WO2009022063A2 - Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Mohamed Ettaoussi
Ahmed Sabaouni
Pascal Berthelot
Michaël SPEDDING
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
Mark Millan
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Definitions

  • the present invention relates to novel naphthalenic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the melatoninergic system ligands possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents an alkyl (Ci-C 6) linear or branched, alkenyl (Ci-C 6) linear or branched haloalkyl (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6) linear or branched cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl (C 1 -C 6 ), the alkyl portion may be linear or branched, aryl, aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, the alkyl part may be linear or branched , heteroaryl or heteroarylalkyl (Ci-C 6 ) whose alkyl part may be linear or branched
  • X represents an N-OR 2 group in which R 2 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group
  • heteroaryl any mono or bicyclic aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the aryl and heteroaryl groups thus defined being capable of being substituted with 1 to 3 groups chosen from alkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, halo (C 1 -C 6) linear or branched polyhaloalkyl (C 1 -C 6) -straight or branched, alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, and the like.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group such as, for example, the methyl group.
  • the group R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group. - AT -
  • the invention relates to compounds which are N - [(2E) -2- (hydroxyimino) -2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide, iV - [(2Z) -2 - (hydroxyimino) -2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide, and N - [(2E) -2- (methoxyimino) -2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide.
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted.
  • therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in malfunctions they possess the properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that they are likely to
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • Example 1 7V - [(2Z) -2- (Hydroxyimino) -2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
  • Step A 2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl methanesulfonate
  • Step A The compound obtained in Step A (21.4 mmol) is dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran and potassium t-butoxide (64.2 mmol) is added in small portions. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 150 ml of water and the aqueous phase is extracted with twice 60 ml of diethyl ether. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, decolorized on vegetable charcoal and evaporated. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: petroleum ether) to yield the title product in the form of a yellow oil.
  • silica gel eluent: petroleum ether
  • the methyltriphenylphosphonium iodide (5.7 mmol) is dissolved in 250 ml of anhydrous dichloromethane, under argon, and then the trimethylsilyl cyanide (170.8 mmol) and the compound obtained in Stage C (56.9 mmol). are added.
  • the reaction medium is stirred at ambient temperature for 72 hours and then 200 ml of water are added.
  • the two phases are separated and the aqueous phase is extracted with 50 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • the precipitate is filtered off with ether and recrystallized from cyclohexane to yield the title product as a white solid. Melting point: 123-125 ° C
  • lithium aluminum hydride (37.1 mmol) is suspended in 200 ml of diethyl ether.
  • the compound obtained in Stage D (18.6 mmol), solubilized in 50 ml of tetrahydrofuran, is added dropwise.
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 1 hour.
  • the excess lithium aluminum hydride is destroyed by successive additions of 1.4 ml of water, 1.4 ml of 15% sodium hydroxide and 4.2 ml of water.
  • the formed mineral precipitate is removed by filtration and washed with 50 ml of tetrahydrofuran.
  • the filtrate is dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • Step E The compound obtained in Step E (20 mmol) is dissolved in a water / ethyl acetate mixture (25 ml / 75 ml) cooled to 0 ° C. Potassium carbonate (60 mmol) is added and the acetyl chloride (26 mmol) is added dropwise to the reaction medium. The whole is stirred vigorously for 30 minutes at room temperature. The two phases are separated and the organic phase is washed with a 0.1M aqueous hydrochloric acid solution and then with water. After drying over magnesium sulphate, the organic phase is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from acetonitrile to yield the title product as a white solid. Melting point: 173-175 ° C
  • Step G the compound obtained in Step G (4.2 mmol) is dissolved in 25 ml of methanol. Hydroxylamine hydrochloride (16.8 mmol) and pyridine (21.1 mmol) are added and the reaction mixture is refluxed with magnetic stirring for 3 hours. After cooling, the reaction medium is poured into 50 ml of water. The precipitate formed is drained, washed with water and recrystallized from toluene to yield the title product in the form of a white solid. Melting point: 136-138 ° C
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.
  • the MT 1 or MT 2 receptor binding experiments are carried out using the
  • the values of K; found for the compounds of the invention attest to a binding for one or the other melatoninergic binding sites, these values being ⁇ 10 .mu.M.
  • the compound obtained in Example 2 has a Ki (MT 1 ) of 7 nM and a K 1 (MT 2 ) of 0.8 nM.
  • the affinity of the compounds for human 5-HT receptor 2 c is evaluated on membrane preparations from CHO cells stably expressing that receptor.
  • the incubation is carried out in 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 containing 10 mM MgCl 2 and 0.1% BSA, in the presence of [ 3 H] mesulergine (1 nM) and 25 fmol / ml of receiver. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M mianserin.
  • the reaction is stopped by the addition of 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 followed by a filtration step and 3 successive rinses: the radioactivity bound to the membranes remaining on the filters (GF / B pretreated with 0.1% PEI) is counted as liquid scintillation.
  • One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12).
  • the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un alkyle, alkényle, halogénoalkyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, X représente un groupement N-OR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques
(Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques
(Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990,
528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers
(Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986,
24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sri., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.
Ils présentent par ailleurs une forte affinité pour le récepteur 5-HT2c, ce qui a pour effet de renforcer les propriétés observées avec les récepteurs mélatoninergiques, notamment dans le domaine de la dépression.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R1 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, halogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-Cg), cycloalkyl(C3-C8)alkyle (Ci-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (Ci-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (Ci-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée,
X représente un groupement N-OR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que : - l'oxime =N-OR2 peut être de configuration Z ou E,
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle,
- par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, halogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié comme par exemple le groupement méthyle.
Avantageusement, le groupement R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. - A -
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés qui sont le N-[(2E)-2- (hydroxyimino)-2-(7-méthoxy- 1 -naphtyl)éthyl]acétamide, le iV-[(2Z)-2-(hydroxyimino)-2- (7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide, et le N-[(2E)-2-(méthoxyimino)-2-(7-méthoxy-l- naphtyl)éthyl]acétamide.
Les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
que l'on soumet à l'action du chlorure de mésyle pour conduire au composé de formule (III):
Figure imgf000005_0002
que l'on place en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000005_0003
que l'on soumet à une oxydation pour conduire au composé de formule (V)
Figure imgf000006_0001
que l'on soumet à l'action du cyanure de triméthylsilyle pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000006_0002
que l'on soumet à une réduction pour conduire au composé de formule (VII)
Figure imgf000006_0003
que l'on soumet à l'action du composé de formule RiCOCl dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000006_0004
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on soumet à l'action du chlorochromate de potassium pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, sur lequel on condense le composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Le composé de formule (II) est accessible à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Exemple 1 : 7V-[(2Z)-2-(Hydroxyimino)-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Stade A : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl méthanesulfonate
Le 2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthanol (25 mmol) et la triéthylamine (30 mmol) sont mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane et le milieu réactionnel est refroidi à 0°C avec un bain de glace. Le chlorure de mésyle (30 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis versé dans 100 ml d'eau. La phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 M puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. L'huile obtenue précipite dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (1/1). Le produit du titre est essoré puis recristallisé dans de l'éther diisopropylique. Point de fusion : 60-620C
Stade B : 7-Méthoxy-l-vinylnaphtalène
Le composé obtenu dans le Stade A (21,4 mmol) est dissous dans 120 ml de tétrahydrofurane et le t-butylate de potassium (64,2 mmol) est ajouté par petites portions. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris par 150 ml d'eau et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 60 ml d'éther diéthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée sur charbon végétal et évaporée. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : éther de pétrole), pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
Stade C : 7-Méthoxy-l-naphtaldéhyde
Le composé obtenu dans le Stade B (13,4 mmol) et le tétra-oxyde d'osmium (0,16 mmol) sont mis en solution dans 70 ml d'un mélange tétrahydrofurane/eau (1/1). Le périodate de sodium (26,9 mmol) est ajouté par petites portions et le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %, l'insoluble est filtré et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 75 ml d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, décolorée et évaporée. Le précipité obtenu est recristallisé dans du cyclohexane et conduit au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 61-6S°C
Stade D : (7-Méthoxy-l-naphtyl)[(triméthylsilyl)oxy]acétonitrile
L'iodure de méthyltriphénylphosphonium (5,7 mmol) est mis en solution dans 250 ml de dichlorométhane anhydre, sous argon, puis le cyanure de triméthylsilyle (170,8 mmol) et le composé obtenu dans le Stade C (56,9 mmol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 72 heures puis 200 ml d'eau sont ajoutés. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le précipité est essoré de l'éther et recristallisé dans du cyclohexane pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 123-125°C
Stade E : 2-Amino-l-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthanol, chlorhydrate
Dans un ballon tricol sous argon, l'aluminohydrure de lithium (37,1 mmol) est mis en suspension dans 200 ml d'éther diéthylique. Le composé obtenu dans le Stade D (18,6 mmol), solubilisé dans 50 ml de tétrahydrofurane, est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. L'excès d'aluminohydrure de lithium est détruit par ajouts successifs de 1,4 ml d'eau, 1,4 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 4,2 ml d'eau. Le précipité minéral formé est éliminé par filtration et lavé avec 50 ml de tétrahydrofurane. Le filtrat est séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est solubilisée dans 100 ml d'éther diéthylique et traitée par de l'éther diéthylique saturé en acide chlorhydrique gazeux. L'éther diéthylique est évaporé sous pression réduite, le solide obtenu est essoré et recristallisé dans de l'acétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 207-2090C Stade F : iV-[2-Hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Le composé obtenu dans le Stade E (20 mmol) est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle (25 ml/75 ml) refroidi à 0°C. Le carbonate de potassium (60 mmol) est ajouté puis le chlorure d'acétyle (26 mmol) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. L'ensemble est mis sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes à température ambiante. Les deux phases sont séparées et la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1M puis par de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans Pacétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 173-175°C
Stade G : iV-[2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)-2-oxoéthyl]acétamide
Le composé obtenu dans le Stade F (7,7 mmol) est mis en solution dans 200 ml de dichlorométhane anhydre. Cette solution est ajoutée à une suspension d'acétate de potassium (0,23 g) et de chlorochromate de pyridinium (11,6 mmol) dans 50 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Celui-ci est ensuite filtré sur célite. Le filtrat est lavé à l'eau, décoloré sur charbon végétal, et évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther diéthylique, essoré et recristallisé dans l'éther diisopropylique pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 122-124°C
Stade H : N- [(2Z)-2-(Hydroxyimino)-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl] acétamide
Dans un ballon de 100 ml, le composé obtenu dans le Stade G (4,2 mmol) est dissous dans 25 ml de méthanol. Le chlorhydrate d'hydroxylamine (16,8 mmol) et la pyridine (21,1 mmol) sont ajoutés, puis le milieu réactionnel est chauffé à reflux sous agitation magnétique pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 50 ml d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans du toluène pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 136-138°C
Exemple 2 : N-[(2£)-2-(Hydroxyimino)-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétainide
On procède comme dans l'Exemple 1. Le précipité formé dans le Stade H est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans de l'acétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 157-159°C
Microanalyse élémentaire :
% C H N
Calculé : 66,16 5,92 10,29
Trouvé : 65,93 5,85 10,21
Exemple 3 : /V-l(2E)-2-(Méthoxvimino>-2-(7-ιnéthoxv-l-naphtvl)éthvl|acétamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade H le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine. Le produit du titre, recristallisé dans de l'éther diisopropylique, est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 110-1120C
Microanalyse élémentaire :
% C H N
Calculé : 67,12 6,34 9, 78
Trouvé : 67,11 6,34 9,53 ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Etude de Ia toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Test de la nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MT? de la mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la
2-[ I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Ki).
Ainsi, les valeurs de K; trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques, ces valeurs étant < 10 μM. A titre d'exemple, le composé obtenu dans l'Exemple 2 présente un Ki(MT1) de 7 nM, et un K1(MT2) de 0,8 nM.
EXEMPLE D : Etude de la liaison aux récepteurs sérotoninergiques 5-HTiC
L'affinité des composés pour le récepteur humain 5-HT2c est évaluée sur des préparations membranaires de cellules CHO exprimant de façon stable ce récepteur. L'incubation est réalisée dans du tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 contenant du MgCl2 10 mM et de la BSA 0,1%, en présence de [3H]Mésulergine (1 nM) et de 25 fmol/ml de récepteur. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de miansérine lOμM. La réaction est stoppée par l'ajout de tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 suivi d'une étape de filtration et de 3 rinçages successifs : la radioactivité liée aux membranes restant sur les filtres (GF/B prétraités au PEI 0.1%) est comptée en scintillation liquide.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont affins pour le récepteur 5-HT2c avec des Kj < 10 μM.
EXEMPLE E : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).
Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux
LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente, - entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE F : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d'approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE G : Composition pharmaceutique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[(2E)-2-(hydroxyimino)-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl] acétamide (Exemple 2) 5 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
Composés de formule (I)
Figure imgf000017_0001
dans laquelle :
R1 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, halogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle (Ci-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée,
X représente un groupement N-OR2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que :
- l'oxime =N-OR2 peut être de configuration Z ou E, - par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, halogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
I1 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ri représente un groupement alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
3^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un groupement méthyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
4^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
5; Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 7V-[(2E)-2-(hydroxyimino)-2- (7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl] acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
§2 Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000018_0001
que l'on soumet à l'action du chlorure de mésyle pour conduire au composé de formule
(III):
Figure imgf000019_0001
que l'on place en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV)
Figure imgf000019_0002
que l'on soumet à une oxydation pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000019_0003
que l'on soumet à l'action du cyanure de triméthylsilyle pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000019_0004
que l'on soumet à une réduction pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000020_0001
que l'on soumet à l'action du composé de formule R1COCl dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1 pour conduire au composé de formule (VIII) :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on soumet à l'action du chlorochromate de potassium pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure imgf000020_0003
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, sur lequel on condense le composé de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour conduire au composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
8- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.
9- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
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