CN104428286B - 吲哚甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供作为MT1和/或MT2受体激动剂有用的化合物。由以下的式(I)表示的化合物具有MT1和/或MT2受体激动剂作用，并且中枢移行性低，因而可作为尿失禁、下尿路症状或储尿期症状等泌尿系统疾病的预防和/或治疗剂使用(式中，Y为N或CR1，R1、R3、R4为H或卤素等，R2为烷基等，R51，R52为H或烷基等，X为键、‑NR11‑或‑NR11‑O‑(R11为H或烷基等)，R6为烷基或环烷基等，R7、R8为H或卤素等)。

Description

吲哚甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、例如压力性尿失禁治疗用药物组合物的有效成分有用的吲哚甲酰胺衍生物。
背景技术
尿失禁是指有尿不经意漏出、被他人看到而在社会上或卫生上成为问题的状态(非专利文献1)。作为尿失禁的代表性例子，已知急迫性尿失禁、压力性尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁、充溢性尿失禁、真性尿失禁和这些尿失禁混合存在的混合型尿失禁等。
尿失禁的最普通的类型是压力性尿失禁，有报道称患有尿失禁的女性的50％是压力性尿失禁(非专利文献2)。压力性尿失禁是指在咳嗽、打喷嚏、运动等而腹压上升时，尽管膀胱没有收缩但尿仍会不经意地漏出的疾病。压力性尿失禁的原因大体可分为两种。一种是由于膀胱颈部/尿道过度活动性、基于盆底肌松弛的膀胱颈部下垂而使腹压向尿道的传导变得不良，在腹压上升时仅膀胱内压上升从而使尿漏出。另一种是由于内因性括约肌不全所导致的括约肌功能的下降而使尿在腹压上升时漏出。就压力性尿失禁的发病而言，与年龄增长、生产所导致的盆底肌的脆弱化、尿道功能的下降有关的可能性高。特别是，妊娠、经阴道所生产导致的骨盆的外伤作为持续性压力性尿失禁发病的危险因素而已知，有报道称初次生产后5年内的压力性尿失禁患病率为约30％(非专利文献3)。
急迫性尿失禁是指因忽然产生的无法抑制的强烈尿意而在难以忍耐的自述症状(尿意迫切感)后尿立即不经意地漏出的疾病。混合型尿失禁是指多种尿失禁并发的状态，大多是急迫性尿失禁和压力性尿失禁并发。
尿失禁给生活品质(QOL：Quality of Life)带来很大的影响。因在意该症状而使患者的活动范围受限，从而使其感到社会的孤立、孤独感。
作为压力性尿失禁治疗药，报道有具有血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制作用(SNRI)的度洛西汀、具有选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制作用(NRI)的尼索西汀等(非专利文献4和5)。
但是，虽然报道了度洛西汀在临床试验中对压力性尿失禁的有效性，但也报道了其具有恶心、失眠、晕眩和自杀意愿倾向等副作用。
在储尿时膀胱的伸展刺激所引起的自主神经的神经反射中，α1肾上腺素受体存在于尿道中而引起尿道收缩，由此发挥保持禁尿的作用。迄今为止，已报道多种具有α1肾上腺素受体激动剂作用的药剂具有强的尿道收缩作用，而且，在临床试验中也显示具有α1肾上腺素受体激动剂作用的药剂对压力性尿失禁有效(非专利文献1、4、6、和7)。但是，已知α1肾上腺素受体激动剂具有血压上升等心血管副作用。
如上所述，作为对压力性尿失禁的药物治疗，认为在储尿时膀胱内压上升时为了维持禁尿而使尿道阻力上升是有效的，正在研究基于几个作用机制的药剂。但是，强烈期望开发出副作用更小的基于新的作用机制的压力性尿失禁治疗剂。
另一方面，由下式表示的褪黑素(Melatonin)是对生殖腺的功能、发育显示抑制效果的由松果体分泌的激素。褪黑素影响动物的生理节律，发挥使生殖功能与环境的光周期同步的作用。
褪黑素的受体已知有MT1(Mel1a)、MT2(Mel1b)、MT3(Mel1c)这3种亚型(非专利文献8和9)。MT1和MT2是与Gi和Gq偶联的G蛋白偶联型受体(GPCR)，但MT3是醌还原酶(QR2)具有褪黑素键合部位的受体。褪黑素对MT1和MT2受体的亲和性高，但对MT3受体的亲和性低(非专利文献9)。
而且，有大量报道称MT1和/或MT2受体激动剂对睡眠障碍、抑郁症等中枢神经系统疾病的治疗有用。
有报道称：作为代表性的MT1和/或MT2受体激动剂，由下述式(A)表示的化合物具有MT1和MT2受体激动剂活性，可用于睡眠-觉醒节律紊乱、时差反应(jet lag)、三班轮值等引起的健康状态的异常、季节性忧郁症、生殖和神经内分泌疾病、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、老化所伴随的各种障碍、脑循环障碍、头部外伤、脊髓损伤、压力、癫痫、痉挛、不安、抑郁症、帕金森病、高血压、青光眼、癌症、失眠症、糖尿病等的预防/治疗，而且对免疫调节、抗痴呆(向知能)、精神安定以及排卵调整有用(专利文献1)。特别是，由下式表示的雷美替胺(Ramelteon)作为以入眠障碍为特征的失眠症的治疗剂而已知(非专利文献10和11)。
(式中的标号参照该公报)
另外，有如下记载：由下述式(B)表示的化合物具有MT1和MT2受体激动剂活性，对中枢神经系统具有很大的效果，特别是具有镇静、缓解不安、抗精神病性和镇痛的性质，而且，对压力、睡眠异常、不安、季节性抑郁症、时差反应所引起的失眠症和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、抑郁症、食欲的调整、失眠症、精神病性的症状、癫痫、帕金森病、老年痴呆、由通常或病理学的老化产生的各种障碍、偏头疼、记忆缺失、阿尔茨海默氏病、脑的血液循环的治疗有用(专利文献2)。
(式中的标号参照该公报)
另外，有如下记载：由下述式(C)表示的化合物对褪黑素受体具有亲和性，对睡眠障碍、周期性抑郁症、生理周期的异常、忧郁症、压力、食欲调整、良性前列腺肥大及相关状态的治疗有用(专利文献3)。
(式中的标号参照该公报)
另外，有如下记载：由下述(D)式表示的化合物对MT1和MT2受体具有亲和性，对压力、睡眠障碍、不安、季节性情绪失调或重性抑郁症、心血管系统的病情、消化系统的病情、时差反应所引起的失眠症和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、抑郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、正常或疾病性的年龄增长所伴随的各种障碍、偏头疼、记忆缺失、阿尔茨海默氏病的处置、以及脑循环障碍有用，而且具有排卵抑制和免疫调节特性，进而可以用于癌症的处置(专利文献4)。
(式中的标号参照该公报)
另外，有如下记载：由下述(E)式表示的化合物可以用于压力、不安、抑郁症、失眠症、精神分裂症、精神病和癫痫的治疗、以及旅行所伴随的睡眠障碍(时差反应)、帕金森病或阿尔茨海默氏病等中枢神经系统的神经退化(变性)所引起的疾病的治疗、癌症的治疗、以及避孕药、镇痛药。而且记载了：由下式表示的实施例2的化合物具有比褪黑素更优良的睡眠效果(专利文献5)。
实施例2
(式中，R1～R6表示氢原子、CV-R11或低级烷基氨基等，V表示氧原子等，R11表示R1，R2和R3中的至少一个表示甲氧基，R4表示氢原子，R5表示低级烷基等，X表示N-R7等，R7表示R1等，Y表示CR8等，Z表示C等，W表示氧原子等，R8表示R1，n表示1～4的整数)
另外，有如下记载：含有由下述(F)式表示的化合物的几个化合物对MT1和MT2受体具有亲和性(非专利文献12)。
但是，关于MT1和/或MT2受体激动剂作用于尿道而对尿失禁等的治疗有用，在任一文献中都没有任何报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第97/032871号小册子
专利文献2：欧洲专利第447285号说明书
专利文献3：国际公开第98/025606号小册子
专利文献4：国际公开第2008/049996号小册子
专利文献5：国际公开第97/06140号小册子
非专利文献
非专利文献1：Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,25,251-263(2000)
非专利文献2：International Urogynecology Journal,11(5),301-319(2000)
非专利文献3：Neurourology and Urodynamics,21(1),2-29(2002)
非专利文献4：International Urogynecology Journal,14,367-372(2003)
非专利文献5：American Journal of Physiology-Renal Physiology,292(2),639-646(2007)
非专利文献6：Urology,62(Sup 4A),31-38(2003)
非专利文献7：BJU International,93,162-170(2004)
非专利文献8：Cell and Tissue Research,309,151-162(2002)
非专利文献9：Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America,91,6133-6137(1994)
非专利文献10：Neuropharmacology,48,301-310(2005)
非专利文献11：Annals of Neurology,54(suppl 7),S46(2003)
非专利文献12：Bioorganic&Medicinal Chemistry,17,4583-4594(2009)
发明内容
发明所要解决的问题
提供作为药物组合物、例如基于新的作用机制的尿失禁治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。
用于解决问题的方法
本发明人发现作为代表性的MT1和/或MT2受体激动剂的前述雷美替胺通过MT1和/或MT2受体而显示出尿道收缩作用，意识到了MT1和/或MT2受体激动剂对尿失禁的治疗有用。但是，公知的MT1和/或MT2受体激动剂均对睡眠障碍、抑郁症等中枢神经系统疾病具有作用。在此，将MT1和/或MT2受体激动剂用于尿失禁的预防或治疗时，不期望施用其有效施用量时表现出对中枢神经系统疾病的作用(可列举例如催眠作用)，因此，需要将对尿失禁的作用与对中枢神经系统疾病的作用分离。因此，本发明人以创制作为中枢移行性低、可期待主要对末梢表现出作用的MT1和/或MT2受体激动剂、即末梢性的MT1和/或MT2受体激动剂具有作用的化合物为目标进行了深入研究。
其结果是，本发明人发现式(I)的吲哚甲酰胺化合物的中枢移行性低、具有末梢性的优良的MT1和/或MT2受体激动剂活性，意识到其作为尿失禁治疗药有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和制药学上允许的赋形剂的药物组合物。
(式中，
Y为N或CR1，
R1、R3和R4相同或不同，各自为可被选自由卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和-NR9R10组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、H或卤素，
R2为可被选自由卤素和氰基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，进而R2可与R1成为一体而形成-(CH2)n-或者R2可与R3成为一体而形成-(CH2)n-，
n为2或3，
R51和R52相同或不同，为可被选自G2组的1种以上的取代基取代的低级烷基、可被选自G1组的1种以上的取代基取代的环烷基或H，进而R51和R52可与所键合的氮原子成为一体而形成可被选自G1组的1种以上的取代基取代的环状氨基，
X为键、-NR11-或-NR11-O-，
R11为H或低级烷基，
R6为可被选自G4组的1种以上的取代基取代的低级烷基或者可被选自G3组的1种以上的取代基取代的环烷基，
进而在-X-R6为-NR11-R6时，R6和R11可与所键合的氮原子成为一体而形成可被选自G3组的1种以上的取代基取代的环状氨基，
R7和R8相同或不同，为可被选自由卤素、-OH和-O-卤代低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基或H，
G1组和G3组为低级烷基、卤代低级烷基、卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和-NR9R10，
G2组和G4组为卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、可被1种以上的卤素取代的环烷基、-O-(可被1种以上的卤素取代的环烷基)和-NR9R10，以及
R9和R10相同或不同，为H或低级烷基)
另外，在没有特别记载的情况下，当本说明书中一个式中的标号也在其他式中使用时，相同的标号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐和制药学上允许的赋形剂的药物组合物，特别是尿失禁的预防或治疗用药物组合物。另外，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的尿失禁预防或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造尿失禁预防或治疗用药物组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐的用于尿失禁预防或治疗的应用、用于尿失禁预防或治疗的式(I)的化合物或其盐、以及包括向对象施用有效量的式(I)的化合物或其盐的尿失禁预防或治疗方法。另外，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，一个方式为需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐是作为末梢性的MT1和/或MT2受体激动剂发挥作用的化合物，由于在施用尿失禁治疗用途中的有效施用量时不显示催眠作用，因而能够将对尿失禁的作用与对中枢神经系统疾病的作用分离，可以作为泌尿系统疾病、作为一个方式的下尿路症状、作为另一方式的储尿期症状、作为另一方式的尿失禁、作为再一方式的压力性尿失禁等的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。
具体实施方式
下面详细地说明本发明。
“低级烷基”是指直链或支链的碳原子数为1～6(以后简称为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为另一方式，为甲基，作为再一方式，为乙基，作为再一方式，为正丙基。
“卤素”是指F、Cl、Br和I。
“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代的C1-6烷基。作为另一方式，为被1～5个卤素取代的低级烷基，作为另一方式，为被1～3个F取代的低级烷基，作为再一方式，为三氟甲基，作为再一方式，为二氟甲基。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可以具有桥键。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式，为C3-8环烷基，作为另一方式，为C3-6环烷基，作为再一方式，为环丙基。
“环状氨基”是指具有至少一个氮原子作为环构成原子、并且可以具有选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的1种以上的杂原子作为其他环构成原子的、环元数为3～10的饱和或不饱和杂环中、在构成该环的氮原子上具有结合键(結合手)的基团，作为环构成原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物、二氧化物。具体而言，可以列举：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、1,1-二氧化噻唑烷-3-基、异唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、1,1-二氧化异噻唑烷-2-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、十氢喹啉-1-基、十氢异喹啉-2-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基等。作为另一方式，为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和吗啉-1-基。
本说明书中，“可被取代”是指未取代、或者具有1～5个取代基。另外，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以彼此不同。
下面示出本发明的式(I)的化合物的一个方式。
(1)Y为N或CR1的化合物或其盐。另一方式是Y为CR1的化合物或其盐。再一方式是Y为N的化合物或其盐。
(2)R1为可被选自由卤素、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、H或卤素的化合物或其盐。另一方式是R1为H或卤素的化合物或其盐。另一方式是R1为H或F的化合物或其盐。再一方式是R1为H的化合物或其盐。
(3)R3和R4相同或不同，为可被选自由卤素、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、H或卤素的化合物或其盐。另一方式是R3和R4相同或不同，为低级烷基、卤代低级烷基、H或卤素的化合物或其盐。另一方式是R3和R4相同或不同，为H或卤素的化合物或其盐。再一方式是R3和R4相同或不同，为H或F的化合物或其盐。
(4)R2为可被选自由卤素和氰基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，进而R2可与R1成为一体而形成-(CH2)n-或者R2可与R3成为一体而形成-(CH2)n-，n为2或3的化合物或其盐。另一方式是R2为可被选自由卤素和氰基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，进而R2可与R1成为一体而形成-(CH2)2-或者R2可与R3成为一体而形成-(CH2)2-的化合物或其盐。再一方式是R2为低级烷基、卤代低级烷基或被氰基取代的低级烷基的化合物或其盐。再一方式是R2为低级烷基或卤代低级烷基的化合物或其盐。再一方式是R2为低级烷基的化合物或其盐。再一方式是R2为甲基的化合物或其盐。
(5)R51和R52相同或不同，为可被选自G21组的1种以上的取代基取代的低级烷基、可被选自G11组的1种以上的取代基取代的环烷基或H，其中G11组为低级烷基、卤代低级烷基、卤素、-OH和-O-低级烷基，G21组为卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和-NR9R10，在此，R9和R10相同或不同，为H或低级烷基的化合物或其盐。另一方式是R51和R52相同或不同，为可被选自由-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH(低级烷基)和-N(低级烷基)2组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、可被选自由低级烷基；-OH和-O-低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基；或H的化合物或其盐。另一方式是R51和R52相同或不同，为低级烷基、环烷基或H的化合物或其盐。再一方式是R51和R52相同或不同，为低级烷基或H的化合物或其盐。再一方式是R51和R52相同或不同，为甲基或H的化合物或其盐。再一方式是R51为低级烷基、R52为H的化合物或其盐。进而再一方式是R51为甲基、R52为H的化合物或其盐。
(6)X为键、-NR11-或-NR11-O-，R11为H或低级烷基的化合物或其盐。另一方式是X为键、-NH-或-NH-O-的化合物或其盐。另一方式是X为键或-NH-的化合物或其盐。再一方式是X为-NH-或-NH-O-的化合物或其盐。再一方式是X为键的化合物或其盐。再一方式是X为-NH-或-N(低级烷基)-的化合物或其盐。另一方式是X为-NH-的化合物或其盐。
(7)R6为可被选自G41组的1种以上的取代基取代的低级烷基或可被选自G31组的1种以上的取代基取代的环烷基，其中G31组为低级烷基、卤代低级烷基、卤素、-OH和-O-低级烷基，以及G41组为卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和环烷基的化合物或其盐。另一方式是R6为可被选自由卤素、-O-低级烷基和-OH组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基或可被选自由低级烷基、卤代低级烷基、-OH和-O-低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基的化合物或其盐。另一方式是R6为可被选自由卤素和-O-低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基或可被选自低级烷基、卤代低级烷基和-O-低级烷基中的1种以上的取代基取代的环烷基的化合物或其盐。再一方式是R6为可被选自由卤素和-O-低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基或环烷基的化合物或其盐。再一方式是R6为低级烷基或卤代低级烷基的化合物或其盐。再一方式是R6为甲基或二氟甲基的化合物或其盐。再一方式是R6为低级烷基的化合物或其盐。进而再一方式是R6为甲基的化合物或其盐。
(8)R7和R8相同或不同，为低级烷基或H的化合物或其盐。另一方式是R7和R8相同或不同，为甲基或H的化合物或其盐。再一方式是R7和R8均为H的化合物或其盐。
(9)上述(1)～(8)中记载的基团中两种以上组合的化合物。
本发明包含如上述(9)所记载的上述(1)～(8)中记载的方式中任意两种以上组合的化合物或其盐，作为其具体例，也列举以下方式。
(10)Y为N或CR1，
R1为可被选自由卤素、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、H或卤素，
R3和R4相同或不同，为可被选自由卤素、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基、H或卤素，
R2为可被选自由卤素和氰基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，进而R2可与R1成为一体而形成-(CH2)n-或者R2可与R3成为一体而形成-(CH2)n-，n为2或3，
R51和R52相同或不同，为可被选自G21组的1种以上的取代基取代的低级烷基、可被选自G11组的1种以上的取代基取代的环烷基或H，G11组为低级烷基、卤代低级烷基、卤素、-OH和-O-低级烷基，G21组为卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和-NR9R10，
R9和R10相同或不同，为H或低级烷基，
X为键、-NR11-或-NR11-O-，R11为H或低级烷基，
R6为可被选自G41组的1种以上的取代基取代的低级烷基或者可被选自G31组的1种以上的取代基取代的环烷基，G31组为低级烷基、卤代低级烷基、卤素、-OH和-O-低级烷基，G41组为卤素、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基和环烷基，以及
R7和R8相同或不同，为低级烷基或H的化合物或其盐。
(11)R1为H或卤素，
R3和R4相同或不同，为低级烷基、卤代低级烷基、H或卤素，
R51和R52相同或不同，为可被选自由-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH(低级烷基)和-N(低级烷基)2组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基；可被选自由低级烷基、-OH和-O-低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基；或H，
X为键、-NH-或-NH-O-，以及
R6为可被选自由卤素、-O-低级烷基和-OH组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基；或者可被选自由低级烷基、卤代低级烷基、-OH和-O-低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的环烷基的上述(10)所述的化合物或其盐。
(12)R2为可被选自由卤素和氰基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基，进而R2可与R1成为一体而形成-(CH2)2-或者R2可与R3成为一体而形成-(CH2)2-，
R3和R4相同或不同，为H或卤素，
R51和R52相同或不同，为低级烷基、环烷基或H，
X为键、-NH-或-NH-O-，
X为键时，R6为可被选自由卤素和-O-低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基或环烷基，或者，
X为-NH-或-NH-O-时，R6为低级烷基，以及
R7和R8均为H的上述(11)所述的化合物或其盐。
(13)R2为低级烷基，
R51和R52相同或不同，为低级烷基或H，以及
X为键时，R6为低级烷基或卤代低级烷基，或者，
X为-NH-或-NH-O-时，R6为低级烷基的上述(12)所述的化合物或其盐。
(14)R1为H或F，
R2为甲基，
R3和R4相同或不同，为H或F，
R51为甲基，
R52为H，
X为键或-NH-，以及
X为键时，R6为甲基或二氟甲基，或者，
X为-NH-时，R6为甲基的上述(13)所述的化合物或其盐。
(15)Y为CR1、R1为H、X为键的上述(10)～(14)中任一项所述的化合物或其盐。
(16)Y为CR1、R1为H、X为-NH-的上述(10)～(14)中任一项所述的化合物或其盐。
(17)Y为N、X为键的上述(10)～(14)中任一项所述的化合物或其盐。
(18)Y为N、X为-NH-的上述(10)～(14)中任一项所述的化合物或其盐。
(19)R3和R4相同或不同，为H或卤素，
R2为低级烷基或卤代低级烷基，
R51和R52相同或不同，为低级烷基、环烷基或H，R6为可被选自由卤素和-O-低级烷基组成的组中的1种以上的取代基取代的低级烷基或环烷基，以及
R7和R8相同或不同，为甲基或H的上述(10)所述的化合物或其盐。
(20)R3和R4相同或不同，为H或卤素，
R2为甲基，
R51和R52相同或不同，为甲基或H，R6为低级烷基或卤代低级烷基，以及
R7和R8为H的上述(10)所述的化合物或其盐。
(21)Y为CR1、R1为H、X为键的上述(19)或(20)所述的化合物或其盐。
(22)Y为CR1、R1为H、X为-NH-的上述(19)或(20)所述的化合物或其盐。
(23)Y为N、X为键的上述(19)或(20)所述的化合物或其盐。
(24)Y为N、X为-NH-的上述(19)或(20)所述的化合物或其盐。
作为本发明中包含的具体化合物，可列举以下的化合物：
3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、以及
5-甲氧基-N-甲基-3-{2-[(甲基氨甲酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
式(I)的化合物根据取代基的种类而可以存在互变异构体、几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物虽然有时仅记载异构体的一个形态，但本发明也包含除此以外的异构体，还包含异构体被分离后的物质或它们的混合物。
另外，式(I)的化合物有时具有不对称碳原子、轴不对称性，可基于此而存在光学异构体。本发明还包含式(I)的化合物的光学异构体被分离后的物质或它们的混合物。
另外，本发明还包含由式(I)表示的化合物的制药学上允许的前药。制药学上允许的前药是指具有通过溶剂分解或在生理学条件下可转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可列举例如Prog.Med.,5,2157-2161(1985)、“《医薬品の開発》(《药品的开发》)”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上允许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸和氨基酸衍生物的盐，铵盐等。
式(I)的化合物的盐也可以通过供于常规方法的造盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种级分层析等通常的化学操作进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体之间的物理化学性质差异进行分离。例如，光学异构体可以通过消旋体的通常的光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)得到，另外也可以由适当的光学活性的原料化合物制造。
另外，本发明还包含式(I)的化合物或其盐的各种水合物或溶剂化物、以及多晶型的物质。另外，本发明还包含用各种放射性或非放射性同位素标记后的化合物。
作为尿失禁的一个方式，为压力性尿失禁、急迫性尿失禁或混合型尿失禁，作为另一方式，为压力性尿失禁或混合型尿失禁。作为再一方式，为压力性尿失禁，作为再一方式，为混合型尿失禁。
本说明书中，压力性尿失禁是指在咳嗽、打喷嚏、运动等而腹压上升时，尽管膀胱没有收缩、但尿仍会不经意地漏出的疾病，急迫性尿失禁是因忽然产生的无法抑制的强烈尿意而在难以忍耐的自述症状(尿意迫切感)后尿立即不经意地漏出的疾病，混合型尿失禁是指选自由急迫性尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁、充溢性尿失禁和真性尿失禁组成的组中的1种以上的尿失禁与压力性尿失禁并发的疾病，作为混合型尿失禁的一个方式，为急迫性尿失禁与压力性尿失禁并发的疾病。
有报道称：“中枢移行性”可以将脑脊液(cerebrospinal fluid，以下有时记载为CSF)内的被检化合物浓度(以下有时记载为CCSF)与被检化合物的血浆中非结合型浓度(以下有时记载为C血浆,u)之比即CSF-血浆中非结合型浓度比(是指由CCSF/C血浆,u表示的值，以下有时记载为Kp,uu,CSF)、或被检化合物的脑内总浓度(以下有时记载为C脑)与被检化合物的血浆中总浓度(以下有时记载为C血浆,t)之比即脑-血浆中浓度比(是指由C脑/C血浆,t表示的值，以下有时记载为Kp,脑)作为指标进行表示(Xenobiotica,42,11-27(2012)和J.Pharmacol.Exp.Ther.,325,349-356(2008))。记载有：例如，使用在静脉内施用被检化合物15分钟后采集的样品，由CSF内的药物浓度和血浆中的药物浓度算出CSF-血浆中非结合型浓度比(有时记载为Kp,uu,CSF,iv15分钟)，对中枢移行性进行评价。另外记载有：已知中枢移行性低的多种药剂、维拉帕米(Verapamil)、奎尼丁(Quinidine)和伊马替尼(Imatinib)的Kp,uu,CSF值为0.11或其以下的值。
本发明中，“末梢性”是指中枢移行性低，一个方式是Kp,uu,CSF,iv15分钟的值为0.20以下，另一方式是Kp,uu,CSF,iv15分钟的值为0.11以下，另一方式是Kp,uu,CSF,iv15分钟的值为0.10以下，又一方式是Kp,脑为0.20以下，再一方式是Kp,脑为0.15以下，再一方式是Kp,脑为0.10以下。
“MT1和/或MT2受体”的一个方式是MT1受体和MT2受体，另一方式是MT1受体。
“作为末梢性的MT1和/或MT2受体激动剂具有作用的化合物”是指具有后述的人MT1和/或人MT2受体激动剂作用并且中枢移行性低的化合物，一个方式是后述的试验例1记载的EC50为100nM以下、且Kp,uu,CSF值为0.2以下的化合物。另一方式是该EC50为40nM以下、且Kp,uu,CSF值为0.2以下的化合物。又一方式是该EC50为40nM以下、且Kp,uu,CSF值为0.11以下的化合物。
(制造法)
式(I)的化合物或其盐可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征应用各种公知的合成法来制造。此时，有根据官能团的种类在从原料至中间体的阶段预先将该官能团取代为适当的保护基团(能够容易地转化为该官能团的基团)在制造技术上有效的情况。作为这种保护基团，可以列举例如Wuts(P.G.M.Wuts)和Greene(T.W.Greene)著、“Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的保护基团等，根据它们的反应条件适当选择使用即可。这样的方法中，在导入该保护基团而进行反应后，根据需要除去保护基团，由此能够得到所期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基团同样地在从原料至中间体的阶段导入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性的制造法进行说明。各制法也可以参照该说明中附加的参考文献进行。另外，本发明的制造法不限于以下所示的例子。
(第一制法)
本制法是通过对化合物(a)进行酰胺化来制造作为本发明化合物的式(I)的化合物的方法。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(a)和化合物(b)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应呈惰性的溶剂中、从冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别的限定，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯和磷酰氯，但不限于这些。有使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)对反应而言优选的情况。有在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱存在下进行反应时在使反应顺利地进行方面有利的情况。
另外，也可以使用使化合物(a)转变为反应性衍生物后与化合物(b)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(b)的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～60℃下进行。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
(第二制法-1)
本制法是通过使用化合物(c)和化合物(d)进行酰胺化来制造作为本发明化合物的式(I)的化合物中X为键的化合物(Ia)的方法。反应条件与第一制法相同。
(第二制法-2)
本制法是通过使用化合物(c)和化合物(e)进行脲化来制造式(I)的化合物中X为-NH-的化合物(Ib)的方法。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(c)和化合物(e)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或在无溶剂条件下、在冷却下至加热回流下、优选0℃至室温下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及它们的混合物。
异氰酸酯(e)可以通过对应的酰基叠氮化合物的库尔提斯(Curtius)重排、或伯酰胺化合物的霍夫曼(Hoffmann)重排等来制造。该酰基叠氮可以通过使羧酸在活化剂存在下与叠氮化钠等叠氮化物盐反应来制造或者通过使羧酸与叠氮磷酸二苯酯反应来制造。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第2卷、Academic Press Inc.、1991年
(第二制法-3)
(式中，L1表示离去基团)
本制法是通过使化合物(c)转变为反应性衍生物(f)后与化合物(g)反应来制造式(I)的化合物中X为-NR11-的化合物(Ic)的方法。
在此，作为离去基团L1，可以列举Cl、咪唑基、苯氧基、4-硝基苯氧基等。
本制法的第一步骤可通过在对反应呈惰性的溶剂中、在碱存在下、在冷却下至加热下、优选-20℃～80℃下、使化合物(c)与等量或过量的羰基化试剂通常反应约0.1小时～约1天来进行。第二步骤中，在不对第一步骤的产物即化合物(f)进行分离的情况下，向反应混合物中添加等量或过量的化合物(g)，使该混合物在冷却下至加热下、优选-20℃～80℃下反应约0.1小时～约1天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物。作为羰基化试剂的例子，可以列举双光气、三光气、1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯、氯甲酸苯酯等。在中间体即反应性衍生物(f)稳定的情况下，也可以在将其暂时分离后进行接下来的反应。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第2卷、Academic Press Inc.、1991年
(第三制法)
(式中，L3表示离去基团)
本制法是由式(I)的化合物中R2为甲基的式(Ih)的化合物在脱甲基化反应后制造式(I)的化合物的方法。
本制法的第一步骤是甲氧基的脱甲基化反应的步骤。脱甲基化反应可以参照Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”、第4版、John Wiley&SonsInc、2006年来实施。
第二步骤是酚的烷基化反应。式(I)的化合物可以通过第一步骤中得到的化合物(j)与化合物(k)的反应而得到。在此，L3的离去基团的例子包含卤素、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(j)和化合物(k)，将它们的混合物在碱存在下、在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃～80℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别的限定，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。碱的例子包含三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。有在氯化四正丁基铵等相转移催化剂存在下进行反应有利的情况。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编”实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(原料化合物的制造)
上述制造法中的原料化合物可以使用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法、或这些方法的变形进行制造。
(原料合成1)
本制法是制造作为第一制法的原料化合物的化合物(a)中Y为CR1、X为键、R7、R8为H的化合物(iv)的方法。
(第一步骤)
本步骤是通过将化合物(i)供于还原反应而得到化合物(ii)的制造步骤。
该反应中，在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～80℃下、将化合物(i)用等量或过量的还原剂通常处理0.1小时～3天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别的限定，可以列举：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯以及它们的混合物。作为还原剂，可以优选使用硼氢化钠等氢化物还原剂、钠、锌、铁等金属还原剂、以及下述文献中记载的还原剂。
[文献]
M.Hudlicky著、“Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACS Monograph:188)”、ACS、1996年
R.C.Larock著、“Comprehensive Organic Transformations”、第2版、VCHPublishers,Inc.、1999年
T.J.Donohoe著、“Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(OxfordChemistry Primers 6)”、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会编”实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(第二步骤)
本步骤是通过将化合物(ii)供于硝基的还原反应、进而供于酰胺化反应而得到化合物(iii)的制造步骤。
该还原反应中，在氢气气氛下、在对反应呈惰性的溶剂中、将化合物(ii)在金属催化剂存在下通常搅拌1小时～5天。该反应通常在冷却下至加热下、优选在室温下进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别的限定，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物。作为金属催化剂，可以优选使用钯碳、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、雷尼镍等镍催化剂、三(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂、还原铁等铁催化剂等。也可以使用相对于化合物(ii)为等量至过量的甲酸或甲酸铵来代替氢气作为氢源。
关于接下来的酰胺化反应的反应条件，与前述的第一制法相同。
另外，通过预先在化合物(ii)的还原反应的反应体系中添加酰胺化剂，能够在不分离出中间体的情况下得到化合物(iii)。
[文献]
M.Hudlicky著、“Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACS Monograph:188)”、ACS、1996年
日本化学会编”实验化学讲座(第5版)”19卷(2005年)(丸善)
(第三步骤)
本步骤是通过将化合物(iii)供于水解反应而得到化合物(iv)的制造步骤。在此，水解反应可以参照前述的Greene和Wuts著、“Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc、2006年来实施。
(原料合成2)
(式中，PG表示保护基团)
本制法是制造作为第二制法的原料化合物的化合物(c)中Y为CR1、R7、R8为H的化合物(ix)的方法。在此，作为保护基团PG，可以列举叔丁氧基羰基等。
(第一步骤)
本步骤是通过将化合物(ii)的硝基供于还原反应、进而利用保护基团保护生成的胺而得到化合物(v)的制造步骤。硝基的还原反应与原料合成1的第二步骤相同。另外，胺的保护可以参照前述的Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc、2006年来实施。
(第二步骤)
本步骤是通过将化合物(v)供于水解反应而得到化合物(vi)的制造步骤。在此，水解反应可以参照前述的Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc、2006年来实施。
(第三步骤)
本步骤是通过将化合物(vi)和化合物(vii)供于酰胺化反应而得到化合物(viii)的制造步骤。反应条件与第一制法相同。
(第四步骤)
本步骤是通过化合物(viii)的保护基团的脱保护反应来制造化合物(ix)的步骤。脱保护反应可参照前述的Greene和Wuts著、“Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc、2006年来实施。
(原料合成3)
(式中，双键为交叉标记的式(xiii)的化合物表示E体和Z体的混合物、或者E体或Z体中的任意一种)
本制法是制造作为第一制法的原料化合物的化合物(a)中X为键、R7、R8为H的化合物(xvi)的方法。
(第一步骤)
本步骤是由化合物(x)和化合物(xii)得到化合物(xiii)的制造步骤。
本步骤可在对反应呈惰性的溶剂中、在酸存在下、在冷却下、使用亚硝酸盐来进行，将化合物(x)转变为作为中间体的化合物(xi)。接着，使所得到的化合物(xi)与化合物(xii)在酸或碱存在下、在冷却下至加热下反应，由此可以得到化合物(xiii)。
[文献]
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(第二步骤)
本步骤是由化合物(xiii)得到化合物(xiv)的步骤。本步骤通过在对反应呈惰性的溶剂中、在酸存在下进行加热而转变为化合物(xiv)。
[文献]
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(第三步骤)
本步骤是由化合物(xiv)通过水解反应而得到化合物(xv)的制造步骤。本步骤可参照前述的Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”、第4版、JohnWiley&Sons Inc、2006年来实施。
(第四步骤)
本步骤是由化合物(xv)通过酰胺化反应而得到化合物(xvi)的制造步骤。本步骤可以通过在对反应呈惰性的溶剂中、在碱存在下、使羧酸酐与化合物(xv)反应而进行。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验进行确认。
试验例1使用人MT1和人MT2受体表达细胞的、评价被检化合物的人MT1和人MT2受体的活化的试验
实验方法
(1)人MT1和MT2受体的分离和表达载体的构建
将人MT1受体基因(GenBank登录号：NM_005958.3)和人MT2受体基因(GenBank登录号：NM_005959.3)分别导入表达载体pCDNA3.1/Zeo(Invitrogen公司)中。
(2)人MT1和人MT2受体稳定表达细胞的构建
将人MT1和人MT2受体的表达载体分别与Gq/i嵌合G蛋白表达载体一起导入HEK293细胞(ATCC编号：CRL-1573)中。导入使用Lipofectoamine(注册商标)2000试剂(Invitrogen公司)根据所附说明书来进行。使用博来霉素(Zeocin)和潮霉素作为耐性药剂，分别在0.02mg/mL和0.05mg/mL存在下培养细胞15天，获得抗药剂性克隆。
(3)利用FLIPR(注册商标)的细胞内Ca2+浓度的测定
以使各稳定表达细胞在实验前一天达到40000个细胞/孔的方式，分注入96孔聚-D-赖氨酸涂层板(Falcon公司)中，在37℃、5％CO2下，利用含有10％FBS的DMEM(Invitrogen公司)培养基培养过夜。将培养基置换成上样缓冲液(含有Fluo-4AM(Dojindo公司)4μM的清洗溶液(汉克平衡盐溶液(HBSS)、20mM HEPES-NaOH、2.5mM丙磺舒))，在37℃、5％CO2下培养1小时。然后，利用设置有清洗溶液的洗板器(ELx405、BIO-TEK Instrument公司)清洗细胞，并设置到细胞内Ca2+浓度测定系统(FLIPR(注册商标)、Molecular Device公司)中。预先用清洗溶液使被检化合物溶解，稀释至达到最终浓度-12～-5logM，与细胞一起设置到FLIPR(注册商标)装置中，并在装置内添加到细胞中，测定此时的细胞内Ca2+浓度变化。
激动剂活性如下计算：将由雷美替胺引起的最大反应设为100％并将仅有溶剂时的反应设为0％，求出被检化合物相对于雷美替胺的最大反应的活化作用(Emax(％))，利用逻辑(logistic)回归法算出效力(EC50(nM))。
将褪黑素(从Sigma公司购买)、雷美替胺(利用由武田药品工业株式会社贩售的拉米替隆(Rozerem)8mg片纯化)、和几个本发明的实施例化合物的EC50值以及Emax值示于表1。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表1]
由上述的结果确认了：上述的本发明的实施例化合物具有人MT1和/或人MT2受体激动剂活性。
试验例2摘除的尿道的收缩作用
(1)使用摘除的尿道的、被检化合物的尿道收缩作用评价试验
实验方法
从体重100-500g的SD雌性大鼠中摘除尿道。将摘除的尿道纵向切开后，制成宽约3mm的条状标本，沿环肌方向悬挂于用克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)溶液(pH7.4)充满的10mL的组织浴内。克雷布斯-汉斯莱特溶液用95％O2、5％CO2通气，在37℃保温。将静息张力设为0.5g，记录等长收缩。静息张力稳定后，通过添加10μM苯肾上腺素来引发收缩。清洗并使其稳定化后，累积地添加被检化合物以使其达到最终浓度-12～-5logM，测定收缩反应。将由苯肾上腺素10μM引起的收缩反应设为100％，计算被检化合物1μM的浓度的收缩反应的比例。
将雷美替胺和几个本发明的实施例化合物的收缩反应的比例示于表2。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表2]
雷美替胺以及本发明的上述实施例化合物在使用摘除的尿道的试验中显示出良好的尿道收缩作用。
(2)确认尿道收缩作用是由MT1和/或MT2受体介导的作用的试验
实验方法
从体重100-500g的SD雌性大鼠中摘除尿道。将摘除的尿道纵向切开后，制成宽约3mm的条状标本，沿环肌方向悬挂于用克雷布斯-汉斯莱特溶液(pH 7.4)充满的10mL的组织浴内。克雷布斯-汉斯莱特溶液用95％O2、5％CO2通气，在37℃保温。将静息张力设为0.5g，记录等长收缩。静息张力稳定后，通过添加10μM苯肾上腺素来引发收缩。清洗并使其稳定化后，添加被检化合物(雷美替胺)1μM，测定收缩反应。清洗并使其稳定化后，向同一标本中添加溶剂或Luzindole(ルジンドール，从和光纯药工业购买)(0.1μM、1μM或10μM)，在20分钟后再次添加雷美替胺1μM，测定收缩反应。测定将由第一次的1μM雷美替胺引起的收缩设为100％时的、由第二次的雷美替胺引起的收缩率。
将添加溶剂和Luzindole(0.1μM、1μM、或10μM)时的第二次的雷美替胺所引起的收缩率示于表3。
[表3]
由作为MT1和/或MT2受体激动剂的雷美替胺引起的摘除的尿道收缩作用通过作为褪黑素受体拮抗剂的Luzindole的处理而依赖于浓度地被抑制。此结果支持由雷美替胺引起的尿道收缩作用基于褪黑素受体活化作用。
由以上的试验结果确认了：摘除的尿道收缩作用是由MT1和/或MT2受体介导的作用，而且，具有MT1和/或MT2受体激动剂作用的雷美替胺和本发明的实施例化合物具有尿道收缩作用。
试验例3评价被检化合物对尿道内压力的影响的试验
有报道称：使尿道内压力升高，对尿失禁、特别是压力性尿失禁的治疗有用(例如，Drugs,64,14,1503-1516(2004))。为了确认本发明的化合物是否会使尿道内压力升高而对尿失禁、特别是压力性尿失禁的治疗有用，进行了以下的试验。
实验方法
将SD雌性大鼠用乌拉坦麻醉，开腹后，将膀胱顶部切开并从膀胱顶部插入导管，以使导管前端位于近端尿道部的方式结扎固定。将导管与压力传感器和输液泵连接。另外，在大腿静脉中安装用于施用化合物的导管。向尿道内持续注入生理盐水，测定尿道内的灌注压。尿道内压力稳定后，静脉内施用溶解于生理盐水或含有5％二甲基乙酰胺和0.5％克列莫佛的生理盐水中的被检化合物0.1mg/kg，测定尿道内压力的变化。
另外，将作为α1肾上腺素受体激动剂且已确认了对压力性尿失禁的临床效果的米多君(J.Urology,118,980-982(1977))的活性代谢物(ST-1059：从CHEMIZON公司购买)以被推测为与临床用量相当的大鼠施用量(0.01mg/kg)施用的结果作为参考示于下表中。
将施用雷美替胺和本发明的实施例化合物时的尿道内压力上升值示于表4。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表4]
雷美替胺和上述本发明的实施例化合物施用组显示出与ST-1059同等或在其以上的尿道内压力上升值。由此暗示了：雷美替胺、本发明的实施例化合物具有在临床上有意义的尿道内压力上升作用。
试验例4中枢移行性评价试验
(1)大鼠血浆中非结合型百分率(fp)测定
向大鼠血浆中添加血浆量的1％(v/v)的被检化合物(100μg/mL,50％乙腈溶液)，分注入上清用样品和血浆样品中。上清用样品进行以436000×g在37℃下进行140分钟的超速离心，血浆用样品在37℃下进行140分钟的孵育。
140分钟后，分取超速离心后的上清用样品和血浆用样品，分别与空白血浆或空白上清混合。向各试样中添加含有内标物的乙腈，进行脱蛋白，用LC-MS/MS对以2150×g在4℃下进行10分钟的离心分离后的上清进行测定。
血浆中非结合型百分率通过下式计算。
(式中，fp表示血浆中非结合型百分率、D表示血浆稀释率、
fu,app＝上清样品峰面积比/血浆样品峰面积比、
峰面积比＝被检化合物峰面积/内标物峰面积)
(2)大鼠CSF-血浆中非结合型浓度比
对大鼠静脉内施用被检化合物，15分钟后采集血浆和CSF。向采集的血浆或CSF中添加50％乙腈溶液和含有内标物的乙腈。对该样品进行4℃、2150×g、10分钟的离心，用LC-MS/MS对上清进行测定，得到被检化合物的血浆中总浓度(C血浆,t)和被检化合物的CSF内浓度(CCSF)。被检化合物的血浆中非结合型浓度(C血浆,u)和CSF-血浆中非结合型浓度比(Kp,uu,CSF,)通过下式计算。
C血桨，u＝fp×C血桨，t
将雷美替胺和几个本发明的实施例化合物的Kp,uu,CSF,iv15分钟值示于表5。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表5]
被检化合物 Kp，uu，CSF，iv15分钟 被检化合物 Kp，uu，CSF，iv15分钟
雷美替胺 1.66* Ex8 0.03
Ex1 0.18 Ex15 0.07
Ex2 0.11 Ex17 0.08
(*需要说明的是，雷美替胺表示进行静脉内施用后的10分钟后的Kp,uu,CSF的值)
由上述的结果表明，雷美替胺的Kp,uu,CSF值超过1，与血浆中浓度相比CSF内浓度更高，中枢移行性高，与此相对，本发明的实施例化合物，如上述结果所示，Kp,uu,CSF,iv15分钟值为0.2以下，与雷美替胺相比中枢移行性低，几个实施例化合物低于0.1，中枢移行性更低。
另外，经口施用几个被检化合物，1小时后或4小时后采集CSF和血浆，同样地计算出Kp,uu,CSF值，结果，与Kp,uu,CSF,iv15分钟值几乎相等。
(3)大鼠脑-血浆中浓度比
对大鼠静脉内施用被检化合物，15分钟后采集血浆和脑。向采集的血浆中添加50％乙腈溶液和含有内标物的乙腈。采集的脑添加2倍容量的PBS并进行均质化，向脑匀浆中添加50％乙腈溶液和含有内标物的乙腈。对该样品进行4℃、2150×g、10分钟的离心，用LC-MS/MS对上清进行测定，得到被检化合物的脑内总浓度(C脑)和被检化合物的血浆中总浓度(C血浆,t)。脑-血浆中浓度比(Kp,脑)通过下式计算。
显示了：几个本发明的实施例化合物的Kp,脑低于0.1，中枢移行性低。
试验例5大鼠脑电图测定试验
(1)处理
为了使动物习惯实验时的操作，从获得动物的第二天开始到进行施用的前一天为止，以1天1次1例进行约1分钟的处理。
(2)脑电图电极的植入标本的制作方法
检疫期结束后，对于健康状态未见异常的动物，参考Pellegrino等的脑图谱实施脑电图电极慢性植入手术。在戊巴比妥钠(45mg/kg,i.p.)麻醉下将大鼠固定在脑定位固定装置上。对于皮质前额叶，将前端的直径为约1mm的单极银球电极设置于脑硬膜上。对于海马，刺入不锈钢制双极贴合电极。参比电极以螺钉固定于嗅脑附近。另外，将作为用于肌电图测定的导线以极间约1cm双极地植入颈部，另一端通过皮下而在头部露出。这些电极和导线与接线插座进行焊接，并用牙科用树脂等固定于头盖。
(3)动物的筛选和分组
确认了：实施脑电图电极慢性植入手术后的25例大鼠从手术的侵袭中恢复而得到稳定的脑电图。动物经过手术后6天以上，在最初施用的前一天使用电子天平测定体重，按体重减小的顺序选择大鼠20只，并以按体重减小的顺序施用的方式分成两组。被检物质的施用顺序使用电子表格软件Excel(Microsoft Corporation)的随机数功能通过分层随机分配法决定。
(4)测定方法
在施用日的早上在喂食、给水下将大鼠收容于测定笼中，使其习惯测定环境。使用电子托盘天平测定体重后，在脑电图测定开始的30分钟以上之前将接线插座与导线连接，使大鼠习惯无麻醉和无拘束下的测定状态。对大鼠腹腔内施用被检化合物(溶剂、0.1mg/kg、1mg/kg和10mg/kg)，连续地进行脑电图的测定直至施用6小时后。
脑电图和肌电图的电信号在集流环中继后输入脑电图仪中，由脑电图仪使用个人电脑的脑电图频率分析程序获得脑电图的波形。另外，将脑电图波形的图像信号输入EEG摄像系统，记录于DVD记录器中。在脑电图测定的同时利用摄像机进行行动观察，该图像也录到DVD记录器中。
(5)分析方法
(i)自发脑电图
观察各动物从刚施用后至施用后6小时为止的脑电图波形有无异常。
(ii)睡眠-觉醒周期
睡眠-觉醒周期的分析中，基于通过脑电图频率分析程序获得的脑电图的波形，使用睡眠阶段显示支援程序进行。以脑电图、肌电图和行动作为指标，将睡眠阶段分类为觉醒期(awake)、安静期(rest)、慢波轻度睡眠期(slow wave light sleep：S.W.L.S.)、慢波深度睡眠期(slow wave deep sleep：S.W.D.S.)和快波睡眠期(fast wave sleep：F.W.S.、REM sleep)。另外，将安静期、慢波轻度睡眠期和慢波深度睡眠期合计而求出慢波睡眠期(slow wave sleep:S.W.S.、Non-REM sleep)。将从施用结束后至施用后6小时为止以20秒单位进行分类的各睡眠阶段(觉醒期、安静期、慢波轻度睡眠期、慢波深度睡眠期和快波睡眠期)用柱状图表示。另外，对于各睡眠阶段，求出在至施用后6小时为止的1小时单位内、3小时单位内和总时间(0-6小时)内的占有率。各睡眠阶段的判定标准使用日本药理学杂志84,25-89(1984)中记载的标准。
(6)结果
使用雷美替胺进行上述脑电图测定试验的结果是，从0.1mg/kg的施用量开始，脑电图的睡眠阶段的占有率显示出增加倾向，在1mg/kg下，各睡眠阶段的占有率显著增加，确认了具有催眠作用。另一方面，使用本发明的实施例2的化合物(Kp,uu,CSF,iv15分钟＝0.11)进行上述试验的结果是，在任意一种施用量下，均未见脑电图的各睡眠阶段的占有率发生变动，确认了不具有催眠作用。另外，使用实施例17的化合物(Kp,uu,CSF,iv15分钟＝0.08)进行上述试验的结果是，在任意一种施用量下，均未见脑电图的各睡眠阶段的占有率发生变动，确认了不具有催眠作用。这表示，即使在10mg/kg的施用量下，脑内的本发明化合物的浓度也未达到表现出催眠作用的浓度。另一方面，如试验例3中所示，本发明的实施例2和实施例17的化合物在0.1mg/kg的施用量下显示出良好的尿道内压力上升作用，因此确认了，Kp,uu,CSF,iv15分钟值为0.11和0.08的本发明化合物在不显示催眠作用的施用量下显示出尿道内压力上升作用。这些结果证明了：Kp,uu,CSF,iv15分钟值是中枢移行性的指标；Kp,uu,CSF,iv15分钟值为0.11或在其以下的本发明化合物在具有对尿失禁的作用的施用量下未显示出对中枢神经系统疾病的作用；以及实施例2和17的化合物在施用尿失禁治疗用途中的有效施用量时未显示出催眠作用。
试验例6药代动力学试验、安全性药理试验和毒性试验
使用几个本发明的实施例化合物，进行药代动力学试验、安全性药理试验和毒性试验。
(i)作为药代动力学试验，例如，进行细胞色素P450(以下表示为CYP)抑制作用的评价。CYP抑制作用的评价使用Analytical Biochemistry,248,188-190,(1997)中记载的方法、或者将该文献记载的方法变更后的方法。
(ii)作为安全性药理试验，例如，进行人Ether-a-go-go相关基因(human Ether-a-go-go Related Gene，以下表示为hERG)通道抑制作用的评价。hERG通道抑制作用的评价使用将Combinatorial Chemistry&High Throughput Screening,12,1,78-95(2009)记载的方法变更后的方法。
(iii)作为毒性试验，例如，进行体外(in vitro)光毒性试验。体外光毒性试验的评价基于作为FDA(美国食品药品管理局)的指南的Guidance for industry photosafetytesting,Center for Drug Evaluation and Research,Food and Drug Administration,2003、以及作为EMA(欧洲医药管理局)的指南的Note for guidance on photosafetytesting(CPMP/SWP/398/01,2002)，根据作为OECD的报道中记载的试验方法的OECDguideline for testing of chemicals 432：In vitro 3T3NRU phototoxicity test,2004中记载的方法进行。
上述药代动力学试验、安全性药理试验和毒性试验的结果确认了：几个本发明的实施例化合物的CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的抑制作用、以及hERG通道抑制作用非常弱。
另外，上述的光毒性试验中，确认了实施例1、实施例2、实施例8、实施例15和实施例17的化合物没有光毒性作用。由此确认了，本发明的实施例化合物中包含临床上有用的化合物。
通过使用几个式(I)的化合物的前述试验，确认了：式(I)的化合物具有基于MT1和/或MT2受体激动剂作用的尿道收缩作用以及尿道内压力上升作用，并且中枢移行性低，中枢神经系统副作用的风险低。因此，式(I)的化合物可以用于泌尿系统疾病、作为一个方式的下尿路症状、作为另一方式的储尿期症状、作为另一方式的尿失禁、作为再一方式的压力性尿失禁等的治疗等。
含有式(I)的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物，可以通过使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
施用可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口施用、或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口施用中的任意一种方式。
作为用于经口施用的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性的赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性的添加剂、例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口施用的液体组合物包含药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性的稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性的稀释剂以外还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口施用的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包含注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些例如可以通过在除菌过滤器中通过的过滤、配合杀菌剂或者进行照射来进行无菌化。另外，这些也可以制造无菌的固体组合物并在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以根据现有公知的方法制造。例如可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。施用可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量施用吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式施用，或者与医药上可允许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式施用。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次施用，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，也可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)、例如氯氟烷烃或二氧化碳等优选气体的加压气溶胶喷雾剂等方式。
通常，经口施用时，1天的施用量按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选0.1mg/kg～30mg/kg、更优选0.1mg/kg～10mg/kg是合适的，将其1次施用或分成2次～4次施用。静脉内施用时，1天的施用量按体重计为约0.0001mg/kg～约10mg/kg是合适的，1天1次～分成多次施用。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg，1天1次～分成多次施用。施用量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当决定。
虽然根据施用途径、剂型、施用部位、赋形剂、添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为一个方式的0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与认为前述的式(I)的化合物显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可以同时施用、或者各自分别地连续施用或隔开期望的时间间隔施用。同时施用的制剂可以是配合剂，也可以分别地制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造法进一步详细地进行说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法示于制造例中。另外，式(I)的化合物的制造法并不仅限于以下所示的具体实施例的制造法，式(I)的化合物也可以通过这些制造法的组合、或对本领域技术人员来说显而易见的方法来制造。
另外，实施例、制造例和后述表中，有时使用以下的简称。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、PSyn：通过同样的方法制造的制造例编号、Syn：通过同样的方法制造的实施例编号、Str：化学结构式(Me：甲基、Et：乙基、Boc：叔丁氧基羰基)、Data：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI、未特别说明时为[M+H]+)ESI-：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI、未特别说明时为[M-H]-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(大气压化学离子化法APCI、APCI/ESI是指APCI和ESI同时测定。未特别说明时为[M+H]+)APCI/ESI-：APCI/ESI-MS[M-H]-(大气压化学离子化法APCI、APCI/ESI是指APCI和ESI同时测定。未特别说明时为[M-H]-)、FAB+：质谱分析中的m/z值(离子化法FAB、未特别说明时为[M+H]+)、EI:EI[M]+、1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中的1H-NMR中的峰的δ(ppm)、1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中的1H-NMR中的峰的δ(ppm)、s:一重峰(光谱)、d:二重峰(光谱)、t:三重峰(光谱)、q:四重峰(光谱)、br:宽峰(光谱)(例：brs)、m:多重峰(光谱)、m.p.:表示用yanaco micro熔点仪MP500D测定的熔点。另外，在对1个制造例化合物一并记载由2个结构式表示的化合物的情况下，除了结构式之外还记载有and是表示得到了由这些结构式表示的化合物的混合物，除了结构式之外还记载有or是表示得到了由这些结构式表示的化合物中的任意一种。另外，结构式中的HCl表示该化合物是一盐酸盐。
需要说明的是，本说明书中，化合物的命名有时使用ACD/Name(注册商标、Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名软件。
另外，为了方便，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
向5-甲氧基-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.92g)与乙醇(100mL)的混合物中添加硼氢化钠(1.92g)，在室温下搅拌2小时。在冰冷下向反应混合物中添加乙酸，然后添加水，滤取析出的固体并进行干燥，得到黄色固体形式的5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.01g)。
制造例2
使用连续氢化反应装置H-Cube(注册商标)(ThalesNano公司)，将5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(500mg)、四氢呋喃(40.0mL)和乙酸酐(2.00mL)的混合液注入雷尼镍盒中(催化剂盒:CatCart(注册商标)(ThalesNano公司)型雷尼镍,氢压:60bar,反应温度:60℃,流速:1mL/s,溶液浓度:0.05M)。将得到的混合物在减压下浓缩，用己烷:乙酸乙酯＝2:1的混合溶剂清洗得到的残渣，得到白色固体形式的3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(450mg)。
制造例3
向3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(350mg)、四氢呋喃(5.00mL)和乙醇(5.00mL)的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(2.00mL)，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去，将得到的残渣溶解到水中，添加1M盐酸而使其呈弱酸性。滤取析出的固体后进行干燥，得到灰色固体形式的3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(300mg)。
制造例4
向5-甲氧基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(850mg)、二碳酸二叔丁酯(2.54g)和四氢呋喃(60.0mL)的混合物中添加雷尼镍(85.0mg)，在氢气气氛下(3.5kgf/cm2)、60℃下搅拌3小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣利用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0～2:1)进行纯化，得到白色固体形式的3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(761mg)。
制造例5
向3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(500mg)、二异丙基乙胺(1.28mL)、甲胺盐酸盐(303mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(853mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加冰水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～20:1)进行纯化，得到白色固体形式的{2-[5-甲氧基-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(520mg)。
制造例6
向{2-[5-甲氧基-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(520mg)和二氧杂环己烷(5.00mL)的混合物中添加氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、5.00mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色固体形式的3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(460mg)。
制造例7
在冰冷下向3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.52g)和二氯甲烷(50.0mL)的混合物中添加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液、23.3mL)，缓慢升温至室温后，在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至-15℃，加入甲醇(5.00mL)后，升温至室温。将反应混合物在减压下浓缩，然后将残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～5:1)进行纯化，得到黄色固体形式的3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-羟基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.37g)。
制造例8
向3-氟-4-甲氧基苯胺(2.00g)的水溶液(30.0mL)中添加浓盐酸(3.20mL)。在冰冷下向该混合物中缓慢添加亚硝酸钠(1.12g)的水溶液(30.0mL)，搅拌30分钟。向该混合物中添加10％碳酸钠水溶液，将pH调节至4.5(溶液A)。向水(30.0mL)中添加氢氧化钾(954mg)并溶解后，添加2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(2.58g)并在室温下搅拌过夜(溶液B)。在冰冷下向溶液B中添加溶液A，并在冰冷下搅拌4小时。滤取析出的固体并进行干燥，得到黄色固体形式的3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]哌啶-2-酮(E体和Z体的混合物)(2.45g)。
制造例9
将3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)亚肼基]哌啶-2-酮(E体和Z体的混合物)(2.45g)与甲酸(25.0mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水(40.0mL)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化，得到褐色固体形式的7-氟-6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(780mg)。
制造例10
向7-氟-6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(780mg)、乙醇(5.00mL)和水(5.00mL)的混合物中添加氢氧化钾(1.58g)，在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中追加氢氧化钾(1.58g)，在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将溶剂在减压下馏去。将得到的残渣溶解到水(10.0mL)中，向该混合物中添加乙酸(3.00mL)，滤取析出的固体并在减压下干燥，得到红褐色固体形式的3-(2-氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(607mg)。
制造例11
向3-(2-氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(150mg)和四氢呋喃(1.88mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(0.204mL)和二氟乙酸酐(0.073mL)，搅拌3小时。进一步向反应混合物中添加二氟乙酸酐(0.073mL)，搅拌3小时。向反应混合物中添加二氟乙酸酐(0.073mL)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，搅拌1小时，将溶剂在减压下馏去。向得到的残渣中添加水，并添加1M盐酸而使其呈弱酸性。将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，得到褐色固体形式的3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(182mg)。
制造例12
向7-氯-6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(2.35g)、乙醇(15.0mL)和水(15.0mL)的混合物中添加氢氧化钾(8.94g)，在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将溶剂在减压下馏去，向残渣中添加水。进而添加乙酸(约8.00mL)，然后添加二碳酸二叔丁酯(1.64g)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用1M盐酸使其呈弱酸性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲酸(10％甲醇溶液)＝10:0～10:1)进行纯化，得到浅黄色固体形式的3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.70g)。
制造例13
将1-(烯丙氧基)-2-氯-4-硝基苯(55.2g)和N,N-二乙基苯胺(50.0mL)的混合物在210℃下搅拌6小时后，在175℃下搅拌过夜。在室温下向反应混合物中添加浓盐酸而使pH为1后，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣利用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0～88:12)进行纯化，得到黄色固体形式的2-烯丙基-6-氯-4-硝基苯酚(30.1g)。
制造例14
向2-烯丙基-6-氯-4-硝基苯酚(30.0g)、丙酮(270mL)和水(30.0mL)的混合物中添加2.5重量％的氧化锇(VIII)的叔丁醇溶液(10.0mL)、4-甲基吗啉4-氧化物(18.1g)，在室温下搅拌41小时。将反应混合物在减压下浓缩，利用1M盐酸制成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的固体利用氯仿与己烷的混合溶剂清洗，得到3-(3-氯-2-羟基-5-硝基苯基)丙烷-1,2-二醇(20.8g)。
制造例15
在冰冷下向3-(3-氯-2-羟基-5-硝基苯基)丙烷-1,2-二醇(18.7g)、四氢呋喃(300mL)和水(150mL)的混合物中添加高碘酸钠(19.3g)，并在冰冷下搅拌3小时。在冰冷下在保持在内温10℃以下的同时密切注意地向该混合物中添加硼氢化钠(5.70g)，搅拌1小时。向该混合物中追加硼氢化钠(2.85g)，搅拌30分钟后，在冰冷下缓慢添加1M盐酸而制成酸性。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥，然后滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣利用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)纯化，得到黄色固体形式的2-氯-6-(2-羟基乙基)-4-硝基苯酚(11.5g)。
制造例16
将2-氯-6-(2-羟基乙基)-4-硝基苯酚(11.3g)和吡啶(41.8mL)的混合物冷却至-15℃。向该混合物中滴加甲磺酰氯(4.04mL)，在-10℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中追加甲磺酰氯(2.02mL)后，在-10℃下搅拌20分钟。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌2小时后，利用6M盐酸使pH成为1。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，将得到的残渣溶解到乙酸乙酯中。向该混合物中添加三乙胺(18.1mL)，在78℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0～70:30)进行纯化，得到黄色固体形式的7-氯-5-硝基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(7.75g)。
制造例17
在冰冷下向7-氯-5-硝基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(7.40g)和乙醇(300mL)的混合物中添加还原铁(12.4g)和浓盐酸(20.0mL)，然后升温至室温，搅拌过夜。将该混合物在冰冷下用饱和碳酸氢钠水溶液和碳酸氢钠中和，硅藻土过滤后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣利用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝80:20～60:40)进行纯化，得到浅黄色固体形式的7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(5.49g)。
制造例18
向4-氯-1,2,6,8,9,10-六氢-7H-呋喃并[3,2-e]吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酮和10-氯-2,3,5,7,8,9-六氢-6H-呋喃并[2,3-f]吡啶并[3,4-b]吲哚-6-酮的混合物(1.74g)与乙醇(20.0mL)的混合物中添加50％氢氧化钠水溶液(20.0mL)，升温至80℃，搅拌过夜。将该混合物升温至100℃，搅拌2天。将反应混合物冰冷后，添加四氢呋喃(40.0mL)和水(40.0mL)，并添加二碳酸二叔丁酯(1.44g)的四氢呋喃溶液(40mL)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加二碳酸二叔丁酯(13.0g)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸中和(约pH8)，添加碳酸氢钠(2.78g)后，添加二碳酸二叔丁酯(2.16g)，在室温下搅拌2天。用乙酸和6M盐酸使反应混合物成为pH 3，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，将得到的残渣用己烷:乙酸乙酯＝5:1的溶液清洗，得到黄褐色固体形式的8-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-4-氯-1,6-二氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-甲酸和7-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-8-氯-3,5-二氢-2H-呋喃并[2,3-f]吲哚-6-甲酸的混合物(1.85g)。
制造例19
向4-氟-1,2,6,8,9,10-六氢-7H-呋喃并[3,2-e]吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酮和10-氟-2,3,5,7,8,9-六氢-6H-呋喃并[2,3-f]吡啶并[3,4-b]吲哚-6-酮的混合物(1.48g)与乙醇(20.0mL)的混合物中添加氢氧化钾(11.0g)和水(10.0mL)的混合物，升温至100℃，搅拌2天。将反应混合物冰冷后，用乙酸(9.63mL)中和，添加碳酸氢钠(5.05g)后，添加二碳酸二叔丁酯(2.05g)。在室温下搅拌2天后，用乙酸和6M盐酸使反应混合物成为pH 3，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，得到6-(叔丁氧基羰基)-8-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-4-氟-1,6-二氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-甲酸和5-(叔丁氧基羰基)-7-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-8-氟-3,5-二氢-2H-呋喃并[2,3-f]吲哚-6-甲酸的混合物(2.55g)。
制造例20
在氩气气流中向{2-[5-溴-7-(甲基氨甲酰基)-1,6-二氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(569mg)、三乙胺(0.724mL)、四氢呋喃(10.0mL)和乙醇(30.0mL)的混合物中添加负载有10％钯的碳(含50％水、284mg)，然后在氢气气氛下(3.2kgf/cm2)、在室温下搅拌过夜。滤掉催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到浅黄色固体形式的{2-[7-(甲基氨甲酰基)-1,6-二氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(434mg)。
制造例21
向2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸(5.08g)、三乙胺(5.18mL)和叔丁醇(91.9mL)的混合物中添加叠氮磷酸二苯酯(8.00mL)，在90℃下搅拌5小时。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝20:1～5:1)进行纯化，得到(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯(4.74g)。
制造例22
向(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯(410mg)和乙腈(9.00mL)的混合物中添加N-溴代丁二酰亚胺(341mg)，在65℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，将得到的残渣利用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0～92:8)进行纯化，得到无色固体形式的(6-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯(178mg)。
制造例23
向(6-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯(2.75g)和二氧杂环己烷(15.0mL)的混合物中添加氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、15.0mL)，在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下馏去，得到浅黄色固体形式的6-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺盐酸盐(2.23g)。
制造例24
将3-[(6-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)亚肼基]哌啶-2-酮(E体和Z体的混合物)(137mg)和乙酸(3.00mL)的混合物在115℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶层析(氯仿:甲醇＝100:0～96:4)进行纯化，得到红色固体形式的5-溴-1,2,6,8,9,10-六氢-7H-呋喃并[3,2-e]吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酮(40.0mg)。
制造例25
向8-(2-氨基乙基)-5-溴-1,6-二氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-甲酸(523mg)、四氢呋喃(2.00mL)和水(2.00mL)的混合物中添加碳酸氢钠(540mg)、二碳酸二叔丁酯(456mg)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩后，用1M盐酸使残渣成为酸性，滤取析出的固体，并在减压下干燥，得到浅褐色固体形式的5-溴-8-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1,6-二氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-甲酸(622mg)。
制造例26
向8-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-4-氯-1,6-二氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-7-甲酸和7-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-8-氯-3,5-二氢-2H-呋喃并[2,3-f]吲哚-6-甲酸的混合物(1.85g)、二异丙基乙胺(4.16mL)、甲胺盐酸盐(988mg)以及N,N-二甲基甲酰胺(37.0mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(2.77g)，在室温下搅拌过夜。在冰冷下向反应混合物中添加水，滤取析出的固体，并在减压下干燥，得到黄褐色固体。将其利用硅胶柱层析(甲苯:氯仿:甲醇＝5:4:0～甲苯:氯仿:甲醇＝50:40:6)进行纯化，得到高极性级分{2-[4-氯-7-(甲基氨甲酰基)-1,6-二氢-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(213mg)作为制造例26的化合物。另外，将低极性级分在减压下浓缩，并用乙醇将得到的残渣固体化，得到黄色固体的{2-[8-氯-6-(甲基氨甲酰基)-3,5-二氢-2H-呋喃并[2,3-f]吲哚-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(750mg)作为后述表中所示的制造例66的化合物。
制造例27
向3-溴-4-甲氧基苯胺(2.60g)的水溶液(30.0mL)中添加浓盐酸(3.14mL)。在冰冷下向该混合物中缓慢添加亚硝酸钠(1.02g)的水溶液(30.0mL)，搅拌30分钟。向该混合物中添加10％碳酸钠水溶液，将pH调节成4.5(溶液A)。向水(30.0mL)中添加氢氧化钾(866mg)并溶解后，添加2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(2.35g)并在室温下搅拌过夜(溶液B)。在冰冷下向溶液B中添加溶液A，并添加乙酸而调节成pH5，在冰冷下搅拌4小时后，在室温下搅拌过夜。滤取析出的固体，并在减压下干燥，得到黄色固体(3.04g)。将得到的固体(3.04g)与甲酸(25.0mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化，得到褐色固体形式的7-溴-6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(1.92g)。
制造例28
向8-氟-6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-酮(1.35g)和乙醇(5.00mL)的混合物中添加50％氢氧化钠水溶液(5.00mL)，在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，添加二碳酸二叔丁酯(2.00g)的四氢呋喃溶液(5.00mL)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用1M盐酸使其呈弱酸性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲酸(10％甲醇溶液)＝10:0～10:1)进行纯化，得到浅黄色固体(550mg)。向得到的固体(550mg)、二异丙基乙胺(1.41mL)、甲胺盐酸盐(333mg)和N,N-二甲基甲酰胺(21.7mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(938mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加冰水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化，得到白色固体形式的{2-[7-氟-5-甲氧基-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(185mg)。
制造例29
向3-(2-氨基乙基)-4,6-二氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(2.45g)和四氢呋喃(73.5mL)的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(18.1mL)和水(15.0mL)。向该混合物中添加二碳酸二叔丁酯(2.97g)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩后，向得到的残渣中添加水，用1M盐酸调节成中性，滤取析出的固体，并在减压下干燥，得到白色固体形式的3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-4,6-二氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(3.35g)。
制造例30
向3-(1-氨基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.00g)、1M氢氧化钠水溶液(8.06mL)和四氢呋喃(10.0mL)的混合物中添加乙酸酐(0.457mL)，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加1M盐酸而使其呈弱酸性。将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，得到褐色非晶形式的3-(1-乙酰氨基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.16g)。
制造例31
向3-(1-氨基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.00g)和四氢呋喃(10.0mL)的混合物中添加1-甲基氨基甲酸-4-硝基苯酯(790mg)，在60℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(5.00mL)并搅拌1小时。向反应混合物中添加1M盐酸而使其呈中性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，得到褐色的粘性油状物5-甲氧基-3-{1-[(甲基氨甲酰基)氨基]丙烷-2-基}-1H-吲哚-2-甲酸(1.23g)。
制造例32
将3-[(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)亚肼基]哌啶-2-酮(E体和Z体的混合物)(3.66g)和甲酸(65.4mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化，得到橙色固体。将该固体用乙酸乙酯清洗，得到橙色固体形式的4-氯-1,2,6,8,9,10-六氢-7H-呋喃并[3,2-e]吡啶并[3,4-b]吲哚-7-酮和10-氯-2,3,5,7,8,9-六氢-6H-呋喃并[2,3-f]吡啶并[3,4-b]吲哚-6-酮的混合物(1.74g)。
制造例33
向3-(2-氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.90g)和四氢呋喃(38.0mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(6.45mL)、乙酸酐(1.42mL)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(50.0mL)，搅拌1小时后，添加1M盐酸(90.0mL)而使其呈酸性。将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，得到浅黄色固体形式的3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(2.21g)。
制造例34～66
与制造例1～33的方法同样地操作，制造后述表的制造例编号(PEx)34～66所示的化合物。将制造例化合物的制造法、结构和物理化学数据示于表6～表15中。
实施例1
向3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(100mg)、二异丙基乙胺(0.310mL)、甲胺盐酸盐(73.3mg)和N,N-二甲基甲酰胺(1.75mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(206mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加冰水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～20:1)进行纯化，得到白色固体形式的3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(80.0mg)。
实施例2
向3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(90.0mg)和二氯甲烷(5.00mL)到混合物中添加二异丙基乙胺(0.163mL)、二氟乙酸酐(0.0470mL)，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去，将残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化。利用己烷:乙酸乙酯＝2:1的混合溶剂将所得到的残渣固体化，得到白色固体形式的3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(73.0mg)。
实施例3
向3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(80.0mg)和二氯甲烷(4.44mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(0.145mL)、丙酰氯(0.0296mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化。利用己烷:乙酸乙酯＝2:1的混合溶剂将所得到的残渣固体化，得到白色固体形式的5-甲氧基-N-甲基-3-[2-(丙酰基氨基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(56.0mg)。
实施例4
向3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(90.0mg)和乙腈(5.00mL)的混合物中添加2-氟丙酸(0.0495mL)、二异丙基乙胺(0.272mL)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(181mg)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化。利用己烷:乙酸乙酯＝2:1的混合溶剂将所得到的残渣固体化，得到白色固体形式的3-{2-[(2-氟丙酰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(70.0mg)。
实施例5
向3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-羟基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(102mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)的混合物中添加碳酸钾(55.2mg)、碘乙烷(0.0318mL)，在室温下搅拌2小时后，升温至60℃，搅拌过夜。向该混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，接着用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，将所得到的残渣利用硅胶层析(氯仿:甲醇＝100:0～94:6)进行纯化，得到无色的固体。将所得到的固体用己烷:乙酸乙酯＝2:1清洗，得到无色固体形式的3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-乙氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(9.00mg)。
实施例6
向3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-羟基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(103mg)、氯乙腈(0.0313mL)和乙腈(3.00mL)的混合物中添加碳酸铈(377mg)、四丁基碘化铵(24.4mg)，在60℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加氯乙腈(0.0209mL)，并在60℃下搅拌1小时。向该混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，接着用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～94:6)进行纯化，得到浅黄色固体。将所得到的固体利用己烷:乙酸乙酯＝2:1清洗，得到浅黄色固体形式的5-(氰基甲氧基)-3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(5.00mg)。
实施例7
向3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(200mg)、氯化铵(110mg)、1-羟基苯并三唑(140mg)和乙腈(4.00mL)的混合物中添加三乙胺(0.300mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(200mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加碳酸氢钠水溶液，利用氯仿萃取，将有机层在减压下浓缩。将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝96:4～9:1)进行纯化。向所得到的粗产物中添加乙酸乙酯并加热后，添加二异丙基醚并在室温下搅拌。滤取生成的固体，并在减压下干燥，得到白色固体形式的3-(2-乙酰氨基乙基-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(153mg)。
实施例8
向3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(167mg)中添加四氢呋喃(2.00mL)、三乙胺(0.246mL)、1,1’-羰基二咪唑(143mg)，在室温下搅拌15分钟后，添加甲胺(2M四氢呋喃溶液、1.77mL)，升温至50℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加硅胶，将溶剂在减压下馏去。将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～20:1)进行纯化，得到白色固体形式的5-甲氧基-N-甲基-3-{2-[(甲基氨甲酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(144mg)。
实施例9
向3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(100mg)中添加四氢呋喃(1.20mL)、三乙胺(0.147mL)、异氰酸乙酯(0.0415mL)并搅拌1小时。向反应混合物中添加硅胶、甲醇，将溶剂在减压下馏去。将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～94:6)进行纯化，得到无色固体。将所得到的固体用己烷/乙酸乙酯清洗，得到无色固体形式的3-{2-[(乙基氨甲酰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(86.0mg)。
实施例10
向3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐(116mg)、二异丙基乙胺(0.146mL)和四氢呋喃(4.63mL)的混合物中添加1-甲氧基氨基甲酸-4-硝基苯酯(90.9mg)，升温至60℃并搅拌3.5小时。向反应混合物中添加氯仿和1M氢氧化钠水溶液并搅拌后，使用相分离器(Biotage公司)分离出有机层，并在减压下浓缩。将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝50:1～10:1氨基硅胶)进行纯化。利用二异丙基醚将所得到的粗产物固体化，滤取得到的固体并在减压下干燥，得到5-甲氧基-3-{2-[(甲氧基氨甲酰基)氨基]乙基}-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(42.6mg)。
实施例11
向3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(123mg)和四氢呋喃(2.00mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(0.448mL)、乙酸酐(0.074mL)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(3.00mL)并搅拌1小时后，添加1M盐酸(3.00mL)，并在减压下浓缩。使残渣悬浊于乙醇中，滤掉不溶物后，将滤液在减压下浓缩。向所得到的残渣(144mg)、甲胺盐酸盐(175mg)、二异丙基乙胺(0.622mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4.65mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(592mg)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:1～20:1)进行纯化，用乙醚将所得到的粗产物固体化，滤取所得到的固体并在减压下干燥，得到浅黄色固体形式的3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(81.0mg)。
实施例12
向3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(300mg)、二异丙基乙胺(0.696mL)、甲胺盐酸盐(165mg)和N,N-二甲基甲酰胺(11.8mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(464mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加冰水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～10:1)进行纯化，得到白色固体(190mg)。向所得到的固体(190mg)和二氧杂环己烷(5.00mL)的混合物中添加氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、5.00mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色固体(158mg)。向所得到的固体(47.0mg)和二氯甲烷(5.00mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(0.126mL)、乙酸酐(0.016mL)，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去，将残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化。将所得到的残渣利用二异丙基醚:乙醚清洗，得到白色固体形式的3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氯-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(33.0mg)。
实施例13
向{2-[7-氟-5-甲氧基-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(185mg)和二氧杂环己烷(4.87mL)的混合物中添加氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、5.09mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色固体(140mg)。向所得到的固体(70.0mg)和二氯甲烷(5.00mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(0.119mL)、乙酸酐(0.0329mL)，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去，将残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化。利用己烷:乙酸乙酯＝1:1将所得到的残渣固体化，得到白色固体形式的3-(2-乙酰氨基乙基)-7-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(31.0mg)。
与实施例1～13的方法同样地操作，制造后述表中所示的实施例14～29、31～33、35～37和39～55的化合物。
实施例30
向[2-(2-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.72g)和二氧杂环己烷(15.0mL)的混合物中添加氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、15.0mL)，在室温下搅拌3小时。滤取析出的固体并在减压下干燥，得到黄色固体(1.15g)。向所得到的黄色固体(100mg)和二氯甲烷(5.56mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(0.190mL)、丁酰氯(0.0388mL)，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去，将残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化。利用己烷:乙酸乙酯＝2:1将所得到的残渣固体化，得到白色固体形式的3-[2-(丁酰氨基)乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(77.0mg)。
实施例34
向3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(300mg)、二异丙基乙胺(0.696mL)、甲胺盐酸盐(165mg)和N,N-二甲基甲酰胺(11.8mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(464mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加冰水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～10:1)进行纯化，得到白色固体(190mg)。向所得到的白色固体(190mg)和二氧杂环己烷(5.00mL)的混合物中添加氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、5.00mL)，在室温下搅拌过夜，将反应混合物在减压下浓缩，得到残渣(158mg)。向所得到的残渣(43.0mg)和二氯甲烷(2.69mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(0.116mL)、丁酰氯(0.021mL)，在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下馏去，将残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝10:0～10:1)进行纯化。将所得到的残渣利用二异丙基醚:乙醚清洗，得到白色固体形式的3-[2-(丁酰氨基)乙基]-6-氯-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(35.0mg)。
实施例38
向[2-(2-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.72g)和二氧杂环己烷(15.0mL)的混合物中添加氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、15.0mL)，在室温下搅拌3小时。滤取析出的固体，并在减压下干燥，得到黄色固体(1.15g)。向所得到的黄色固体(100mg)、二异丙基乙胺(0.317mL)、3,3,3-三氟丙酸(0.065mL)和乙腈(5.00mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(211mg)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～10:1)进行纯化，得到5-甲氧基-3-{2-[(3,3,3-三氟丙酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(90.0mg)。
实施例56
向3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(2.11g)、二异丙基乙胺(6.14mL)、甲胺盐酸盐(1.45g)和N,N-二甲基甲酰胺(42.2mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(6.82g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加冰水并用乙酸乙酯萃取，进一步用氯仿:甲醇(10:1)萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～10:1)进行纯化，得到3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.64g)。
将先前得到的3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.46g)溶解到加热后的乙醇(18mL)中，冷却至室温后，在室温下搅拌3天。滤取析出的固体，在减压下、50℃下干燥过夜，得到无色结晶形式的3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.00g)。
实施例57
向3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(2.48g)、甲胺盐酸盐(2.54g)、二异丙基乙胺(9.00mL)和N,N-二甲基甲酰胺(49.6mL)的混合物中添加六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(8.57g)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加冰水并用乙酸乙酯萃取，进一步用氯仿:甲醇(10:1)萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩后，将得到的残渣利用硅胶柱层析(氯仿:甲醇＝100:0～10:1)进行纯化，得到3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.42g)。
将先前得到的3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.24g)溶解到加热后的乙醇(23mL)中，冷却至室温后，在室温下搅拌3天。滤取析出的固体，在减压下、50℃下干燥过夜，得到3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(932mg)。
将实施例化合物的结构示于表16～表25，将物理化学数据和制造法示于表26～29。
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
另外，表30～表34中示出式(I)的化合物的其他化合物的结构。它们可以通过使用上述的制造法、实施例中记载的方法和对本领域技术人员而言显而易见的方法、或者这些方法的变形而容易地进行制造。
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
产业上的可利用性
式(I)的化合物或其盐是作为末梢性的MT1和/或MT2受体激动剂起作用的化合物，在尿失禁的治疗用途中以有效施用量施用时不显示催眠作用，因而能够将对尿失禁的作用与对中枢神经系统疾病的作用分离，可以作为泌尿系统疾病、作为一个方式的下尿路症状、作为另一方式的储尿期症状、作为另一方式的尿失禁、作为再一方式的压力性尿失禁等的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分使用。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其盐，
式中，
Y为N或CR1，
R1为H，
R2为C1-6烷基，
R3和R4相同或不同，为H或卤素，
R51和R52相同或不同，为C1-6烷基或H，
X为键或-NH-，
X为键时，R6为C1-6烷基或卤代C1-6烷基，或者，
X为-NH时，R6为C1-6烷基，
R7和R8均为H。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1为H，
R2为甲基，
R3和R4相同或不同，为H或F，
R51为甲基，
R52为H，
X为键或-NH-，以及
X为键时，R6为甲基或二氟甲基，或者，
X为-NH-时，R6为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，
Y为CR1，R1为H，X为键。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，
Y为CR1，R1为H，X为-NH-。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，
Y为N，X为键。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，
Y为N，X为-NH-。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，化合物为选自下述组中的化合物，
3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、
3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、以及
5-甲氧基-N-甲基-3-{2-[(甲基氨甲酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
8.根据权利要求7所述的化合物或其盐，化合物为3-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
9.根据权利要求7所述的化合物或其盐，化合物为3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
10.根据权利要求7所述的化合物或其盐，化合物为3-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
11.根据权利要求7所述的化合物或其盐，化合物为3-(2-乙酰氨基乙基)-6-氟-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
12.根据权利要求7所述的化合物或其盐，化合物为5-甲氧基-N-甲基-3-{2-[(甲基氨甲酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-2-甲酰胺。
13.一种药物组合物，其含有权利要求7所述的化合物或其盐以及制药学上允许的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其为压力性尿失禁或混合型尿失禁的预防或治疗用药物组合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，化合物为作为末梢性的MT1和/或MT2受体激动剂发挥作用的化合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，在施用有效施用量时不显示催眠作用。
17.权利要求7所述的化合物或其盐在制造压力性尿失禁或混合型尿失禁的预防或治疗用药物组合物中的应用。
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