ES2334278T3 - Nuevos derivados naftalenicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida sus enantiómeros, así como sus sales de adición de una base farmacéuticamente aceptable.
Description
Nuevos derivados naftalénicos, su procedimiento
de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados naftalénicos, a su procedimiento de preparación y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son
nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes
en lo que se refiere a los receptores melatoninérgicos.
Numerosos estudios han puesto en evidencia en
estos diez últimos años el papel capital de la melatonina
(N-acetil-5-metoxitriptamina)
en numerosos fenómenos fisiopatológicos, así como en el control de
los ritmos circadianos. No obstante, su tiempo de vida media es
bastante corto debido a su rápida metabolización. Por ello,
resultaría interesante poder poner a disposición de los médicos
análogos de la melatonina metabólicamente más estables y con un
carácter agonista o antagonista, de los cuales se puede esperar un
efecto terapéutico superior al de la hormona en sí.
Además de su acción benéfica en los trastornos
del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63, pp.
321-341) y del sueño (Psychopharmacology, 1990,
100, pp. 222-226), los ligandos del sistema
melatoninérgico poseen interesantes propiedades farmacológicas
sobre el sistema nervioso central, en especial ansiolíticos y
antipsicóticos (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8
(3-4), pp. 264-272, analgésicos
(Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp- 222-223),
así como para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J.
Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) y de
Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp.
170-174). Asimismo, estos compuestos muestran
actividad sobre ciertos cánceres
(Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University
Press, 1988, pp. 164-165), en la ovulación
(Sciences 1987, 227, pp. 714-720), en la
diabetes (Clinical Endoncrinology, 1986, 24, pp.
359-364) y en el tratamiento de la obesidad
(International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp.
443-446).
Estos diferentes efectos se deben a los
receptores específicos de la melatonina. Estudios moleculares han
demostrado la existencia de varios subtipos receptoriales que pueden
unirse a esta hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p.
50; WO 97/04094). Se pudieron localizar y caracterizar algunos de
estos receptores en diferentes especies, entre ellas los mamíferos.
Con el fin de entender mejor las funciones fisiológicas de estos
receptores, resulta de gran interés disponer de ligandos
selectivos.
Además, tales compuestos, al interactuar
selectivamente con uno u otro de dichos receptores, pueden
constituir para el médico excelentes medicamentos para el
tratamiento de patologías ligadas al sistema melatoninérgico,
algunas de las cuales son las ya mencionadas anteriormente. Ya se
han descrito derivados naftalénicos como moduladores de los
receptores de la melatonina, Marot y col. (J. Med. Chem. 1998,
41, pp. 4453-4465) y solicitud de patente EP
0994102.
Los compuestos de la presente invención, además
de su novedad, demuestran una muy fuerte afinidad por los receptores
de la melatonina.
Por otra parte, presentan una fuerte afinidad
por el receptor 5-HT_{2c}, lo que tiene como
efecto reforzar las propiedades observadas con los receptores
melatoninérgicos, principalmente en el campo de la depresión.
Más en particular, la presente invención se
refiere al compuesto de fórmula (I):
a sus enantiómeros, así como a sus
sales de adición de una base farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, tert-butilamina, etc.
Aún más en particular, la invención se refiere a
aquellos compuestos que son:
N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida,
N-[(2S)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida
y
N-[(2R)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida.
Las sales de adición de una base
farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferentes de la
invención forman parte integrante de la misma.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se utiliza como producto inicial el compuesto
de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el cual se somete a la acción, en
medio básico, de carbonato de dimetilo, para conducir al compuesto
de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se somete a una reducción en
presencia de un hidruro para conducir al compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
sobre el cual se condensa cloruro
de propanoílo para conducir al compuesto de fórmula
(I),
que puede ser purificado según técnicas clásicas
de separación, que se transforma, si así se desea, en sus sales de
adición de una base farmacéuticamente aceptable y cuyos enantiómeros
pueden separarse en columna quiral según técnicas clásicas de
separación.
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio farmacológico de los derivados de la
invención demostraron que no eran tóxicos, que presentaban una
fuerte afinidad selectiva por los receptores de la melatonina y que
poseían una importante actividad sobre el sistema nervioso central
y, en particular, mostraron propiedades terapéuticas en cuanto a
trastornos del sueño, propiedades antidepresivas, ansiolíticas,
antipsicóticas, analgésicas, así como para la microcirculación, que
permiten establecer que los productos de la invención son útiles en
el tratamiento del estrés, de trastornos del sueño, de la ansiedad,
de depresiones estacionales o de depresiones mayores, de patologías
cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio
y la fatiga por diferencias horarias, de la esquizofrenia, de
ataques de pánico, de melancolía, de trastornos del apetito, de la
obesidad, insomnio, trastornos sicóticos, epilepsia, diabetes,
enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos
relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migrañas,
pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, así como en los
trastornos de la circulación cerebral. En otro campo de la
actividad resulta que, en el tratamiento, los productos de la
invención pueden ser útiles en disfunciones sexuales, que poseen
propiedades inhibidoras de la ovulación, como inmunomoduladores y
que son susceptibles de ser utilizados en el tratamiento del
cáncer.
Preferentemente, los compuestos serán utilizados
en el tratamiento de la depresión mayor, de depresiones
estacionales, de trastornos del sueño, de patologías
cardiovasculares, de patologías del sistema digestivo, del insomnio
y la fatiga relacionados con los cambios horarios, trastornos del
apetito y obesidad.
Por ejemplo, los compuestos serán utilizados en
el tratamiento de la depresión mayor, de depresiones estacionales y
trastornos del sueño.
La presente invención tiene igualmente como
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un
compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con uno o varios
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se pueden citar, más en particular, aquellas que
convienen para la administración oral, parenteral, nasal, per o
transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y
principalmente los comprimidos simples o en grageas, comprimidos
sublinguales, sobres, saquitos, capsulas, pastillas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o
inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica, o de tratamientos eventualmente asociados y
se distribuye entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas, en una o varias
tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se disuelve
(7-metoxinaft-1-il)acetonitrilo
(20 g) en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añade hidruro de
sodio (202,8 mmol) a temperatura ambiente y el medio se calienta a
reflujo durante 30 minutos. Se añade con precaución carbonato de
dimetilo (12 ml) y el medio de reacción se calienta a reflujo
durante 30 minutos. Se vuelca el medio sobre agua helada y se
acidifica la fase acuosa con 21 ml de una disolución de ácido
clorhídrico al 37% y se extrae dos veces 100 ml de éter. Se lava la
fase orgánica con agua, se seca, se decolora y se evapora. El
aceite obtenido precipita en éter y el precipitado formado se
escurre y se recristaliza para conducir al producto del título bajo
la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
80-82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se añade cloruro de aluminio (80 mmol),
solubilizado en 200 ml de éter anhidro, a una suspensión de hidruro
mixto de aluminio-litio a 0ºC en 300 ml de éter
anhidro. Después de 10 minutos de agitación, se añade el compuesto
obtenido en la Fase A (20 mmol) en solución en 200 ml de éter
anhidro. Después de 30 minutos, el medio se hidroliza en frío y,
con precaución, con una disolución de hidróxido sódico (10 g; 40
ml). A continuación, se filtra el precipitado formado y se lava
abundantemente con éter. El residuo obtenido después de la
evaporación se recoge con agua y la fase acuosa se extrae con
diclorometano. A continuación, se lava con agua la fase orgánica,
se seca, se decolora y se trata con ácido clorhídrico gas y se
evapora. El aceite obtenido precipita en acetato de etilo y el
precipitado formado se escurre y recristaliza para conducir al
producto del título bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión:
164-166ºC.
\newpage
Fase
C
El compuesto obtenido en la Fase B (3,73 mmol)
se pone en solución en 100 ml de una mezcla
agua-acetato de etilo (50/50). Se añade carbonato de
potasio (11,2 mmol) y el medio de reacción se enfría a 0ºC en un
baño de hielo. Se añade cloruro de propanoílo (4,6 mmol) gota a
gota y se agita el medio durante 15 minutos en frío. Al final de la
reacción, se lava la fase orgánica con una disolución de ácido
clorhídrico (1M), se lava con agua, se seca y se evapora bajo
presión reducida. El sólido obtenido se recristaliza en acetonitrilo
para conducir al producto del título bajo la forma de un sólido
blanco.
Punto de fusión:
128-129ºC.
Microanálisis elemental:
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se
purifica en columna quiral (R,R) WHELK 0-1 con un
eluyente tolueno/n-propanol (100/25) y detección a
340 nm para conducir a los Ejemplos 2 y 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreció toxicidad aguda después de la
administración oral a lotes de 8 ratones (26 \pm 2 gramos). Los
animales se observaron a intervalos regulares en el transcurso del
primer día y de forma cotidiana durante las dos semanas siguientes
después del tratamiento. Se valoró la DL_{50}, dosis a la que se
produce la muerte del 50% de los animales, demostrándose la baja
toxicidad de los compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se sometieron a
UN test en un modelo de comportamiento, el test de natación
forzada.
El aparato está constituido por un cilindro de
plexiglás lleno de agua. Los animales se someten al test
individualmente durante una sesión de 6 minutos. Al principio de
cada test, se ubica al animal en el centro del cilindro. Se registra
el tiempo de inmovilización. Cada animal se considera inmóvil cuando
deja de debatirse y permanece en la superficie del agua, inmóvil,
realizando un movimiento que sólo le permite mantenerse con la
cabeza fuera del agua.
Después de la administración, 40 minutos antes
del inicio del test, los compuestos de la invención disminuyen
significativamente la duración de la inmovilización, demostrando su
actividad antidepresiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Los experimentos de unión a los receptores
MT_{1} o MT_{2} se llevan a cabo utilizando
2-[^{125}I]-yodomelatonina como radioligando de
referencia. Se determina la radioactividad retenida mediante un
contador de centelleo líquido.
A continuación se llevan a cabo los experimentos
de unión competitiva por triplicado con los diferentes compuestos a
ensayar. Se ensaya un rango de concentraciones diferentes para cada
compuesto. Los resultados permiten determinar las afinidades de
unión de los compuestos sometidos ensayados (K_{i}).
A título de ejemplo, el compuesto obtenido en el
Ejemplo 1 presenta una K_{i} (MT_{1}) de 1,4 nM y una K_{i}
(MT_{2}) de 3,2 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos para el receptor
humano 5-HT_{2C} se evalúa en preparados de
membranas de células CHO que expresan de modo estable dicho
receptor.
La incubación se realiza en tampón TRIS 50 mM,
pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 10 mM y BSA al 0,1%, en presencia de
[^{3}H]mesulergina (1 nM) y 25 fmol/ml de receptor. La
unión no específica se determina en presencia de mianserina 10
\muM.
La reacción se interrumpe al añadir el tampón
TRIS 50 mM, pH 7,4, seguido de una fase de filtración y 3 aclarados
sucesivos: la radioactividad ligada a las membranas que queda en los
filtros (GF/B pretratados con PEI 0,1%) se cuenta en el líquido de
escintilación.
Los resultados obtenidos demuestran que los
compuestos de la invención son afines para el receptor
5-HT_{2C}, con K_{i} < 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
La implicación de la melatonina en el
entrenamiento por alternancia día/noche de la mayoría de los ritmos
circadianos fisiológicos, bioquímicos y de comportamiento permite
establecer un modelo farmacológico para la búsqueda de ligandos
melatoninérgicos.
Los efectos de las moléculas se someten a ensayo
en cuanto a numerosos parámetros y, en particular, a los ritmos
circadianos de actividad locomotora, que representan un indicador
fiable de la actividad del reloj circadiano endógeno.
En este estudio, se evalúan los efectos de tales
moléculas en un modelo experimental particular, a saber, rata en
aislamiento temporal (oscuridad permanente).
\vskip1.000000\baselineskip
Desde el momento de su llegada al laboratorio,
ratas macho de un mes de edad se someten a un ciclo luminoso de 12 h
de luz cada 24 h (LD 12:12).
Después de 2 a 3 semanas de adaptación, se
colocan en jaulas equipadas con una rueda unida a un sistema de
registro para detectar las fases de actividad locomotora y llevar a
cabo un seguimiento de los ritmos nictemerales (LD) o circadianos
(DD).
En cuanto los ritmos registrados, reflejan un
entrenamiento estable para el ciclo luminoso LD 12:12, las ratas se
colocan en oscuridad permanente (DD).
Dos a tres semanas más tarde, cuando queda
claramente establecido el libre-curso (ritmo que
refleja el del reloj endógeno), las ratas reciben una administración
diaria de la molécula a ensayar.
Las observaciones se realizan mediante
visualización de los ritmos de actividad:
- -
- entrenamiento de los ritmos de actividad por el ritmo luminoso,
- -
- desaparición del entrenamiento de los ritmos en oscuridad permanente,
- -
- entrenamiento por la administración diaria de la molécula; efecto transitorio o duradero.
\vskip1.000000\baselineskip
Un programa informático permite:
- -
- medir la duración y la intensidad de la actividad, el período del ritmo en los animales en libre-curso y durante el tratamiento,
- -
- eventualmente, poner en evidencia mediante un análisis espectral la existencia de componentes circadianos y no circadianos (ultradianos, por ejemplo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestra claramente que los compuestos de la
invención permiten actuar de manera potente sobre el ritmo
circadiano vía el sistema melatoninérgico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se ensayan en un
modelo de comportamiento, el test de jaulas claras/oscuras, que
permite revelar la actividad ansiolítica de las moléculas.
El aparato está compuesto por dos cajas de
polivinilo recubiertas de Plexiglas. Una de las cajas es oscura.
Se coloca una lámpara encima de la otra caja, que da una intensidad
luminosa en el centro de la misma de 4.000 lux aproximadamente. Un
túnel opaco de plástico separa la caja clara de la caja oscura. Los
animales se someten al test individualmente durante una sesión de 5
minutos. El piso de cada caja se limpia entre cada sesión. Al
inicio de cada test, se coloca al ratón en el túnel, frente a la
caja oscura. El tiempo que pasa el ratón en la caja iluminada y la
cantidad de transiciones a través del túnel se registran después de
la primera entrada en la caja oscura.
Después de la administración de los compuestos,
30 minutos antes del inicio del test, los compuestos de la invención
aumentan significativamente el tiempo pasado en la jaula iluminada,
así como la cantidad de transiciones, lo que demuestra la actividad
ansiolítica de los derivados de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
1.000 comprimidos dosificados a 5 mg de
N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]
{}\hskip0.4cm
propanoamida (Ejemplo 1)
\dotl5 g
Almidón de trigo
\dotl20 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Lactosa
\dotl30 g
Estearato de magnesio
\dotl2 g
Sílice
\dotl1 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Claims (7)
1. Compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o
N-[3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida
sus enantiómeros, así como sus sales de adición
de una base farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[(2S)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida,
así como sus sales de adición de una base farmacéuticamente
aceptable.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-[(2R)-3-hidroxi-2-(7-metoxi-1-naftil)propil]propanoamida,
así como sus sales de adición de una base farmacéuticamente
aceptable.
4. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque
se utiliza como producto inicial el compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
el cual se somete a la acción, en
medio básico, de carbonato de dimetilo para conducir al compuesto de
fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que se somete a reducción en
presencia de un hidruro para conducir al compuesto de fórmula
(IV):
sobre el cual se condensa cloruro
de propanoílo, para conducir al compuesto de fórmula (I); que puede
ser purificado según técnicas clásicas de separación; que se
transforma, si así se desea, en sus sales de adición de una base
farmacéuticamente aceptable; y cuyos enantiómeros pueden separarse
en columna quiral según técnicas clásicas de
separación.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Composiciones farmacéuticas que contienen al
menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales de adición de una base
farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios
excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 5, útiles para la fabricación de medicamentos para
tratar trastornos del sistema melatoninérgico.
7. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 5, útiles para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, depresiones
estacionales o depresión mayor, patologías cardiovasculares,
patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga causados por
diferencias horarias, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía,
trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos,
epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil,
diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o
patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer,
trastornos de la circulación cerebral, así como en disfunciones
sexuales, como inhibidores de la ovulación, como inmunomoduladores y
en el tratamiento del cáncer.
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