17
1 ESI+: 308 lH-NMR(DMSO-d6)8: 1.79 (3H, s), 2.82 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.07-3.11 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.85 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93-7.98 (1H, m), 8.118.15 (1H, m), 11.12 (lH,s)
18
1 ESI+: 404,406
19
1 ESI+: 334
20
1 ESI+: 304
21
1 ESI+: 319
22
2 ESI+: 344
23
13 ESI+: 312
24
13 ESI+: 290
25
2 ESI+: 302
26
2 ESI+: 336
27
2 ESI+: 320
28
2 ESI+: 302
29
2 ESI+: 316
30
30
ESI+: 304
31
3 ESI+: 316
32
3 ESI+: 318 1 H-NMR(DMSO-d6)8: 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.53 (2H, m), 2.01 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.83 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.07-3.11 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.94-7.99 (1H, m), 8.05-8.08 (1H, m), 11.02 (1H, s)
33
3 ESI+: 320
Ej
Sin DATOS
34
34
ESI+: 352,354 1 H-NMR(DMSO-d6)5: 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.52 (2H, m), 2.01 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.83 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.11 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.29 (1H, s), 7.44 (1H, s), 8.02-8.07 (2H, m), 11.15 (1H, s)
35
3 ESI+: 336 1 H-NMR(DMSO-d6)8: 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.52 (2H, m), 2.01 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.83 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.12 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.86 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94-7.99 (1H, m), 8.048.07 (lH,m), 11.11 (1H, s)
36
3 ESI+: 322 lH-NMR(DMSO-d6)5: 0.96 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.04 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.08-3.12 (2H, m), 3.21-3.26 (2H, m), 3.85 (3H, s), 7.19 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93-8.05 (2H, m), 11.11 (1H, s)
37
3 ESI+: 326
38
38
ESI+: 344
39
4 ESI+: 358
40
4 ESI+: 362
41
4 ESI+: 338
42
4 ESI+: 372
43
4 ESI+: 356
44
4 ESI+: 338
45
6 ESI+: 376
46
8 ESI+: 323
47
9 ESI+: 337
48
11 ESI+: 327 1H-NMR(CDC13)8: 3.10(3H,d,J=4.8Hz),3.32(2H,t,J=7.2Hz),3.66- 3.71 (2H,m),3.99(3H,s),5.8 8( 1 H,t,J=54Hz),6.73 (1 H,d,J=8 .9Hz),6.85( 1 H,brs),7.42( 1 H,brs),7.62( 1 H,d, J=8.9Hz),9.0 8(lH,brs)
49
11 ESI+: 313
50
11 ESI+: 309
51
11 ESI+: 345
52
12 ESI+:360,362
Ej
Sin DATOS
53
13 ESI+: 344 1 H-NMR(DMSO-d6)8: 2.82 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.353.40 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.11 (1H, t, J = 53.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.0,12.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.078.12 (1H, m), 8.95-8.99 (1H, m), 11.38 (1H, s)
54
13 ESI+: 340
55
13 ESI+: 340
56
56
ESI+: 308 lH-NMR(DMSO-d6)8: 1.79 (3H, s), 2.83 (3H, d, J - 4.5 Hz), 3.06-3.14 (2H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 3.85 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90-8.02 (1H, m), 8.088.18 (lH,m), 11.12 (1H, s) p.f. : 209-212°C
57
57
ESI+: 344 1 H-NMR(DMSO-d6)8: 2.81 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.333.42 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.13 (1H, t, J = 53.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88-8.00 (1H, m), 8.95-9.08 (1H, m), 11.13 (1H, s) p.f. : 196-200°C
5 [0201]
Ademas, las estructuras de otros compuestos del compuesto de la formula (I) se muestran en las Tablas 30 a 34. Estos se pueden preparar facilmente mediante cualquiera de los metodos de preparacion anteriores, los metodos descritos en los Ejemplos, los metodos evidentes para aquellos expertos en la materia, o metodos modificados de los mismos.
imagen22
[Tabla 31]
imagen23
imagen24
imagen25
[Tabla 34]
imagen26
5 Aplicabilidad Industrial:
[0207]
El compuesto de la formula (I) o una sal del mismo es un compuesto que actua como un agonista del receptor MT1 y/o MT2 periferico y que no exhibe una accion sobre el sueno durante la administracion de una dosis eficaz en la aplicacion para el tratamiento de incontinencia urinaria, y por lo tanto, es posible separar la accion sobre incontinencia urinaria y la 10 accion sobre la enfermedad del sistema nervioso central. Por lo tanto, el compuesto de la formula (I) o una sal del mismo se puede emplear como un ingrediente activo para una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar enfermedades urologicas; en una realizacion, smtomas del tracto urinario inferior; en otra realizacion, smtoma de almacenamiento de orina, en otra realizacion, incontinencia urinaria; en otra realizacion mas, incontinencia urinaria de esfuerzo; y similares.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    Un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo:
    imagen1
    donde
    Y es N o CR1,
    R1, R3, y R4 son iguales o diferentes entre s^ y son cada uno alquilo Ci-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halogeno-alquilo C1-6 y -NR9R10, H, o halogeno,
    R2 es alquilo C1.6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y ciano, y
    R2 puede estar combinado con R1 para formar -(CH2)n -, o R2 puede estar combinado con R3 para formar -
    (CH2)n -,
    n es 2 o 3,
    R51 y R52 son iguales o diferentes entre si y son alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G2, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G1, o H, y ademas, R51 y R52 pueden estar combinados con un atomo de nitrogeno al cual estan enlazados para formar amino dclico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G1,
    X es un enlace, -NR11-, o -NR11-O-,
    R11 es H o alquilo C1-6,
    R6 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G4, o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo G3,
    ademas, cuando -X-R6- es NR11-R6, R6 y R11 pueden estar combinados con un atomo de nitrogeno al cual estan enlazados para formar amino ciclico que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G3,
    R7 y R8 son iguales o diferentes entre si y son cada uno alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -OH, y -O-halogeno-alquilo C1-6, o H,
    Grupo G1 y Grupo G3 incluyen alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1.6, halogeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halogeno- alquilo C1.6, y -NR9R10,
    Grupo G2 y Grupo G4 incluyen halogeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halogeno-alquilo C1.6, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno, -O-(cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno), y -NR9R10, y
    R9 y R10 son iguales o diferentes entre si y son H o alquilo C1-6.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 1, donde
    R1 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -O-alquilo C1-6, y -O-halogeno-alquilo C1.6, H, o halogeno,
    R3 y R4 son iguales o diferentes entre si y son alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -O-alquilo C1-6, y -O-halogeno-alquilo C1-6, H, o halogeno,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R51 y R52 son iguales o diferentes entre sf y son cada uno alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G21, cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G11, o H, donde el Grupo G11 incluye alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, halogeno, - OH, y -O-alquilo C1-6, y el Grupo G21 incluye halogeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halogeno-alquilo C1-6, y NR9R10,
    R6 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G41, o cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del Grupo G31, donde el Grupo G31 incluye alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1.6, halogeno, -OH, y -O-alquilo C1-6, y el Grupo G41 incluye halogeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halogeno-alquilo C1.6, y cicloalquilo, y
    R7 y R8 son iguales o diferentes entre si y son alquilo C1-6 o H.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 2, donde R1 es H o halogeno,
    R2 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y ciano, y ademas R2 puede estar combinado con R1 para formar -(CH2)2 -, o R2 puede estar combinado con R3 para formar -(CH2)2,
    R3 y R4 son iguales o diferentes entre si y son H o halogeno,
    R51 y R52 son iguales o diferentes entre si y son alquilo C1-6, cicloalquilo, o H,
    X es un enlace, -NH-, o -NH-O-,
    cuando X es un enlace, R6 es alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno y -O-alquilo C1-6, o cicloalquilo, o
    cuando X es -NH- o -NH-O-, R6 es alquilo C1-6, y
    R7 y R8 son todos H.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 3, donde R2 es alquilo C1-6,
    R51 y R52 son iguales o diferentes entre si y son alquilo C1-6 o H, y cuando X es un enlace, R6 es alquilo C1-6 o halogeno-alquilo C1.6, o cuando X es -NH- o -NH-O-, R6 es alquilo C1-6.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 4, donde R1 es H o F,
    R2 es metilo,
    R3 y R4 son iguales o diferentes entre si y son H o F,
    R51 es metilo,
    R52 es H,
    X es un enlace o -NH-, y
    cuando X es un enlace, R6 es metilo o difluorometilo, o cuando X es -NH-, R6 es metilo.
    El compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Y es CR1, R1 es H, y X es un enlace.
  2. 7.
    El compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Y es CR1, R1 es H, y X es -NH-.
  3. 8. 5
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3-(2-acetamidoetil)-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, 3-(2-acetamidoetil)-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, y
    10
    5-metoxi-N-metil-3-{2-[(metilcarbamoil)amino]etil}-1H-indol-2-carboxamida.
  4. 9.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 8, donde el compuesto es 3-(2-acetamidoetil)-5- metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida.
    15 10.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 8, donde el compuesto es 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida.
  5. 11.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 8, donde el compuesto es 3-{2-[(difluoroacetil)amino]etil}-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida.
    20
  6. 12.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 8, donde el compuesto es 3-(2-acetamidoetil)-6-fluoro-5-metoxi-N-metil-1H-indol-2-carboxamida.
  7. 13.
    El compuesto o una sal del mismo segun la reivindicacion 8, donde el compuesto es
    25
    5-metoxi-N-metil-3-{2-[(metilcarbamoil)amino]etil}-1H-indol-2-carboxamida.
  8. 14.
    Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
    30 15.
    El compuesto o una sal del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en un metodo para prevenir o tratar incontinencia urinaria.
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