WO2008049997A2 - Derives indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Vincent Babonneau
Sylvie Piessard
Muriel Duflos
Jean Albert Boutin
Valérie Audinot
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
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    • C07D209/32—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • ligands of brainlatom system have energetic interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222- 223), as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174).
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or linear (C 1 -C 6 ) (C 3 -C 8 ) alkyl (C 1 -C 6 ) cycloalkyl group; branched
  • R 2 and R 3 form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle comprising from 5 to 8 members,
  • n 2, 3, 4, 5 or 6
  • the 5- to 8-membered heterocycle thus defined does not contain any additional heteroatom, and may be optionally substituted with one to three groups, which may be identical or different, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, alkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, OH, carboxy, amino (optionally substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups), or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers, and their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
  • groups which may be identical or different, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, alkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, OH, carboxy, amino (optionally substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups), or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
  • n 2 or 3 and more preferably 2.
  • R 1 advantageously represents an alkyl group such as, for example, the methyl, ethyl and propyl groups.
  • the preferred R 2 and R 3 groups are those forming with the nitrogen which carries them a piperidinyl group.
  • the invention relates to the compounds which are N- (2- ⁇ 5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl ⁇ ethyl) acetamide, N- (2- ⁇ 5- [2- (1-Piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl ⁇ ethyl) propanamide, N- (2- ⁇ 5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol- 3-yl ⁇ ethyl) butanamide, and N- (2- ⁇ 5- [3- (1-piperidinyl) propoxy] -1H-indol-3-yl ⁇ ethyl) butanamide.
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material: on which the acid chloride of formula R 1 COCl in which R 1 is as defined in formula (I) or the corresponding symmetrical anhydride is condensed to give the compound of formula (III):
  • R 1 is as defined above, which is placed under demethylation conditions to yield the compound of formula (V): in which R 1 is as defined above, on which the compound of formula (VI) is condensed
  • R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above, which is subjected to the action of magnesium to yield the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, that it is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and whose enantiomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique.
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention showed that they were atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and had important activities on the central nervous system and, in particular, were noted.
  • the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immmunomodulators and that they are likely to be used in the treatment of cancers.
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made of particularly those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • Step A S-Methoxy-S- ⁇ -nitroethenyl-L-indole
  • Step B 2- (5-Methoxy-l J ⁇ r -indol-3-yl) ethylamine
  • Step E N- (2- ⁇ 5-Hydroxy-l - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -l J FF-indol-3-yl ⁇ ethyl) acetamide
  • Step F N- (2- ⁇ l - [(4-Methylphenyl) sulfonyl] -5- [2- (l-piperidinyl) ethoxy] -l J fir- indol-3-yl ⁇ ethyl) acetamide
  • the title product is obtained in the form of a brown paste.
  • the title product is obtained in the form of a brown paste and is then recrystallized.
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • MT 1 or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 12 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
  • the compounds of the invention have Ki less than 1 ⁇ M.
  • the compound of Example 3 has a Kj (MT 1 ) of 11 nM and a K 1 (MT 2 ) of 19 nM.
  • the effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity that represent a reliable marker of endogenous circadian clock activity.
  • One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12). After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ).
  • the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed on top of the other box sleeping a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un groupement alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons, et n représente 2 à 6, médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES INDOLIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatom'nergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
^- R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons,
> et n représente 2, 3, 4, 5 ou 6,
étant entendu que l'hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons ainsi défini ne contient pas d'hétéroatome supplémentaire, et peut être éventuellement substitué par un à trois groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, OH, carboxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels n représente 2 ou 3 et plus préférentiellement 2.
R1 représente avantageusement un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle et propyle.
Les groupements R2 et R3 préférés sont ceux formant avec l'azote qui les porte un groupement pipéridinyle.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés qui sont le N-(2-{5-[2-(l- pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl)acétamide, le N-(2-{5-[2-(l-pipéridinyl)éthoxy]- lH-indol-3-yl}éthyl)propanamide, le N-(2-{5-[2-(l-pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl} éthyl)butanamide, et le N-(2-{5-[3-(l-pipéridinyl)propoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl) butanamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
sur lequel on condense le chlorure d'acide de formule R1COCl dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) ou l'anhydride symétrique correspondant, pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on soumet en milieu basique à l'action du chlorure de tosyle pour conduire au composé de formule (IV) : 1
Figure imgf000005_0003
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on place dans des conditions de déméthylation pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, sur lequel on condense le composé de formule (VI)
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du magnésium pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation. L' étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : iV-(2-{5-[2-(l-Pipéri(Mnyl)étJioxy]-lif-mdol-3-yI}êthyl)acétamide
Stade A : S-Méthoxy-S-β-nitroéthénylJ-liy-indole
Sous argon, dissoudre 3,59 g de 5-méthoxy-lH-mdole-3-carbaldéhyde et 3,95 g d'acétate d'ammonium dans 150 mL de nitrométhane et chauffer à 80 °C pendant 2 heures et 30 minutes. Laisser revenir à température ambiante et reprendre le milieu réactionnel par l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Le produit du titre est obtenu après filtration et évaporation sous la forme d'un solide orange.
Point de fusion : 151-152°C
Stade B : 2-(5-Méthoxy-lJΗr-indol-3-yl)éthylamine
Sous argon, ajouter goutte à goutte une solution de 4,48 g du composé obtenu au Stade A dans 100 mL de tétrahydrofurane à une solution de 7,80 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 mL de tétrahydrofurane. Laisser agiter à température ambiante pendant 20 heures. Refroidir à 0°C et hydrolyser avec de l'eau. Filtrer le milieu réactionnel sur célite et extraire à l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Le composé obtenu est isolé sous la forme d'un solide brun.
Point de fusion : 101-1020C
Stade C : N- [2-(5-Méthoxy-lJ3-indol-3-yl)éthyl] acétamide
Sous argon, dissoudre 3,13 g du composé obtenu au Stade B dans 100 mL de tétrahydrofurane en présence de 2,30 mL de triéthylamine. Ajouter, goutte à goutte, à 0 °C 2,17 mL d'anhydride acétique et laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 21 heures. Évaporer le solvant et reprendre le résidu par l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant à l'acétate d'éthyle. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 110-1110C
Sjtade D : N-(2-{5-Méthoxy-l-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-lH-indol-3-yI}éthyI) acétamide
Sous azote, dissoudre 0,81 g du composé obtenu dans le Stade C dans 10 mL de diméthylformamide. Ajouter 0,21 g d'hydrure de sodium à 0 °C par petites portions et laisser agiter la réaction à 0 °C pendant 30 minutes. Ajouter 1 g de chlorure de tosyle à 0°C et laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 24 heures. Ajouter de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / éthanol : 19/1. Après évaporation et recristallisation dans l'éther diisopropylique, le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 132-133°C Stade E : iV-(2-{5-Hydroxy-l-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-lJff-mdol-3-yl}éthyl) acétamide
Sous azote, dissoudre 0,40 g du composé obtenu au Stade D dans 10 mL de dichlorométhane et ajouter goutte à goutte 3,1 mL d'une solution de tribromure de bore
(IM) dans le dichlorométhane à O0C. Laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 4 heures. Diluer le milieu réactionnel avec du dichlorométhane. Laver la phase organique par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Le produit du titre est isolé sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 173-1740C
Stade F : iV-(2-{l-[(4-Méthylphényl)sulfonyl]-5-[2-(l-pipéridinyl)éthoxy]-lJfir- indol-3-yI}éthyl)acétamide
Dissoudre 0,36 g du composé obtenu au Stade E dans 10 mL de diméthylformamide et ajouter 0,40 g de bicarbonate de potassium et 0,20 g de chlorhydrate de l-(2- chloroéthyl)pipéridine et laisser agiter la réaction à 80 0C pendant 48 heures. Ajouter de l'eau au milieu réactionnel et extraire à l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide brun.
Point de fusion : 65-66° C
Stade G ; JV-(2-{5-r2-(l-Pipéridmvl)éthoxvl-lg-indol-3-yl}éthvnacétamide
Dissoudre 0,66 g du composé obtenu dans le Stade F dans 15 mL de méthanol et ajouter 0,51 g de magnésium et laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 20 heures. Hydrolyser avec de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol 19/1. Le produit du titre est isolé sous la forme d'une pâte blanche. SM, m/z = 331 (M+l)
Exemple 2 ; JV-f2-(542-ri-pipéridiiivI)éthoxvMJg-mdol-3-vUéthvI>propanamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride acétique par l'anhydride propanoïque.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune.
SM, m/z = 345 (M+l)
Exemple 3 : i\r-f2-(5-r2-fl-pipéridinvnéthoxvl-lg~mdoI-3-vBéth¥nbtttanamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride acétique par l'anhydride butanoïque.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune puis est recristallisé.
Point de fusion : 113-1140C SM, m/z = 359 (M+l)
Exemple 4 : iV-α-IS-rS-fl-PipéridinvftpropQxvl-lJg-indoI-S-vBéthvftbntanamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride acétique par l'anhydride butanoïque, et e, remplaçant au Stade F le chlorhydrate de l-(2- chloroéthyl)pipéridine par le l-(3-chloropropyl)pipéridine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune. ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Test de Ia nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive. EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MTa de Ia mélaton inc
Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[12 I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Kj).
Les composés de l'invention présentent des Ki inférieurs à lμM. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 3 présente un Kj(MT1) de 11 nM et un K1(MT2) de 19 nM.
EXEMPLE D : Action des composés de Finvention sur les rythmes eircadîens d'activité locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.
Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).
Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte dormant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE F : Composition pharmaceutique ; Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg deN-(2-{5-[2-(l-pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl) butanamide (Exemple 3) 5 g Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIQNS
,- Composés de formule (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle :
> R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons,
^ et n représente 2, 3, 4, 5 ou 6,
étant entendu que l'hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons ainsi défini ne contient pas d'hétéroatome supplémentaire, et peut être éventuellement substitué par un à trois groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci- Ce) linéaire ou ramifié, OH, carboxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. z Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels n représente 2, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. ^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement alkyle, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
Φ; Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pipéridinyle, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
5- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-(2-{5-[2-(l- pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl)acétamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-(2-{5-[2-(l-pipéridinyi) éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl)propanamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-(2-{5-[2-(l- pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl)butanamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000017_0001
sur lequel on condense le chlorure d'acide de formule R1COCl dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) ou l' anhydride symétrique correspondant, pour conduire au composé de formule (III) : HCOR1
m
Figure imgf000017_0002
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on soumet en milieu basique à l'action du chlorure de tosyle pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on place dans des conditions de déméthylation pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000018_0002
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, sur lequel on condense le composé de formule (VI)
Figure imgf000018_0003
dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du magnésium pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation. - Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 0- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique. 1- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
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