CN102911107A

CN102911107A - 米格列奈钙的制备方法

Info

Publication number: CN102911107A
Application number: CN 201210382152
Authority: CN
Inventors: 吴荣贵; 王兆杰; 于年余; 陈云鹏
Original assignee: Weihai Weitai Medical Technology Development Co Ltd; Disha Pharmaceutical Group Co Ltd; Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dijia Pharmaceutical Group Co., Ltd; Disha Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2013-02-06
Anticipated expiration: 2032-09-28
Also published as: CN102911107B

Abstract

本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙原料药的制备方法。本发明以D-苯丙氨酸为起始原料，经酯化、与顺全氢异吲哚反应等一系列反应步骤制备米格列奈钙。该反应避免了以往工艺过程中高压加氢等特殊设备和操作和手性催化剂成本高问题；避免了手性拆分和拆分剂的使用，提高了收率。

Description

米格列奈钙的制备方法

技术领域本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙的制备方法。

背景技术

米格列奈钙，中文化学名：(+)-双[(2S)-2-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸]钙。本品可以单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的II型糖尿病病人。米格列奈是继瑞格列奈、那格列奈后第三个列奈类降糖药物，是苯丙氨酸的衍生物。

该化合物首先由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。

根据以往文献和专利报道的方法，米格列奈的制备方法有以下几种合成方法，所有的方法都用到一个比较贵的中间体顺全氢异吲哚。

食品与药品期刊，2009，11(11)，21-23，公开了《一种米格列奈钙的工艺改进》，该方法以苯甲醛为原料，通过丁二酸二乙酯或甲酯与苯甲醛经Stobbe缩合、水解、还原、拆分，脱水成酸酐，与顺式全氢化异吲哚缩合后、成盐等得到米格列奈钙；该方法存在着加氢还原需要高压反应特殊设备；手性拆分收率低；与昂贵物料顺全氢异吲哚反应步骤，存在副产物多，有效利用率低的问题，这不仅增加原材料的损耗，而且也大大增加了反应后纯化得到目标产物的难度。

文献：Tetrahedron Letters，1987，28(17)，1905-1908；TetrahedronLetters，1989，30(6)，735-738公开了一种用手性铑催化剂不对称还原的方法法；由于铑催化剂价格昂贵，且无法反复套用，存在着成本高的问题，同时还有一个缺点，手性还原产物专一性不是特别强，往往还有对映异构体存在，导致反应收率不高。

中国专利CN1680321公开了一种采用手性氨基酸为起始物料的制备方法；该方法避免了拆分收率低或手性还原的问题。但昂贵物料顺全氢异吲哚反应步骤，存在副产物多，

有效利用率低的问题

发明内容

本发明的目的是提供一条简单易操作，能有效降低生产成本的米格列奈钙的合成方法。

本发明的技术方案是

一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于，

第一步：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX溶液中(X为卤素)，加入亚硝酸钠，制备(R)-2-卤代苯丙酸(式II)。

式I 式II

本步骤优选的技术方案是：HX选自HCl或HBr。

本步骤优选的技术方案是：D-苯丙氨酸(式I)、HX、亚硝酸钠投料的摩尔比为1∶(2～3)∶(1.0～1.2)。

本步骤优选的技术方案是：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX水溶液中，将温度调至-10℃～5℃范围，再加入亚硝酸钠水溶液。

第二步：向第一步产物(R)-2-卤代苯丙酸(式II)中加入醇类溶剂，再加入氯化亚砜，回流，制备(R)-2-卤代苯丙酸酯(式III)，其中醇类溶剂选自甲醇或乙醇。

式II 式III

式中，R选自CH₃-或CH₃CH₂-。

本步骤优选的技术方案是：(R)-2-卤代苯丙酸(式II)与氯化亚砜的摩尔比为1∶(1～2)。

第三步：式IV化合物与顺全氢异吲哚(式V)在有机碱存在下，制备酰胺产物(式VI)。

式IV 式V 式VI

其中，Y选自-OH，或-X，X代表卤素；R1选自CH₃-或CH₃CH₂-。

本步骤优选的技术方案是：式IV化合物选自丙二酸单甲酯或丙二酸单乙酯。

本步骤优选的技术方案是：式IV化合物选自丙二酸单乙酯酰氯。

本步骤优选的技术方案是：有机碱选自叔胺，如三乙胺，二异丙基乙胺，三甲胺，吡啶等。溶剂优选非质子溶剂，如甲苯，卤代烷，醚类溶剂。

本步骤优选的技术方案是：式IV化合物、顺全氢异吲哚、有机碱投料的摩尔比为1∶1∶(1～2)。

第四步：在碱的作用下，第三步产物(式VI)与第二步产物(式III)作用，制备式VII化合物。

式III 式VI 式VII

这里所用的碱包括碱金属或碱土金属的氢化物。溶剂为非质子极性溶剂，优选N，N-二甲基甲(乙)酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮。

投料顺序为：将酰胺产物和碱先反应，再加入(R)-2-卤代苯丙酸酯。此步反应完成后一般不纯化处理直接进行一下步反应。

本步骤优选的技术方案是：酰胺产物(式VI)、(R)-2-卤代苯丙酸酯(式III)、碱的投料摩尔比为：1∶1∶(1～1.5)。

第五步：产物(式VII)经过Krapcho反应去烷氧羰基化后得到米格列奈酯(式VIII)。

式VII 式VIII

第四步反应液(式VII)先用浓盐酸中和后，生成相应的氯化盐，也可以再额外添加一些相应的氯化盐。升温再经过Krapcho反应去烷氧羰基化反应后，得到米格列奈酯(式VIII)。反应温度为140℃-回流温度。优选反应的添加的盐为氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化镁和氯化钙，或它们组合。

第六步：在碱存在下，溶解米格列奈酯(VI)，再加入氯化钙溶液制备米格列奈钙。

式VIII 米格列奈钙

本步骤优选的技术方案是：

米格列奈酯(VI)在无机碱的作用下水解成米格列奈盐，无机碱优选为碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。反应溶剂水和适量可溶剂性醇(如甲醇，乙醇，异丙醇)组成的混合溶剂，碱的优选量为米格列奈酯摩尔数的1.0-1.2倍。所得到的水解产物加入氯化钙水溶液后得到米格列奈钙粗品，经乙醇精制后得到精品。

本发明的有益效果是：起始原料来源广泛且价格低廉；避免了以往工艺过程中高压加氢等特殊设备和操作和手性催化剂成本高问题；避免了手性拆分和拆分剂的使用，所得终产品米格列奈钙ee值大于99.0％，满足药用要求；总收率可达58％(以D-苯丙氨酸计)，提高了收率；避免了酸酐与顺全氢异吲哚反应时的位置选择性问题，提高了顺全氢异吲哚的利用率，因顺全氢异吲哚的在整个产品所占的成本较高，提高了利用率也就大大降低了生产成本。

具体实施方式：

实施例1、(R)-2-氯苯丙酸的制备

在2000ml反应瓶中，加入3N盐酸1500ml，冰盐浴冷却下加入L-苯丙氨酸165g(1.0mol)，搅拌，5℃以下滴加76g亚硝酸钠(1.1mol)水溶液，再继续控温反应2小时，室温反应过夜，再加入乙酸乙酯提取两次，加入适量无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，得微黄色残液约180g，收率97.8％(直接下步反应)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.05(1H，dd)，3.40(1H，dd)，4.51(1H，t)，7.26-7.38(5H，m)。

(R)-2-氯苯丙酸甲酯的制备

将上步油状物加入1000ml无水甲醇溶解，在10℃以下再加入二氯亚砜131g(1.1mol)，缓慢升温到回流反应2小时，浓缩，残留油状物加入二氯甲烷溶解，用水洗两次，再用稀NaHCO3洗涤到中性，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物179g，收率92.2％。

(R)-2-溴苯丙酸的制备

在2000ml反应瓶中，加入约3N氢溴酸1500ml，冰盐浴冷却下加入L-苯丙氨酸165g(1.0mol)，搅拌，0℃以下滴加83g亚硝酸钠(1.2mol)水溶液，再继续控温反应2小时，升到室温反应过夜，再加入二氯甲烷提取两次，加入适量无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得黄褐色残液约219g，收率95.6％(直接下步反应)。¹H-NMR(400M，CDCl₃)δ：3.31(m，1H)，3.50(m，1H)，4.49(dd，1H)，7.09-7.35(m，5H)。

(R)-2-溴苯丙酸甲酯的制备

操作步骤同(R)-2-氯苯丙酸甲酯，得到(R)-2-溴苯丙酸甲酯。

实施例2、3-(2-顺全氢异吲哚基)-3-氧代丙酸乙酯的制备

在600ml二氯甲烷中加入顺全氢异吲哚125g(1.0mol)，加入三乙胺111g(1.1mol)，控温在20℃以下，慢慢滴加丙二酸单乙酯酰氯150g(1.0mol)，滴加完毕继续反应2小时，水洗，无水硫酸钠进行干燥，过滤浓缩得到无色油状液体228g，收率95.4％(直接进行下一步反应)。

实施例3、2-苄基-4-(2-顺全氢异吲哚基)-4-氧代丁酸甲酯的制备

将3-(顺全氢异吲哚基)-3-氧代丙酸乙酯228g(0.95mol)加入1300ml二甲基亚砜中，控温在15℃以下，分批加入60％氢化钠40g(1.0mol)，加毕继续反应1小时，加入(R)-2-氯苯丙酸甲酯190g(0.96mol)，升温到55-60℃，反应6小时，点板监测反应完毕，冷却到20℃以下，加入浓盐酸调节PH至中性，再升温到150℃，反应2小时，冷却，再倒入冰水中，用正己烷萃取2次，合并有机层，再用水洗两次，干燥浓缩，得到微黄色油状物2-苄基-4-(2-顺全氢异吲哚基)-4-氧代丁酸甲酯266g，收率87.3％。

¹H-NMR(CDCl₃，400M)δ：1.28-1.54(8H，m)，2.08-2.32(3H，m)，2.56-2.66(1H，d)，2.78-2.86(1H，m)，3.00-3.48(6H，m)，3.67(3H，s)，7.14-7.35(5H，m)。

实施例4、米格列奈钙的制备

将2-苄基-4-(2-顺全氢异吲哚基)-4-氧代丁酸甲酯(260g，0.79mol)溶于1000ml甲醇中，加入30％的液碱108g(0.81mol)，室温下搅拌24小时，反应完毕再继续减压回收甲醇后，加入水750ml，适量的异丙醚萃取1次，向水反应结束后滴加氯化钙的水溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时，静置过滤、真空干燥得240g白色固体米格列奈钙，收率为86.2％。用95％乙醇进行精制，得到白色米格列奈钙精品208g，精制收率：86.7％

经测定：HPLC纯度＞99.5％，ee％：99.6％。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)δ：1.23-1.44(8H，m)，2.00-2.10(3H，m)，2.53(1H，q)，2.66-2.82(2H，m)，3.03(1H，m)，3.11-3.26(4H，m)，7.11-7.20(5H，m)。

Claims

1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于，

第一步：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX溶液中，加入亚硝酸钠，制备式II化合物；

式I 式II

式中，X为卤素；

第二步：向第一步产物式II化合物中加入醇类溶剂，再加入氯化亚砜，回流，制备式III化合物，其中醇类溶剂选自甲醇或乙醇；

式II 式III

式中，R选自CH₃-或CH₃CH₂-；

式II化合物与氯化亚砜的摩尔比为1∶(1～2)；

第三步：式IV化合物与式V化合物在有机碱存在下，制备式VI化合物，有机碱选自叔胺，如三乙胺，二异丙基乙胺，三甲胺，吡啶等，溶剂选自非质子溶剂，如甲苯，卤代烷，醚类溶剂；

式IV 式V 式VI

式中，Y选自-0H，或-X，X代表卤素；R1选自CH₃-或CH₃CH₂-；

式IV化合物、顺全氢异吲哚、有机碱投料的摩尔比为1∶1∶(1～2)；

第四步：在碱的作用下，第三步产物式VI化合物与第二步产物式III化合物作用，制备式VII化合物；

式III 式VI 式VII

所用的碱包括碱金属或碱土金属的氢化物，溶剂为非质子极性溶剂，选自二甲基哑砜，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；

第五步：式VII化合物经过Krapcho反应去烷氧羰基化后制备式VIII化合物；

式VII 式VIII

反应温度为140℃-回流温度，反应的添加的盐选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化镁和氯化钙；

第六步：在碱存在下，溶解式VIII化合物，再加入氯化钙溶液制备米格列奈钙；

式VIII 米格列奈钙

碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应的HX选自HCl或HBr。

3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应的D-苯丙氨酸(式I)、HX、亚硝酸钠投料的摩尔比为1∶(2～3)∶(1.0～1.2)。

4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应的投料步骤为：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX水溶液中，将温度调至-10℃～5℃范围，再加入亚硝酸钠水溶液。

5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步反应式IV化合物选自丙二酸单甲酯或丙二酸单乙酯。

6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步反应式IV化合物选自丙二酸单乙酯酰氯。

7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第四步反应投料顺序为：将酰胺产物和碱先反应，再加入(R)-2-卤代苯丙酸酯。此步反应完成后一般不纯化处理直接进行一下步反应。

8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第四步反应将酰胺产物和碱先反应，再加入(R)-2-卤代苯丙酸酯。此步反应完成后一般不纯化处理直接进行一下步反应。酰胺产物(式VI)、(R)-2-卤代苯丙酸酯(式III)、碱的投料摩尔比为：1∶1∶(1～1.5)。