CN102224138A - 吲哚衍生物、其制备方法以及包含这些吲哚衍生物的药物组合物 - Google Patents

吲哚衍生物、其制备方法以及包含这些吲哚衍生物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，R代表烷基、环烷基或环烷基烷基。

Description

吲哚衍生物、其制备方法以及包含这些吲哚衍生物的药物组合物
技术领域
本申请涉及新的吲哚化合物、其制备方法和包含这些吲哚化合物的药物组合物。
本申请的化合物是新化合物，它们具有褪黑激素能受体方面的重要的药理学性质。
背景技术
在最近的十年中，许多研究都揭示了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在大量的病理生理学现象和生理节律的控制中扮演着重要的角色，但是由于褪黑激素代谢迅速，所以褪黑激素具有相当短的半衰期。因此，人们对于获得代谢更稳定的临床褪黑激素类似物的可能性具有巨大的兴趣，这些化合物具有激动剂或拮抗剂特性，并且治疗效果被认为比激素本身更好。
褪黑激素能系统配体除了在生理节律失调方面(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和睡眠障碍方面(Psychopharmacology，1990，100，pp.222-226)具有有益作用外，它们还在中枢神经系统方面具有有价值的药理学性质，尤其是抗焦虑和抗精神病的性质(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp.264-272)，并且还具有镇痛性质(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp.222-223)，还用于治疗帕金森氏症(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和阿茨海默氏病(Brain Research，1990，528，pp.170-174)。这些化合物还在下列方面具有活性：一些特定的癌症(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，pp.164-165)，排卵(Science 1987，227，pp.714-720)，糖尿病(Clinical Endocrinology，1986，24，pp.359-364)，还可用于肥胖的治疗(International Journal of Eating Disorders，1996，20(4)，pp.443-446)。
这些作用通过特殊的褪黑激素受体媒介而实现。分子生物学研究显示，存在很多能够结合激素的受体亚型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，p.50)，这使得不同动物种属(包括哺乳动物)的这些受体中的某些的定位和鉴定成为可能。
发明内容
本发明的化合物除了是新的外，它们还显示出很强的褪黑激素受体亲和力。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐：
其中：
R代表直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基。
药学上可接受的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
R优选代表直链或支链的(C1-C6)烷基，更优选为甲基，乙基和丙基。
更具体而言，本发明涉及以下化合物：
N-[3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺，
N-[(2R)-3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺，
和N-[(2S)-3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
本发明优选的化合物的药学上可接受的碱加成盐构成了本发明的一部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于以式(II)化合物作为起始原料：
使式(II)化合物与3-硝基丙烯酸乙酯发生Michael加成反应，获得式(III)化合物：
在式RCO-O-COR的酸酐的存在下，其中R如式(I)中所定义，式(III)化合物经过催化氢化还原，反应得到式(IV)化合物：
Figure BPA00001390954500032
其中R如上文所定义，
在氢化物的存在下，式(IV)化合物经过还原得到式(I)化合物，
按照常规的分离方法纯化式(I)化合物，当需要时，则使其转化为药学可接受的碱加成盐，光学异构体可以按照常规分离方法通过手性柱分离。
对于本发明化合物的药理学研究表明，它们没有毒性，对于褪黑激素受体具有高选择性的亲和力，并且在中枢神经系统方面具有巨大的活性，特别是对睡眠障碍、抗抑郁、抗焦虑、抗精神病、止痛以及微循环方面具有治疗特性，使得本发明的产物可以用于治疗压力、睡眠障碍、焦虑、季节性情感失调或重度抑郁、心血管病、消化系统疾病、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神失常、癫痫症、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、正常或病理学衰老相关的多种不适、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏病、以及脑循环中的障碍。在另一个活性领域，显示本发明的产物能够用于治疗性功能紊乱，它们具有抑制排卵和免疫调节的性质，以及它们可以用于治疗癌症。
本发明化合物优选用于治疗重度抑郁、季节性情感失调、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍以及肥胖。
例如，本发明化合物可以用于治疗重度抑郁、季节性情感失调和睡眠障碍。
本申请还涉及药物组合物，该药物组合物包含至少一种式(I)化合物自身或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本申请的药物组合物中，更特别提及那些适宜口服的、非肠道给药的、鼻腔的、经过或通过皮肤的、直肠的、经舌的、经眼睛或经呼吸的给药方式，尤其是片剂或糖衣片、舌下片、小袋装、包囊剂、胶囊、丸剂、锭剂、栓剂、乳剂、膏剂、皮肤凝胶剂和可饮用或可注射的安瓿。
上述药物组合物说明本发明但不以任何方式限制本发明。
剂量的变化是根据病人的性别、年龄和体重，给药途径，治疗的适应症或相关治疗的特性，剂量为0.01mg-1g每24小时，可以一次或多次给药。
具体实施方式：
下列实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。起始原料是已知产物或是可由已知实验步骤制备的产物。
实施例中描述的化合物的化学结构通过常规的光谱技术(IR，NMR，质谱…)确定。
制备例得到用于合成本发明化合物的合成中间体。
制备1：2-吲哚-3-硝基丙酸乙酯
将50.8g(200mmol)的I2和70ml(640mmol)的丙烯酸乙酯溶于600ml乙醚中。搅拌所述溶液15分钟，然后冷却至0℃。即时将61ml(800mmol)硝酸(65％，工业级别)逐滴加入45g铜屑以产生二氧化氮，将该二氧化氮鼓泡入保持于的0℃乙醚溶液。鼓泡过程进行45分钟，然后在0℃搅拌溶液1小时，最后，在室温下搅拌5小时。有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并蒸发。在高真空泵下蒸发除去副产物之后，获得红色油状的目标产物。
质谱：m/z＝274.0(M+H)+；296.0(M+Na)+
制备2：3-硝基丙烯酸乙酯
在氩气氛围下，将820mg(3mmol)制备1中的化合物溶于10ml乙醚中。向上述溶液中加入370mg(4.5mmol)乙酸钠。回流混合物并搅拌3小时。加入10ml乙醚后，有机相用下列溶液依次洗涤：20ml饱和硫代硫酸钠溶液、20ml碳酸钠水溶液和20ml氯化钠水溶液。所得有机相用无水硫酸镁干燥然后蒸发。无需任何纯化得到红色油状的目标产物。
质谱：m/z＝146.0(M+H)+
实施例1：N-[3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺
步骤A：2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-硝基丙酸乙酯
在室温下，在150ml丙酮中搅拌1.70g(4.5mmol)七水合氯化(III)、675mg(4.5mmol)碘化钠和7.5g二氧化硅过夜。然后减压蒸除乙腈。向得到的混合物中加入2.21g(15mmol)5-甲氧基吲哚和2.18g(15mmol)制备2中的化合物。在室温下剧烈搅拌反应混合物18小时。然后加入乙醚，经硅藻土过滤得到粗产物。蒸发之后，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚3/7)，得到黄色油状目标产物。
质谱：m/z＝293.0(M+H)+
步骤B：3-乙酰氨基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯
在60psi的氢气下，将悬浮于60ml乙酸酐中的2.14g(7.3mmol)的步骤A获得的化合物、1.2g(14.6mmol)乙酸钠和400mg的Raney镍在50℃搅拌15小时。经硅藻土过滤后，溶液依次用饱和碳酸钠溶液和碳酸钠固体缓慢处理。混合物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用水洗涤两次。经无水硫酸镁干燥并蒸发后，得到为白色固体的目标产物。
熔点：117℃
步骤C：N-[3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺
在氩气下，将800mg(2.6mmol)步骤B获得的化合物溶于10ml新蒸镏的四氢呋喃中。在0℃向上述混合物中逐份加入200mg(5.2mmol)氢化铝锂。加料结束后撤去冰浴。搅拌20分钟后，将混合物冷却至0℃并用水处理。混合物用二氯甲烷萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用水洗涤一次。经无水硫酸镁干燥并蒸发后，残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇40/1)，得到白色粉末状目标产物。
熔点：140℃
实施例2：N-[(2R)-3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺
R对映异构体通过手性制备分离得到。
实施例3：N-[(2S)-3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺
S对映异构体通过手性制备柱分离得到。
药理学研究
实施例A：急性毒性研究
对各包括8只小鼠(26±2g)的动物组口服给药后评价急性毒性。在第一天中按常规时间间隔观察动物，处理后每天观察2周。对LD50(造成50％的动物死亡的剂量)进行评价，证明本发明化合物的低毒性。
实施例B：强迫游泳实验
在行为模型强迫游泳实验中，对本发明化合物进行实验。
仪器装置包括充满水的Plexiglas圆筒。对各个动物进行为期6分钟的实验。在每次实验开始，将动物置于圆筒的中央。记录静止时间。当每一只动物停止挣扎并在水面保持不动时，可以认为它是静止的，仅有的移动是使其头部保持在水面上面的移动。
实验开始前40分钟给药，本发明化合物显著降低了静止时间，这表明了它们的抗抑郁活性。
实施例C：褪黑激素MT1和MT2受体结合实验
采用2-[125I]-碘褪黑激素作为参照放射性配体进行褪黑激素MT1和MT2受体结合实验。采用液体闪烁计数仪测定保留的放射性。
然后采用各种实验化合物以一式三份进行竞争性结合实验。对于每一个化合物的不同浓度范围进行实验。结果使得实验化合物的结合亲和力(Ki)能够测定。
本发明化合物的Ki值表明可以结合在褪黑激素能结合位点之一，值为≤10μM。例如，实施例1的化合物的Ki(MT1)为49.1nM，Ki(MT2)为5.7nM。
实施例D：本发明化合物对大鼠运动活性的昼夜节律的作用
褪黑激素参与了大多数生理学、生物化学和行为学的昼夜节律的日/夜交替的驱动，这使其能够建立用于褪黑激素能配体研究的药理学模型。
对化合物对多种参数的作用进行了实验，特别是运动活性的昼夜节律，它是体内生物钟活性的可靠指标。
在本研究中，评价了此类化合物对特定实验模型(也称为暂时隔离(永久黑暗)大鼠)的作用。
实验方案
当一月龄的雄性大鼠到达实验室时，将其置于每24小时12小时光照循环中(LD 12∶12)。
适应2-3周后，将其置于笼子中，笼子配备有连接记录系统的轮子，可以测定运动活性的情况，从而监测昼(LD)或夜(DD)节律。
一旦记录的节律显示光照循环LD12∶12产生了稳定的驱动，则将大鼠置于永久黑暗(DD)。
2-3周后，当自由跑动节律(代表体内生物钟的节律)明显地建立后，每天给予大鼠实验化合物。
采用活动节律目测方法进行观察：
-光照节律下活动节律的驱动，
-在永久黑暗中节律的驱动的消失，
-每天给予化合物的驱动；短暂或持久作用。
软件包使其成为可能：
-测定所述活动的持续时间和强度，在自由跑动阶段和治疗期间动物的节律周期，
-通过光谱分析方法测定昼夜节律和非昼夜节律(例如次昼夜节律)(如果存在的话)因素的存在。
结果
结果清楚地显示：本发明化合物通过褪黑激素能系统对昼夜节律具有强大的作用。
实施例E：光/黑笼实验
在行为模型光/黑笼实验中对本发明化合物进行实验，它能够测定化合物的抗焦虑活性。
仪器装置由两个覆盖有Plexiglas的聚乙烯盒子组成。其中一个盒子为黑的。另一个盒子上有一盏灯，在盒子的中央产生约4000lux的光强度。一个不透明的塑料隧道将光盒与黑盒分开。将各个动物进行为期5分钟的实验。在每一次实验开始时将各个盒子的地板清理干净。每一次实验开始时，将小鼠置于隧道中面向黑盒。第一次进入黑盒后，记录小鼠在光照笼中渡过的时间以及通过隧道的次数。
实验开始之前30分钟给予化合物，本发明化合物显著增加了在光照盒中渡过的时间和通过隧道的次数，这证明了本发明化合物的抗焦虑活性。
实施例F：药物组合物
1000片，每片含有5mg的N-[3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺
(实施例1)………………………………………………… 5g
小麦淀粉……………………………………………………20g
玉米淀粉……………………………………………………20g
乳糖…………………………………………………………30g
硬脂酸镁……………………………………………………2g
二氧化硅……………………………………………………1g
羟丙基纤维素………………………………………………2g。

Claims (9)

1.式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐：
Figure FPA00001390954400011
其中：
R代表直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基。
2.权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐，其中R代表直链或支链的(C1-C6)烷基。
3.权利要求1所述的式(I)化合物、它们的对映异构体及其药学上可接受的碱加成盐，所述化合物为N-[3-羟基-2-(5甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
4.权利要求1所述的式(I)化合物及其药学上可接受的碱加成盐，所述化合物为N-[(2R)-3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
5.权利要求1所述的式(I)化合物及其药学上可接受的碱加成盐，所述化合物为N-[(2S)-3-羟基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
6.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于以式(II)化合物作为起始原料：
Figure FPA00001390954400012
使式(II)化合物与3-硝基丙烯酸乙酯发生Michael加成反应，获得式(III)化合物：
Figure FPA00001390954400021
在式RCO-O-COR的酸酐的存在下，其中R如式(I)中所定义，使式(III)化合物经过催化氢化还原，得到式(IV)化合物：
其中R如上文所定义，
在氢化物的存在下，式(IV)化合物经过还原得到式(I)化合物，
按照常规的分离方法纯化式(I)化合物，需要时，则转化为药学上可接受的碱加成盐，以及式(I)化合物的光学异构体可以按照常规分离方法通过手性柱分离。
7.药物组合物，该药物组合物包含至少一种如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的碱加成盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，用于制备治疗褪黑激素能系统失调疾病的药物。
9.权利要求7所述的药物组合物，用于制备治疗睡眠障碍、压力、焦虑、重度抑郁或季节性情感失调、心血管疾病、消化系统疾病、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神失常、癫痫症、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、正常或病理学衰老相关的多种不适、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默氏病、脑循环中的障碍或性功能紊乱的药物，作为抑制排卵剂或免疫调节剂，或制备用于治疗癌症的药物。
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