BRPI0717528A2 - Derivados indólicos, seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents
Derivados indólicos, seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0717528A2 BRPI0717528A2 BRPI0717528-0A BRPI0717528A BRPI0717528A2 BR PI0717528 A2 BRPI0717528 A2 BR PI0717528A2 BR PI0717528 A BRPI0717528 A BR PI0717528A BR PI0717528 A2 BRPI0717528 A2 BR PI0717528A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- disorders
- base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS INDÓLICOS, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
A presente invenção refere-se a novos derivados indólicos, a seu processo de preparação e às composições farmacêuticas que os con- têm.
Os compostos da presente invenção são novos e apresentam características farmacológicas muito interessantes que se referem aos re- ceptores melatoninérgicos. Numerosos estudos colocaram em evidência nesses dez últimos
anos o papel capital da melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) em numero- sos fenômenos fisiopatológicos assim como no controle dos ritmos circadia- nos. No entanto, ela possui um tempo de meia vida bastante pequeno devi- do a uma rápida metabolização. É portanto muito interessante poder colocar à disposição do clínico análogos de melatonina, metabolicamente mais está- veis e que apresentam um caráter agonista ou antagonista, dos quais é pos- sível esperar um efeito terapêutico superior àquela do próprio hormônio.
Além de sua ação benéfica sobre as perturbações do ritmo cir- cadiano (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) e do sono (Psychopharmaco- logy, 1990, 100. pp. 222-226), os Iigantes do sistema melatoninérgico pos- suem interessantes propriedades farmacológicas sobre o sistema nervoso central, notadamente ansiolíticas e antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésicas (Pharmacopsy- chiat., 1987, 20, pp. 222-223), assim como para o tratamento das doenças de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) e de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Do mesmo modo, esses compostos mostraram uma atividade sobre certos cânceres (Melatonin - Clinicai Pers- pectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sobre a ovulação (Science 1987, 227, pp. 714-720), sobre o diabetes (Clinicai Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), e no tratamento da obesidade (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Esses diferentes efeitos são exercidos pelo intermédio de recep- tores específicos da melatonina. Estudos de biologia molecular mostraram a existência de vários subtipos receptoriais que podem ligar esse hormônio (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.040904). Alguns desses receptores puderam ser localizados e caracterizados para diferentes espé- cies, entre as quais os mamíferos. A fim de poder compreender melhor as funções fisiológicas desses receptores, é de um grande interesse dispor de Iigantes seletivos. Além disso, tais compostos, interagindo para isso seleti- vamente com um ou outro desses receptores, podem ser para o clínico ex- celentes medicamentos para o tratamento das patologias ligadas ao sistema melatoninérgico, das quais algumas foram mencionadas precedentemente.
Os compostos da presente invenção além de sua novidade, mostram uma afinidade muito grande para os receptores da melatonina.
A presente invenção se refere mais especialmente aos compos- tos de fórmula (I):
na qual:
> Ri representa um grupamento alquila (C1-C6) linear ou ramifi- cado, cicloalquila (C3-C8) linear ou ramificado, ou cicloalquila (C3-C8) alquila (Ci-C6) linear ou ramificado,
> R2 e R3 formam junto com o átomo de nitrogênio que os leva um heterociclo que compreende de 5 a 8 elos,
> e η representa 2, 3, 4, 5 ou 6,
estando entendido que o heterociclo que compreende de 5 a 8 elos assim definido não contém heteroátomo suplementar, e pode ser eventualmente substituído por um a três grupamentos, idênticos ou diferentes alquila (C1- C6) linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, OH, carbóxi, a- mino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C1-C6) linear ou ramificado), ou átomos de halogênio, seus enantiômeros e diaeste- reoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável. Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser cita- dos a título não Iimitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfônico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumá- rico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metanossulfônico, canfórico, oxáli- co, etc..
Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem ser citadas a título não Iimitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietila- mina, a tercbutilamina, etc...
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles para os quais η representa 2 ou 3 e mais preferencialmente 2.
Ri representa vantajosamente um grupamento alquila como por exemplo os grupamentos metila, etila e propila.
Os grupamentos R2 e R3 preferidos são aqueles que formam com o nitrogênio que os leva um grupamento piperidinila. Ainda mais especialmente, a invenção se refere aos compostos
que são o A/-(2-{5-[2-(1-piperidinil)etóxi]-1H-indol-3-il}etil)acetamida, o Λ/-(2- {5-[2-(1-piperidinil)etóxi]-1H-indol-3-il}etil)propanamida, o N-( 2-{5-[2-(1- piperidinil)etóxi]-1/-/-indol-3-il}etil)butanamida, e o N-( 2-{5-[3-(1- piperidinil)propóxi]-1/-/-indol-3-il}etil)butanamida. Os enantiômeros, diaestereoisômeros e sais de adição a um á-
cido ou uma base farmaceuticamente aceitável dos compostos preferidos da invenção são parte integrante da invenção.
A invenção se estende também ao processo de preparação dos compostos de fórmula (I) caracterizado pelo fato de que é utilizado como produto de partida o composto de fórmula (II):
no qual condensa-se o cloreto de ácido de fórmula RiCOCI na qual R1 é tal como definido na fórmula (I) ou o anidrido simétrico correspondente, para levar ao composto de fórmula (III): MeO
NHCOR1
cm)
na qual Ri é tal como definido precedentemente,
que é submetido em meio básico à ação do cloreto de tosila para levar ao composto de fórmula (IV):
,NHCOR1
MeOs
1 V (IV)
Me
na qual Ri é tal como definido precedentemente,
que é colocado em condições de desmetilação para levar ao composto de fórmula (V):
MHCOR5
(V)
na qual R1 é tal como definido precedentemente, no qual condensa-se o composto de fórmula (VI):
R2 RÍ
-N'
C!
(VI)
na qual R2, R3 e η são tais como definidos na fórmula (I), para levar ao composto de fórmula (VII):
Y
Me
na qual Ri, R2, R3 e η são tais como definidos precedentemente, que é submetido à ação do magnésio para levar ao composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica clássica de separação, que é transformado, se for desejado, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e cujos enantiômeros podem ser separados em coluna quiral de acordo com uma técnica clássica de separa- ção.
O estudo farmacológico dos derivados da invenção mostrou que eles eram atóxicos, dotados de uma grande afinidade seletiva para os recep- tores da melatonina e possuíam grandes atividades sobre o sistema nervoso central e, em especial, foram levantadas propriedades terapêuticas sobre as perturbações do sono, propriedades antidepressivas, ansiolíticas, antipsicó- ticas, analgésicas assim como sobre a microcirculação, que permitem esta- belecer que os produtos da invenção são úteis no tratamento do estresse, das perturbações do sono, da ansiedade, das depressões sazonais ou da depressão maior, das patologias cardiovasculares, das patologias do siste- ma digestivo, das insônias e fadigas devidas às decalagens horárias, da es- quizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do ape- tite, da obesidade, da insônia, das perturbações psicóticas, da epilepsia, do diabetes, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas desor- dens ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, assim como nas perturbações da circulação cerebral. Em um outro domínio de atividade, é revelado que no tratamento, os produtos da invenção podem ser utilizados nas disfunções sexuais, que eles possuem propriedades inibidoras da ovulação, de imuno- moduladores e que eles são suscetíveis de ser utilizados no tratamento dos cânceres.
Os compostos serão utilizados de preferência nos tratamentos
da depressão maior, das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias do sistema digestivo, das insônias e fadigas devidas às deca- Iagens horárias, das perturbações do apetite e da obesidade.
Por exemplo, os compostos serão utilizados no tratamento da depressão maior, das depressões sazonais e das perturbações do sono.
A presente invenção tem também como objeto as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de fórmula (I) sozinho ou em combinação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitá- veis.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção,
poderão ser citadas, mais especialmente aquelas que convém para a admi- nistração oral, parenteral, nasal, per ou transcutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória e notadamente os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os saches, os pacotes, as gélulas, as "glossettes", os tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os géis dérmicos, e as ampolas bebíveis ou injetáveis.
A posologia varia de acordo com o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados e se escalona entre 0,01 mg e 1 mg por 24 horas em uma ou várias tomadas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de nenhuma forma.
Exemplo 1: A/-(245-f2-n-Piperidinil)etóxi]-1H-indol—3-iltetil)acetamida Estágio A: 5-Metóxi-3-f2-nitroetenin-1H-indol Sob argônio, dissolver 3,59 g de 5-metóxi-1H-indol-3-
carbaldeído e 3,95 g de acetato de amônio em 150 mL de nitrometano e a- quecer a 80°C durante 2 horas e 30 minutos. Deixar voltar para a temperatu- ra ambiente e coletar o meio de reação com acetato de etila. Lavar a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar a fase orgâni- ca em sulfato de sódio. O produto do título é obtido depois de filtração e e- vaporação sob a forma de um sólido laranja.
Ponto de fusão: 151-152°C Estágio B: 2-(5-Metóxi-1/-/-indol-3-il)etilamina
Sob argônio, adicionar gota a gota uma solução de 4,48 g do composto obtido no Estágio A em 100 mL de tetraidrofurano a uma solução de 7,80 g de hidreto de lítio e de alumínio em 100 mL de tetraidrofurano. Deixar agitar em temperatura ambiente durante 20 horas. Resfriar a 0°C e hidrolisar com água. Filtrar o meio de reação em celite e extrair com acetato de etila. Secar a fase orgânica em sulfato de sódio, filtrar e evaporar. O composto obtido é isolado sob a forma de um sólido castanho. Ponto de fusão: 101-102°C
Estágio C: A/-r2-(5-Metóxi-1H-indol-3-il)etil1acetarnida
Sob argônio, dissolver 3, 13 g do composto obtido no estágio B em 100 mL de tetraidrofurano na presença de 2,30 mL de trietilamina. Adi- cionar, gota a gota, a O0C 2,17 mL de anidrido acético e deixar agitar a rea- ção em temperatura ambiente durante 21 horas. Evaporar o solvente e cole- tar o resíduo com acetato de etila. Lavar a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e com uma solução aquosa satura- da de cloreto de sódio. Secar a fase orgânica em sulfato de sódio, filtrar e evaporar. Purificar o composto por coluna cromatográfica em sílica gel eluin- do com acetato de etila. O composto do título é obtido sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 110-1110C Estágio D: A/-(2-(5-Metóxi-1 -f(4-metilfenil)sulfonil1-1 /-/-indol-3-il)etil)acetamida Sob nitrogênio, dissolver 0,81 g do composto obtido no Estagio C em 10 mL de dimetilformamida. Adicionar 0,21 g de hidreto de sódio a O0C por pequenas porções e deixar agitar a reação a O0C durante 30 minutos. Adicionar 1 g de cloreto de tosila a O0C e deixar agitar a reação em tempera- tura ambiente durante 24 horas. Adicionar água e extrair com acetato de eti- la. Lavar a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar a fase orgânica em sulfato de sódio, filtrar e evaporar. Purificar o composto por coluna cromatográfica em sílica gel eluindo com uma mistura diclorometano / etanol: 19/1. Depois de evaporação e recristalização no éter di-isopropílico, o produto do título é obtido sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 132-133°C Estágio E: /V-(2-(5-Hidróxi-1-f(4-metilfenil)sulfonilM H-indol-3-iltetinacetamida Sob nitrogênio, dissolver 0,40 g do composto obtido no Estagio
D em 10 mL de diclorometano e adicionar gota a gota 3,1 mL de uma solu- ção de tribrometo de boro (1M) no diclorometano a O0C. Deixar agitar a rea- ção em temperatura ambiente durante 4 horas. Diluir o meio de reação com diclorometano. Lavar a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de clore- to de sódio. Secar a fase orgânica em sulfato de sódio, filtrar e evaporar. O produto do título é isolado sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 173-174°C Estágio F: A/-(2-(1-r(4-Metilfenil)sulfonin-5-f2-n-piperidininetóxi1-1H-indol-3- il}etil)acetamida
Dissolver 0,36 g do composto obtido no Estágio E em 10 mL de dimetilformamida e adicionar 0,40 g de bicarbonato de potássio e 0,20 g de cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina e deixar agitar a reação a 80°C durante 48 horas. Adicionar água ao meio de reação e extrair com acetato de etila. Lavar a fase orgânica com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar a fase orgânica em sulfato de sódio, filtrar e evapo- rar. O composto do título é obtido sob a forma de um sólido castanho.
Ponto de fusão: 65-66°C Estágio G: A/-(2-(5-f2-(1-Piperidiniltetóxn-1 H-indol—3-il)etinacetamida Dissolver 0,66 g do composto obtido no Estágio F em 15 mL de
metanol e adicionar 0,51 g de magnésio e deixar agitar a reação em tempe- ratura ambiente durante 20 horas. Hidrolisar com água e extrair com acetato de etila. Secar a fase orgânica em sulfato de sódio, filtrar e evaporar. Purifi- car o composto por coluna cromatográfica em sílica gel eluindo com uma mistura diclorometano / etanol 19/1. o produto do título é isolado sob a forma de uma pasta branca.
SM, m/z = 331 (M+1)
Exemplo 2: /V-(2-{5-r2-(1-piperidinil)etóxi1-1H-indol—3-il)etil)propanamida
Procede-se como no Exemplo 1 substituindo-se no Estágio C o anidrido acético pelo anidrido propanóico.
O produto do título é obtido sob a forma de uma pasta castanha. SM, m/z= 345 (M+1)
Exemplo 3: A/-(2-{5-f2-(1-piperidinil)etóxfl-1/-/-indol—3-il)etil)butanamida
Procede-se como no Exemplo 1 substituindo-se no Estágio C o anidrido acético pelo anidrido butanóico.
O produto do título é obtido sob a forma de uma pasta castanha e depois recristalizado.
Ponto de fusão: 113-114°C SM, m/z = 359 (M+1) Exemplo 4: A/-(2-(5-f3-(1 -Piperidinil)propóxil-1 H-indol—3-iltetil)butanamida
Procede-se como no Exemplo 1 substituindo-se no Estágio C o anidrido acético pelo anidrido butanóico, e, substituindo-se no Estágio F o cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina pelo 1-(3-cloropropil)piperidina.
O produto do título é obtido sob a forma de uma pasta castanha. ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: Estudo da toxicidade aguda A toxicidade aguda foi apreciada depois de administração oral a
lotes de 8 camundongos (26 ± 2 gramas). Os animais foram observados a intervalos regulares no decorrer do primeiro dia e quotidianamente durante as duas semanas que seguiram o tratamento. A DL 50, que acarreta a morte de 50 % dos animais, foi avaliada e mostrou a baixa toxicidade dos compos- tos da invenção.
EXEMPLO B: Teste do nado forçado
Os compostos da invenção são testados em um modelo compor- tamental, o teste do nado forçado.
O aparelho é constituído por um cilindro feito de plexiglas cheio de água. Os animais são testados individualmente durante uma sessão de 6 minutos. No início de cada teste, o animal é colocado no centro do cilindro.
O tempo de imobilização é registrado. Cada animal é julgado imóvel quando ele cessa de se debater, e permanece na superfície da água, imóvel, só fa- zendo os movimentos que permitem que ele mantenha a cabeça fora da á- gua.
Depois de administração 40 minutos antes do início do teste, os compostos da invenção diminuem de modo significativo a duração de imobi- lização atestando sua atividade antidepressiva.
EXEMPLO C: Estudo de ligação aos receptores MTi e MT? da melatonina
As experiências de ligação aos receptores MT1 ou MT2 são reali- zadas utilizando-se para isso a 2-[125l]-iodomelatonina como radioligante de referência. A radioatividade retida é determinada com o auxílio de um medi- dor com cintilação líquida.
Experiências de ligação competitiva são em seguida realizadas em triplo, com os diferentes compostos a testar. Uma gama de concentra- ções diferentes é testada para cada composto. Os resultados permitem de- terminar as afinidades de ligação dos compostos testados (Ki).
Os compostos da invenção apresentam Kj inferiores a 1 μΜ. A título de exemplo, o composto do Exemplo 3 apresenta um Ki(MT1) de 11 nM e um Ki(MT2) de19nM.
EXEMPLO D: Ação dos compostos da invenção sobre os ritmos circadianos de atividade Iocomotora do rato
A implicação da melatonina no acionamento, pela alternância dia/noite, da maior parte dos ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos e comportamentais permitiu estabelecer um modelo farmacológico para a pes- quisa de Iigantes melatoninérgicos. Os efeitos das moléculas são testados em numerosos parâme-
tros e, em especial, nos ritmos circadianos de atividade Iocomotora que re- presentam um marcador confiável da atividade do relógio circadiano endó- geno.
Nesse estudo, são avaliados os efeitos de tais moléculas sobre um modelo experimental especial, a saber o rato colocado em isolamento temporal (obscuridade permanente). Protocolo experimental
Ratos machos com idade de um mês são submetidos desde sua chegada ao laboratório a um ciclo luminoso de 12 h de luz por 24 h (LD 12 : 12).
Depois de 2 a 3 semanas de adaptação, eles são colocados dentro de gaiolas equipadas com uma roda ligada a um sistema de registro a fim de detectar as fases de atividade Iocomotora e de acompanhar assim os ritmos nictemerais (LD) ou circadianos (DD).
Desde que os ritmos registrados testemunham de um aciona- mento estável pelo ciclo luminoso LD 12 : 12, os ratos são colocados em obscuridade permanente (DD).
Duas a três semanas mais tarde, quando o livre curso (ritmo que reflete aquele do relógio endógeno) está claramente estabelecido, os ratos recebem uma administração quotidiana da molécula a testar.
As observações são realizadas graças à visualização dos ritmos de atividade:
- acionamento dos ritmos de atividade pelo ritmo luminoso,
- desaparecimento do acionamento dos ritmos em obscuridade permanente,
- acionamento pela administração quotidiana da molécula; efeito transitório ou durável.
Um software permite:
- medir a duração e a intensidade da atividade, o período do rit- mo nos animais em livre curso e durante o tratamento,
- colocar eventualmente em evidência por análise espectral a existência de componentes circadianos e não circadianos (ultradianos por
exemplo). Resultados É revelado claramente que os compostos da invenção permitem agir de modo potente sobre o ritmo circadiano via o sistema melatoninérgico. EXEMPLO E: Testes de gaiolas claras/escuras
Os compostos da invenção são testados em um modelo compor- tamental, o teste das gaiolas claras/escuras, que permite revelar a atividade ansiolítica das moléculas.
O aparelho é composto por duas caixas feitas de polivinila co- bertas de Plexiglas. Uma dessas caixas é escura. Uma lâmpada é colocada acima da outra caixa dando uma intensidade luminosa no centro dessa últi- ma de aproximadamente 4000 lux. Um túnel opaco feito de plástico separa a caixa clara da caixa escura. Os animais são testados individualmente duran- te uma sessão de 5 min. O piso de cada caixa é limpo entre cada sessão. No início de cada teste, o camundongo é colocado no túnel, em frente à cai- xa escura. O tempo passado pelo camundongo dentro da caixa iluminada e o número de transições através do túnel são registrados depois da primeira entrada na caixa escura.
Depois de administração dos compostos 30 min antes do início do teste, os compostos da invenção aumentam de modo significativo o tem- po passado dentro da caixa iluminada assim como o número de transições, o que mostra a atividade ansiolítica dos derivados da invenção. EXEMPLO F: Composição farmacêutica: Comprimidos 1000 comprimidos dosados a 5 mg de N-(2-{5-[2- (1-piperidinil)etóxi]-1/-/-indol-3-il}etil)butanamida
(Exemplo 3).........................................................................................5 g
Amidodetrigo.....................................................................................20 g
Amido de milho...................................................................................20 g
Lactose................................................................................................30 g
Estearato de magnésio.......................................................................2 g
Silica...................................................................................................1 g
Hidroxipropilcelulose...........................................................................2 g
Claims (11)
1. Compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 14</formula> (1) na qual: Ri representa um grupamento alquila (C1-C6) linear ou ramifi- cado, cicloalquila (C3-C8) linear ou ramificado, ou cicloalquila (C3-C6) alquila (Ci-C3) linear ou ramificado, R2 e R3 formam junto com o átomo de nitrogênio que os leva um heterociclo que compreende de 5 a 8 elos, e η representa 2, 3, 4, 5 ou 6, estando entendido que o heterociclo que compreende de 5 a 8 elos assim definido não contém heteroátomo suplementar, e pode ser eventualmente substituído por um a três grupamentos, idênticos ou diferentes alquila (C1- Cg) linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado, OH1 carbóxi, a- mino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C1-C6) linear ou ramificado), ou átomos de halogênio, seus enantiômeros e diaestereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
2. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 para os quais η representa 2, seus enantiômeros assim como seus sais de adição a uma base farmaceuticamente aceitável.
3. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 para os quais R1 representa um grupamento alquila, seus enantiômeros as- sim como seus sais de adição a uma base farmaceuticamente aceitável.
4. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 para os quais R2 e R3 formam junto com o átomo de nitrogênio que os leva um grupamento piperidinila, seus enantiômeros assim como seus sais de adição a uma base farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o N-(2-{5-[2-(1-piperidinil)etóxi]-1H-indol-3-il}etil)acetamida, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o N-(2-{5-[2-(1-piperidinil)etóxi]-1H-indol-3-il}etil)propanamida, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 que é o /V-(2-{5-[2-(1-piperidinil)etóxi]-1H-indol-3-il}etil)butanamida, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
8. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é utilizado como produto de partida o composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 15</formula> no qual condensa-se o cloreto de ácido de fórmula RiCOCI na qual Ri é tal como definido na fórmula (I) ou o anidrido simétrico correspondente, para levar ao composto de fórmula(Ⅲ): <formula>formula see original document page 15</formula> na qual R1 é tal como definido precedentemente, que é submetido em meio básico à ação do cloreto de tosila para levar ao composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 15</formula> na qual R1 é tal como definido precedentemente, que é colocado em condições de desmetilação para levar ao composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 16</formula> (V) na qual R1 é tal como definido precedentemente, no qual condensa-se o composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 16</formula> (VI) na qual R2, R3 e η são tais como definidos na fórmula (I), para levar ao composto de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 16</formula> (VII) na qual R1, R2, R3 e η são tais como definidos precedentemente, que é submetido à ação do magnésio para levar ao composto de fórmula (I), que pode ser purificado de acordo com uma técnica clássica de separação, que é transformado, se for desejado, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e cujos enantiômeros podem ser separados em coluna quiral de acordo com uma técnica clássica de separa- ção.
9. Composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de fórmula (I) como definidas em qualquer uma das reivindicações1 a 7 ou um de seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuti- camente aceitável em combinação com um ou vários excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis.
10. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 9 úteis para a fabricação de medicamentos para tratar as perturbações do sis- tema melatoninérgico.
11. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 9 úteis para a fabricação de medicamentos para o tratamento das perturba- ções do sono, do estresse, da ansiedade, da depressão maior ou das de- pressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das patologias do sis- tema digestivo, das insônias e fadigas devidas às decalagens horárias, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do apetite, da obesidade, da insônia, das perturbações psicóticas, da epilepsia, do diabetes, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas de- sordens ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, das perturbações da circula- ção cerebral assim como das disfunções sexuais, como inibidores da ovula- ção, de imunomoduladores e no tratamento dos cânceres.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0609113 | 2006-10-18 | ||
FR0609113A FR2907451B1 (fr) | 2006-10-18 | 2006-10-18 | "nouveaux derives indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent" |
PCT/FR2007/001708 WO2008049997A2 (fr) | 2006-10-18 | 2007-10-17 | Derives indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BRPI0717528A2 true BRPI0717528A2 (pt) | 2013-10-22 |
Family
ID=38051392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0717528-0A BRPI0717528A2 (pt) | 2006-10-18 | 2007-10-17 | Derivados indólicos, seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100204276A1 (pt) |
EP (1) | EP2079689A2 (pt) |
JP (1) | JP2010506890A (pt) |
KR (1) | KR20090084874A (pt) |
CN (1) | CN101522616A (pt) |
AR (1) | AR063328A1 (pt) |
AU (1) | AU2007310770A1 (pt) |
BR (1) | BRPI0717528A2 (pt) |
CA (1) | CA2666522A1 (pt) |
EA (1) | EA200900481A1 (pt) |
FR (1) | FR2907451B1 (pt) |
GE (1) | GEP20115240B (pt) |
MA (1) | MA30797B1 (pt) |
MX (1) | MX2009004006A (pt) |
NO (1) | NO20091779L (pt) |
UA (1) | UA91645C2 (pt) |
WO (1) | WO2008049997A2 (pt) |
ZA (1) | ZA200902414B (pt) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2488025A4 (en) * | 2009-10-15 | 2013-04-03 | Childrens Medical Center | SEPIAPTERIC INTREDUCTASE INHIBITION FOR PAIN TREATMENT |
CN102219725B (zh) * | 2010-04-16 | 2013-10-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 苯并杂环类化合物及其制备方法和用途 |
ES2694049T3 (es) | 2014-01-14 | 2018-12-17 | Astellas Pharma Inc. | Compuesto de indol |
CN105085366A (zh) * | 2014-05-07 | 2015-11-25 | 北京生命科学研究所 | 一种吲哚骨架化合物及其应用 |
RU2581711C1 (ru) * | 2015-03-10 | 2016-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова" Минздрава России ФГБУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова" Минздрава России | Способ восстановления функции локтевого сустава при неправильно сросшихся переломах мыщелка плечевой кости |
CN108299274B (zh) * | 2018-02-08 | 2021-01-15 | 中国热带农业科学院海口实验站 | 一种天然吲哚,其制备方法及应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2737725B1 (fr) * | 1995-08-08 | 1997-10-31 | Valentonine | Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament |
-
2006
- 2006-10-18 FR FR0609113A patent/FR2907451B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-17 BR BRPI0717528-0A patent/BRPI0717528A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-17 US US12/311,805 patent/US20100204276A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-17 CN CNA2007800372318A patent/CN101522616A/zh active Pending
- 2007-10-17 AU AU2007310770A patent/AU2007310770A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-17 EA EA200900481A patent/EA200900481A1/ru unknown
- 2007-10-17 WO PCT/FR2007/001708 patent/WO2008049997A2/fr active Application Filing
- 2007-10-17 EP EP07858468A patent/EP2079689A2/fr not_active Withdrawn
- 2007-10-17 CA CA002666522A patent/CA2666522A1/fr not_active Abandoned
- 2007-10-17 ZA ZA200902414A patent/ZA200902414B/xx unknown
- 2007-10-17 MX MX2009004006A patent/MX2009004006A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-17 AR ARP070104591A patent/AR063328A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-17 GE GEAP200711251A patent/GEP20115240B/en unknown
- 2007-10-17 UA UAA200904632A patent/UA91645C2/ru unknown
- 2007-10-17 KR KR1020097010133A patent/KR20090084874A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-17 JP JP2009532844A patent/JP2010506890A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-04-16 MA MA31793A patent/MA30797B1/fr unknown
- 2009-05-06 NO NO20091779A patent/NO20091779L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA91645C2 (ru) | 2010-08-10 |
WO2008049997A3 (fr) | 2008-09-12 |
FR2907451B1 (fr) | 2008-12-12 |
CN101522616A (zh) | 2009-09-02 |
WO2008049997A2 (fr) | 2008-05-02 |
CA2666522A1 (fr) | 2008-05-02 |
MX2009004006A (es) | 2009-04-28 |
US20100204276A1 (en) | 2010-08-12 |
AR063328A1 (es) | 2009-01-21 |
JP2010506890A (ja) | 2010-03-04 |
GEP20115240B (en) | 2011-06-10 |
EA200900481A1 (ru) | 2009-10-30 |
FR2907451A1 (fr) | 2008-04-25 |
AU2007310770A1 (en) | 2008-05-02 |
NO20091779L (no) | 2009-05-06 |
EP2079689A2 (fr) | 2009-07-22 |
WO2008049997A8 (fr) | 2009-05-22 |
ZA200902414B (en) | 2010-07-28 |
KR20090084874A (ko) | 2009-08-05 |
MA30797B1 (fr) | 2009-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2255260T3 (es) | Nuevos compuestos ciclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
FR2903101A1 (fr) | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH04270264A (ja) | セロトニン5ht▲1a▼アゴニスト | |
BRPI0717528A2 (pt) | Derivados indólicos, seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm | |
ES2334278T3 (es) | Nuevos derivados naftalenicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
AU2007310769B2 (en) | Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2763335A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
PT745584E (pt) | Compostos de arilalquil(tio)-carboxamidas tendo uma afinidade para receptores melatoninergicos processos para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
BR112020011191A2 (pt) | sal de derivado de fenilpropionamida, métodos para preparar o mesmo, bem como sua composição farmacêutica e uso dos mesmos | |
WO2006027474A2 (fr) | Nouveaux derives d ' imidazopyridine presentant une affinite vis a vis des recepteurs de la melatonine , leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennet | |
KR100912162B1 (ko) | 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
JP2010531860A (ja) | 新規ナフタレン誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 | |
JP2010531859A (ja) | 新規ナフタレン誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 | |
WO2009022062A1 (fr) | Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
WO2005012282A1 (fr) | Nouveaux derives du benzothiofene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP2004518627A (ja) | 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
WO2005012229A1 (fr) | Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
KR20050074553A (ko) | 페닐나프탈렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는약제학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B08L | Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 5A, 6A E 7A ANUIDADES. |
|
B08I | Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2277 DE 26/08/2014 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A E 13A ANUIDADES. |
|
B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |