WO2009022062A1 - Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
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Definitions
- the present invention relates to novel naphthalenic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
- the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
- melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
- melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
- the ligands of the melatoninergic system possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp.
- receptors could be localized and characterized for different species, including mammals. In order to better understand the physiological functions of these receptors, it is of great interest to have selective ligands. In addition, such compounds, by selectively interacting with either of these receptors, may be for the clinician excellent drugs for the treatment of pathologies related to the melatoninergic system, some of which have been mentioned previously.
- the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
- the present invention relates more particularly to the compound of formula (I):
- the invention also extends to the process for preparing the compound of formula (I) characterized in that the compound of formula (II) is used as starting material
- tetrafluoroboric acid is subjected to the action of the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its salts; addition to a pharmaceutically acceptable base.
- the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted.
- therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
- the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that they are likely to be used in the treatment of cancers.
- the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
- the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
- the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
- the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
- Step A N- [2- (7-Hydroxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
- N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide 35 mmol is dissolved in 250 ml of dichloromethane and the reaction mixture is cooled to 0 ° C. using a bath of ice-salt. Boron tribromide (70 mmol) is added dropwise and the reaction medium is stirred cold for 2 hours. The reaction medium is poured into water and stirred vigorously until 2 clear phases are obtained. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the dichloromethane is evaporated under reduced pressure. The product obtained is recrystallized from toluene to yield the title product as a white solid.
- Stage B 8- [2- (Acetylamino) ethyl] -2-naphthyl trifluoromethanesulfonate
- Step A The compound obtained in Step A (33 mmol) is solubilized in 30 ml of dichloromethane, and then the triethylamine (100 mmol) is added. The solution is cooled to -20 ° C. using a cold plate. The trifluoromethanesulfonic anhydride (35 mmol) is added slowly and the reaction medium is allowed to return to ambient temperature. The latter is poured into the water. The organic phase is washed twice with 1M sodium hydroxide solution and with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
- the oil obtained is purified on silica gel (eluent: acetone / cyclohexane 3/7) to yield the title product in the form of a white solid after recrystallization from cyclohexane. Melting point: 81-83 ° C
- the compound obtained in Stage C (8.5 mmol) in base form is solubilized in 50 ml of methanol and 0.3 g of 10% palladium on activated charcoal are added to the solution.
- the reaction medium is put under hydrogen at atmospheric pressure and left stirring for 12 hours at room temperature.
- the catalyst is filtered and the methanol is evaporated under reduced pressure to yield the title product as a brown oil.
- the compound obtained in Stage D (8.9 mmol) is dissolved in 30 ml of 0.4 M hydrochloric acid. This solution is cooled to 0 ° C. using an ice bath, the nitrite of sodium (8.9 mmol), previously dissolved in 5 ml of water, is added over a period of 15 minutes and then 48% tetrafluoroboric acid (37.1 mmol) is added all at once. The precipitate formed is filtered off and heated in refluxing xylene. After cooling, the reaction medium is poured into water and extracted with 50 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
- Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
- the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
- the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
- the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
- the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.
- MTi or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
- the compound obtained in Example 1 has a Kj (MT 1 ) of 7 nM and a Ki (MT 2 ) of 0.6 nM.
- the affinity of the compounds for human 5-HT receptor 2 c is evaluated on membrane preparations from CHO cells stably expressing that receptor.
- the incubation is carried out in 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 containing 10 mM MgCl 2 and 0.1% BSA, in the presence of [ 3 H] mesulergine (1 nM) and 25 fmol / ml of receiver. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M mianserin.
- the reaction is stopped by the addition of 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 followed by a filtration step and 3 successive rinses: the radioactivity bound to the membranes remaining on the filters (GF / B pretreated with 0.1% PEI) is counted as liquid scintillation.
- One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12).
- the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
- the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
- the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.
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Abstract
Compose de formule (I) : (I). Médicaments.
Description
NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, JOO, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446). Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la
mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sri., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.
Ils présentent par ailleurs une forte affinité pour le récepteur 5-HT2c, ce qui a pour effet de renforcer les propriétés observées avec les récepteurs mélatoninergiques, notamment dans le domaine de la dépression.
La présente invention concerne plus particulièrement le composé de formule (I) :
ou 7V-[2-(7-fluoro-l-naphtyl)éthyl]acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I)
caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II)
que l'on soumet à une déméthylation pour conduire au composé de formule (III)
que l'on soumet à l'action de l'anhydride trifiuorométhanesulfonique pour conduire au composé de formule (IV) :
que l'on soumet à l'action de la 4-méthoxybenzy lamine pour conduire au composé de formule (V) :
que l'on soumet à l'action de palladium sur charbon pour conduire au composé de formule
- A -
(VI) :
que l'on soumet à l'action de l'acide tétrafluoroborique pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le composé de formule (II) et sa synthèse sont décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet EP0447285.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : JV-[2-(7-fluoro-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Stade A : N-[2-(7-Hydroxy-l-naphtyI)éthyl]acétamide
Le N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide (35 mmol) est mis en solution dans 250 ml de dichlorométhane et le milieu réactionnel est refroidi à 0°C à l'aide d'un bain de glace-sel.
Le tribromure de bore (70 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à froid pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau et agité vigoureusement jusqu'à obtention de 2 phases limpides. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le dichlorométhane est évaporé sous pression réduite. Le produit obtenu est recristallisé dans du toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 123-1250C
Stade B : 8-[2-(Acétylamino)éthyl]-2-naphtyl trifluorométhanesulfonate
Le composé obtenu dans le Stade A (33 mmol) est solubilisé dans 30 ml de dichlorométhane, puis la triéthylamine (100 mmol) est ajoutée. La solution est refroidie à -200C à l'aide d'une plaque froide. L'anhydride trifluorométhanesulfonique (35 mmol) est ajouté lentement et le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante. Ce dernier est versé dans l'eau. La phase organique est lavée deux fois avec une solution d'hydroxyde de sodium IM et à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée sur gel de silice (éluant : acétone/cyclohexane 3/7) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc après recristallisation dans du cyclohexane. Point de fusion : 81-83°C
Stade C : 7V-(2-{7-[(4-Méthoxybenzyl)amino]-l-naphtyl}éthyl)acétamide, chlorhydrate
Dans un ballon de 100 ml, le composé obtenu dans le Stade B (2,8 mmol), l'acétate de palladium (0,3 mmol), le X-Phos (0,3 mmol), le carbonate de césium (2,8 mmol) et la 4- méthoxybenzylamine (2,8 mmol) sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide. Placée dans un micro-onde, cette solution est irradiée avec une puissance de 100 W pendant 10 minutes. Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante, puis versé dans 100 ml d'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : acétone/cyclohexane 5/5). Le résidu obtenu est repris par de l'éther puis
de l'éther saturé d'acide chlorhydrique est additionné goutte à goutte. Le précipité formé est essoré et recristallisé dans Facétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 194-196°C
Stade D : N-[2-(7-Amino-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Le composé obtenu dans le Stade C (8,5 mmol) sous forme base est solubilisé dans 50 ml de méthanol et 0,3 g de palladium à 10 % sur charbon activé sont ajoutés à la solution. Le milieu réactionnel est mis sous hydrogène à pression atmosphérique et laissé sous agitation pendant 12 heures à température ambiante. Le catalyseur est filtré et le méthanol est évaporé sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile brune.
Stade E : N-[2-(7-fluoro-l-naphtyI)éthyl]acétamide
Le composé obtenu dans le Stade D (8,9 mmol) est mis en solution dans 30 ml d'acide chlorhydrique 0,4 M. Cette solution est refroidie à 0 °C à l'aide d'un bain de glace, le nitrite de sodium (8,9 mmol), préalablement dissous dans 5 ml d'eau, est ajouté sur une durée de 15 minutes puis l'acide tétrafluoroborique à 48 % (37,1 mmol) est ajouté en une seule fois. Le précipité formé est essoré et chauffé dans du xylène à reflux. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : acétone/cyclohexane 4/6) pour conduire après recristallisation dans le cyclohexane au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 136-138°C
ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Etude de Ia toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Test de la nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MTi de la mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs MTi ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est
déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Ki).
A titre d'exemple, le composé obtenu dans l'Exemple 1 présente un Kj(MT1) de 7 nM, et un Ki(MT2) de 0,6 nM.
EXEMPLE D : Etude de la liaison aux récepteurs sérotoninergiques 5-HTiC
L'affinité des composés pour le récepteur humain 5-HT2c est évaluée sur des préparations membranaires de cellules CHO exprimant de façon stable ce récepteur. L'incubation est réalisée dans du tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 contenant du MgCl2 10 mM et de la BSA 0,1%, en présence de [3H]Mésulergine (1 nM) et de 25 fmol/ml de récepteur. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de miansérine lOμM. La réaction est stoppée par l'ajout de tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 suivi d'une étape de filtration et de 3 rinçages successifs : la radioactivité liée aux membranes restant sur les filtres (GF/B prétraités au PEI 0.1%) est comptée en scintillation liquide.
EXEMPLE E : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité
de l'horloge circadienne endogène.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).
Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux
LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE F : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE G : Composition pharmaceutique ; Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de Λf-[2-(7-fluoro-l-naphryl)éthyl]acétamide
(Exemple 1) 5 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Claims
REVENDICATIONS
X- Composé de formule (I) :
ou iV-[2-(7-fIuoro-l-naphtyl)éthyl]acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
2- Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
que l'on soumet à une déméthylation pour conduire au composé de formule (III)
que l'on soumet à l'action de l'anhydride trifluorométhanesulfonique pour conduire au composé de formule (IV) :
que l'on soumet à l'action de la 4-méthoxybenzy lamine pour conduire au composé de formule (V) :
que l'on soumet à l'action de palladium sur charbon pour conduire au composé de formule (VI) :
que l'on soumet à l'action de l'acide tétrafluoroborique pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. - Compositions pharmaceutiques contenant le composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique. - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
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Citations (1)
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Non-Patent Citations (8)
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---|
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002469612, Database accession no. 725329 * |
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002469613, Database accession no. 1136952 * |
DEPREUX P ET AL: "SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF NOVEL NAPHTHALENIC AND BIOISOSTERIC AMIDIC DERIVATIVES AS MELATONIN RECEPTOR LIGANDS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 37, no. 20, 30 September 1994 (1994-09-30), pages 3231 - 3239, XP002016146, ISSN: 0022-2623 * |
E. LIPKA-BELLOLI ET AL.: "Melatonin receptor agents: synthesis, resolution by HPLC on polysaccharides chiral stationary phases, absolute configuration and pharmacology of the enantiomers of (+-)-N-[2-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide.", CHIRALITY, vol. 13, 2001, pages 199 - 206, XP002469611 * |
EKBORN ET AL.: "2-Fluoronaphthalène", CHEM. BER., vol. 22, 1889, pages 1846 * |
J.G. LAMMERS ET AL.: "2-fluoro-5-Nitro-2-naphthalin", ISR.J.CHEM., vol. 16, 1977, pages 299 - 303 * |
M. MOR ET AL.: "Melatonin receptor ligands: synthesis of new melatonin derivatives and comprehensive comparative molecular fields analysis study.", J.MED.CHEM., vol. 41, 1998, pages 3831 - 3844, XP002302723 * |
O. NOSJEAN ET AL.: "Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase 2*", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 275, no. 40, 2000, pages 31311 - 31317, XP002469610 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104292126A (zh) * | 2014-08-14 | 2015-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 萘衍生物及其在药物上的应用 |
CN104292125A (zh) * | 2014-08-14 | 2015-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 萘衍生物及其在药物上的应用 |
CN104292126B (zh) * | 2014-08-14 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 萘衍生物及其在药物上的应用 |
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