CN105085366A - 一种吲哚骨架化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚骨架化合物及其应用。本发明提供的吲哚骨架化合物的结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物，本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐以及以其作为活性成分的药物组合物可用于制备治疗DPP4相关疾病的产品。本发明通过在吲哚骨架类分子的C-1位上引入甲胺(或取代甲胺)基团，在C-2上引入芳香基团的衍生物，以及在N-1位引入乙酰基或磺酰基团，得到了具有很好的抑制DPP4活性能力的新的化合物。该类化合物具有很好的生物活性、生物稳定性和选择性。本发明制备的吲哚骨架类化合物具有制备DPP4相关疾病的产品的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚骨架化合物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二，1994年就已达2000万。据世界卫生组织预计，到2025年，全球成人糖尿病患者人数将增至3亿，而中国糖尿病患者人数将达到4000万，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。
1998年Hoist等首次系统地描述了口服DPP-4抑制剂用于2型糖尿病的治疗策略，并在动物研究中证实抑制DPP-4可增加血循环中活性GLP-l的浓度，增强外源性注射给予的GLP-l的促胰岛素分泌作用。2002年Ahren等完成了DPP-4抑制剂用于2型糖尿病治疗的首个临床试验，93例轻度高血糖的2型糖尿病患者(HbA，7.4％)分别服用NVPDPP728(诺华公司)150mgbid、100mgtid或安慰剂治疗4周。治疗组与安慰剂组相比，FPG和PPG分别下降1.0mmol/L和1.2mmol/L，HbAlc降至6.9％。
西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)以及利格列汀(Linagliptin)是目前研究最为深入并已批准上市的DPP-4抑制剂，用于2型糖尿病的治疗。其中，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀的结构式如下式所示。但是现有药物存在药物代谢快、老年患者容易出现低血糖及其它不良反应等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种吲哚骨架化合物及其应用，本发明提供的吲哚骨架化合物以及它的药物组合物可潜在地用于治疗2型糖尿病。
本发明提供的吲哚骨架化合物的结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物，
式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中，R1表示H、F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基、取代或未取代的碳原子数为6-18的碳芳香环或含有杂原子的芳香环，所述碳芳香环或含有杂原子的芳香环中的取代基为卤素原子、硝基、羟基、氨基和氰基中至少一种；
R2表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1-10的烷氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基中任一种；
R3表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1-10的烷氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基中任一种；
所述杂原子为N、O或S。
本发明还提供了式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物的药学上可接受的盐，
所述盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐中的任一种；
本发明提供的式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物中，R1具体表示H、未取代的碳原子数为1-6的直链、支链或环状烷基、苯基、苄基或吡啶基；
所述未取代的碳原子数为1-6的直链、支链或环状烷基具体可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基或环己基；
R2具体表示F、Cl或甲氧基；
R3表示H。
式Ⅱ所示化合物具体为下述式1-式17所示化合物中任一种：
式1所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式2所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(乙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式3所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式4所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式5所示化合物的化学名称为(1-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式6所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(异丁基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式7所示化合物的化学名称为(1-(环己基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式8所示化合物的化学名称为(2-(2,3-二氯苯基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式9所示化合物的化学名称为(2-(2,5-二氯苯基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式10所示化合物的化学名称为(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式11所示化合物的化学名称为(2-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式12所示化合物的化学名称为(2-(2-氯苯基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式13所示化合物的化学名称为(2-(4-氯苯基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式14所示化合物的化学名称为(1-(异丙基磺酰基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式15所示化合物的化学名称为(1-(苄基磺酰基)-2-(2,5-二氯苯基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式16所示化合物的化学名称为(2-(2,5-二氯苯基)-1-(吡啶-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；
式17所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺。
式Ⅲ所示化合物具体为下述式18所示化合物：
式18所示化合物的化学名称为1-(3-(氨基甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-基)乙酮。
本发明提供的式Ⅱ所示化合物具体可通过如下的方法进行制备：
(1)当叔胺N原子上的R1为H时，可通过如下的反应方程式进行制备：
下述反应方程式中，步骤a的条件为：催化剂为碘甲烷，反应溶剂为四氢呋喃和二甲基甲酰胺，在150℃的条件下与邻苯二甲酰亚胺钾进行反应；
步骤b的条件为：反应溶剂为四氢呋喃和氯仿，在-10℃下与三溴化吡啶进行反应；
步骤c的条件为：反应溶剂为甲苯和乙醇，催化剂为氯化锂、碳酸钠和四(三苯基膦)钯，在105℃下与R2取代的苯基硼酸进行反应；
步骤d的条件为：反应溶剂为二甲基甲酰胺，催化剂为NaH，在0℃下与R1取代的磺酰氯进行反应；
步骤e的条件为：反应溶剂为乙醇，在室温下与水合肼进行反应。
反应路线如下所示：
(2)当叔胺N原子上的R1不为H时，可省略上述反应方法中的步骤a和步骤e，其余反应步骤和反应条件均相同。
本发明提供的式Ⅲ所示化合物具体可通过如下的方法进行制备：
(1)当叔胺N原子上的R1为H时，可通过上述反应方法进行制备，不同之处在于：步骤d中，将反应底物变化为R1取代的酰氯进行反应，其它条件均相同；
(2)当叔胺N原子上的R1不为H时，可省略上述反应方法中的步骤a和步骤e，且其余反应步骤和反应条件均相同。
本发明还提供了一种药物组合物，其活性成分为下述1)-3)中任一种：
1)式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；
2)式Ⅱ所示化合物或其药学上可接受的盐；
3)式Ⅲ所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供的药物组合物的剂型可为注射剂或胶囊剂；
本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐以及所述药物组合物可用于制备抑制DPP4活性的产品。
本发明提供的一种抑制DPP4活性的产品，其活性为本发明提供的式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物。
本发明进一步提供了式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物在制备治疗DPP4相关疾病产品中的应用；
所述DPP4相关疾病具体可为下述疾病中任一种：
糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、葡萄糖耐量降低、肠疾病、溃肠性结肠炎、克罗恩病、高血压、利尿药在其中具有有益作用的疾病、肥胖综合征和代谢综合征。
本发明提供的一种治疗DPP4相关疾病的产品，其活性成分为式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物；
所述DPP4相关疾病为下述疾病中任一种：
糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、葡萄糖耐量降低、肠疾病、溃肠性结肠炎、克罗恩病、高血压、利尿药在其中具有有益作用的疾病、肥胖综合征和代谢综合征。
本发明具有如下优点：
本发明通过在吲哚骨架类分子的C-1位上引入甲胺(或取代甲胺)基团，在C-2上引入芳香基团的衍生物，以及在N-1位引入乙酰基或磺酰基团，得到了具有很好的抑制DPP4活性能力的新的化合物。该类化合物具有很好的生物活性、生物稳定性和选择性。本发明制备的吲哚骨架类化合物具有制备DPP4相关疾病的产品的应用前景。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、式1所示化合物的合成
本实施例的合成路线如下所示：
步骤a：2–((1H-吲哚-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(B′)的合成
在0℃条件下，将MeI(21.3g，0.15mol)缓慢加入到式A′所示化合物(5.22g，0.03mol)的THF溶液(80mL)中，缓慢加入时间2小时以上。加入完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时，旋转蒸发真空除去溶剂。将残余物加入邻苯二甲酰亚胺钾(5.6g，0.03mol)的无水DMF(90mL)溶液中，在150℃下反应5小时。TLC监测反应完成。除去DMF溶剂，将固体利用EA/PE溶剂重结晶，析抽滤析出得到白色固体，水洗、干燥，得到标题化合物，白色固体粉末。收率64％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(br,1H),7.87-7.83(m,2H),7.82-7.78(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.70(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),4.89(s,2H)；LC-MS277.2[M+H]+。
步骤b：2-((2-溴-1H-吲哚-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(C′)化合物的合成
在-10℃的条件下，向化合物B′(0.5g，0.18mmol)的无水THF(8mL)和氯仿(8mL)溶液中，分批加入三溴化吡啶(0.7g，0.22mmol)固体。将该反应混合物在-10℃下搅拌3h。反应完毕之后，浓缩除去有机溶剂，剩余固体用硅胶柱层层析方法纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到化合物C′，橙色固体，收率为56％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.87(br,1H),7.88-7.84(m,2H),7.84-7.81(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.70(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),4.86(s,2H)；LC-MS256.2[MH]+。
步骤c：2-((2–(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(D′)的合成
25℃的条件下，在氮气保护下，向化合物C′(1.0g，2.8mmol)，2,4-二氯苯基硼酸(810mg，4.2mmol)，氯化锂(360mg，8.4mmol)，碳酸钠水溶液(1N，7mL)的混合物物甲苯(40mL)和乙醇(40mL)溶液中，加入Pd(PPH3)4(170mg，0.14mmol)，并加热至100℃，反应4小时。降到室温，用乙酸乙酯进行萃取，用水(10mL)和盐水(10mL)反复洗涤。合并的有机相，Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，用硅胶柱层层析方法纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到化合物D′，为淡黄色固体，收率40％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m,1H)，7.78-7.76(m,2H)，7.69-7.63(m,3H)，7.56(d,J＝2.0Hz,1H)，7.40(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H)，7.37-7.35(m,1H)，7.24-7.20(m,1H)，7.16-7.12(m,1H)；LC-MS422.2[MH]+。
步骤d：式1所示化合物的合成
(1)在0℃条件下，向N2保护的化合物D′(0.14mmol)无水DMF(2mL)溶液中缓慢加入NaH(在矿物油中的含量60％，0.16mmol)固体。搅拌30分钟后，将CH3SO2Cl(0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液在0℃条件下慢慢滴入。将反应升至室温，过夜。用冰水(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，用水(10mL)和盐水(10mL)反复洗涤，合并有机相，Na2SO4干燥，浓缩得到中间体E′。
(2)在室温下，向中间体化合物E′(0.032mmol)的EtOH(2mL)溶液中，缓慢滴加85％的水合肼(0.16mmol)，该混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完成。浓缩除去有机溶剂，剩余固体通过高效液相色谱仪纯化得到式1化合物。式1化合物为淡黄色固体，收率为84％。
实施例2、式2-18所示化合物的合成
(1)按照与实施例1相同的步骤制备式2-式17所示化合物，不同之处在于：将步骤d中的反应底物甲基磺酰氯中的甲基进行变化，从而得到相应取代基的化合物。
(2)按照与实施例1相同的步骤制备式18所示化合物，不同之处在于：省略步骤a和步骤e，并将步骤d中的反应底物变化为乙酰氯，从而得到相应取代基的化合物。
实施例3、含有活性组分的注射液型DPP4抑制剂的制备
注射液的组成如表1所示，
表1注射液型DPP4抑制剂的组成
制备方法如下：将活性组分(分别为式1-式18所示化合物中任一种)溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物；用乙酸将pH调整至5.0；通过添加余量的水将体积调至1.0ml。将该溶液过滤、使用便宜的overage装入小瓶并灭菌。
实施例4、含有活性组分的胶囊型DPP4抑制剂的制备
胶囊的组成如表2所示，
表2胶囊型DPP4抑制剂的组成
制备方法如下：将活性组分(分别为式1-式18所示化合物中任一种)与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮溶于水所得到的混合物制粒；将颗粒与硬酯酸镁混合并填充入小药囊。
实施例5、吲哚骨架类化合物DPP4抑制剂在体外的生物活性、选择性以及稳定性
DPP4抑制剂在体外的生物活性和选择性的实验方法如下：
将待检测的式1-式18所示化合物用DMSO配成10mM浓度的储液。使用96孔酶标板，用检测缓冲液(20mMTris,pH7.4；20mMKCl；0.1mg/mLBSA)稀释抑制剂储液分别至1mM、100μM、10μM、1μM、100nM、10nM和1nM终浓度于酶标板中，将终浓度为0.1nM的人源二肽基肽酶4或人源二肽基肽酶9加入到酶标板中，室温预孵化10分钟，向反应体系中加入终浓度为10μMH-Ala-Pro-AFC底物(简称AP-AFC底物，产品目录号为I-1680.0050，购自瑞士Bachem公司)，控制每个反应体系体积为100微升。反应发生10分钟后，在酶标仪上读取数值(激发光400nM，发射光505nM)，半抑制浓度(IC50)通过曲线拟合得到函数计算而得，结果如表3和表4所示。
人源二肽基肽酶4的制备方法如下：DPP4在昆虫细胞SF9中表达。将DPP4基因克隆在pFastBacHTa载体上，并在DPP4基因前端插入信号肽gp67基因，使用DH10bac感受态细胞进行转化实验，经过蓝白斑筛选，选择白斑，确定目的基因整合到昆虫基因组中，提取基因组，昆虫细胞转染得到P0代病毒，扩增病毒得到P1、P2以及P3代病毒，使用P3代病毒感染昆虫细胞，促使蛋白DPP4表达，由于信号肽的作用，DPP4分泌到胞外，从而在培养基中收获DPP4目的蛋白。将培养基过镍柱，除去杂蛋白，获取DPP4目的蛋白。蛋白储存在如下缓冲液中：10mM氨基丁三醇，pH8.0；300mMNaCl；50％甘油，存于-80℃冰箱备用。
人源二肽基肽酶9的制备方法如下：DPP9在昆虫细胞SF9中表达。将DPP9基因克隆在pFastBacHTa载体，使用DH10bac感受态细胞进行转化实验，经过蓝白斑筛选，选择白斑，确定目的基因整合到昆虫基因组中，提取基因组，昆虫细胞转染得到P0代病毒，扩增病毒得到P1、P2以及P3代病毒，使用P3代病毒感染昆虫细胞，促使蛋白DPP9表达。离心获取细胞沉淀，加入破碎缓冲液(50mMTris,pH8.0；300mMNaCl)，超声破碎昆虫细胞，将破碎液高速离心，取上清液过镍柱，除去杂蛋白，获取DPP9目的蛋白。蛋白储存在如下缓冲液中：10mM氨基丁三醇，pH8.0；300mMNaCl；50％甘油，存于-80℃冰箱备用。
DPP4抑制剂在体外的稳定性的实验方法如下：
将2.5μL1μM式1-式18所示化合物与197.5μL微粒体(大鼠肝微粒体，人肝微粒体，小鼠肝微粒体，均购于BD公司，-80℃保存)37℃水浴条件下孵育5min，加入50mLNADPH溶液(11mgNADPH溶于11mL的缓冲液中，缓冲液的组成为KH2P3O4,NADPH购于sigma)，混匀开始计时，37℃，转速1162rpm。0min、5min、15min、30min和60min时取20mL加入300mL甲醇溶液(含内标)以沉淀蛋白，剧烈震荡1min，冰箱放置1h。离心4000rpm，15min。取上清，以0min化合物的含量为100％，测各时间点化合物的剩余百分比，从而得到各化合物在该属种微粒体中的半衰期，结果如表3中所示。
(1)不同R1取代的DPP4抑制剂的生物活性和选择性
表3不同R1取代的DPP4抑制剂的生物活性、选择性及稳定性
aRLM表示大鼠肝微粒体，bHLM表示人肝微粒体，cMLM表示小鼠肝微粒体；NT代表未检测到
表3实验表明，化合物1、2、4、6不仅具有很好的生物活性，同时具有很好的生物稳定性和选择性，具有进一步研究开发的潜力。
(2)不同R2取代的DPP4抑制剂的生物活性和选择性
表4不同R2取代的DPP4抑制剂的生物活性和选择性
NT表示未检测
由表4可以看出，R2基团中的2,4-diCl取代基，是本发明筛选得到的较为出色的取代基团。
Claims (10)
1.式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物，或其药学上可接受的盐，
所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐中的任一种；
式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中，R1表示H、F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基、取代或未取代的碳原子数为6-18的碳芳香环或含有杂原子的芳香环，所述碳芳香环或含有杂原子的芳香环中的取代基为卤素原子、硝基、羟基、氨基和氰基中至少一种；
R2表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1-10的烷氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基中任一种；
R3表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1-10的烷氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基中任一种；
所述杂原子为N、O或S。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1具体为H、未取代的碳原子数为1-6的直链、支链或环状烷基、苯基、苄基或吡啶基；
R2具体为F、Cl或甲氧基；
R3具体为H。
3.一种药物组合物，其活性成分为下述1)-3)中任一种：
1)式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；
2)式Ⅱ所示化合物或其药学上可接受的盐；
3)式Ⅲ所示化合物或其药学上可接受的盐；
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为注射剂或胶囊剂。
5.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3或4所述的药物组合物在制备抑制DPP4活性的产品中的应用。
6.一种抑制DPP4活性的产品，其活性为权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3或4所述的药物组合物。
7.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3或4所述的药物组合物在制备治疗DPP4相关疾病产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述DPP4相关疾病为下述疾病中任一种：
糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、葡萄糖耐量降低、肠疾病、溃肠性结肠炎、克罗恩病、高血压、利尿药在其中具有有益作用的疾病、肥胖综合征和代谢综合征。
9.一种治疗DPP4相关疾病的产品，其活性成分为权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求3或4所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的产品，其特征在于：所述DPP4相关疾病为下述疾病中任一种：
糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、葡萄糖耐量降低、肠疾病、溃肠性结肠炎、克罗恩病、高血压、利尿药在其中具有有益作用的疾病、肥胖综合征和代谢综合征。
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| CN (1) | CN105085366A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101522616A (zh) * | 2006-10-18 | 2009-09-02 | 瑟维尔实验室 | 吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物 |
| CN102224138A (zh) * | 2008-11-25 | 2011-10-19 | 瑟维尔实验室 | 吲哚衍生物、其制备方法以及包含这些吲哚衍生物的药物组合物 |
| CN102911107A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-02-06 | 迪沙药业集团有限公司 | 米格列奈钙的制备方法 |
-
2014
- 2014-05-07 CN CN201410190718.1A patent/CN105085366A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101522616A (zh) * | 2006-10-18 | 2009-09-02 | 瑟维尔实验室 | 吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物 |
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| CN102911107A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-02-06 | 迪沙药业集团有限公司 | 米格列奈钙的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PENG-FEI XIAO 等: "Discovery of dipeptidyl peptidase IV (DPP4) inhibitors based on a novel indole scaffold", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 * |
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Application publication date: 20151125 |
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