CN105916840B - 吲哚化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为MT1和/或MT2受体激动剂有用的化合物。本发明人们对MT1和/或MT2受体激动剂进行了研究，确认吲哚化合物具有作用，完成了本发明。即，本发明的下述式(I)的化合物或其盐具有MT1和/或MT2受体激动剂作用且中枢迁移性低，因此可作为外周性的MT1和/或MT2受体激动剂，用作尿失禁、特别是压力性尿失禁及混合型尿失禁的治疗剂和/或预防剂。

Description

吲哚化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、例如尿失禁治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的吲哚化合物。
背景技术
尿失禁是指有尿不自主地漏出、被他人看到而在社会上或卫生上成为问题的状态(Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,25, 251-263(2000))。作为尿失禁的代表性例子，已知压力性尿失禁、急迫性尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁、充溢性尿失禁及压力性尿失禁和急迫性尿失禁混合存在的混合型尿失禁等。
尿失禁的最普通的类型是压力性尿失禁，有报道称患有尿失禁的女性的50％是压力性尿失禁(International Urogynecology Journal,11(5), 301-319(2000))。压力性尿失禁是指在咳嗽、打喷嚏、运动等腹压上升时，尽管膀胱没有收缩但尿仍会不自主地漏出的疾病。压力性尿失禁的原因大体可分为两种。一种是由于膀胱颈部、尿道高活动性、基于盆底肌松弛的膀胱颈部下垂而使腹压向尿道的传导变得不良，在腹压上升时仅膀胱内压上升从而使尿漏出。另一种是由于内因性括约肌障碍所导致的括约肌功能下降而使尿在腹压上升时漏出。就压力性尿失禁的发病而言，与年龄增长、生产所导致的盆底肌的脆弱化、尿道功能的下降有关的可能性高。特别是，妊娠、经阴道生产所导致的骨盆的外伤作为持续性压力性尿失禁发病的风险因素而已知，有报道称初次生产后5年内的压力性尿失禁患病率为约30％(Neurourology and Urodynamics,21(1),2-29(2002))。
急迫性尿失禁是指因忽然产生的无法抑制的强烈尿意而在难以忍耐的自述症状(尿意迫切感)后尿立即不自主地漏出的疾病。混合型尿失禁是指多种尿失禁并发的状态，大多是急迫性尿失禁和压力性尿失禁并发。
尿失禁给生活品质(QOL：Quality of Life)带来很大的影响。因患者在意该症状而其使活动范围受限，从而感到社会的孤立、孤独感。
作为压力性尿失禁治疗药，报道有具有血清素、去甲肾上腺素再摄取抑制作用的度洛西汀(SNRI)(International Urogynecology Journal, 14,367-372(2003))。
虽然报道了度洛西汀在临床试验中对压力性尿失禁的有效性，但也报道了其具有恶心、失眠及晕眩等副作用(BJU International,94, 31-37(2004))。
在储尿时膀胱的伸展刺激所引起的自主神经的神经反射中，存在于尿道中的α1肾上腺素受体引起尿道收缩，由此发挥保持禁尿的作用。迄今为止，已报道多种具有α1肾上腺素受体激动剂作用的药剂具有强的尿道收缩作用，而且，在临床试验中也显示具有α1肾上腺素受体激动剂作用的药剂对压力性尿失禁有效(Journal of Clinical Pharmacy andTherapeutics,25,251-263(2000)、International Urogynecology Journal,14, 367-372(2003)、Urology,62(Sup 4A),31-38(2003)、及BJU International, 93,162-170(2004))。但是，已知α1肾上腺素受体激动剂具有血压上升等心血管副作用(InternationalUrogynecology Journal,14,367-372(2003) 及BJU International,93,162-170(2004))。
如上所述，作为对压力性尿失禁的药物治疗，认为在储尿时膀胱内压上升时为了维持禁尿而使尿道阻力上升是有效的，正在研究基于几个作用机制的药剂。但是，强烈期望开发出副作用更小的基于新的作用机制的压力性尿失禁治疗剂。
另一方面，下式所示的褪黑素(Melatonin)是对生殖腺的功能、发育显示抑制效果的由松果体分泌的激素。褪黑素影响动物的生理节律，发挥使生殖功能与环境的光周期同步的作用。
褪黑素的受体已知有MT1、MT2、MT3这3种亚型(Cell and Tissue Research,309,151-162(2002)及Journal of Biological Chemistry 275, 31311-31317(2000))。MT1和MT2是与Gi及Gq偶联的G蛋白偶联型受体(GPCR)，但MT3是醌还原酶(QR2)，具有褪黑素结合位点。褪黑素对MT1和MT2受体的亲和性高，但对MT3受体的亲和性低(Journal of BiologicalChemistry 275,31311-31317(2000))。
而且，有大量报道指出，MT1和/或MT2受体激动剂对睡眠障碍、抑郁症等中枢神经系统疾病的治疗有用。
关于代表性的MT1和/或MT2受体激动剂，报道了以下物质。
下述式(A)所示的化合物具有MT1及MT2受体激动剂活性，可用于睡眠-觉醒节律紊乱、时差错乱、三班轮值等引起的健康状态的异常、季节性忧郁症、生殖和神经内分泌疾病、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、老化所伴随的各种障碍、脑循环障碍、头部外伤、脊髓损伤、压力、癫痫、痉挛、不安、抑郁症、帕金森病、高血压、青光眼、癌症、失眠症、糖尿病等的预防和治疗，而且具有免疫调节、改善智力(向知能)、精神稳定或排卵调整特性(专利文献1)。特别是，下式所示的雷美替胺 (Ramelteon)作为以入眠障碍为特征的失眠症的治疗剂而已知(非专利文献1及2)。
(式中的符号参照该公报)
有记载指出：下述式(B)所示的化合物对褪黑素受体具有亲和性，对压力、睡眠障碍、不安、季节性情绪失调或重性抑郁症、心血管系统的病情、消化系统的病情、时差错乱所引起的失眠症和疲劳、感统失调症、惊恐发作、抑郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、正常或疾病性的年龄增长所伴随的各种障碍、偏头疼、记忆缺失、阿尔茨海默氏病的处置以及脑循环障碍有用，在性功能障碍的处置中有用，具有排卵抑制和免疫调节特性，进而在用于癌症的处置时也有用(专利文献2)。
(式中，R1表示C1-6烷基等，R2及R3与和它们连接的氮原子一起形成5～8元杂环，该杂环不含另外的杂原子，n表示2～6的整数。)
有记载指出：包括下述(C)及(D)的式子所示的化合物在内的几个化合物对MT1及MT2受体具有亲和性(非专利文献3)。
有记载指出：包括下述(E)及(F)的式子所示的化合物在内的几个化合物对MT1及MT2受体具有亲和性(非专利文献4)。
下述式(G)所示的化合物对MT1及MT2受体具有亲和性，在压力、睡眠障碍、不安、季节性情绪失调、心血管系统的病情、消化系统的病情、时差错乱所引起的失眠症和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、抑郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、疼痛、精神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或疾病性的年龄增长相关的各种障碍、偏头疼、记忆缺失、阿尔茨海默氏病及脑循环障碍的处置中有用，进而能用于性功能障碍的处置，具有排卵抑制特性和免疫调节特性，另外能够用于癌症的处置(专利文献3)。
(式中，G1为-X'-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-，X表示CH2等，X'及X”分别为氧原子等，n、m相同或不同，为0～5的整数，Cy表示吲哚等，该吲哚的2位具有氢原子或低级烷基等取代基，该吲哚的3位与G2键合，G2为可被卤素等1个以上基团取代的含有1～6个碳原子的链，A表示NRCOR'等，R及R'分别表示氢原子或C1-6烷基等。上述以外的符号参照该公报。)
另外有报道指出：显示外周性的MT1和/或MT2激动剂活性、对泌尿器疾病、特别是压力性尿失禁有用的下述式(H)的化合物。(专利文献 4)
(式中，Y为N或CR1，R1、R3、及R4相同或不同，分别为取代或未取代的低级烷基、H或卤素，R2为可被选自由卤素及氰基组成的组中的 1个以上取代基取代的低级烷基，进而，R2可以与R1一同形成-(CH2)n-，或者，R2也可以与R3一同形成-(CH2)n-，n为2或3，X为键、-NR11-或 -NR11-O-，R6表示取代或未取代的低级烷基、或者取代或未取代的环烷基等。上述以外的符号参照该公报。)
另外，有记载指出：作为具有褪黑素受体活化作用的化合物的褪黑素、雷美替胺、阿戈美拉汀、他司美琼及TIK-301使大鼠摘取尿道收缩、使大鼠的尿道内压上升(专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第97/032871号
专利文献2：国际公开第2008/049997号
专利文献3：国际公开第2002/022555号
专利文献4：国际公开第2014/010602号
专利文献5：国际公开第2014/010603号
非专利文献
非专利文献1：Neuropharmacology,48,301-310(2005)
非专利文献2：Annals of Neurology,54(suppl 7),S46-48(2003)
非专利文献3：Arch.Pharm.Chem.Life Sci.,344,666-674,(2011)
非专利文献4：ChemMedChem,1,1099-1105(2006)
发明内容
发明所要解决的问题
提供一种基于新的作用机制的作为尿失禁治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的化合物。
用于解决问题的方法
本发明人们对具有新的作用机制的尿失禁治疗药的创制进行了深入研究，结果发现，作为代表性的MT1和/或MT2受体激动剂的前述雷美替胺通过MT1和/或MT2受体而显示出尿道收缩作用，认为MT1和/或MT2受体激动剂对尿失禁的治疗或预防有用(国际公开第2014/010602号及国际公开第2014/010603号)。公知的MT1和/或MT2受体激动剂均对睡眠障碍、抑郁症等中枢神经系统疾病具有作用，将它们用于尿失禁的预防或治疗时，不期望给药其有效给药量时表现出对中枢神经系统疾病的作用(可列举例如催眠作用)，因此，优选将对尿失禁的作用与对中枢神经系统疾病的作用分离。因此，本发明人们以对尿失禁的作用强的化合物的创制为目标进行了更深入的研究。
其结果是，本发明人们发现式(I)的吲哚化合物具有外周性的优良的MT1和/或MT2受体激动剂活性，作为尿失禁治疗或预防药有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和制药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
(式中，
R1为H或者取代或未取代的C1-6烷基，
X为键、-NH-或-N(C1-6烷基)-，
R2为取代或未取代的C1-6烷基，
Y为键、-CH2-、-NH-或-O-，
R3为取代或未取代的5～6元杂芳基，而且，在Y为键时，R3还可以为-NR31-CO-O-R32，
R31为H或C1-6烷基，
R32为C1-6烷基，
R4为H、取代或未取代的C1-6烷基或卤素，
R5相同或不同，为H或者取代或未取代的C1-6烷基，且
R6相同或不同，为H或者取代或未取代的C1-6烷基。)
需要说明的是，只要没有特别记载，在本说明书中的某个式子中的符号也用于其它式子中时，相同的符号表示相同的含义。
本发明还特别涉及用以下定义规定的前述式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和制药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
式中，
R1为H或C1-6烷基，
X为键、-NH-或-N(C1-6烷基)-，
R2为被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基，
Y为键或-O-，
(i)在Y为-O-时，R3为具有1个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5～6元杂芳基，
(ii)在Y为键时，R3为具有2个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5元杂芳基，
其中，上述(i)及(ii)所示的杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的1～3个取代基取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成，
而且，在Y为键时，R3还可以为-NR31-CO-O-R32，
R31为H或C1-6烷基，
R32为C1-6烷基，
R4为H或卤素，
R5相同或不同，为H或C1-6烷基，且
R6相同或不同，为H或C1-6烷基。
本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的药物组合物、特别涉及尿失禁的治疗或预防用药物组合物。另外，该药物组合物包括：含有式(I) 的化合物或其盐及制药学上可接受的赋形剂的药物组合物、特别是尿失禁的治疗或预防用药物组合物，及含有式(I)的化合物或其盐的尿失禁治疗或预防剂。
本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造尿失禁治疗或预防用药物组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐在尿失禁治疗或预防中的应用、用于尿失禁治疗或预防的式(I)的化合物或其盐、以及包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐的步骤的尿失禁治疗或预防方法。另外，“对象”是指需要该治疗或预防的人或其他动物，作为一个方式，为需要该治疗或预防的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐是作为外周性的MT1和/或MT2受体激动剂起作用的化合物，能够将对尿失禁的作用与对中枢神经系统疾病的作用分离，能够作为尿失禁、优选压力性尿失禁及混合型尿失禁的治疗或预防用药物组合物的有效成分使用。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本说明书中，“尿失禁”是指尿不自主地漏出的疾病，可以列举压力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁等。
“压力性尿失禁”是指在咳嗽、打喷嚏、运动等腹压上升时，尽管膀胱没有收缩但尿仍会不自主地漏出的疾病，“急迫性尿失禁”是指因忽然产生的无法抑制的强烈尿意而在难以忍耐的自述症状(尿意迫切感)后尿立即不自主地漏出的疾病。“混合型尿失禁”是指上述压力性尿失禁和急迫性尿失禁并发的疾病。
作为本发明的药物组合物的用途，为尿失禁，作为另一方式，为压力性尿失禁或混合型尿失禁，作为再一方式，为压力性尿失禁，作为又一方式，为混合型尿失禁。
本说明书中，“MT1和/或MT2受体”是指“MT1受体及MT2受体”或“MT1受体”。
“C1-6烷基”是指直链或支链状的碳数为1～6(以后简称为C1-6) 的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-3烷基，作为再一方式，为甲基、乙基或正丙基，作为又一方式，为甲基或乙基，作为又一方式，为甲基，作为又一方式，为乙基。
“卤素”是指F、Cl、Br及I。优选为F、Cl及Br，进一步优选为F 及Cl。更进一步优选为F。
“C3-8环烷基”是指C3-8的饱和烃环基，具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。作为另一方式，为C3-6环烷基，作为又一方式为环丙基。
“具有1个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5～6元杂芳基”是指含有1个以上的选自由氧、硫及氮组成的组中的杂原子作为环原子的5元或6元的单环式的杂芳基，其中，作为该6元杂芳基，可以列举例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等，作为该5元杂芳基，可以列举咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基等。作为“具有1个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5～6元杂芳基”的某些形态，为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及异唑基，作为另一方式，为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及异唑基，作为再一方式，为吡啶基及吡唑基。作为又一方式，为吡唑基。
另外，“具有2个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5 元杂芳基”是指上述“具有1个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5～6元杂芳基”的5元杂芳基中的、含有2个以上的该杂原子作为环原子的环基。作为某些形态，为咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基及二唑基，作为另一方式，为噻唑基、吡唑基及异唑基，作为再一方式，为噻唑基及吡唑基，作为又一方式，为吡唑基。
本说明书中，“取代或未取代的”是指无取代或具有1个以上取代基。例如，“被1～3个取代基取代或未取代”是指无取代或者被1个、 2个或3个取代基取代，另外，有多个取代基时，这些取代基可以相同也可以彼此不同。
作为R1、R2、R4、R5及R6中的“取代或未取代的C1-6烷基”的取代基的某些形态，为被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的1～ 3个取代基取代或未取代的C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8环烷基及卤素。
作为R3中的“取代或未取代的5～6元杂芳基”的取代基的某些形态，为被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的1～3个取代基取代或未取代的C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8环烷基及卤素，作为另一方式，为被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素，作为另一方式，为被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)及卤素，作为再一方式，为被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基及卤素。另外，作为另一方式，为甲基、乙基、正丙基、甲氧基、三氟甲基、环丙基、F、Cl及Br，作为再一方式，为甲基、乙基、三氟甲基及Cl，作为再一方式，为甲基、甲氧基及三氟甲基，作为再一方式，为甲基及甲氧基，作为再一方式，为甲基及三氟甲基，作为又一方式，为甲基。
本发明的式(I)的化合物的某些形态如以下所示。
(1)R1为H或取代或未取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(1－1)R1为H或C1-6烷基的化合物或其盐。
(1－2)R1为H或甲基的化合物或其盐。
(1－3)R1为H的化合物或其盐。
(1－4)R1为甲基的化合物或其盐。
(2)X为键、-NH-或-N(C1-6烷基)-的化合物或其盐。
(2－1)X为键、或-NH-的化合物或其盐。
(2－2)X为键的化合物或其盐。
(2－3)X为-NH-的化合物或其盐。
(3)R2为取代或未取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(3－1)R2为被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(3－2)R2为被1～3个F取代或未取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(3－3)R2为C1-6烷基的化合物或其盐。
(3－4)R2为甲基、乙基、正丙基或二氟甲基的化合物或其盐。
(3－5)R2为甲基或乙基的化合物或其盐。
(3－6)R2为乙基的化合物或其盐。
(3－7)R2为甲基的化合物或其盐。
(4)Y为键、-CH2-、-NH-或-O-的化合物或其盐。
(4－1)Y为键或-O-的化合物或其盐。
(4－2)Y为键或的化合物或其盐。
(4－3)Y为-O-的化合物或其盐。
(5)R3为取代或未取代的5～6元杂芳基、但Y为键时R3还可以为 -NR31-CO-O-R32、R31为H或C1-6烷基、R32为C1-6烷基的化合物或其盐；。
(5－1)
(i)在Y为-O-时，R3为具有1个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5～6元杂芳基，或
(ii)在Y为键时，R3为具有2个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5元杂芳基，
其中，该杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的1～3个取代基取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成，
另外，在Y为键时，R3还可以为-NR31-CO-O-R32，
R31为H或C1-6烷基，R32为C1-6烷基的、化合物或其盐。
(5－2)
(i)在Y为-O-时，R3为选自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及异唑基组成的组中的杂芳基，或
(ii)在Y为键时，R3为选自由噻唑基、吡唑基及异唑基组成的组中的杂芳基，
其中，上述(i)及(ii)所示的杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基、 -O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成，
另外，在Y为键时，R3还可以为-NH-CO-O-R32，
R32为C1-6烷基的、化合物或其盐。
(5－3)
(i)在Y为-O-时，R3为选自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及异唑基组成的组中的5～6元杂芳基，该5～6元杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成，或
(ii)在Y为键时，R3为选自由噻唑基及吡唑基组成的组中的5元杂芳基，该5元杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基及卤素组成，
另外，在Y为键时，R3还可以为-NH-CO-O-R32，R32为C1-3烷基的化合物或其盐。
(5－4)
(i)在Y为-O-时，R3为具有1个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5～6元杂芳基，或
(ii)在Y为键时，R3为具有2个以上的选自由O、S及N组成的组中的杂原子的5元杂芳基，
其中，上述(i)及(ii)所示的杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)及卤素组成的组中的1～3个取代基取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的、化合物或其盐。
(5－5)
(i)在Y为-O-时，R3为选自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及异唑基组成的组中的杂芳基，或
(ii)在Y为键时，R3为选自由噻唑基、吡唑基及异唑基组成的组中的杂芳基，
其中，该杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成的、化合物或其盐。
(5－6)
(i)在Y为-O-时，R3为选自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及异唑基组成的组中的5～6元杂芳基，该5～6元杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成，或
(ii)在Y为键时，R3为选自由噻唑基及吡唑基组成的组中的5元杂芳基，该5元杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基及卤素组成的、化合物或其盐。
(5－7)
(i)在Y为-O-时，R3为吡啶基或吡唑基，或
(ii)在Y为键时，R3为吡唑基，
其中，该吡啶基及吡唑基可以被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)组成的、化合物或其盐。
(5－8)
(i)在Y为-O-时，R3为被选自由甲基及甲氧基组成的组中的1个取代基取代的吡啶基、或被1个甲基取代的吡唑基，或
(ii)在Y为键时，R3为被选自由甲基及三氟甲基组成的组中的1个取代基取代的吡唑基的、化合物或其盐。
(5－9)R3为被选自由甲基及三氟甲基组成的组中的1个取代基取代的吡唑基的化合物或其盐。
(5－10)R3为被1个甲基取代的吡唑基的化合物或其盐。
(5－11)R3为吡唑基，其中，该吡唑基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基及 -O-(C1-6烷基)组成的、化合物或其盐。
(6)R4为H、取代或未取代的C1-6烷基或卤素，
(6－1)R4为H或卤素的化合物或其盐。
(6－2)R4为H、F或Cl的化合物或其盐。
(6－3)R4为H或F的化合物或其盐。
(7)R5及R6分别相同或不同，为H或取代或未取代的C1-6烷基的化合物或其盐。
(7－1)R5及R6分别相同或不同，为H或C1-6烷基的化合物或其盐。
(7－2)R5及R6分别相同或不同，为H或甲基的化合物或其盐。
(7－3)R5相同或不同，为H或甲基，R6为H的化合物或其盐。
(7－4)R5及R6均为H的化合物或其盐。
(8)作为上述(1)～(7－4)所述方式中的任意两个以上的不矛盾的组合的化合物或其盐。
本发明包括如上述(8)所记载的、作为上述(1)～(7－4)所述方式中的任意两个以上的不矛盾的组合的化合物或其盐，作为其具体例子，还可以列举以下方式。
(9)作为上述(1－2)、(2－1)、(3－2)、(4－1)、(5－2)、(6－1)及(7 －2)的组合的以下方式。
R1为H或甲基，
X为键、或-NH-，
R2为被1～3个F取代或未取代的C1-6烷基，
Y为键或-O-，
(i)在Y为-O-时，R3为选自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及异唑基组成的组中的杂芳基，或
(ii)在Y为键时，R3为选自由噻唑基、吡唑基及异唑基组成的组中的杂芳基，
其中，上述(i)及(ii)所示的杂芳基被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基、 -O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基及卤素组成，
另外，在Y为键时，R3还可以为-NH-CO-O-R32，
R4为H或卤素，且
R5及R6相同或不同，为H或甲基的、式(I)的化合物或其盐。
(10)作为上述(1－2)、(2－1)、(3－5)、(4－1)、(5－7)、(6－1)及(7 －3)的组合的以下形态。
R2为甲基或乙基，
(i)在Y为-O-时，R3为吡啶基或吡唑基，或
(ii)在Y为键时，R3为吡唑基，
其中，该吡啶基及吡唑基可以被选自下述组中的1～3个取代基取代或未取代，所述组由被1～3个卤素取代或未取代的C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)组成，
R5相同或不同，为H或甲基，且R6为H的、上述(9)所述的化合物或其盐。
(11)作为上述(1－2)、(2－1)、(3－5)、(4－1)、(5－8)、(6－1)及(7 －3)的组合的以下形态。
(i)在Y为-O-时，R3为被选自由甲基及甲氧基组成的组中的1个取代基取代的吡啶基、或被1个甲基取代的吡唑基，或
(ii)在Y为键时，R3为被由甲基及三氟甲基组成的组中的1个取代基取代的吡唑基的、上述(10)所述的化合物或其盐。
(12)作为上述(1－2)、(2－2)、(3－5)、(4－3)、(5－10)、(6－3)及 (7－4)的组合的以下形态。
X为键，
Y为-O-，
R3为被1个甲基取代的吡唑基，R4为H或F，且
R5及R6均为H的、上述(11)所述的化合物或其盐。
本发明的不同方式如以下所示。
作为某些方式，可以列举选自下述组中的化合物或它们的盐。
N-[2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3- 基)乙基]乙酰胺、
N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚 -3-基)乙基]乙酰胺及
N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚 -3-基)乙基]丙酰胺。
作为另一方式，可以列举选自下述组中的化合物或它们的盐。
1-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基脲、
N-[2-(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基] 乙酰胺、
N-[2-(6-氟-2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H- 吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、
N-(2-{2-甲基-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基} 乙基)丙酰胺及
1-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-2-甲基-1H-吲哚-3- 基)乙基]-3-甲基脲。
作为再一方式，可以列举选自下述组中的化合物或它们的盐。
N-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺、
1-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]脲、
1-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]脲、
N-[(2R)-2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺及
N-[(2R)-2-(6-氯-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
作为又一方式，可以列举选自下述组中的化合物或它们的盐。
N-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、
N-[2-(5-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺及
N-[2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基) 乙基]乙酰胺。
式(I)的化合物根据取代基的种类可以存在互变异构体、几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物虽然有时仅记载异构体的一个形态，但本发明也包括其以外的异构体，还包括异构体被分离后的物质或它们的混合物。
另外，式(I)的化合物有时具有不对称碳原子、轴不对称性，可基于此而存在光学异构体。本发明还包括式(I)的化合物的光学异构体被分离后的物质或它们的混合物。
进而，本发明还包括式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指具有通过加溶剂分解或在生理学条件下可转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可列举例如Prog.Med.,5,2157-2161(1985)、“《医薬品の開発》(《药品的开发》)”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸和氨基酸衍生物的盐，铵盐等。
式(I)的化合物的盐可以通过供于常规方法的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分步结晶、各种分级层析等常规的化学操作进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体之间的物理化学性质差异进行分离。例如，光学异构体可以通过消旋体的常规的光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶、使用手性柱等的层析等)获得，另外也可以由适当的光学活性的原料化合物制造。
进而，本发明还包括式(I)的化合物或其盐的各种水合物或溶剂化物、多晶型物以及共晶物。另外，本发明还包括用各种放射性或非放射性同位素标记后的化合物。
(制造法)
式(I)的化合物或其盐可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征应用各种公知的合成法来制造。此时，有根据官能团的种类在从原料至中间体的阶段预先将该官能团取代为适当的保护基团(能够容易地转化为该官能团的基团)在制造技术上有效的情况。作为这种保护基团，可以列举例如Wuts(P.G.M.Wuts)和Greene(T.W.Greene)著、“Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的保护基团等，根据它们的反应条件适当选择使用即可。这样的方法中，在导入该保护基团而进行反应后，根据需要除去保护基团，由此能够获得所期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基团同样地在从原料至中间体的阶段导入特定的基团、或者使用所获得的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用常规的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性的制造法进行说明。各制法也可以参照该说明中所附的参考文献进行。需要说明的是，本发明的制造法不限于以下所示的例子。
(第1制法)
(式中，P表示保护基团。以下同样。)
本制法是对化合物(a)进行吲哚氮原子的脱保护、从而制造作为本发明化合物的式(I)的化合物的方法。其中，作为保护基团P的例子，可以列举对甲苯磺酰基等。
本反应可以参照前述Greene及Wuts著、“Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年来实施。例如，可以列举使用通过在甲醇中进行超声处理而活化的镁的反应。
(第2制法)
(式中，L表示离去基团。以下同样。)
本制法为制造在作为本发明化合物的式(I)的化合物中Y为-O-的式 (Ia)的化合物的方法。其中，作为离去基团L的例子，可以列举对甲苯磺酰氧基、溴基等，L可以相同也可以彼此不同。
(第一工序)
本工序是由式(b)的化合物和式(c)的化合物制造式(d)的化合物的工序。
在该反应中，使用等量的式(b)的化合物和式(c)的化合物或使用过量的式(c)的化合物，将它们的混合物在碱存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热回流下、优选0℃～80℃中常规搅拌0.1小时～ 5天。对其中使用的溶剂的例子没有特别限定，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。碱的例子包括三乙基胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂等有机碱，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。有时，在四正丁基氯化铵等相转移催化剂存在下进行反应是有利的。
〔文献〕
S.R.Sandler及W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(第二工序)
本工序是由式(d)的化合物和式(e)的化合物制造式(Ia)的化合物的工序。本工序的反应条件与前述第一工序相同。
(原料化合物的制造)
上述制造法中的原料化合物可以使用例如下述方法、后述制造例所述的方法、公知的方法、或它们的变形方法来制造。
(原料合成1)
(式中，P及P1表示保护基团，L1表示离去基团。)
本制法是在式(a)的化合物中X为键的式(o)的化合物的制造方法。其中，作为保护基团P的例子，可以列举对甲苯磺酰基等，作为保护基团P1的例子，可以列举苄基、甲基等。另外，作为离去基团L1的例子，可以列举溴基、氯基等。
(第一工序)
本工序是将式(f)的化合物和式(g)的化合物供于酰胺化反应、从而制造式(h)的化合物的工序。
该反应中，使用等量的式(f)的化合物和式(g)的化合物或者将其中一种过量使用，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选-20℃～60℃中常规搅拌0.1小时～5 天。对其中使用的溶剂的例子没有特别限定，可以列举苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、 1,1'-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯，但不限于这些。有时，在反应中优选使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)。有时，在三乙基胺、N,N- 二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱或碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。
另外，也可以使用使式(g)的化合物转变为反应性衍生物后与式(f) 的化合物反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而获得的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而获得的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而获得的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(f)的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选-20℃～60℃下进行。
另外，还可以使用在三乙基胺等碱存在下、使代替式(g)的化合物的羧酸酐与式(f)的化合物反应的方法。作为羧酸酐的例子，可以列举乙酸酐、丙酸酐等。这些羧酸酐和式(f)的化合物的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选-20℃～60℃下进行。
〔文献〕
S.R.Sandler及W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
(第二工序)
本工序是对式(h)的化合物的吲哚1位进行保护的反应。本反应可以参照前述Greene及Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”、第4版、John Wiley&SonsInc.、2006年来实施。
(第三工序)
本工序是通过式(i)的化合物的脱保护反应来制造式(j)的化合物的工序。
本工序可以参照前述Greene及Wuts著、“Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc、2006年来实施。
(第四工序)
本工序是使式(k)的化合物或式(m)的化合物与式(j)的化合物反应、从而制造式(o)的化合物的工序。
在本工序中使用式(k)的化合物时，可以利用使公知的重氮羧酸酯类或重氮羧酸酰胺类与公知的膦类一起使用的方法，或者使用(三丁基膦烯)乙腈(角田试药)等的所谓光延反应或其变形方法，这些是本领域技术人员熟知的反应。
本反应中，使用等量的化合物(j)和化合物(k)或将其中一种过量使用，将它们的混合物在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热回流下、优选0℃～150℃中常规搅拌0.1小时～5天。对其中使用的溶剂的例子没有特别限定，可以列举芳香族烃类、醚类、卤代烃类、N,N'－二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。
作为本反应的参考文献，可以参照例如以下文献。
Synthesis(1981),1
Tetrahedron Letters(1995)36,2529；ibid,(1996)37,2463
另外，在本工序中使用式(m)的化合物时的反应条件与前述第2制法的第一工序相同。
(原料合成2)
(式中，L2表示离去基团。)
本制法为由式(f)的化合物经过式(p)的化合物制造在式(a)的化合物中X为NH的式(s)的化合物的方法。其中，作为离去基团L2的例子，可以列举咪唑基、4-硝基苯氧基等。
(第一工序)
本工序通过在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选-20 ℃～80℃下使式(f)的化合物与等量或过量的羰基化试剂常规反应0.1小时～1天左右而进行。作为羰基化试剂的例子，可以列举1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸-4-硝基苯酯、双光气、三光气、氯甲酸苯酯等。对其中使用的溶剂的例子没有特别限定，可以列举二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，乙醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物。需要说明的是，有时，在三乙基胺等碱存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。
(第二工序)
本工序中，不将式(p)的化合物分离而是在反应混合物中加入等量或过量的式(q)的化合物，使该混合物在冷却下～加热下、优选-20℃～80 ℃下反应0.1小时～1天左右。在式(p)的化合物稳定的情况下，也可以将其暂时分离后与式(q)的化合物进行反应。
〔文献〕
S.R.Sandler及W.Karo著、“Organic Functional Group Preparations”、第2版、第2卷、Academic Press Inc.、1991年
(第三～第五工序)
本工序可以通过与前述原料合成1的第二～第四工序相同的方法来进行。
(试验例)
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验进行确认。
试验例1使用人MT1和人MT2受体表达细胞的、评价受试化合物的人MT1和人MT2受体的活化的试验
实验方法
(1)人MT1和人MT2受体及Gq/i嵌合G蛋白表达载体的构建
将人MT1受体基因(GenBank登录号：NM_005958.3)和人MT2受体基因(GenBank登录号：NM_005959.3)分别导入表达载体 pcDNA3.1/Zeo(Invitrogen公司)中。另外，将表达使人Gq基因(GenBank 登录号：NM_002072.4)所编码的蛋白质的C末端的5个氨基酸置换为Gi基因(GenBank登录号：NM_002069.5)所编码的蛋白质的C末端的5个氨基酸的Gq/i嵌合G蛋白的基因序列导入pcDNA3.1/Hyg(Invitrogen公司)。
(2)人MT1及人MT2受体稳定表达细胞的构建
将人MT1受体表达载体及人Gq/i嵌合G蛋白表达载体导入 HEK293EBNA1细胞，将人MT2受体表达载体及人Gq/i嵌合G蛋白表达载体导入HEK293细胞。导入中使用Lipofectamine(注册商标)2000试剂 (Invitrogen公司)按照所附的说明书来进行。将导入的细胞在37℃、5％ CO2环境下用分别含有0.02mg/mL及0.05mg/mL的作为筛选药剂的博来霉素(ゼオシン)及潮霉素的含10％FBS的DMEM(Invitrogen公司)培养基进行15天的细胞培养，获得耐药性克隆。
(3)利用FLIPR(注册商标)的细胞内Ca2+浓度的测定
以使各稳定表达细胞在实验前一天达到40000个细胞/孔的方式，分注入96孔聚-D-赖氨酸包被板(Falcon公司)中，在37℃、5％CO2下，利用含有10％FBS的DMEM(Invitrogen公司)培养基培养过夜。将培养基置换成含有上样缓冲液(Fluo-4AM(Dojindo公司)2μM及Pluronic F-127(Life technologies公司)0.04％的洗涤溶液(含有终浓度为20mM的HEPES-NaOH、2.5mM丙磺舒的汉克平衡盐溶液(HBSS))，在37℃、5 ％CO2下培养1小时。然后，利用设有洗涤溶液的洗板器(ELx405、 BIO-TEK Instrument公司)洗涤细胞，并设置于细胞内Ca2+浓度测定系统(FLIPR(注册商标)、Molecular Device公司)中。将受试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)后，用洗涤溶液稀释至最终浓度-12～-5logM，与细胞一起设置到FLIPR(注册商标)装置中，并在装置内添加到细胞中，测定此时的细胞内Ca2+浓度变化。
激动剂活性如下计算：将由雷美替胺引起的最大反应设为100％，求出受试化合物相对于雷美替胺的最大反应的活化作用(Emax(％))，利用逻辑(logistic)回归法算出效力(EC50(nM))。
褪黑素(购自Sigma公司)、雷美替胺(由武田药品工业株式会社所销售的拉米替隆8mg片纯化)、及本发明的实施例化合物的EC50值以及 Emax值如表1所示。Ex表示受试化合物的实施例号。
[表1]
[表2]
由上述结果可确认：上述本发明的实施例化合物具有人MT1和/或人MT2受体激动剂活性。
试验例2受试化合物对尿道内压力的影响的评价试验
已有报道指出：使尿道内压力升高，对尿失禁、特别是压力性尿失禁的治疗有用(例如，Drugs,64,14,1503-1516(2004))。为了确认本发明的化合物是否会使尿道内压力升高而对尿失禁、特别是压力性尿失禁的治疗有用，进行了以下试验。
实验方法
将SD雌性大鼠用乌拉坦麻醉，开腹后，将膀胱顶部切开并从膀胱顶部插入导管，以使导管前端位于近端尿道部的方式结扎固定。将导管与压力传感器和输液泵连接。另外，在大腿静脉中安装用于给药化合物的导管。向尿道内持续注入生理盐水，测定尿道内的灌注压。尿道内压力稳定后，静脉内给药溶解于生理盐水或含有5％二甲基乙酰胺和0.5％克列莫佛的生理盐水中的受试化合物0.01mg/kg或0.1 mg/kg，测定尿道内压力的变化。
另外，将作为α1肾上腺素受体激动剂且已可确认对压力性尿失禁的临床效果的米多君(J.Urology,118,980-982(1977))的活性代谢物 (ST-1059：从CHEMIZON公司购买)以被推测为与临床用量相当的大鼠给药量、即0.01mg/kg及0.1mg/kg给药的结果作为参考示于下表中。
将给药雷美替胺和本发明的实施例化合物时的尿道内压力上升值例示于表3。Ex表示受试化合物的实施例号，N.T.表示未评价。
[表3]
雷美替胺及上述本发明的实施例化合物给药组显示出与ST-1059 同等或更高的尿道内压力上升值。这暗示了雷美替胺、本发明的实施例化合物具有尿道内压力上升作用。
试验例3中枢迁移性评价试验
有报道指出：“中枢迁移性”可以将脑脊液(cerebrospinal fluid，以下记载为CSF)内的受试化合物浓度(以下记载为CCSF)与受试化合物的血浆中非结合型浓度(以下记载为C血浆,u)之比即CSF-血浆中非结合型浓度比(是指CCSF/C血浆,u所表示的值，以下记载为Kp,uu,CSF)、或受试化合物的脑内总浓度(以下记载为C脑)与受试化合物的血浆中总浓度(以下记载为C血浆,t)之比即脑-血浆中浓度比(是指C脑/C血浆,t所表示的值，以下记载为Kp,脑)作为指标来表示(Xenobiotica,42,11-27(2012)及J.Pharmacol. Exp.Ther.,325,349-356(2008))。记载有：例如，使用在静脉内给药受试化合物15分钟后采集的样品，由CSF内的药物浓度和血浆中的药物浓度算出Kp,uu,CSF，对中枢迁移性进行评价。进而记载有：已知中枢迁移性低的多种药剂、维拉帕米(Verapamil)、奎尼丁(Quinidine)和伊马替尼 (Imatinib)的Kp,uu,CSF值为0.11或其以下的值(Xenobiotica,42, 11-27(2012))。
进而，还有报道指出：中枢迁移性可以将受试化合物在CSF内的时间曲线下面积(AUC)和血浆中非结合型浓度的AUC之比即CSF-血浆中非结合型浓度-时间曲线下面积比(Kp,uu,CSF,AUC)、及脑内总浓度的 AUC和血浆中总浓度的AUC之比即脑-血浆中浓度-时间曲线下面积比 (Kp,脑,AUC)作为指标来表示(Bioorg.Med.Chem.Lett.,22, 2932-2937,(2012))。
(1)利用超速离心法的大鼠血浆中非结合型分数(fp)测定
向大鼠血浆中添加血浆量的1％(v/v)的受试化合物(100μg/mL，50 ％乙腈溶液)，分注入上清用样品和血浆样品中。上清用样品在 436000×g、37℃下超速离心140分钟，血浆用样品在37℃下孵育140 分钟。
140分钟后，分取超速离心后的上清用样品和血浆用样品，分别与空白血浆或空白上清混合。向各试样中添加含有内标物的乙腈，进行脱蛋白，用LC-MS/MS对以2150×g在4℃下进行10分钟的离心分离后的上清进行测定。
血浆中非结合型分数通过下式计算。
(式中，fp表示血浆中非结合型分数、D表示血浆稀释率、
fu,app＝上清样品峰面积比/血浆样品峰面积比、
峰面积比＝受试化合物峰面积/内标物峰面积)
(2)利用平衡透析法的大鼠血浆中非结合型分数(fp)测定
利用平衡透析法的血浆中非结合型分数使用快速平衡透析装置 (RapidEquilibrium Dialysis Device，RED deivice，Thermo Scientific 公司制)按照下述方式来测定。
在大鼠血浆中添加与血浆量的1％(v/v)相当的量的受试化合物(0.2 mM,50％乙腈溶液)，将获得的血浆样品200μL填充到RED deviceインサート的等离子体室内。在缓冲液室内填充350μL的PBS，在CO2培养箱中在37℃下搅拌16小时进行平衡透析。回收平衡透析结束后的样品，测定血浆样品的体积。在平衡透析结束后的血浆样品中添加含有PBS、 20mM甲酸铵缓冲液及内标物的乙腈。同样地，在平衡透析结束后的PBS 样品中添加含有空白血浆、20mM甲酸铵缓冲液及内标物的乙腈。将该样品在4℃静置30分钟后，以1500×g离心10分钟，用LC-MS/MS对上清进行测定。血浆中非结合型分数通过下式算出。
fp＝Cf/{(Cp-Cf)(V/V0)+Cf}
fp:血浆中非结合型分数
Cf:透析后的缓冲液侧药物浓度
Cp:透析后的血浆侧药物浓度
V:透析后的血浆体积
V0:透析前的血浆体积
(3)大鼠CSF-血浆中非结合型浓度比
对大鼠静脉内给药受试化合物，15分钟后采集血浆和CSF。向采集的血浆或CSF中添加50％乙腈溶液和含有内标物的乙腈。对该样品在4℃、2150×g下离心10分钟，用LC-MS/MS对上清进行测定，得到受试化合物的血浆中总浓度(C血浆,t)和受试化合物的CSF内浓度(CCSF)。受试化合物的血浆中非结合型浓度(C血浆,u)和CSF-血浆中非结合型浓度比(Kp,uu,CSF,)通过下式来计算。
C血浆，u＝fp×C血浆，t
(4)大鼠脑-血浆中浓度比
对大鼠静脉内给药受试化合物，15分钟后采集血浆和脑。向采集的血浆中添加50％乙腈溶液和含有内标物的乙腈。采集的脑添加2倍体积的PBS并进行均质化，向脑匀浆中添加50％乙腈溶液和含有内标物的乙腈。对该样品在4℃、2150×g下离心10分钟，用LC-MS/MS对上清进行测定，得到受试化合物的脑内总浓度(C脑)和受试化合物的血浆中总浓度(C血浆,t)。脑-血浆中浓度比(Kp,脑)通过下式来计算。
雷美替胺、及几个本发明的实施例化合物的Kp,uu,CSF值及Kp,脑值如表4所示。Ex表示受试化合物的实施例号。需要说明的是，关于没有特别记载的化合物，Kp,uu,CSF是使用利用超速离心法求出的fp值来计算的。另外，N.T.表示未评价。
[表4]
Ex. K<sub>p，uu，CSF</sub> K<sub>p，脑</sub>
雷美替胺 1.74 N.T.
1 0.05 N.T.
4 0.11 0.29
5 0.10 0.089
6 0.06 0.09
7 0.14 0.03
8 0.08 0.04
9 N.D. 0.01
10 0.07 0.02
11 0.05 N.T.
13 0.03 N.T.
15 0.04 N.T.
18 0.11 0.03
23 0.04 0.03
31 0.01 N.T.
37 0.08 0.01
38 0.08 0.02
(需要说明的是，雷美替胺表示静脉内给药10分钟后的Kp，uu，CSF的值。另外，实施例37及38的Kp，uu，CSF是使用利用平衡透析法求出的fp值计算的。进而，N.D.表示受试化合物的CSF内浓度为检测限以下。)
(5)大鼠CSF-血浆中非结合型浓度-时间曲线下面积比及大鼠脑-血浆中浓度-时间曲线下面积比
对大鼠口服给药受试化合物，采集15分钟后、30分钟后、1小时后、 2小时后、4小时后的血浆及CSF，通过与静脉内给药时同样的方法进行测定，通过下式计算大鼠CSF-血浆中非结合型浓度-时间曲线下面积比 Kp，uu，CSF，AUC及大鼠脑-血浆中浓度-时间曲线下面积比Kp，脑，AUC。AUC0-t通过梯形法来计算。
Kp，uu，CSF，AUC＝AUC0-t，CSF/AUC0-t，血浆，u
Kp，脑，AUC＝AUC0-t，脑/AUC0-t，血浆，t
AUC0-t，血浆，u＝fp×AUC0-t，血浆，t
AUC0-t，CsF：CSF中药物AUC0-t
AUC0-t，血浆，u：血浆中非结合型药物AUC0-t
AUC0-t，血浆，t：血浆中药物AUC0-t
AUC0-t，脑：脑内药物AUC0-t
(需要说明的是，Kp，uu，CSF，AUC是采用利用平衡透析法的fp值计算的。)
雷美替胺、及几个本发明的实施例化合物的Kp，uu，CSF，AUC值及Kp，脑，AUC值如表5所示。Ex表示受试化合物的实施例号。
[表5]
Ex. K<sub>p，uu，CSF，AUC</sub> K<sub>p，脑，AUC</sub>
雷美替胺 1.25 N.T.
1 0.05 0.01
6 0.07 0.02
7 0.12 0.017
上述结果表明：雷美替胺的Kp，uu，CSF值超过1，CSF内浓度高于血浆中浓度，中枢迁移性高，与此相对地，本发明的实施例化合物如上述结果所示，Kp，uu，CSF值为0.2以下，与雷美替胺相比中枢迁移性低，几个实施例化合物中均小于0.1，中枢迁移性非常低。另外表明，本发明的实施例化合物的Kp，脑、Kp，uu，CSF，AUC及Kp，脑，AUC的值比雷美替胺小，几个实施例化合物中均小于0.1，中枢迁移性非常低。
试验例4大鼠脑电图测定试验
(1)处理
为了使动物习惯实验时的操作，从获得动物的第二天开始到进行给药的前一天为止，以1天1次1例进行约1分钟的处理。
(2)脑电图电极的植入标本的制作方法
检疫期结束后，对于健康状态未见异常的动物，参考 Pellegrino(Plenum Press,New York(1979))等的脑图谱实施脑电图电极慢性植入手术。在戊巴比妥钠麻醉下将大鼠固定在脑定位固定装置上。对于皮质前额叶，将前端的直径为约1mm的单极银球电极设置于脑硬膜上。对于海马，刺入不锈钢制双极形贴合电极。参比电极以螺钉固定于嗅脑附近。另外，将作为用于肌电图测定的导线以极间约1cm双极地植入颈部，另一端通过皮下而在头部露出。这些电极和导线与接线插座进行焊接，并用牙科用树脂等固定于头盖。
(3)动物的筛选和分组
可确认：实施脑电图电极慢性植入手术后的大鼠从手术的侵袭中恢复而得到稳定的脑电图。动物经过手术后6天以上，在最初给药的前一天使用电子天平测定体重，以按体重减小的顺序给药的方式分成两组。受试物质的给药顺序使用电子表格软件 Excel(MicrosoftCorporation)的随机数功能通过分层随机分配法决定。
(4)测定方法
在给药日的早上在喂食、给水下将大鼠收容于测定笼中，使其习惯测定环境。使用电子托盘天平测定体重后，在脑电图测定开始的30 分钟以上之前将接线插座与导线连接，使大鼠习惯无麻醉和无拘束下的测定状态。对大鼠腹腔内给药或口服给药受试化合物，连续地进行脑电图的测定直至给药6小时后。
化合物的给药量及给药途径如下所示。
雷美替胺：溶剂、0.1mg/kg、1mg/kg、及10mg/kg；腹腔内给药
实施例1：溶剂、3mg/kg、30mg/kg、及300mg/kg；口服给药
实施例6：溶剂、10mg/kg、30mg/kg、及300mg/kg；口服给药
脑电图和肌电图的电信号在集流环中继后输入脑电图仪中，由脑电图仪使用个人电脑的脑电图频率分析程序获得脑电图的波形。另外，将脑电图波形的图像信号输入EEG摄像系统，使用DVD记录器记录于DVD-R中。在脑电图测定的同时利用摄像机进行行动观察，该图像也使用DVD记录器记录于DVD-R中。
(5)分析方法
(i)自发脑电图
观察各动物从刚给药后至给药后6小时为止的脑电图波形有无异常。
(ii)睡眠-觉醒周期
睡眠-觉醒周期的分析中，基于通过脑电图频率分析程序获得的脑电图的波形，使用睡眠阶段显示支援程序(MTS50061B,日本サンテク (株))进行。以脑电图、肌电图和行动作为指标，将睡眠阶段分类为觉醒期(awake)、安静期(rest)、慢波轻度睡眠期(slowwavelightsleep： S.W.L.S.)、慢波深度睡眠期(slowwavedeepsleep：S.W.D.S.)和快波睡眠期(fastwavesleep：F.W.S.、REMsleep)。另外，将安静期、慢波轻度睡眠期和慢波深度睡眠期合计而求出慢波睡眠期(slowwavesleep:S.W.S.、 Non-REMsleep)。将从给药结束后至给药后6小时为止以20秒单位进行分类的各睡眠阶段(觉醒期、安静期、慢波轻度睡眠期、慢波深度睡眠期和快波睡眠期)用柱状图表示，并求出各睡眠阶段的占有率。各睡眠阶段的判定标准使用日本药理学杂志84,25-89(1984)中记载的标准。
(6)结果
使用雷美替胺进行上述脑电图测定试验的结果是，从0.1mg/kg的给药量开始，脑电图的睡眠阶段的占有率显示出增加倾向，在1mg/kg 下，各睡眠阶段的占有率显著增加，可确认具有催眠作用。另一方面，使用本发明的实施例1的化合物进行上述试验的结果是，在任意一种给药量下，均未见脑电图的各睡眠阶段的占有率发生变动，可确认不具有催眠作用。
进而，使用实施例6的化合物进行上述试验的结果是，在10mg/kg 及30mg/kg的给药量下，未见脑电图的各睡眠阶段的占有率发生变动，可确认不具有催眠作用。而在300mg/kg的给药量下确认到脑波的变动。
这表明：实施例1的化合物在300mg/kg的给药量下、实施例6的化合物在30mg/kg下，脑内的本发明化合物的浓度未达到显示催眠作用的浓度。另一方面，如试验例2所示，本发明的实施例1及实施例6的化合物在0.01mg/kg的给药量下显示良好的尿道内压力上升作用，因此确认：实施例1及实施例6的化合物在不显示催眠作用的给药量下显示出尿道内压力上升作用。这些结果证明了：Kp,uu,CSF值、Kp,脑值、Kp,uu,CSF,AUC值及Kp,脑,AUC值是中枢迁移性的指标，Kp,uu,CSF值、Kp,脑值、Kp,uu,CSF,AUC值及Kp,脑,AUC值分别为0.1或其以下的值的本发明化合物在对尿失禁具有作用的给药量下不显示对中枢神经系统疾病的作用、进而实施例1及 6的化合物在以尿失禁的治疗用途的有效给药量给药时不显示催眠作用等。
由上述试验例1的结果可确认本发明化合物的MT1和/或MT2受体激动剂作用。另外，对几个化合物确认尿道内压力上升作用的结果是，显示了如试验例2所示的上升作用。进而，对几个化合物确认中枢迁移性的结果是，如试验例3及4所示，可确认：中枢迁移性低，在对尿失禁具有作用的给药量下，不显示催眠作用那样的对中枢神经系统疾病的作用。因此，预期式(I)的化合物能够用于尿失禁、优选压力性尿失禁及混合型尿失禁的治疗或预防。
含有式(I)的化合物或其盐中的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物，可以通过使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服给药、或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等非口服给药中的任意一种方式。
作为用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性的赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性的添加剂、例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要用糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于口服给药的液体组合物包括药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性的稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性的稀释剂以外还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些例如可以通过在除菌过滤器中通过的过滤、配合杀菌剂或者进行照射来进行无菌化。另外，这些也可以制造无菌的固体组合物并在使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
通常，口服给药时，1天的给药量按体重计为约0.001mg/kg～约 100mg/kg、优选0.1mg/kg～30mg/kg、更优选0.1mg/kg～10mg/kg是合适的，将其1次给药或分成2次～4次给药。静脉内给药时，1天的给药量按体重计为约0.0001mg/kg～约10mg/kg是合适的，1天1次～分成多次给药。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约 100mg/kg，1天1次～分成多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当决定。
虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂、添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为一个方式的 0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与认为前述的式(I)的化合物显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可以同时给药、或者各自分别地连续给药或隔开期望的时间间隔给药。同时给药的制剂可以是配合剂，也可以分别地制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造法进行更详细的说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。另外，式(I)的化合物的制造法并不仅限于以下所示的具体实施例的制造法，式(I)的化合物也可以通过这些制造法的组合、或对本领域技术人员来说显而易见的方法来制造。
另外，实施例、制造例和后述表中，有时使用以下的简称。
PEx：制造例号、Ex:实施例号、PSyn：通过同样的方法制造的制造例号(例如，Psyn为“PEx3”时，表示通过与制造例3所述的方法相同的方法来制造)、Syn：通过同样的方法制造的实施例号(例如，Syn 为“Ex1”时，表示通过与实施例1所述的方法相同的方法来制造)、Str：化学结构式(Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、cPr：环丙基、Boc：叔丁氧羰基、Ts：对甲苯磺酰基、TMS：三甲基硅基、TBDPS：叔丁基二苯基硅基。)、DAT：物理化学数据、ESI+:质谱中的m/z值(离子化法ESI、未特别声明时为[M+H]+)、ESI-:质谱中的m/z值(离子化法ESI、未特别声明时为[M-H]-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(大气压化学离子化法APCI、APCI/ESI是指APCI和ESI的同时测定。未特别声明时为[M+H]+)、APCI/ESI-：APCI/ESI-MS[M-H]-(大气压化学离子化法 APCI、APCI/ESI是指APCI和ESI的同时测定。未特别声明时为[M-H]-)、 1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中的1H-NMR中的信号的δ(ppm)、 1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中的1H-NMR中的信号的δ(ppm)、s:单峰、d: 二重峰、t:三重峰、q:四重峰、br:宽峰(例：brs)、m:多重峰。另外，在对1个制造例化合物一并记载由2个结构式表示的化合物时，除了结构式还记载了and时表示是以这些结构式所示的化合物的混合物形式获得的。进而，结构式中的HCl表示该化合物为一盐酸盐。
需要说明的是，本说明书中，化合物的命名中，有时使用了 ACD/Name(注册商标、Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名软件。
粉末X射线衍射的测定是使用RINT－TTRII在管球：Cu、管电流： 300mA、管电压：50kV、取样宽度：0.020°、扫描速度：4°/min、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下来测定的。需要说明的是，包括数据处理在内的装置的操作按照各装置所规定的方法及步骤来进行。
由各种图获得的数值根据其晶体生长方向、粒子的大小、测定条件等有时会产生若干误差。因此，考虑到这些误差，本说明书中粉末X 射线衍射数据的衍射角(2θ(°))的记载中含有的“附近”是指包括该数据测定法中通常允许的误差范围的意思，是指其大致的衍射角。粉末X 射线衍射中的衍射角(2θ(°))的误差范围在某些方式下为±0.2°。需要说明的是，粉末X射线衍射图在数据性质、结晶的同一性认定中，晶格间隔、整体图是重要的，由于衍射角及衍射强度可能根据晶体生长方向、晶粒大小、测定条件而有若干变化，因此不应按照严格的方式来进行解释。
另外，为了方便，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
在室温下向甲磺酸50.0mL中加入甲硫氨酸9.10g，搅拌后，加入7- 氟-6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-1-酮4.70g，65℃下搅拌过夜。将反应混合物一点一点地加入冰水中并搅拌，将析出的固体滤出，将获得的固体用水洗涤，减压下干燥，从而以固体形式获得7-氟-6-羟基 -2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-1-酮4.53g。
制造例2
将5-羟基-2-甲氧基吡啶1.00g、1,2-二溴乙烷7.06mL、碳酸钾11.0g、乙腈20.0mL的混合物加热到60℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，滤出固体后，将滤液在减压下浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝90:10～50:50)纯化，以油状物形式获得5-(2-溴乙氧基)-2- 甲氧基吡啶1.63g。
制造例3
将N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺3.20g、1,2-二溴乙烷 12.6mL、碳酸铯57.3g、二甲基甲酰胺64.0mL的混合物加热到70℃并搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压下浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～20:1)纯化，以油状物形式获得N-{2-[5-(2-溴乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺301mg。
制造例4
将4-(苄氧基)苯胺盐酸盐14.0g混悬于二甲基甲酰胺84mL及4.5M 盐酸90mL的混合物中，在获得的混合物中，在冰冷却下缓慢加入亚硝酸钠4.51g的水溶液22.9mL，在冰冷却下搅拌2.5小时(溶液A)。在2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯11.0g中加入1M氢氧化钾水溶液72.5mL，在室温下搅拌1.5小时(溶液B)。在之前获得的溶液A中，在冰冷却下加入溶液B，加入饱和乙酸钠水溶液将pH调整为4.6，在冰冷却下搅拌4小时。将析出的固体滤出，从而以固体形式获得3-{[4-(苄氧基)苯基]肼叉}哌啶-2- 酮(E体及Z体的混合物)5.94g。
制造例5
将3-{[4-(苄氧基)苯基]肼叉}哌啶-2-酮(E体及Z体的混合物)5.57g 溶解于80％甲酸水溶液45mL，在100℃下加热搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，然后用冰冷却，加入水，将析出的固体滤出，从而以固体形式获得6-(苄氧基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-1-酮3.44g。
制造例6
将6-(苄氧基)-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-1-酮5.79g混悬于乙醇30mL、水30mL的混合物，加入氢氧化钾10.3g，在105℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却到室温，然后用冰冷却，加入乙酸9.06mL，将析出的固体滤出，从而以固体形式获得3-(2-氨基乙基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-甲酸 5.67g。
制造例7
将3-(2-氨基乙基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-甲酸5.67g混悬于四氢呋喃18mL、水18mL的混合物，加入碳酸氢钠4.61g、二碳酸二叔丁酯5.19g，室温下搅拌5小时。将反应混合物减压下浓缩后，加入1M盐酸使其呈弱酸性后，用乙酸乙酯萃取。将获得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将获得的固体用己烷:乙酸乙酯＝90:10洗涤，以固体形式获得5-(苄氧基)-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1H- 吲哚-2-羧酸7.04g。
制造例8
将5-(苄氧基)-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-2-羧酸 7.00g、N,N-二异丙基乙基胺8.75mL、甲基胺盐酸盐2.50g溶解于二甲基甲酰胺98.9mL，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲六氟磷酸盐7.13g，室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，将析出的固体滤出，从而以固体形式获得叔丁基{2-[5-(苄氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯6.87g。
制造例9
将叔丁基{2-[5-(苄氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基} 氨基甲酸酯6.87g混悬于二烷30mL，加入氯化氢(4M二烷溶液)30mL，室温下搅拌过夜。通过减压下蒸馏除去溶剂，从而以固体形式获得3-(2-氨基乙基)-5-(苄氧基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐 6.10g。
制造例10
在氩气气氛下在2-氯吡嗪4.00g、乙二醇27.3mL、二烷60.0mL的混合物中在冰冷却下加入叔丁醇钾4.70g，60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，然后减压下浓缩，在获得的残渣中加入氯化铵水溶液，用氯仿萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层减压下浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝30:70～0:100)纯化，以油状物形式获得2-(吡嗪-2-基氧基)乙醇2.77g。
制造例11
将3-(2-氨基乙基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-甲酸12.0g混悬于二烷 60.0mL和水60.0mL的混合物，加入三乙基胺18.9mL、N-[2-(三甲基硅基)乙氧基羰基氧基]琥珀酰亚胺12.0g，室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应混合物减压下浓缩，直至体积大约减半。在反应混合物中加入 1M盐酸使其呈酸性后，加入乙酸乙酯，将析出的固体滤出，用乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。将获得的固体用己烷:乙酸乙酯＝5:1洗涤，从而以固体形式获得5-(苄氧基)-3-[2-({[2-(三甲基硅基)乙氧基]羰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-2-甲酸13.8g。
制造例12
将1-甲基-1H-吡唑-3-醇4.90g、2-溴乙醇17.6mL、碳酸钾34.5g、乙腈73.5mL的混合物在加热回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，滤出固体，用乙酸乙酯洗涤后，将滤液在减压下浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝60:40～10:90)纯化，以油状物形式获得 2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙醇3.33g。
制造例13
将N-(2-{5-(2-溴乙氧基)-6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3- 基}乙基)乙酰胺400mg、5-氟-6-甲氧基-3-羟基吡啶220mg、碳酸铯800mg 加入二甲基甲酰胺12.0mL中，加热到70℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，减压下浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～90:10)纯化，以固体形式获得N-[2-(6-氟-5-{2-[(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺348mg。
制造例14
将N-[(2R)-2-{6-氟-5-羟基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基} 丙基]乙酰胺300mg、碳酸铯726mg、1-(2-氯乙基)-3-甲基-1H-吡唑 215mg、四丁基碘化铵28.0mg、二甲基甲酰胺6.00mL的混合物在50℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，加入水6mL，将析出的固体滤出，用水:二甲基甲酰胺＝1:1洗涤，以固体形式获得N-[(2R)-2-{6-氟 -1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]-1H-吲哚 -3-基}丙基]乙酰胺245mg。
制造例15
将2-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]-1H-异吲哚 -1,3(2H)-二酮2.49g、肼一水合物17.7g、甲醇75.0mL的混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液100mL，用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，将溶剂减压下浓缩后，将获得的残渣用氨基硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～50:1～30:1)纯化，以油状物形式获得(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-胺1.28g。
制造例16
将1-{2-[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-3-甲基脲7.59g加入乙醇 380mL、四氢呋喃76.0mL的混合物，在氩气气流中加入10％负载有钯的碳(含水54％)1.24g后，在氢气氛、室温下搅拌1小时。滤出催化剂，将溶剂在减压下蒸馏除去，以固体形式获得1-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基) 乙基]-3-甲基脲5.93g。
制造例17
将(3R)-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁醛5.65g、 (3-氟-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐4.70g、乙酸141mL的混合物在回流下搅拌 2小时。将反应混合物冷却到室温，然后减压浓缩。在获得的残渣中加入氯仿500mL，用1M氢氧化钠水溶液400mL洗涤。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0～4:1～2:1)纯化，以固体形式获得 2-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮 2.49g。
制造例18
在氩气气氛下将2-[(2R)-4-羟基-2-甲基丁基]-1H-异吲哚-1,3(2H)- 二酮8.41g、三乙基胺15.1mL加入二氯甲烷二氯甲烷123mL、二甲基亚砜123mL的混合物中，在用冰冷却后，用10分钟滴加使三氧化硫吡啶络合物17.2g溶解于二甲基亚砜123mL而成的溶液。滴加结束后，升温到室温并搅拌4小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0～4:1)纯化，以油状物形式获得(3R)-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-甲基丁醛5.65g。
制造例19
在氩气气氛下，在(2R)-4-{[叔丁基(二苯基)硅基]氧基}-2-甲基丁烷 -1-醇28.8g、邻苯二甲酰亚胺16.1g、三苯基膦28.6g、四氢呋喃500mL 的混合物中在冰冷却下用30分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯23.8g和甲苯 50.0mL的混合物。滴加结束后，升温到室温并搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0～ 90:1～84:16)纯化，以固体形式获得2-[(2R)-4-{[叔丁基(二苯基)硅基]氧基}-2-甲基丁基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮39.7g。
制造例20
将(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-胺1.28g溶解于四氢呋喃11.8mL，加入1M氢氧化钠水溶液11.8mL、乙酸酐1.09mL，室温下搅拌3小时。将反应混合物用氯仿萃取，将有机层减压浓缩后，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:1～30:1)纯化，以油状物形式获得N-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺1.57g。
制造例21
在氩气气氛下将N-(2-{5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺1.95g溶解于二氯甲烷60.0mL，在冰冷却下滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)10.0mL，在冰冷却下搅拌45分钟。在反应混合物中加入甲醇、加入水后，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩后，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝97:3～92:8)纯化，以固体形式获得N-(2-{5-羟基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3- 基}乙基)丙酰胺1.51g。
制造例22
将7-氟-6-羟基-2,3,4,9-四氢-1H-β-咔啉-1-酮3.00g、碳酸钾2.82g、 3-(2-溴乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑4.19g、二甲基甲酰胺60.0mL的混合物在 70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，然后加入水，将析出的固体滤出，用水洗涤。在获得的固体和乙醇6.94mL、水6.94mL的混合物中加入氢氧化钾1.98g，105℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，然后用冰冷却，加入浓盐酸2.53mL，将反应混合物减压浓缩。在残渣中加入4M盐酸18.8mL，90℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，然后加入碳酸钾使其呈碱性后，用氯仿萃取，将有机层减压浓缩。将获得的残渣用氨基硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝99:1～92:8)纯化，以固体形式获得2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙胺536mg。
制造例23
将2-({3-(2-乙酰胺乙基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-5-基}氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯600mg、3-氟-5-羟基-2-甲氧基吡啶230mg、碳酸钾700mg加入二甲基甲酰胺12.0mL，加热到70℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，加水后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～90:10)纯化。再用氨基硅胶柱色谱(氯仿:乙酸乙酯＝100:0～0：100)纯化，以固体形式获得N-[2-(5-{2-[(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺515mg。
制造例24
将N-(2-{5-羟基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺200mg、碳酸铯505mg、2-氯乙基氨基甲酸乙酯158mg、碘化钾9.00mg、二甲基甲酰胺4.00mL的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，加入水，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝99:1～93:7)纯化，以固体形式获得 [2-({3-(2-乙酰胺乙基)-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-5-基} 氧基)乙基]氨基甲酸乙酯182mg。
制造例25
将N-[2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺3.20g、50％氢氧化钠水溶液1.20mL、四丁基硫酸氢铵480mg、四氢呋喃51.0mL的混合物在室温下搅拌10分钟。加入对甲苯磺酰氯3.20g，剧烈搅拌1小时。在反应混合物中加入水进行稀释，将析出的固体滤出，用水及乙醚洗涤，从而以固体形式获得N-(2-{6-氟-5-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H- 吲哚-3-基}乙基)乙酰胺4.42g。
制造例26
将N-(2-{5-羟基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺400mg、碳酸铯650mg混悬于二甲基甲酰胺8.00mL，在混合物中加入3-(2-溴乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑300mg，室温下搅拌8小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，减压浓缩后，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝99:1～92:8)纯化，获得N-[2-(2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺596mg。
制造例27
将N-(2-{6-氟-5-羟基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基) 乙酰胺700mg、1,2-二溴乙烷1.50mL、碳酸铯1.40g、二甲基甲酰胺14.0mL 的混合物在室温下搅拌5小时。加入1,2-二溴乙烷1.50mL、碳酸铯1.50g，室温下进而搅拌过夜。在反应混合物中加入水，将析出的固体滤出，用乙醚洗涤，以固体形式获得N-(2-{5-(2-溴乙氧基)-6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺918mg。
制造例28
将2-[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]乙胺13.8g混合到四氢呋喃140mL 中，加入1,1'-羰基二咪唑12.7g，在室温下搅拌30分钟。加入甲基胺(9.8M 甲醇溶液)55.0mL，室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩后，将获得的残渣用氯仿稀释，将有机层用水洗涤后，减压浓缩。在获得的残渣中加入异丙醚后，将混合物减压浓缩。将获得的固体滤出，用异丙醚洗涤，以固体形式获得1-{2-[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-3-甲基脲13.0g。
制造例29
将2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺2.71g、三乙基胺5.00mL 溶解于二氯甲烷65.0mL，加入丙酸酐2.50mL，室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩后，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝97:3～92:8)纯化，获得N-[2-(5-甲氧基-2- 甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺2.73g。
制造例30
将2-[(2R)-4-{[叔丁基(二苯基)硅基]氧基}-2-甲基丁基]-1H-异吲哚 -1,3(2H)-二酮39.7g溶解于四氢呋喃160mL，加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液)124mL，室温下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～90:10～30:1)纯化，以油状物形式获得2-[(2R)-4-羟基-2-甲基丁基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮8.43g。
制造例31
将N-(2-{5-(2-溴乙氧基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}丙基)乙酰胺400mg、1-甲基-1H-吡唑-3-醇160mg、碳酸铯870mg加入乙腈 10.0mL中，加热到70℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，加水后用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～90:10)纯化，以固体形式获得N-[2-(1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺268mg。
制造例32
在氩气气氛下将2-(三甲基硅基)乙基[2-(5-羟基-2-甲基-1H-吲哚 -3-基)乙基]氨基甲酸酯215mg、2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙醇 137mg、氰基亚甲基三正丁基膦355μL、甲苯4.30mL的混合物在加热回流下搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温后，减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝95:5～55:45)纯化，以油状物形式获得2-(三甲基硅基)乙基[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸酯260mg。
制造例33
将2-(三甲基硅基)乙基[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸酯260mg溶解于二氯甲烷 2.00mL，加入三氟乙酸1.50mL，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将水层用碳酸钾饱和，用乙酸乙酯萃取。在有机层中加入无水硫酸钠，滤出固体后，加入氨基硅胶，减压浓缩，将获得的残渣用氨基硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～95:5) 纯化，以油状物形式获得2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基] 乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙胺176mg。
制造例34
在氩气气流下在2-(三甲基硅基)乙基{2-[5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯584mg、氯化钯(II)409mg、四氢呋喃12.0mL、甲醇1.20mL的混合物中加入硼氢化钠175mg，室温下搅拌3 小时。在反应混合物中加入水，通过硅藻土过滤将不溶物滤出。将获得的滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残渣在氩气气流下与氯化钯(II)940mg、四氢呋喃30.0mL、甲醇3.00mL混合，加入硼氢化钠401mg，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水，通过硅藻土过滤将不溶物滤出。将获得的滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝90:10～40:60)纯化，以油状物形式获得 2-(三甲基硅基)乙基[2-(5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酸酯 327mg。
制造例35
将5-(苄氧基)-3-[2-({[2-(三甲基硅基)乙氧基]羰基}氨基)乙基]-1H- 吲哚-2-甲酸1.02g溶解于四氢呋喃20.3mL，加入1,1'-羰基二咪唑725mg，室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷却后，在反应混合物中滴加硼氢化钠(254mg)水溶液2.54mL，在用冰冷却的状态下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝80:20～60:40)纯化，以固体形式获得2-(三甲基硅基)乙基{2-[5-(苄氧基)-2-(羟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯797mg。
制造例36
在N-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺2.73g、50％氢氧化钠水溶液27.0mL、苄基三乙基氯化铵480mg、四氢呋喃54.0mL的混合物中加入对甲苯磺酰氯3.00g，剧烈搅拌1小时。加入对甲苯磺酰氯 3.00g，再剧烈搅拌1小时。加入对甲苯磺酰氯3.00g，再剧烈搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩后，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝99:1～93:7)纯化，以非晶态形式获得 N-(2-{5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺2.29g。
制造例37
在氮气氛下将(3-氟-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐500mg、5-氯-2-戊酮 358μL、乙醇20.0mL、水4.00mL的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，然后减压浓缩。在获得的残渣中加水后，用1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩，将获得的残渣用氨基硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝98:2～93:7)纯化，以油状物形式获得 2-(6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺及2-(4-氟-5-甲氧基-2-甲基 -1H-吲哚-3-基)乙胺的混合物569mg。
制造例38
将N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺2.00g、1,2-双(4-甲基苯磺酰基氧基)乙烷10.0g、碳酸铯12.0g、二甲基甲酰胺60.0mL的混合物加热到80℃，1小时搅拌。将反应混合物冷却到室温，在反应混合物中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～95:5～10:1)纯化，以油状物形式获得2-{[3-(2-乙酰胺乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯2.40g。
制造例39
在N-(2-{5-羟基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺200mg、三苯基膦263mg、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇 95.0mg、四氢呋喃2.10mL的混合物中，在冰冷却下滴加偶氮二羧酸双 (2-甲氧基乙酯)234mg的四氢呋喃1.05mL溶液。滴加结束后，升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤后，将有机层减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝98:2～93:7)纯化，获得N-(2-{2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基) 乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺155mg。
制造例41
将1-甲基-1H-吡唑-3-醇20.0g、1,2-二溴乙烷180mL、碳酸钾114g、乙腈500mL的混合物在50℃搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，滤出固体后，将滤液在减压浓缩。在获得的残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将获得的有机层减压浓缩，从而以油状物形式获得 3-(2-溴乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑31.0g。
制造例43
将N-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基) 乙基]乙酰胺1.38g加入乙醇8mL、水8mL的混合物中，加入氢氧化钾 2.2g，在100℃下搅拌2天。将反应混合物冷却到室温，然后加入饱和氯化钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩后，将获得的残渣用氨基硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝99:1～93:7)纯化，以油状物形式获得 2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙胺 932mg。
与上述制造例所述的方法同样地制造后述表中所示的制造例40、 42、44～96的化合物。
制造例化合物的结构如表6～表24所示，物理化学数据及制造法如表25～27所示。
实施例1
在氮气流下将活化的镁混悬液(在甲醇2.00mL中对镁50mg进行超声波处理而制备)加入N-[2-(2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺590mg、镁 160mg、甲醇20.0mL的混合物中，在氮气流下一边用水浴冷却一边搅拌 3小时。在反应混合物中加入镁160mg并搅拌3小时，加入镁160mg并搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩后，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝98:2～92:8) 纯化，以固体形式获得N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基] 乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺270mg。
实施例2
将N-{2-[5-(2-溴乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺112mg、1-甲基 -1H-吡唑-3-醇67.6mg、碳酸铯393mg加入乙腈3.92mL，在60℃下搅拌 10小时。将反应混合物冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝10:1)纯化，以油状物形式获得N-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺100mg。
实施例3
将N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺200mg、2-(吡嗪-2-基氧基)乙醇160mg、氰基亚甲基三正丁基膦508μL、甲苯4.00mL的混合物在 90℃下搅拌1.5小时、在110℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～95:5) 纯化。进而用氨基硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)纯化2次，以固体形式获得N-(2-{5-[2-(吡嗪-2-基氧基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺250mg。
实施例4
在N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺200mg、2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醇261mg、三苯基膦361mg、四氢呋喃2.00mL的混合物中在冰冷却下滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.2M甲苯溶液)625μL。滴加结束后，升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～10:1)纯化，以油状物形式获得 N-[2-(5-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺65.0mg。
实施例5
将N-{2-[5-(2-溴乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺100mg、5-羟基 -2-甲氧基吡啶77.0mg、碳酸铯301mg、二甲基甲酰胺3.00mL的混合物在70℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却到室温后，加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～20:1)纯化。再次用硅胶柱色谱(己烷: 乙酸乙酯＝100:0～50:50～0:100)纯化，以油状物形式获得 N-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺40.0mg。
实施例6
将N-[2-(6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺385mg溶解于甲醇3.10mL 和四氢呋喃6.20mL的混合物，加入碳酸铯732mg，加热到65℃并搅拌3 小时。冷却到室温后，在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩后，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝97:3～92:8)纯化，以固体形式获得N-[2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺191mg。
实施例7
将2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙胺84.0mg、三乙基胺112μL溶解于四氢呋喃3.00mL，在反应混合物中加入乙酸酐27.8μL，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入甲醇并搅拌后，将反应混合物减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝99:1～95:5)纯化，获得N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺89.0mg。
实施例8
在2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙胺150mg、三乙基胺200μL、二氯甲烷3.50mL的混合物中加入丙酸酐 96.0μL，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层减压浓缩后，将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝97:3～ 92:8)纯化，获得N-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺187mg。
实施例9
在2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基) 乙胺34.0mg和四氢呋喃1.50mL的混合物中在冰冷却下加入1,1'-羰基二咪唑23.0mg，升温到室温并搅拌1小时。在反应混合物中加入甲基胺 (9.8M甲醇溶液)56.9μL，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取，将有机层减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿: 甲醇＝97:3～92:8)纯化，以固体形式获得1-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(2- 甲基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]脲26.0mg。
实施例10
将2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚 -3-基)乙胺89.0mg、甲基氨基甲酸-4-硝基苯酯61.1mg、三乙基胺50.0μL、四氢呋喃2.00mL的混合物在60℃下搅拌3小时。在反应混合物中加入甲醇并搅拌后，将反应混合物减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝99:1～95:5)纯化。再用氨基硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝99:1～95:5) 纯化，以固体形式获得1-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基) 氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]脲87.0mg。
实施例11
将2-{[3-(2-乙酰胺乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯200mg、6-甲基吡啶-2-醇110mg、碳酸钾200mg、二甲基甲酰胺4.00mL 的混合物在60℃下搅拌18小时。冷却到室温后，在反应混合物中加入氯仿和水，用氯仿萃取，然后将有机层减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)纯化。将获得的化合物用分离薄层色谱(氯仿:甲醇＝10:1)纯化，获得N-[2-(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺86.0mg。
与上述实施例所述的方法同样地制造后述表中所示的实施例12～ 64的化合物。
实施例65
将N-[2-(6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺19.0g溶解于甲醇150mL和四氢呋喃300mL的混合物，加入碳酸铯37.0g，加热到65℃并搅拌4小时。冷却到室温后，在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥后，滤出固体，将滤液减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝97:3～92:8) 纯化。将其产物混悬于异丙醚30mL和乙酸乙酯90mL中并搅拌，将获得的固体滤出，以白色结晶形式获得N-[2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺10.4g。
本实施例中获得的结晶在粉末X射线衍射中在2θ(°)5.0，9.9，10.1， 17.0，17.7，18.1，18.6，19.8，21.5及24.8附近具有峰。
实施例66
将N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺100mg混悬于2-丙醇1.00mL，在加热回流10分钟后，冷却到室温，搅拌过夜。将析出的固体滤出，在减压、45℃下干燥过夜，以白色结晶形式获得N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基) 氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺43.0mg。
本实施例中获得的结晶在粉末X射线衍射中在2θ(°)8.1，8.5，10.8， 12.5，15.4，16.3，17.0，17.8，21.1及21.8附近具有峰。
实施例化合物的结构如表28～表41所示，物理化学数据及制造法如表42～47所示。
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
PEx Psyn DAT
1 PEx1 ESI+：221
2 PEx2 ESI+：232，234
3 PEx3 ESI+：325，327
4 PEx4 APCI/ESI+：310
5 PEx5 APCI/ESI+：293
6 PEx6 ESI+：311
7 PEx7 ESI-：409
8 PEx8 ESI+：424
9 PEx9 ESI+：324
10 PEx10 ESI+：141
11 PEx11 ESI+：477[M+Na]+
12 PEx12 ESI+：143
13 PEx13 ESI+：560
14 PEx14 ESI+：513
15 PEx15 ESI+：223
16 PEx16 ESI+：234
17 PEx17 ESI+：353
18 PEx18 ESI+：232
19 PEx19 ESI+：472
20 PEx20 ESI+：265
21 PEx21 ESI+：401
22 PEx22 ESI+：319
23 PEx23 ESI+：542
24 PEx24 ESI+：502
25 PEx25 ESI+：405
26 PEx26 ESI+：525
27 PEx27 ESI+：497，499
28 PEx28 APCI/ESI+：324
29 PEx29 ESI+：261
30 PEx30 ESI+：234
31 PEx31 APCI/ESI+：511
32 PEx32 ESI+：459
33 PEx33 ESI+：315
[表26]
PEx Psyn DAT
34 PEx34 ESI+：357[M+Na]+
35 PEx35 ESI+：463[M+Na]+
36 PEx36 ESI+：415
37 PEx37 ESI+：223
38 PEx38 ESI+：417
39 PEx39 ESI+：509
40 PEx24 ESI+：516
41 PEx41 ESI+：205，207
42 PEx3 ESI+：340，342
43 PEx43 ESI+：301
44 PEx43 ESI+：333
45 PEx43 ESI+：346
46 PEx43 ESI+：360
47 PEx43 ESI+：326
48 PEx14 ESI+：527
49 PEx15 ESI+：237
50 PEx17 ESI+：367
51 PEx20 ESI+：279
52 PEx21 ESI+：391
53 PEx21 ESI+：406
54 PEx21 ESI+：387
55 PEx21 ESI+：402
56 PEx21 ESI+：405
57 PEx21 APCI/ESI+：387
58 PEx21 ESI+：419
59 PEx21 ESI+：421
60 PEx21 ESI+：405
61 PEx39 ESI+：513
62 PEx25 ESI+：420
63 PEx25 ESI+：401
64 PEx36 ESI+：416
65 PEx25 APCI/ESI+：401
66 PEx25 ESI+：433
67 PEx25 ESI+：435
[表27]
PEx Psyn DAT
68 PEx25 ESI+：419
69 PEx26 ESI+：515
70 PEx26 ESI+：553
71 PEx26 ESI+：556
72 PEx26 ESI+：543
73 PEx26 ESI+：529
74 PEx26 ESI+：545，547
75 PEx27 ESI+：511，513
76 PEx3 ESI+：493，495
77 PEx3 APCI/ESI+：493，495
78 PEx28 ESI+：266
79 PEx28 ESI+：262
80 PEx29 ESI+：265
81 PEx31 ESI+：519，521
82 PEx31 ESI+：542
83 PEx31 ESI+：529
84 PEx31 ESI+：556
85 PEx31 ESI+：522
86 PEx39 ESI+：516
87 PEx32 ESI+：556
88 PEx38 ESI+：432
89 PEx38 APCI/ESI+：571
90 PEx39 ESI+：531
91 PEx39 ESI+：513
92 PEx24 ESI+：495
93 PEx24 ESI+：510
94 PEx24 ESI+：488
95 PEx24 ESI+：506
96 PEx36 ESI+：419
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
工业上的可利用性
式(I)的化合物或其盐为作为外周性的MT1和/或MT2受体激动剂起作用的化合物，在以尿失禁的治疗或预防用途中的有效给药量给药时不表现出催眠作用，因此能够将对尿失禁的作用和对中枢神经系统疾病的作用分离，能够作为尿失禁、优选压力性尿失禁及混合型尿失禁的治疗或预防用药物组合物的有效成分使用。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其盐，
式中，
R1为H或甲基，
X为键、或-NH-，
R2为甲基或乙基，
Y为键或-O-，
(i)在Y为-O-时，R3为被选自由甲基及甲氧基组成的组中的1个取代基取代的吡啶基、或被1个甲基取代的吡唑基，或
(ii)在Y为键时，R3为被由甲基及三氟甲基组成的组中的1个取代基取代的吡唑基，
R4为H或卤素，
R5相同或不同，为H或甲基，并且
R6为H。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
X为键，
Y为-O-，
R3为被1个甲基取代的吡唑基，
R4为H或F，且
R5及R6均为H。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，化合物为选自下述组中的化合物：
N-[2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、
N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、
N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺、
1-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基脲、
N-[2-(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、
N-[2-(6-氟-2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、
N-(2-{2-甲基-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺、及
1-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基脲。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，化合物为N-[2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
5.根据权利要求3所述的化合物或其盐，化合物为N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
6.根据权利要求3所述的化合物或其盐，化合物为N-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]丙酰胺。
7.根据权利要求3所述的化合物或其盐，化合物为1-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基脲。
8.根据权利要求3所述的化合物或其盐，化合物为N-[2-(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
9.根据权利要求3所述的化合物或其盐，化合物为N-[2-(6-氟-2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
10.根据权利要求3所述的化合物或其盐，化合物为N-(2-{2-甲基-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺。
11.根据权利要求3所述的化合物或其盐，化合物为1-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-甲基脲。
12.一种药物组合物，其含有权利要求3所述的化合物或其盐、及制药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其为用于尿失禁的预防或治疗的药物组合物。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，化合物为作为外周性MT1和/或MT2受体激动剂起作用的化合物。
15.权利要求3所述的化合物或其盐在制造用于尿失禁的预防或治疗的药物组合物中的应用。
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