TWI326679B - New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎萘化合物，其製備方法及含彼之醫藥 組合物。 【先前技術】 本發月之化合物為新顆的且具有肖抑黑纟能受體相關之 極具價值之藥理學特徵。 在過去的10年裏，大量研究已證實抑黑素（N-乙醯基_5_ 甲氧基色胺）在許多病理生理學現象中及在晝夜節律之控 制中之關鍵作用。然而，由於其迅速代謝之事實，其半衰 期非吊紐。因此，人們主要關注點在於向臨床醫師提供抑 黑素類似物之可能性，此等類似物應可在代謝上更穩定， 具有促效劑或拮抗劑特徵且可期望具有優於激素本身之治 療作用。 抑黑素能系統之配位體除對晝夜節律失調（J Neurosurg 1985, 63，第 321-341 頁）及睡眠障礙（Psych〇pharmac〇1〇gy， 1990，100，第222-226頁）之有益作用外，其關於中樞神經 系統亦具有有價值之藥理學性質，尤其為抗焦慮及精神抑 制性質（Neuropharmacology 〇f Pineal Secreti〇ns，199〇，8 (3-4)，第 264-272 頁）及止痛性質（pharmacopsychiat.，1987, 20，第222-223頁）以及用於治療帕金森氏病（Parkins〇n，s disease)(L Neurosurg. 1985, 63，第 321-341 頁）及阿茲海默 氏病（Alzheimer's disease)(Brain Research, 1990，528，第 170-174頁）。亦證實彼等化合物關於某些癌症（Meiat〇nin_ 121899.doc 1326679

Clinical Perspectives, Oxford University Press，1988，第 164-165 頁）、排卵（Science 1987，227，第 714-720 頁）、糖 尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24，第 359-364頁）及治 療肥胖症（International Journal of Eating Disorders，1996, 20 (4)，第443-446頁）之活性。 彼等不同作用係經由特定抑黑素受體之中間調節來發 揮刀子生物學研究已證明存在大量能夠結合該激素之受

體亞型（Trends Pharmacol. Sci·，1995，16，第 50 頁；WO 97.04094)。就包括哺乳動物之不同物種而言，有可能定位 且表徵彼等受體中之一些。為能夠更佳地理解彼等受體之 生理功能，具有可利用之選擇性配位體極為有利。此外， 對臨床醫師而言，藉由與彼等受體中之任一個進行選擇性 相互作用，該等化合物可能為治療與抑黑素能系統相關聯 之病狀之極佳藥劑，該等病狀中之-些已在上文提及。

除本發明之化合物為新賴化合物之事實外，其亦展示對 抑黑素受體之極強親和性。 此外，其具有對5-HT2c受體 強在抑黑素能受體之情況下， 到之性質的作用。 【發明内容】 之強親和性’該受體具有加 (尤其在抑餐領域中）所觀察 更詳言之 本發明係於式⑴化合物: l2J899.doc 1326679

其對映異構體及其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成鹽。 在醫藥學上可接受之鹼中，可以非限定性實例之方式提 及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。

甚至更詳言之，本發明係關於為以下各物之化合物：N-[3-羥基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基]丙醯胺、N-[(2S)-3-羥 基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基]丙醯胺及N-[(2R)-3-羥基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基]丙醯胺。 本發明之較佳化合物與醫藥學上可接受之驗形成之加成 鹽構成本發明之組成部分。 本發明亦係關於製備式（I)化合物之方法，該方法之特徵 在於使用式（II)化合物作為起始物質：

/CN

使式（Π)化合物在鹼性介質中經受碳酸二甲酯之作用以產 生式（III)化合物： 121899.doc (III)1326679

CN

使式（III)化合物在氫化物存在下經受還原作用以產生式 (IV)化合物：

OH

使式（IV)化合物與丙醯氣縮合以產生式（I)化合物， 可將式（I)化合物根據習知分離技術純化，需要時，使其轉 化為其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成鹽及可根據習知 分離技術在對掌性管柱上分離之對映異構體。 本發明之化合物之藥理學研究已展示其為無毒的，具有 對抑黑素受體之強選擇性親和性且具有關於中樞神經系統 之顯著活性；且尤其已發現關於睡眠障礙、抗抑鬱、抗焦 慮、精神抑制及止痛性質之治療性質及關於微循環之性 質，使得能夠確定本發明之化合物適用於治療以下疾病： 精神緊張、睡眠障礙、焦慮、季節性情感障礙或嚴重抑鬱 症、心血管病狀、消化系統病狀、歸因於時差之失眠及疲 勞、精神分裂症、驚恐發作、憂鬱症、食慾障礙、肥胖 121899.doc 1326679 症、失眠、精神障礙、癲癇症、糖尿病、帕金森氏病、老 年癡呆症、與正常或病理學老化相關聯之各種病症、偏頭 痛、記憶喪失及阿兹海默氏病及腦循環病症。在另一活性 領域内，似乎本發明之化合物可用於治療性功能障礙，其 具有抑制排卵及免疫調節性質且其可潛在用於治療癌症。八 化合物較佳將用於治療嚴重抑鬱症、季節性情感障礙、 睡眠障礙、心、血管病狀、消化系統㈣、歸因於時差之失 眠及疲勞、食慾障礙及肥胖症。 中例而。’化合物將用於治療嚴重抑鬱症、季節性情感 障礙及睡眠障礙。 f發明亦係關於醫藥組合物，其包含單獨或與一或多種 醬藥子上可接文之賦形劑組合的至少一種式（〗）化合物。 在本發明之醫藥組合物中，更尤其可能提及彼等適於經 口、非經腸、經鼻、經皮、直腸、經舌、經眼或呼吸投與 之組合物及尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、 P q et膠囊、gi〇ssette、口含劑、栓劑、乳膏、軟膏、 皮膚用凝膠及可飲用或可注射安瓶。 劑量係根據患者之性別、年齡及體重、投藥途徑、治療 適應症之特性或任何相關治療而變化且在以一或多次投藥 每24小時0·01 mg至1 g之範圍内。 ， 【實施方式】 以下貫例說明本發明但無論如何不限制本發明。 實例1 :斤-[3_羥基_2·(7-甲氧基-1-萘基）丙基]丙醯胺 步驟Α:氰基（7-曱氧基_]μ萘基）乙酸甲酯 121899.doc 將π甲氧I。·基）乙腈（2g g)溶解於⑼μ無水四氮 曰南中在周圍溫度下，添加氫化鈉（2〇2 8随叫，且使 °物回他3〇分鐘。小心添加碳酸二甲酷（12 ml) ’且使反 應4合物心30分鐘。將混合物傾人冰冷水中且將水相

:21 ml 37%鹽酸溶液酸化且隨後用100 ml乙醚萃取兩 -人：將有機相用水洗條，乾燥，脫色且蒸發。自乙趟沈殿 所獲付之油狀物’且將所形成之沈澱在抽吸下濾出且隨後 再結晶以產生呈白色固體形式之標題產物。 炫點：80-82 t 步驟B : 3-胺基_2_(7_甲氧基萘基）丙醇鹽酸鹽

在〇 c下，將溶解於200 ml無水乙醚中之氣化鋁（8〇 mmol)添加至氫化鋁鋰於3〇〇 ml無水乙醚之懸浮液中。攪 拌1〇分鐘後，添加溶解於200 ml之無水乙醚中之步驟八中 所獲得的化合物（20 mm〇i)。30分鐘後，小心地且在冷態 下使用氫氧化納溶液（1 〇 g ; 4〇 mi)使混合物水解。隨後， 將所形成之沈澱濾出且用大量乙醚洗滌。將蒸發後所獲得 之殘餘物溶解於水中且將水相用二氣甲烷萃取。將有機相 隨後用水洗務，乾燥且脫色，且隨後用氣態氣化氫處理且 蒸發。自乙酸乙酯沈澱所獲得之油狀物’且將所形成之沈 殿在抽吸下濾出且隨後再結晶以產生呈白色固體形式之標 題產物。

Mm ： 164-166 °c 步驟C : ；V-[3-羥基-2_(7-甲氧基萘基）丙基】丙醢胺 將步驟B中所獲得之化合物（3.73 mmol)溶解於1〇〇 mi水 121899.doc 1326679 與乙酸乙醋（5 0/5 Ο)之混合物中。添加碳酸針（11.2 mmo 1)且 使用冰浴將反應混合物冷卻至〇〇c。逐滴添加丙醯氯（4.6 mmol)且在冷態下，將混合物攪拌15分鐘。當反應已完成 時’將有機相用鹽酸溶液（1 M)洗滌，用水洗滌，乾燥且 在減壓下蒸發。將所獲得之溶液自乙腈再結晶以產生呈白 色固體形式之標題產物。 炫點：128-129。。

元素微量分析： % C Η Ν &十异值： 71.05 7.36 4.77 實驗值： 70.82 7.39 4.70 將實例1中所獲得之化合物在以甲苯/正丙醇（丨〇〇/25)為 溶離劑且在340 nm下偵測的對掌性管柱（r，r)wHELK0-1上 純化以產生實例2及3 :

實例2 : 7V-[(2S)-3-羥基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基]丙醯胺 實例3 : 7V_[(2R)_3_羥基_2_(7曱氧基^•萘基）丙基】丙醯胺 藥理學研究 實例A :急性毒性研究 向各包含8隻小鼠（26±2 g)之組經口投藥後，評估急性毒 性。在第一天期間，定時觀察該等動物，且每曰治療後觀 察該等動物歷時兩週。評估LD5G(引起50%之動物死亡之劑 量）且證明本發明之化合物之低毒性。 實例B :強迫游泳測試 在行為模型即強迫游泳測試中測試本發明之化合物。 (£ 121899.doc 12 1326679 備包合充滿水之塑膠玻璃氣飯。個別測試動物歷時6 刀知之時段。各測試開始時，將動物置放於氣紅之中央。 記錄不動所用之時間。當動物停止挣扎且停留在水之表面 不動時’視其為不動，僅進行彼等使其頭部保持在水以上 之運動。 測試開始之前40分鐘投藥後，本發明之化合物顯著降低 不動所用之時間，指示其抗抑鬱活性。 實例C :抑黑素受體結合研究 吏用[I]—峨抑黑素作為參考放射性配位體進行mt ,或 ML丈體結合實驗。使用液體閃爍計數器測定所保留之放 射性。 隨後使用各種測試化合物以一式三份進行競爭性結合實 驗。測試各化合物之多種不同濃度。結果使得能夠測定所 測试之化合物之結合親和性（κο。 舉例而言’實例1中所獲得之化合物具有丨4 nM之 K^MT!)及 3.2 nM之 Ki(MT2)。 實例D :血清素能5_HT2C受體結合研究 對來自穩定表現人類5-HT2c受體之CHO細胞之膜製劑評 估化合物對該受體之親和性。 在[3H]-美舒麥角（[3H]-mesulergine)(l nM)及25 fmol/ml 受體存在下’在含有1〇 mM MgCl2及0.1% BSA之50 mM TRIS缓衝液（pH 7.4)中進行培養。在10 μΜ米安色林 (mianserin)存在下測定非特異性結合。 藉由添加50 mM TRIS緩衝液（pH 7·4)停止反應，接著為 12J899.doc 13 1326679 過遽步驟及3次連續漂洗：藉由液體閃爍計數測定停留在 遽紙（GF/B，用〇 1% pEI預處理）上之與膜結合之放射性。 所獲得之結果展示本發明之化合物具有對5-HT2C受體之 親和性，其中I值< 1〇 μΜ。 實例Ε:本發明之化合物對大鼠之移動活性之晝夜節律的 作用 抑黑素涉及因晝/夜交替而影響大部分生理學、生物化 學及行為晝夜節律已使建立用於搜索抑黑素能配位體之藥 理學模型成為可能。 ' 洌試化合物對大量參數且尤其對構成内在晝夜時鐘之活 性之可罪指標的移動活性之晝夜節律的效應。 在。亥研究中，評估該等化合物對特定實驗模型即置放於 暫時隔離（永久性黑暗）中之大鼠之效應。 、 實驗方案 —個月大之雄性大鼠—到達實驗室就使其經受Η小時光 照/24小時（LD 12:12)之光照週期。 適應2至3週後，將其置放於配備有—連接於—記錄系統 之滾輪之籠内以偵測移動活性之相位且因此監測隨晝夜 異而變化之節律（LD)或晝夜節律（DD)。 —旦光照週期LD 12:12期間所記錄之節律展示稃定r 式，就將大鼠置放於永久性黑暗（DD)中。 一異 兩至三週後，當明顯建立自由過程（節律反映内 時，每日向大鼠投與待測試之化合物。 藉助於觀測活性之節律進行如下觀察： I21899.doc 光照/黑暗週期對活性之節律之影響， 永久性黑暗中對節律之影響之消失， 與化合物對活性之影響；短暫或持久效應。 軟體包使如下事項變得可能： 量測活性之持續時間及強声 ^ 屋自由過程期間及治療期問 動物之節律之週期， 夜節律及非晝夜節律（例如超晝 可能由光譜分析證明晝 夜）組分之存在。 結果 顯然’本發明之化合物似乎允許經由抑黑素能系統對晝 夜節律產生強大作用。 — 實例F :光照/黑暗籠測試 在行為模型中測試本發明之化合物，光照/黑暗籠測 試’其使得證明化合物之抗焦慮活性。 設備係由兩個經塑膠玻璃覆蓋之聚乙烯盒子組成。一個 盒子處於黑暗中。另一盒子上置放一燈以在盒子中心處產 生約4000 lux之光照強度。不透明塑料隧道將光照盒子與 黑暗盒子分開。個別測試動物歷時5分鐘之時段。在各測 试時段之間清潔各盒子之地面。各測試開始時，將小鼠置 放於隨道中，面對黑暗盒子。記錄小鼠在第一次進入黑暗 盒子後在照明盒子中所用之時間及經由隧道之穿行次數。 測試開始之前30分鐘，投與化合物後，本發明之化合物 顯著増加在照明籠中所用之時間及經由隧道之穿行次數， 證明本發明之化合物之抗焦慮活性。 121899.doc 15 1326679 實例G :醫藥組合物：錠劑 1000個各含5 mg W-[3-羥基-2-(7-曱氧基-卜萘基）-丙基]丙 醯胺（實例1) 之錠劑................................................ 5g 小麥澱粉.............................................20g 玉米澱粉.............................................20g 乳糖...................................................30g 硬脂酸鎂............................................. 2g 二氧化矽............................................. 1 g 羥基丙基纖維素.................................... 2g 121899.doc 16

Claims (1)

1326679 - 第096Π3645號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年12月） 十、申請專利範圍： . 1. 一種式（I)化合物： 0H 0 Me

,Me 或N-[3-羥基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基]丙醯胺，其對映 異構體及其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成鹽。 2. 如請求項1之式（I)化合物及其與醫藥學上可接受之鹼形 成之加成鹽，其中該式⑴化合物為N-[(2S)-3-羥基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基]丙醯胺。 3. 如請求項1之式（I)化合物及其與醫藥學上可接受之鹼形 成之加成鹽，其中該式（I)化合物為N-[(2R)-3-羥基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基]丙醯胺。 4. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其特徵在於 使用式（Π)化合物作為起始物質： /CN

(II) 該式（II)化合物在鹼性介質中經受碳酸二曱酯之作用 以產生式（IIIM匕合物： 121899-981225.doc (III)1326679 ο

該式（III)化合物在氫化物存在下經受還原作用以產生 式（IV)化合物： 0H

nh2

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(IV) 該式（IV)化合物與丙醯氣縮合以產生式（I)化合物， 可將該式（I)化合物根據習知分離技術純化，需要時， 使其轉化為其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成鹽及可 根據習知分離技術在對掌性管柱上分離之對映異構體。 5. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至3中任一 項之式（I)化合物或其與醫藥學上可接受之鹼形成之加成 鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 6. 如請求項5之醫藥組合物，其係用於製造治療抑黑素能 系統之病症之藥劑。 7. 如請求項5之醫藥組合物，其係用於製造治療以下疾病 之藥劑：睡眠障礙、精神緊張、焦慮、嚴重抑鬱症或季 節性情感障礙、心血管病狀、消化系統病狀、歸因於時 差之失眠及疲勞、精神分裂症、驚恐發作、憂鬱症、食 慾障礙、肥胖症、失眠、精神障礙、癲癇症、糖尿病、 121899-981225.doc 1326679 帕金森氏病（Parkinson’s disease)、老年癡呆症、與正常 或病理學老化相關之各種病症、偏頭痛、記憶喪失、阿 海”次氏病（Alzheimer’s disease)、腦循環病症或性功能 障礙’作為排卵抑制劑或免疫調節劑或用於治療癌症。 121899-981225.doc