WO2009022065A2 - Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

Info

Publication number
WO2009022065A2
WO2009022065A2 PCT/FR2008/000934 FR2008000934W WO2009022065A2 WO 2009022065 A2 WO2009022065 A2 WO 2009022065A2 FR 2008000934 W FR2008000934 W FR 2008000934W WO 2009022065 A2 WO2009022065 A2 WO 2009022065A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
branched
linear
compound
compounds
Prior art date
Application number
PCT/FR2008/000934
Other languages
English (en)
Other versions
WO2009022065A3 (fr
Inventor
Saïd YOUS
Mohamed Ettaoussi
Ahmed Sabaouni
Pascal Berthelot
Michaël SPEDDING
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
Mark Millan
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of WO2009022065A2 publication Critical patent/WO2009022065A2/fr
Publication of WO2009022065A3 publication Critical patent/WO2009022065A3/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to novel naphthalenic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the melatoninergic system ligands possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched, alkenyl (Ci-C 6) linear or branched haloalkyl (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6) linear or branched, cycloalkyl (C 3 -C 8) cycloalkyl (C 3-C6) alkyl (Ci-C 6) whose alkyl moiety may be linear or branched, aryl, aryl (Ci-C 6) whose alkyl moiety may be linear or branched, heteroaryl or heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, the alkyl part of which may be linear or branched,
  • R 2 and R 3 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, it being understood that:
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group
  • heteroaryl any mono or bicyclic aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the aryl and heteroaryl groups thus defined being capable of being substituted with 1 to 3 groups chosen from (C 1 -C 6) alkyl; ) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, halo (C 1 -C 6) linear or branched polyhaloalkyl (C 1 -C 6) -straight or branched , alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, and the like.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group such as, for example, the methyl group, or a linear (C 1 -C 6 ) haloalkyl group or branched, for example, the fluoromethyl group.
  • R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group such as, for example, the methyl group, or a linear (C 1 -C 6 ) haloalkyl group or branched, for example, the fluoromethyl group.
  • the preferred R 2 and R 3 groups are the hydrogen atom and the methyl group.
  • the invention relates to compounds which are N- ⁇ 2- [3- (hydroxymethyl) -7-methoxy-1-naphthyl] ethyl ⁇ acetamide, N- ⁇ 2- [3- (1-hydroxyethyl) Methoxy-1-naphthyl] ethyl) acetamide, and 2-fluoro-N- ⁇ 2- [3- (1-hydroxyethyl) -7-methoxy-1-naphthyl] ethyl ⁇ acetamide.
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • R 1 is as defined in formula (I), which is subjected to the action of the compound of formula RCOCl wherein R represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group to yield the compound of formula (III):
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted.
  • therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in malfunctions they possess the properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that they are likely to
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • Example 1 ⁇ - ⁇ 2- [3- (Hydroxymethyl) -7-methoxy-1-naphthyl] ethyl ⁇ acetamide
  • Step A JV- [2- (3-Acetyl-7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
  • Stage B 4- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-2-naphthoic acid
  • Step C the compound obtained in Step C (9.3 mmol) is solubilized in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
  • the solution is cooled to 0 ° C. using an ice bath, then lithium aluminum hydride (18.6 mmol) is added in small portions and the reaction mixture is stirred at this temperature for 2 hours.
  • the solution is hydrolysed with, successively, 0.7 ml of water, 0.7 ml of a 15% sodium hydroxide solution and finally 2.1 ml of water.
  • the mineral precipitate formed is filtered off and washed with twice 50 ml of tetrahydrofuran.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from acetonitrile to yield the title product in the form of a white solid. Melting point: 128-130 0 C
  • Step A 2-fluoro-N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
  • Step B 2-Fluoro-N- [2- (3-acetyl-7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
  • the compound is obtained according to the process described in Stage A of Example 1.
  • Step C 2-Fluoro-7- ⁇ 2- [3- (1-hydroxyethyl) -7-methoxy-1-naphthyl] ethyl ⁇ acetamide
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.
  • MTj or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
  • the values of K; found for the compounds of the invention attest to a binding for one or the other melatoninergic binding sites, these values being ⁇ 10 .mu.M.
  • the compound obtained in Example 2 has a Kj (MT 1 ) of 9 nM and a Kj (MT 2 ) of 3 nM
  • the compound of Example 3 has a Kj (MT 1 ) of 3 nM, and a K (MT 2 ) of 1 nM.
  • the affinity of the compounds for human 5-HT receptor 2 c is evaluated on membrane preparations from CHO cells stably expressing that receptor.
  • the incubation is carried out in 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 containing 10 mM MgCl 2 and 0.1% BSA, in the presence of [ 3 H] mesulergine (1 nM) and 25 fmol / ml of receiver.
  • Nonspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M mianserin.
  • the reaction is stopped by the addition of 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 followed by a filtration step and 3 successive rinses: the radioactivity bound to the membranes remaining on the filters (GF / B pretreated with 0.1% PEI) is counted as liquid scintillation.
  • One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12). After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus follow the nycthemeral (LD) or circadian rhythms (DD ).
  • LD 12:12 nycthemeral
  • DD circadian rhythms
  • LD 12 12
  • the rats are put in permanent darkness (DD). Two to three weeks later, when the free-course (rhythm reflecting that of the endogenous clock) is clearly established, the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un alkyle, alkényle, halogénoalkyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques
(Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques
(Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990,
528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers
(Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986,
24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sri., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.
Ils présentent par ailleurs une forte affinité pour le récepteur 5-HT2c, ce qui a pour effet de renforcer les propriétés observées avec les récepteurs mélatoninergiques, notamment dans le domaine de la dépression.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, halogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-Cg)alkyle (Ci-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (Ci-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifîée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle,
- par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, halogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié comme par exemple le groupement méthyle, ou un groupement halogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié comme par exemple le groupement fluorométhyle. - A - Les groupements R2 et R3 préférés sont l'atome d'hydrogène et le groupement méthyle.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés qui sont le iV-{2-[3- (hydroxyméthyl)-7-méthoxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide, le N-{2-[3-(l-hydroxyéthyl)-7- méthoxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide, et le 2-fluoro-N-{2-[3-(l-hydroxyéthyl)-7-méthoxy- l-naphtyl]éthyl}acétamide.
Les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action du composé de formule RCOCl dans laquelle R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle R et R1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) que l'on soumet
- soit à une réduction chimique pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R et R1 sont tels que définis précédemment,
soit lorsque R représente un groupement méthyle, à une oxydation pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui, après transformation en ester correspondant est soumis à une réduction pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment,
- soit à l'action d'un magnésien de formule R'MgX dans laquelle X représente un atome d'halogène et R' représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ri, R et R' sont tels que définis précédemment,
les composés de formule (I/a) à (I/c) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature comme par exemple dans le brevet EP0447285.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Exemple 1 : Λ^-{2-[3-(HydroxyméthyI)-7-méthoxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Stade A : JV-[2-(3-Acétyl-7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Le 7V-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide (82 mmol) est dissous dans 175 ml de dichlorométhane. Après refroidissement à 0°C, le trichlorure d'aluminium (225 mmol) et le chlorure d'acétyle (106 mmol) sont ajoutés par petites fractions et le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau glacée puis extrait par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation sous pression réduite du dichlorométhane, le produit obtenu est recristallisé dans du toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 152-153°C
Stade B : Acide 4-[2-(acétylamino)éthyl]-6-méthoxy-2-naphtoïque
Le composé obtenu dans le Stade A (3,5 mmol) et l'iodure de potassium (7,7 mmol) sont mis en solution dans 56 ml d'un mélange d'eau et de dioxane (1/1). 11 ml d'une solution d'hypochlorite de sodium à 9,6 % ainsi que 1,3 g d'iodure de sodium supplémentaires sont ajoutés à température ambiante. 7 ml d'hypochlorite de sodium supplémentaires sont ajoutés. En fin de réaction, l'iodoforme est filtré. Le filtrat est traité par une solution de thiosulfate de sodium, acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 3 M et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le précipité obtenu est essoré et recristallisé dans du dioxane pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige. Point de fusion : 248-2500C
Stade C : 4-[2-(Acétylamino)éthyl]-6-méthoxy-2-naphtoate de méthyle
Le composé obtenu dans le Stade B (14,6 mmol) est mis en solution dans 100 ml de méthanol et le milieu est refroidi à 0°C à l'aide d'un bain de glace. Le chlorure de thionyle
(22 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure. Le méthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est repris par 100 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 ml d'éther diéthylique et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée. L'huile obtenue précipite dans l'éther de pétrole. Le produit attendu est essoré puis recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point ée fusion : 168-1700C
Stade D : iV-{2-[3-(Hydroxyméthyl)-7-méthoxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Dans un erlen de 250 ml, le composé obtenu dans le Stade C (9,3 mmol) est solubilisé dans 75 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à 0°C à l'aide d'un bain de glace puis l'aluminohydrure de lithium (18,6 mmol) est ajouté par petites portions et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 2 heures. La solution est hydrolysée avec, successivement, 0,7 ml d'eau, 0,7 ml d'une solution de soude à 15 % et enfin 2,1 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation, le précipité minéral formé est filtré et lavé par deux fois 50 ml de tétrahydrofurane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le précipité obtenu est essoré et recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point ée fusion : 128-1300C
Exemple 2 : JV-{2-[3-(l-Hydroxyéthyl)-7-méthoxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide
Le composé obtenu dans le Stade A de l'Exemple 1 (17,5 mmol) est dissous dans 250 ml de méthanol. Le borohydrure de sodium (17,5 mmol) est ajouté par petites fractions et la solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Le méthanol est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le précipité obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 135-137°C Microanalyse élémentaire :
% C H N
Calculé : 71,06 7,37 16, 70
Trouvé : 70,94 7,61 16, 75
Exemple 3 : 2-fluoro-iV-{2-[3-(l-HydroxyéthyI)-7-méthoxy-l-naphtyI]éthyl}acétainide
Stade A : 2-fluoro-iV-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
La 2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthylamine (20 mmol) est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle (25 ml/75 ml) refroidi à 0°C. Le carbonate de potassium (60 mmol) est ajouté puis le chlorure de fluoroacétyle (26 mmol) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. L'ensemble est mis sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes à température ambiante. Les deux phases sont séparées et la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M puis par de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éther diisopropylique pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Stade B : 2-fluoro-iV-[2-(3-acétyl-7-inéthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Le composé est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade A de l'Exemple 1.
Stade C : 2-fluoro-7V-{2-[3-(l-hydroxyéthyl)-7-méthoxy-l-naphtyl]éthyl} acétamide
Le composé attendu est obtenu selon le procédé de l'Exemple 2. Point de fusion : U2-114°C ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Test de la nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MT. de la mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs MTj ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Kj).
Ainsi, les valeurs de K; trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques, ces valeurs étant < 10 μM. A titre d'exemple, le composé obtenu dans l'Exemple 2 présente un Kj(MT1) de 9 nM, et un Kj(MT2) de 3 nM, et le composé de l'Exemple 3 présente un Kj(MT1) de 3 nM, et un K(MT2) de 1 nM.
EXEMPLE D : Etude de la liaison aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2r
L'affinité des composés pour le récepteur humain 5-HT2c est évaluée sur des préparations membranaires de cellules CHO exprimant de façon stable ce récepteur. L'incubation est réalisée dans du tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 contenant du MgCl2 10 mM et de la BSA 0,1%, en présence de [3H]Mésulergine (1 nM) et de 25 fmol/ml de récepteur. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de miansérine lOμM.
La réaction est stoppée par l'ajout de tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 suivi d'une étape de filtration et de 3 rinçages successifs : la radioactivité liée aux membranes restant sur les filtres (GF/B prétraités au PEI 0.1%) est comptée en scintillation liquide.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont affins pour le récepteur 5-HT2c avec des Kj < 10 μM.
EXEMPLE E : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).
Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux
LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE F : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE G : Composition pharmaceutique ; Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-{2-[3-(l-hydroxyéthyl)-7-méthoxy-l-naphtyl]éthyl} acétamide (Exemple 2) 5 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
- Composés de formule (I) :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, halogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle (Cj-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (Ci-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (C)-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogèn ιe ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que :
par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, halogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ri représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
3^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ri représente un groupement halogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
4; Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
5^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
β^ Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-{2-[3-(hydroxyméthyl)-7- méthoxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
Jz Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-{2-[3-(l-hydroxyéthyl)-7- méthoxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 8^ Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2-fluoro-iV-{2-[3-(l- hydroxyéthyl)-7-méthoxy-l-naphtyl]éthyl}acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
9^ Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, que l'on soumet à l'action du composé de formule RCOCl dans laquelle R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié pour conduire au composé de formule (III) :
Figure imgf000018_0002
dans laquelle R et R1 sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) que l'on soumet
- soit à une réduction chimique pour conduire au composé de formule (IZa), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000018_0003
dans laquelle R et Ri sont tels que définis précédemment,
soit lorsque R représente un groupement méthyle, à une oxydation pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui, après transformation en ester correspondant est soumis à une réduction pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle Ri est tel que défini précédemment,
- soit à l'action d'un magnésien de formule R'MgX dans laquelle X représente un atome d'halogène et R' représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000019_0003
dans laquelle Ri, R et R'sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) à (I/c) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
10^ Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.
12- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
PCT/FR2008/000934 2007-07-02 2008-07-01 Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent WO2009022065A2 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0704749 2007-07-02
FR0704749A FR2918371B1 (fr) 2007-07-02 2007-07-02 Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009022065A2 true WO2009022065A2 (fr) 2009-02-19
WO2009022065A3 WO2009022065A3 (fr) 2009-04-16

Family

ID=38926389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2008/000934 WO2009022065A2 (fr) 2007-07-02 2008-07-01 Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Country Status (3)

Country Link
AR (1) AR070007A1 (fr)
FR (1) FR2918371B1 (fr)
WO (1) WO2009022065A2 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011097336A3 (fr) * 2010-02-04 2011-12-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Agonistes hautement sélectifs du récepteur 5-ht(2c) ayant une activité antagoniste au niveau du récepteur 5-ht(2b)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0662471A2 (fr) * 1993-12-07 1995-07-12 Adir Et Compagnie Dérivés naphtaléniques ayant une affinité pour les récepteurs de la mélatonine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0662471A2 (fr) * 1993-12-07 1995-07-12 Adir Et Compagnie Dérivés naphtaléniques ayant une affinité pour les récepteurs de la mélatonine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAROT C ET AL: "PHARMACOPHORIC SEARCH AND 3D-QSAR COMPARATIVE MOLECULAR FIELD ANALYSIS STUDIES ON AGONISTS OF MELATONIN SHEEP RECEPTORS" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 41, no. 23, 1998, pages 4453-4465, XP002172225 ISSN: 0022-2623 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011097336A3 (fr) * 2010-02-04 2011-12-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Agonistes hautement sélectifs du récepteur 5-ht(2c) ayant une activité antagoniste au niveau du récepteur 5-ht(2b)
US8492591B2 (en) 2010-02-04 2013-07-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Highly selective 5-HT(2C) receptor agonists that show anti-psychotic effects with antagonist activity at the 5-HT(2B) receptor
US8754132B2 (en) 2010-02-04 2014-06-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Highly selective 5-HT(2C) receptor agonists that show anti-psychotic effects with antagonist activity at the 5-HT(2B) receptor

Also Published As

Publication number Publication date
AR070007A1 (es) 2010-03-10
WO2009022065A3 (fr) 2009-04-16
FR2918371A1 (fr) 2009-01-09
FR2918371B1 (fr) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008000969A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1077928B1 (fr) Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2079689A2 (fr) Derives indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1873140B1 (fr) Nouveaux dérivés naphtaleniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0994102B1 (fr) Dérivés cycliques à chaíne cycloalkylénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006027474A2 (fr) Nouveaux derives d &#39; imidazopyridine presentant une affinite vis a vis des recepteurs de la melatonine , leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennet
EP1466604B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;isoquinoléine, leur procédé de préparation et leur utilisation pour traiter les troubles du système mélatoninergique
EP2167457A2 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2009022063A2 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2593618C (fr) Derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0926145A1 (fr) Composés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2009022065A2 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2907452A1 (fr) &#34;nouveaux derives indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent&#34;
WO2009022062A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2009022066A2 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005012282A1 (fr) Nouveaux derives du benzothiofene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2010061074A1 (fr) Derives indoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005012229A1 (fr) Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004043907A1 (fr) Nouveaux derives du phenylnaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08827483

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08827483

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2