WO2010061074A1 - Derives indoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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WO2010061074A1
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compound
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acceptable base
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PCT/FR2009/001338
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Inventor
Franck Suzenet
Gérald Guillaumet
Matthieu Jeanty
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
Michael Spedding
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Les Laboratoires Servier
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to novel indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the melatoninergic system ligands possess interesting pharmacological properties - on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223 ), as well as for the treatment of Parkinson's diseases (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl group or a linear or branched (C 3 -C 8 ) (C 1 -C 6 ) alkyl (C 3 -C 8 ) alkyl group;
  • R advantageously represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group and, more particularly, the methyl, ethyl and propyl groups.
  • the invention relates to the compounds which are: N- [3-hydroxy-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) propyl] acetamide,
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted.
  • therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in malfunctions they possess the properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that they are likely to
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • compositions cited above illustrate the invention but do not limit it in any way.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • the following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • the structures of the compounds, described in the examples, were determined according to the usual spectroscopic techniques (infrared, NMR, mass spectrometry, etc.).
  • Step B Under argon, 800 mg (2.6 mmol) of the compound obtained in Step B are dissolved in 10 ml of freshly distilled tetrahydrofuran. To this mixture at 0 ° C. are added portionwise 200 mg (5.2 mmol) of aluminum hydride and lithium. At the end of the addition, the ice bath is removed. After stirring for 20 minutes, the mixture is cooled to 0 ° C. and then trapped with water. The medium is extracted with dichloromethane, washed twice with saturated sodium chloride solution and once with water.
  • the S enantiomer was obtained by separation on a chiral preparative column.
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.
  • MTi or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
  • the Kj values found for the compounds of the invention attest to a binding for one or other of the melatoninergic binding sites, these values being ⁇ 10 ⁇ M.
  • the compound obtained in Example 1 has a Kj (MT 1 ) of 49.1 nM, and a K 1 (MT 2 ) of 5.7 nM.
  • the rats receive a daily administration of the test molecule.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are individually tested during a 5-minute session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 minutes before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the lit cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R représente un groupement alkyle, cycloalkyle, ou cycloalkylalkyle,

Description

DERIVES INDOLES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physio- pathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques- sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446). Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. ScL, 1995, 16, p. 50). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthy lamine, la tertbuty lamine, etc..
R représente avantageusement un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et, plus particulièrement, les groupements méthyle, éthyle et propyle.
De manière préférée, l'invention concerne les composés qui sont : • le N-[3-hydroxy-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide,
• le N-[(2i?)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide, '
• et le N-[(2S)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide.
Les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000004_0001
que l'on soumet à l'action du 3-nitroacrylate d'éthyle pour conduire, par addition de Michael, au composé de formule (III) :
Figure imgf000004_0002
que l'on réduit par hydrogénation catalytique, en présence de l'anhydride d'acyle de formule RCO-O-COR dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) : - A -
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R est tel que défini précédemment,
que l'on soumet à une réduction en présence d'un hydrure, pour conduire au composé de formule (I),
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les isomères optiques peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés, décrits dans les exemple, ont été déterminées selon les techniques spectroscopiques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).
Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention.
Préparation 1 : 2-Iodo-3-nitropropionate d'éthyle
50,8 g (200 mmol) de diiode et 70 ml (640 mmol) d'acrylate d'éthyle sont dissous dans 600 ml d'éther diéthylique. Cette solution est agitée pendant 15 minutes puis refroidie à 0 °C. Extemporanément, 61 ml (800 mmol) d'acide nitrique (65 % technique) sont ajoutés goutte à goutte sur 45 g de cuivre en copeaux pour former du dioxyde d'azote qui est mis à buller dans la solution d'éther maintenue à 0 °C. Le bullage doit s'effectuer sur une période de 45 minutes puis la solution est agitée 1 heure à 0 °C et, enfin, 5 heures à température ambiante. La phase organique est lavée avec une solution saturée en thiosulfate de sodium puis séchée sur MgSO4 anhydre et évaporée. Après élimination des produits secondaires par évaporation sous pompe à vide poussé, le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile rouge. Sp_ectr_omé_trie de_masse : m/z = 274,0 (M+H)+ ; 296,0 (M+Na)+
Préparation 2 : 3-Nitroacrylate d'éthyle
Sous argon, 820 mg (3 mmol) du composé de la Préparation 1 sont solubilisés dans 10 ml d'éther diéthylique. A cette solution, sont ajoutés 370 mg (4,5 mmol) d'acétate de sodium. Le mélange est porté à reflux et agité pendant 3 heures. Après ajout de 10 ml d'éther diéthylique, la phase organique est lavée successivement avec 20 ml d'une solution saturée en thiosulfate de sodium, 20 ml d'une solution aqueuse en carbonate de sodium et 20 ml d'une solution aqueuse en chlorure de sodium. La phase organique récupérée est séchée sur MgSO4 anhydre puis évaporée. Le produit du titre est obtenu sans autre purification sous la forme d'une huile rouge. Spβçtrométrie de masse : m/z = 146,0 (M+H)+
Exemple 1 : JV-[3-Hydroxy-2-(5-méthoxy-l/y-indol-3-yl)propyl]acétamide
Stade A : 2-(5-Méthoxy-lH-indol-3-yl)-3-nitropropionate d'éthyle
Dans 150 ml d'acétonitrile, 1,70 g (4,5 mmol) de chlorure de cérium (III) heptahydrate, 675 mg (4,5 mmol) de iodure de sodium et 7,5 g de silice sont agités pendant une nuit à température ambiante. L'acétonitrile est ensuite évaporé sous pression réduite. A ce mélange, sont ajoutés 2,21 g (15 mmol) de 5-méthoxyindole et 2,18 g (15 mmol) du composé de la Préparation 2. Le milieu réactionnel est agité vigoureusement pendant 18 heures à température ambiante. De l'éther diéthylique est ensuite ajouté et le brut est filtré sur célite. Après évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / éther de pétrole 3 / 7) pour donner le produit du titre sous la forme d'une huile jaune. Sjιectrqmétrie_de_masse : m/z = 293,0 (M+ H)+
Stade B : 3-Acétamido-2-(5-méthoxy-llî-indol-3-yl)propionate d'éthyle
Sous une pression de 60 psi d'hydrogène, 2,14 g (7,3 mmol) du composé obtenu au Stade A, 1,2 g (14,6 mmol) d'acétate de sodium et 400 mg de nickel de Raney® en suspension dans 60 ml d'anhydride acétique sont agités pendant 15 heures à 50 °C. Après filtration sur célite, la solution est lentement piégée avec une solution saturée de carbonate de sodium puis avec du carbonate de sodium solide. Le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 anhydre et évaporation, le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de 'Jusion : 117 0C
~N-[3-Hydroxy-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide
Sous argon, 800 mg (2,6 mmol) du composé obtenu au Stade B sont dissous dans 10 ml de tétrahydrofurane fraîchement distillé. A ce mélange à 0 °C, sont ajoutés par portions 200 mg (5,2 mmol) d'hydrure d'aluminium et de lithium. En fin d'addition, le bain de glace est retiré. Après 20 minutes d'agitation, le mélange est refroidi à 0 °C puis piégé avec de l'eau. Le milieu est extrait au dichlorométhane, lavé deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium et une fois avec de l'eau. Après séchage sur MgSO4 anhydre et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / méthanol 40 / 1) pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de Ju_siqn : 140 0C Exemple 2 : N-[(2R)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-l//-indol-3-yl)propyl]acétamide
L'énantiomère R a été obtenu par séparation sur colonne préparative chirale. Exemple 3 : Λr-[(2S)-3-hydroxy-2-(5-méthoxy-l//-indol-3-yl)propyl]acétamide
L'énantiomère S a été obtenu par séparation sur colonne préparative chirale.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Test de la nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MT2 de la mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs MTi ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Kj).
Ainsi, les valeurs de Kj trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques, ces valeurs étant < 10 μM. A titre d'exemple, le composé obtenu dans l'Exemple 1 présente un Kj(MT1) de 49.1 nM, et un K1(MT2) de 5.7 nM.
EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).
Protocole expérimental Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12 heures de lumière par 24 heures (LD 12 : 12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux
LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE E : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 minutes. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 minutes avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE F : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[3-hydroxy-2-
(5-méthoxy-l//-indol-3-yl)propyl]acétamide (Exemple 1) 5 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle (C3-C8), ou un groupement cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[3-hydroxy-2-(5- méthoxy-l//-indol-3-yl)propyl]acétamide, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-[(2i?)-3-hydroxy-2-(5- méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-[(2S)-3-hydroxy-2-(5- méthoxy-lH-indol-3-yl)propyl]acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000016_0001
que l'on soumet à l'action du 3-nitroacrylate d'éthyle pour conduire, par addition de
Michael, au composé de formule (III) :
Figure imgf000016_0002
que l'on réduit par hydrogénation catalytique, en présence de l'anhydride d'acyle de formule RCO-O-COR dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R est tel que défini précédemment,
que l'on soumet à une réduction en présence d'un hydrure, pour conduire au composé de formule (I),
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les isomères optiques peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation.
7. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.
9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardio- vasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
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