PT745584E

PT745584E - Compostos de arilalquil(tio)-carboxamidas tendo uma afinidade para receptores melatoninergicos processos para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT745584E
Application number: PT96401159T
Authority: PT
Inventors: Isabelle Lesieur; Pierre Renard; Patrick Depreux; Beatrice Guardiola-Lemaitre; Philippe Delagrange; Veronique Leclerc
Original assignee: Adir
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 2000-04-28
Also published as: CN1059433C; AU703998B2; NO962208D0; CN1145894A; DE69605975D1; NZ286697A; NO962208L; DK0745584T3; CA2177780A1; EP0745584A1; FR2734815A1; NO310653B1; ZA964478B; CA2177780C; GR3032402T3; FR2734815B1; JPH08337564A; AU5456096A; DE69605975T2; ES2143729T3

Description

77f

DESCRIÇÃO

“COMPOSTOS DE ARILALQUIL(TIO)-CARBOXAMIDAS TENDO UMA AFINIDADE PARA RECEPTORES MELATONINÉRGICOS, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos compostos de arilalquil(tio)carboxamidas, aos processos para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. A invenção descreve novos compostos de arilalquil(tio)carboxamidas que se verificam ser potentes ligantes dos receptores melatoninérgicos.

Conhecem-se na técnica anterior derivados de (indol-3-il)-alquil(tio)-amidas que são utilizados como intermediários das sínteses de derivados heterocíclicos de tioisomuncnona (Padwa A. et al. Synthesis 1994, n° 9, pp 993-1004) ou como produtos da reacção de Ritter (Kost AN. et aL, Vest Mosk. Ihuv. Khim, 1975,16, pp 22-6).

Conhece-se igualmente a N-metil-3-(4-metoxi-naft-l-il)-propionamida e a N-terc-butil-3-carboxi-4-(nafí-l-il)-butiraniida úteis como intermediários de síntese para preparar respectivamente uma benzociclo-hexanodiona-lactona (Taylor E.C. et al. J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, pp 6856 - 6863) e um inibidor da renina (EP 427939) assim como um derivado da naftil-2-ilacetamida útil para a preparação de derivados de ácido hidroxâmico (Hofíman R.V. et al. J. Org. Chem., 1992, 57, pp

5700 - 5707).

Numerosos estudos evidenciaram nestes 10 últimos anos o papel capital da melatonina (5-metoxi-N-acetil-triptamina) no controlo do ritmo circadiano e das funções endócrinas, e os reo^taesdamdateninafòramcaracterizados e localizados

Além da sua acção benéfica sobre as perturbações do ritmo circadiano (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321 - 341) e do sono (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222 - 226), os ligandos do sistema melatoninérgico possuem interessantes propriedades farmacológicas sobre o sistema nervoso central, em particular ansiolíticas e antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264 - 272) e analgésicos (Phaimacopsychiat., 1987, 20, pp 222 - 223) assim como para o tratamento das doenças de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321 - 341) e de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170 - 174). De igual modo, estes compostos mostraram uma actividade sobre determinados cancros (Melatonin - clinicai Perspectives, Oxford University Press, 1988, pág. 164 - 165), sobre a ovulação (Science 1987, 227, pp 714 - 720) e sobre a diabetes (Clinicai endocrinology, 1986, 24, pp 359 — 364).

Compostos que permitem actuar sobre o sistema melatoninérgico constituem portanto para o clínico assistente excelentes medicamentos para o tratamento das patologias ligadas às perturbações do sistema melatoninérgico e, em particular, as que foram mencionadas anteriormente. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I): A-B-C-NH-R! (I)

II

X 3

na qual: - o símbolo A representa um grupo de fórmula geral:

na qual: - o símbolo Y forma com o núcleo benzo que o comporta um ciclo escolhido entre naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, benzofúrano, 2,3-di-hidrobenzofúrano, benzotiofeno, 2,3-di-hidrobenzotiofeno, indol, indolina, 2H-indeno e indano; - os símbolos Ra, Rb e Rc, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre halogéneo, hidroxi, -Rd e -Ο-Rd; sendo o símbolo Rd escolhido entre alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilo substituído, arilalquilo substituído; podendo o símbolo Ra formar igualmente com o símbolo Rb e os dois átomos de carbono adjacentes que os comportam um anel Ai escolhido entre fúrano, di-hidrofurano, pirano e di-hidropirano, sendo Aj eventualmente substituído por um ou mais radicais ou grupos escolhidos entre hidroxi, alquilo, alcoxi e oxo; - o símbolo B representa uma cadeia alquilénica com 2 a 6 átomos de carbono insubstituída ou substituída por um ou mais radicais escolhidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo e alcoxicarbonilalquilo, entendendo-se que o símbolo B pode representar igualmente uma cadeia metilénica quando o símbolo Y forma com o núcleo benzo que o comporta um grupo naftaleno, um grupo di-hidronaftaleno ou um grupo tetra-hidronaftaleno e que os símbolos Ra, Rb e Rc não representam simultaneamente átomos de hidrogénio; com a condição de os símbolos Ra, Rb e Rc não poderem representar simultaneamente átomos de hidrogénio ou um átomo de hidrogénio e dois radicais metilo ou dois átomos de hidrogénio e um radical metilo, quando o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado um grupo indol, e de o composto de fórmula geral (I) não poder ser a N-metil-3 -(4-metoxi-naft--1 -il)-propionamida nem a N-terc. -butil-3-carboxi-4-(naft-1 -il)-butiramida, - o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; - e o símbolo Ri representa um radical escolhido entre alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo, entendendo-se que: quando o símbolo Y fornia com o núcleo benzo que o comporta um ciclo naftaleno, o símbolo B representa uma cadeia alquilénica com 2 a 6 átomos de carbono, o símbolo X representa um átomo de oxigénio, dois dos grupos Ra, Rb e Rc representam simultaneamente um átomo de hidrogénio e o terceiro representa um grupo hidroxi ou alcoxi Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada (o símbolo Ra representa neste caso um substituinte da parte benzo),

/ então ο símbolo Ri não pode representar um grupo alquilo ou alquilo substituído por um grupo cicloalquilo, entendendo-se que: - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos insaturados de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo com 3 a 8 átomos de carbono, - o termo “arilo” designa um radical fenilo, naftilo ou piridilo, - o termo “substituído” afectado às expressões “arilo” e “arilalquilo” significa que estes grupos podem ser substituídos por um ou mais radicais escolhidos entre halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi e alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo; os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto dé vista farmacêutico. A presente invenção diz mais particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual, tomados separadamente ou em conjunto : - o símbolo A representa um grupo naftilo, - o símbolo A representa um grupo naftilo substituído, - o símbolo A representa um grupo naftilo parcialmente hidrogenado, por exemplo um grupo 1,2-di-hidronaftilo substituído ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo substituído, - o símbolo A representa um grupo naftilo substituído parcialmente hidrogenado, 6 por exemplo um grupo 1,2-di-hidronaftilo substituído ou 1,2,3,4-tetra-hidro-naftilo substituído, - o símbolo A representa um grupo benzofiirilo, - o símbolo A representa um grupo benzoíurilo substituído, - o símbolo A representa um grupo benzotienilo, - o símbolo A representa um grupo benzotienilo substituído, o símbolo A representa um grupo indolilo, - o símbolo A representa um grupo indolilo substituído, - o símbolo A é substituído por um radical alcoxi, - o símbolo A é substituído por um átomo de halogéneo, - o símbolo A é substituído por um radical alquilo, - o símbolo B representa uma cadeia metilénica, - o símbolo B representa uma cadeia etilénica, - o símbolo B representa uma cadeia -(CH2)3-, - o símbolo X representa um átomo de enxofre, - o símbolo X representa um átomo de oxigénio, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo, - o símbolo R-! representa um grupo cicloalquilo, - e o símbolo R( representa um grupo cicloalquilalquilo.

Por exemplo, a presente invenção diz respeito aos compostos particulares de fórmula geral (I) que respondem às fórmulas gerais (1) a (12) seguintes : 7. <r f 7

(11) (12) nas quais o símbolo R2 representa um radical escolhido entre halogéneo, hidroxi, -Rd e -Ο-Rd em que o símbolo Rd tem os significados definidos antes na fórmula geral (I).

Por exemplo, o símbolo R2 representa um radical escolhido entre halogéneo, alquilo e alcoxi. A presente invenção diz mais particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um radical em posição b do naftilo ou do tetra-hidronaftilo e aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 se encontra em posição b do anel benzofurilo, benzotiofeno ou indolilo.

De maneira particular, os radicais alquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, pentilo e hexilo e os isómeros de esqueleto dos radicais pentilos e hexilos, os radicais alcoxi presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi e hexiloxi e os isómeros de esqueleto dos radicais pentiloxi e hexiloxi, os átomos de halogéneo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre o bromo, o cloro, o flúor e o iodo, os grupos cicloalquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo, e os grupos alquileno presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos 9

entre metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos de acordo com a presente invenção, pode-se citar, a título de exemplos e de maneira não limitativa, os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fiimárico, oxálico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, canfórico e cítrico.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos de acordo com a presente invenção, pode-se citar a título de exemplos e de maneira não limitativa, os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio, ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e as bases orgânicas como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina, a terc.-butilamina, a diciclo-hexilamina e a arginina. A presente invenção tem igualmente por objecto a utilização para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento das perturbações do sistema melatoninérgico e das perturbações ligadas ao sistema melatoninérgico e mais particularmente ao tratamento das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e da obesidade, dos compostos de fórmula geral (Ia):

Ca) na qual: 10 - o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CpCé de cadeia linear ou ramificaria, - o símbolo B representa uma cadeia alquilénica com 2 a 6 átomos de carbono, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo C]-C6 de cadeia linear ou ramificada não substituído ou substituído por um ou mais grupos cicloalquilo C3-C8, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um ácido de fórmula geral (Π) : A - B - COOH (Π) na qual os símbolos A e B têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), com uma amina de fórmula geral (III) : H2N - R! (III) na qual 0 símbolo Ri tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter o composto de fórmula geral (I/a): A-B-C-NH-Rj (I/a) 11

O na qual os símbolos A, B e Ri têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a) que, tratado com um reagente de tionação, por exemplo o reagente de Lawesson, proporciona o composto de fórmula geral m: (I/b)

A-B-C-NH-R II s na qual os símbolos A, B e Rt têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (I/a) e (1¾) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I) que podem ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografía, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, - separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, e/ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):

Rb Rc B-C-NH-R

II X (l/c) na qual os símbolos B, X, Y, Rb Rb, Rc e Rd têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se enxertar o radical representado pelo símbolo Rd num composto de fórmula geral (I/d) :

12 Rb Rc B-C-NH-R

HO

II X m na qual os símbolos B, X, Y, Ru R^, e R; têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/c) que podem ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, - separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - e/ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O enxertamento do radical representado pelo símbolo Rd pode por exemplo realizar-se por intermédio de um composto de fórmula geral (IV) : (IV)

Rd-W na qual o símbolo Rd tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo W representa um átomo de halogéneo ou um grupo eliminável.

Os compostos de fórmula geral (I/d):

Rb Rc B-C-NH-R

II X (l/d) na qual os símbolos B, X, Y, Ri, Rb e Rc têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) são acessíveis ao especialista na matéria mediante desalquilação de um composto de fórmula geral (I/e):

Rb

RO

Y

B-C-NH II X -Ri (l/e) na qual os símbolos B, X, Y, Rb Rb e Rc têm os significados definidos antes e o símbolo R representa um grupo alquilo Ci-C6, por exemplo um grupo metilo.

Por exemplo, pode realizar-se a desalquilação do composto de fórmula geral (I/e) graças ao BBr3 ou a uma mistura A1X’3, R’-SH na qual o símbolo X’ representa um átomo de halogéneo e o símbolo R’ representa um radical alquilo

CrC6. A presente invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/f):

na qual os símbolos B, X, Y, Ri, Rc e Aj têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) mediante ciclização de um composto de fórmula geral (I/g):

na qual os símbolos B, X, Y, Ri e Rc têm os significados definidos antes, o símbolo

14 A2 representa uma cadeia escolhida entre alquileno C2-C3 e alcenileno C2-C3, sendo A2 insubstituído ou substituído por um ou mais grupos escolhidos entre hidroxi, alquilo, alcoxi e oxo e representando o símbolo Zx mna função reactiva, compostos de fórmula geral (I/f) que podem ser, se assim se desejar, purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, - separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - e/ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I/h) :

na qual os símbolos B, X, Y, e R*. têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo A3 representa uma cadeia alquilénica C2-C3 insubstituída ou substituída por um radical alquilo Q-Cg, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto de fórmula geral (I/i):

A< Rc B-C-NH-R. /—n/ 11 m . r\VY Λ x na qual os símbolos B, X, Y, Ri e Rc têm os significados definidos antes e, o

ir símbolo A4 representa uma radical alcenilo C2-C3 insubstituído ou substituído por um radical alquilo Ci-C6, compostos de fórmula geral (I/h) que podem ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, acromatografia,aextracç^,afillraçãoea passagem sobre carvão ou resina, - separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - e/ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/j) :

Rd1—O

B-C-NH-R. II X na qual os símbolos Rd, Y, X, B e Ri têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Rd’ pode tomar os mesmos valores que o símbolo Rd tal como definido anteriormente, caracterizado pelo facto de se enxertar o radical representado pelo símbolo Rd tal como definido anteriormente na função hidroxi de um composto de fórmula geral (Mc):

B-C-NH-R, II ’ (i/k)

X na qual os símbolos Y, B, X e Ri têm os significados definidos antes para se obter

16 um composto de fórmula geral (l/£) :

Y (!/<}

Rd—O-K)

B-C-NH-R. II X na qual os símbolos Rd, Y, B, X e Ri têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (l/i) que se submete em seguida a uma reacção de transposição para se obter o composto de fórmula geral (I/m):

na qual os símbolos Rd, Y, B, X e Rj têm os significados definidos antes, sendo a função hidroxi novamente enxertada por um radical representado pelo símbolo Rd’ tal como definido anteriormente para se obter um composto de fórmula geral (I/j) :

Rd

Rd'-O

B—C-NH-R, II

X na qual os símbolos Rd, d’, Y, B, X e R! têm os significados definidos antes, podendo os compostos de fórmula geral (I/j) ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resma,

separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - e/ou salifícados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas muito interessantes para o clínico assistente.

Os compostos de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas que os contêm verificam-se ser úteis para o tratamento de perturbações do sistema melatoninérgico e das perturbações ligadas ao sistema melatoninérgico. O estudo farmacológico dos derivados da invenção mostrou com efeito que eles não eram tóxicos, dotados de uma muito elevada actividade selectiva para os receptores da melatonina e possuíam importantes actividades sobre o sistema nervoso central e, em particular, que permitem estabelecer que os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento do stress, das perturbações do sono, da ansiedade, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do apetite, da obesidade, da psoriase, das perturbações psicóticas, da epilepsia, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas perturbações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, assim como das perturbações da circulação cerebral. Num outro domínio de actividade, verifica-se que os produtos da invenção possuem propriedades inibidoras da ovulação, de imunomoduladores e que são susceptíveis de ser utilizados no tratamento anticanceroso.

Os compostos serão utilizados de preferência no tratamento de depressões sazonais, de perturbações do sono, de patologias cardiovasculares, de insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e da obesidade.

Por exemplo, os compostos serão utilizados no tratamento das depressões sazonais e das perturbações do sono. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula geral (I) em associação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais particulannente as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica, nasal, per ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e em particular os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas em 1 ou 2 tomas, mais particularmente entre 1 e 100 mg, por exemplo entre 1 19

Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de modo algum.

PREPARAÇÃO 1: ÁCIDO 3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPANÓICO

Preparação 1

Reagentes: 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propionitrilo 1 g (4,7 x 10'3 mole)

Solução aquosa de soda 6N 10 cm3 (6x10'2 mole)

Metanol 10 cm3

Modo operatório :

Dissolve-se o 3-(7-metoxi-naft-1 -il)-propionitrilo em 10 cm3 de metanol em um balão de 100 cm3. Adiciona-se a solução aquosa de hidróxido de sódio e aquece-se o meio a refluxo durante uma noite. Deixa-se arrefecer e acidifica-se o meio com uma solução aquosa de HC1 6N e depois filtra-se o precipitado formado. Promove-se a sua recristalização.

Características : Massa molar 230,26 g/mole para C14H14O3 Aspecto sólido branco Temperatura de fusão 154 - 155°C Rf = 0,40 Eluente Acetona/toluenc/cido-hexano (no seguimento ATC) (4/4/2)

Rendimento 90%

20

Solvente de recristalização : tolueno

Análise espectroscópica no infravermelho : 1700 cm'1 υ CO ácido 1620e1600 cm'1 υ C = C 1260 cm'1 υ CH30

Análise espectroscópica de RMN (80 MHz, DMSO, 6): 2,65 ppm (tripleto, 2H) Hb Jb-c= 7,60 Hz 3,30 ppm (tripleto, 2H) Hc Jc-b = 7,60 Hz 3,90 ppm (singuleto, 3H) : Ha 7,10-7,40 ppm (maciço, 4H) H2,3,6,8 7,60 - 7,95 ppm (maciço, 2H) H4,5 12,20 ppm (sinal, 1H) H<| permutável em D2<

PREPARAÇÃO 2 : ÁCIDO 4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTÍRICO ESTÁDIO A : 3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPANOATO DE METILO

Preparação 2 0,2 g (0,9 x 10'3 mole) 0,25 cm3 (3,5 x 10'3 mole) 20 cm3 Ácido 3-(7-metoxi-naft-l -il)-propanóico

Cloreto de tionilo

Metanol

Modo operatório :

Em um balão de 100 cm3 colocado num banho de gelo à temperatura de -5°C, dissolve-se o ácido em metanol. Adiciona-se gota a gota o cloreto de tionilo e deixa-se sob agitação durante uma hora. Evapora-se e retoma-se o resíduo com 10 cm3 de éter. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10 % e com água.

Seca-se sobre CaC^, filtra-se e evapora-se.

Características :

Massa molar 244,29 g/mole para Ci5Hi603

Aspecto óleo

Rf = 0,67

Eluente ATC (4/4/2)

Rendimento 89 %

Análise espectroscópica no infravermelho :

3020-2800 cm'1 : υ CH 1730 cm'1 υ CO éster

1620 e 1590 cm’1 : uC = C 1250 cm'1 : υ CH30

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDC13, δ): 2,75 ppm (tripleto, 2H) Hb Jb-c ~ 7,95 Hz 3,34 ppm (tripleto, 2H) a = 7,95 Hz 3,68 ppm (singuleto, 3H) : 1¾ 3,90 ppm (singuleto, 3H) : a 7,13-7,30 ppm (maciço, 4H) a,3,6,8 7,63 ppm (dupleto, 1H) a Jcato = 7,77 Hz 22 7,73 ppm (dupleto, 1Η) H5 Joito = 8,95 Hz

ESTÁDIO B: 3-(7-METOXI-NAFT-l-EL)-PROPAN-l-OL

Reagentes : 0,5 g (2 x 10"3 mole) 0,3 g (8 x 10'3 mole) 10 cm3 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propanoato de metilo L1AIH4 Éter anidro

Modo operatório :

Em um balão de 50 cm3 colocado num banho de gelo à temperatura de -5°C, coloca-se Li AIH4 e o éter e depois adiciona-se gota a gota o éster previamente diluído em éter. Deixa-se sob agitação durante uma hora e hidrolisa-se o meio despejando-o sobre água gelada. Filtra-se o meio e extrai-se com éter. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e evapora-se.

Características: Massa molar Aspecto Temperatura de fusão Rf 217,29 g/mole para Ci4Hi602 sólido branco 38 - 39°C 0,13 clorofórmio 88% ciclo-hexano

Eluente

Rendimento

Solvente de recristalização

Análise espectroscópica no infravermelho : 3300 cm 3040-2800 cm'1 1620 e 1590 cm'1 1250 cm'1 υ OH banda larga υ CH υ C = C υ CH30

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDC13, δ) 2,00-2,10 ppm (multipleto, 2H): Hc 3,15 ppm (tripleto, 2H) Hb Jb.c = 7,59 Hz 3,75 ppm (tripleto, 2H) Hd Jd.c = 6,24 Hz 3,95 ppm (singuleto, 3H) : Ha 7,13-7,37 ppm (maciço, 4H) H2>3;6,8 7,66 ppm (dupleto, 1H) H4 Jorto = 7,83 Hz 7,76 ppm (dupleto, 1H) H5 =8,92 Hz ESTÁDIO C rMESILATO DE 3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPAN-l-OL a H3CCL c Γ I e js. oso2ch3 Π II Reagentes : 3 -(7-metoxi-naft-1 -il)-propanol 5,1 g (23,5 X IO'3 mole) CH3S02C1 3,3 g (28,2 x 10'3mole) NEt3 3,9 cm3 (28,2 x 10° mole) CH2C12 100 cm3 24

Modo operatório :

Em um balão de 250 cm3, dissolve-se o 3 -(7-metoxi-naft-1 -il)-propanol em CH2C12. Adiciona-se a trietilamina. Coloca-se o balão em um banho de gelo e de sal (-5°C). Adiciona-se gota a gota o cloreto de mesilo. Deixa-se sob agitação durante 2 horas. Lava-se a fase orgânica com 3 x 20 cm3 de HC1 e depois com água até à neutralidade das águas. Seca-se sobre CaCl2, filtra-se e evapora-se. Recristaliza-se o sólido obtido.

Características :

Massa molar 294,37 g/mole para Ci5H1804S Temperatura de fusão 52 - 54°C Rf 0,71 Eluente CHCl3/MeOH(19/l) Rendimento 71 %

Solvente de recristalização : tolueno / ciclo-hexano (1/3)

Análise espectroscópica no infravermelho : 3040-2800 cm'1 : v CH alquilo 1610 e 1590 cm’1 : < O II n 1330 cm’1 v S02 assim 1260 cm'1 V OCH3 1170 cm'1 : v S02 sim

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDCb, δ) : 2,08 ppm (multipleto, 2H) : H<. 3,12 ppm (tripleto, 2H) Hb Jb-c = 7,75Hz 25 3,22 ppm (singuleto, 3H) : He 3,92 ppm (singuleto, 3H) : Ha 4,32 ppm (tripleto, 2H) Hd Jd-c= 6,20 Hz 7,19 ppm (dupleto desdobrado, 1H) : Hé Jorto = 8,93 Hz Jmeta = 2,38 Hz 7,26 - 7,37 ppm (maciço, 3H) H2,3(8 7,72 ppm (dupleto, 1H) H4 Jorto = 7,88 Hz 7,85 ppm (dupleto, 1H) h5 Jorto = 8,93 Hz

ESTÁDIO D: [4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRONITRILO c

Reagentes :

Mesilato de 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propan-l-ol 3 g (10,2 x 10"3 mole) KCN 2 g (30,6 x 10'3 mole) DMSO 20 cm3

Modo operatório :

Num balão de 100 cm3, dissolve-se o mesilato de 3-(7-metoxi-naft-l-il)--propan-l-ol em DMSO. Adiciona-se KCN e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Deixa-se arrefecer. Despeja-se numa mistura de água/gelo. Extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre CaCl2 e evapora-se. Recristaliza-se o produto obtido.

Características :

Massa molar Temperatura de fusão Rf Eluente Rendimento

225,29 g/mole para C15H15NO

52 - 54°C 0,39 ATC (2/3/5) 90%

Solvente de recristalização : álcool/água (1/5)

Análise espectroscópica no infravermelho : 3040-2820 cm'1 : v CH alquilos

2240 cm'1 : v CN

v C = C 1620 e 1590 cm'1 1250 cm -1 v OCH3

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDCI3, δ) : 2,09 ppm (multipleto, 2H): He 2,35 ppm (tripleto, 2H) Hd Jd-c 6,87 Hz 3,18 ppm (tripleto, 2H) Hb Jb-c — 7,44 Hz 3,94 ppm (singuleto, 3H) : Ha 7,16 ppm (dupleto desdobrado, 1H) : He Jorto = 8,91 Hz Jmeta = 2,44 Hz 7,23 - 7,30 ppm (massiço, 3H) : H2,3,8 7,67 ppm (dupleto desdobrado, 1H): R, Jorto = 7,31 Hz Jmeta = 1,77 Hz 7,76 ppm (dupleto, 1H) h5 Jorto = 8,91 Hz 27

//

ESTÁDIO E : ÁCIDO 4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTÍRICO c

Reagentes : 1,8 g (8 x 10'3 mole) 3,5 cm3 (8 x 10'2 mole) 35 cm3 4-(7-metoxi-nafí-1 -il)-butironi trilo NaOH 10 %

Metanol

HC1 IN

Modo operatório :

Num frasco de 100 cm3, dissolve-se o nitrilo em metanol. Adiciona-se o hidróxido de sódio. Aquece-se a refluxo durante 16 horas. Deixa-se arrefecer e acidifica-se graças a HC1 IN. Filtra-se e recristaliza-se o produto obtido. Características :

Massa molar Temperatura de fusão Rf Eluente Rendimento 244,29 g/mole para C15Hi603

104 - 106°C 0,54 ATC (4/4/2) 94%

Solvente de recristalização : tolueno / ciclo-hexano (1/4)

Análise espectroscópica no infravermelho : 3000 - 2860 cm'1 v CH alquilo 1700 cm v CO ácido 28

1620 e 1590 cm'1 : vC = C 1240 cm'1 : vOCH3

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDCI3, δ) : 2,11 ppm (multipleto, 2H) Hc 2,51 ppm (tripleto, 2H) H<j Jd.c = 6,98Hz 3,09 ppm (tripleto, 2H) Hb Jh-C — 7,84 Hz 3,95 ppm (singuleto, 3H) Ha 7,15 ppm (dupleto desdobrado, 1H) H6 J0It0 = 8,94 Hz Jmeta 2,36 Hz 7,23 - 7,39 ppm (maciço, 3H) H2,3,8 7,66 ppm (dupleto desdobrado, 1H) H4 Jorto = 7,44Hz Jmeta = 1,65 Hz 7,76 ppm (dupleto, 1H) h5 Jorto = 8,94 Hz H ácido invisível em CDC13 PREPARAÇÃO 3 : ÁCIDO 4-(5-FLUORO-INDOL-3-IL)-BUTÍRICO (J. Med. Chem. 1992,35(2”), pp 4020 - 4026) PREPARAÇÃO 4 : ÁCIDO 3-(5 METIL-BENZOT10FEN-3-IL)-PROPANÓICO (Monatsh. Chem. 1968,99(2), pp 715 - 720) PREPARAÇÃO 5 : ÁCIDO 3(5-BENZILOXI-BENZOTIOFEN^4L^PROPANÓICO (J. Pharm. Pharmacol. 1973,25(10), PP 847 - 848) PREPARAÇÃO 6 : ÁCIDO 3-(5-PROPIL-INDOL-3-IL)-PROPANÓICO PREPARAÇÃO 7 : ÁCIDO 3-(5-FLUOROMEΊ^L·INDOL·3-IL)-PROPANÓICO (J. Araer. Chem. Soc. 1970, 92(10), pp en) 29 PREPARAÇÃO 8: ÁCDX)3<5-TRIELUOROMEnL-INDOL^-IL)-PROPANÓICO (C.R. Acad.Sci. Ser. C, 1970,270(11), pp 1027 -1029) PREPARAÇÃO 9 : ÁCIDO 4-(5-METOXI-BENZOFUR-3-IL)-BUTÍRICO (Buli. Chem. Soc. Jpn 1976,49(3), pp 737 - 740) PREPARAÇÃO 10 : ÁCIDO 4-(6-METOXI-INDOL-3-IL)-BUTÍRICO (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1972, (8), pp 461 - 462) PREPARAÇÃO 11: ÁCIDO 3-(5-ETOXI-INDOL-3-IL)-PROPANÓICO (J. Karnatak Univ. 1972,17, pp 33 - 42) PREPARAÇÃO 12 : ÁCIDO 4-(4,6-DIMETOXI-INDOL-3-IL)-BUTÍRICO (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1978, (8), pp 733 - 742) PREPARAÇÃO 13 : ÁCIDO 3-(5-HIDROXI-BENZOFlJRAJL)-PROPANÓICO (Buli. Chem. Soc. Jpn 1982, 55(3), pp 865 — 869)

EXEMPLO 1 : N-METTL-2-(7-METOXI-NAFT-l-IE)-ACETAMIDA

a H,CO

c d b .CO-NH—CH,

Exemplu 1

Reagentes : Acido (7-metoxi-naft-l-il)-acético SOCl2 NH2CH: 2 g (9,3 x 10‘3 mole) 6,75 cm3 (93 x 10'3 mole) 3,18 cm3 (37,2 x 10‘3 mole)

Modo operatório :

Aquece-se a refluxo o ácido e o cloreto de tionilo durante uma hora. Evapora-se o excesso de SOCl2. Retoma-se com CHC13 anidro. Coloca-se o meio num banho de gelo e adiciona-se gota a gota a amina. Deixa-se sob agitação durante 2 horas. Extrai-se a fase orgânica com água, com K2CO3 a 10 %, com água e com ácido clorídrico 6N e depois com água. Seca-se sobre CaC^ e evapora-se. Recristaliza-se o resíduo.

Características : Massa molar Aspecto Temperatura de fusão Rf Eluente Rendimento Solvente de recristalização : 229,28 g/mole para C14H15NO2 sólido branco 192 - 193°C 0,48 ATC (4/4/2) 33% tolueno

Análise espectroscópica no infravermelho : 3280 - 3060 Λ -1 cm v NH amida 2920 - 2820 cm'1 vCH 1640 cm'1 v CO amida 1600e1590 cm'1 < O 11 0 1260 cm'1 V OCH3

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDCI3,6) 2,74 ppm (dupleto, 3H) H,, 4,03 ppm (singuleto, 3H) Ha 4,40 ppm (singuleto, 2H) Hb 5,30 ppm (singuleto, 1H) Hc 31 7,27 - 7,40 ppm (maciço, 4H) H^.s 7,78 - 7,84 ppm (maciço, 2H) H45

EXEMPLO 2 : N-METEL-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMIDA

d e CO — NH-CH,

Exemplo 2 c15h,7no2

Reagentes :

Acido 3-(7-metoxi-naft-l-il)-propanóico : 0,3 g (1,3 x 10'3 mole) S0C12(118,97, d= 1,631) : 2,86 cm3 (2 x 1,95 x IO'2 mole)

Metilamina aquosa a 40 % (31,06, d = 0,902) : 0,34 cm3 (3,9 x 10'3 mole)

Modo operatório :

Em um frasco de 100 cm3, colocam-se 0,3 g do ácido 3-(7-metoxi-naft-l--il)-propanóico e adiciona-se sob agitação SOCl2. Deixa-se agitar durante 1 hora. Evapora-se o excesso de SOCl2, adiciona-se ciclo-hexano e deixa-se sob àgitação durante 30 minutos. Filtra-se e evapora-se o filtrado. Adiciona-se a metilamina de uma só vez. Deixa-se sob agitação durante 1 hora. Extrai-se a fase aquosa com 3 x 20 cm3 de tolueno. Lava-se a fase orgânica com 3x10 cm3 de K2C03 a 10 % e depois com 3 x 10 cm3 de HC1 IN e lava-se com água. Seca-se sobre CaCl2 e evapora-se sob pressão reduzida. Recristaliza-se o sólido obtido.

Características :

Massa molar 243,31 g/mole para Ci5Hi7N02

98 - 100°C

Temperatura de fusão

Eluente ATC (4/4/2)

Rendimento 78 %

Solvente de recristalizaçao : ciclo-hexano

Análise espectroscópica no infravermelho : 3060 - 3280 cm'1 v NH amida 2880-2980 cm'1 1630 cm'1 1590 cm'1 1250 cm'1 v CH alquilos v C = O amida v C = C aromático v OCH3

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDC13, δ): 2,60 ppm (tripleto, 2H) Uc Jb-c = 7,68 Hz 2,75 ppm (dupleto, 3H) He Jc.d = 4,77 Hz 3,40 ppm (tripleto, 2H) Hb Jb-c= 7,68 Hz 3,95 ppm (singuleto, 3H) Ha 5,30 ppm (singuleto, 1H) pico largo, NH 7,13-7,35 ppm (maciço, 4H) H2j3;6,8 7,62 ppm (dupleto, 1H) EL, Jorto = 7,49 Hz 7,79 ppm (dupleto, 1H) h5 Jorto = 8,89 Hz

EXEMPLO 3 : N-METIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA c

Exemplo 3

33

Reagentes : 1 g (4,1 x 10° mole) 6,36 (82 x IO'3 mole) 3 cm3 (41 x 10"3 mole) 30 cm3

Acido 4-(7-metoxi-naft-1 -il)-butírico NH2CH3 SOCl2 (118,97 d = 1,631) Ciclo-hexano anidro

Modo operatório:

Em um balão de 50 cm3, introduz-se o ácido, adiciona-se SOCl2 e deixa-se sob agitação durante 45 minutos. Adiciona-se 20 cm3 de ciclo-hexano e deixa-se agitar durante 30 minutos após o que se filtra e evapora-se até à secura o meio reaccional. Retoma-se com 10 cm3 de ciclo-hexano e adiciona-se NH2CH3 de uma só vez. Deixa-se sob agitação até ao arrefecimento do meio e depois filtra-se o precipitado branco formado. Recristaliza-se o resíduo.

Características :

Massa molar Temperatura de fusão Rf Eluente Rendimento 257,33 g/mole para C16Hi5N02

96 - 98°C 0,33 ATC (4/4/2) 93%

Solvente de recristalização : ciclo-hexano (depois água/álcool)

Análise espectroscópica no infravermelho : 3300 cm'1 vNHamida

vCH 2980-2800 cm'1 1620 cm -1 v CO ácido

34 1590 cm'1 v C = C 1250 cm'1 V OCH3

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDCI3, δ): 2,05 ppm (multipleto, 2H) : Hc 2,30 ppm (tripleto, 2H) h, Jd-c= 7,58 Hz 2,80 ppm (dupleto, 2H) Hf Jf.e = 3,89 Hz 3,51 ppm (tripleto, 2H) Hb Jb-c= 7,68 Hz 4,03 ppm (singuleto, 3H) Ha 5,61 ppm (sinal, 1H) He permutável em D20 7,23-7,35 ppm(massiço, 1H) H2)3!6>8 7,66 ppm (dupleto, 1H) H4 Jorto-7,91 Hz 7,78 ppm (dupleto, 1H) h5 Jorto = 9,00 Hz EXEMPLO 4 : N-PROPIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA c

Reagentes: Ácido 4-(7-metoxi-naft-l-il)-butírico : 1 g (4,1 x 10"3 mole) SOCl2 3 cm3 (41 x 10'3 mole) NH2C3H7 6,74 cm3 (8,2 x 10'3 mole)

Modo operatório :

Procedendo conforme descrito no exemplo 3 mas substituindo a metilamina pela propilamina, obtém-se o composto do título.

Características :

Massa molar Temperatura de fusão Rf Eluente Rendimento 285,39 g/mole para C18H23NO2

109- 112°C 0,51 ATC (4/4/2) 38%

Solvente de recristalização : água / álcool (2:1) (depois ciclo-hexano)

Análise espectroscópica no infravermelho : 3300-3040 cm'1 vNHamida cm 2940 - 2820 cm'1 1630 1610 e 1590 cm'1 1260 cm'1 v CH alquilo v CO amida v C = C aromático v OCH3

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDCI3, δ): 0,91 ppm (tripleto, 3H) Hh Jh.g = 7,41Hz 1,51 ppm (multipleto, 2H) Hg 2,05 ppm (multipleto, 2H) Hc 2,27 ppm (tripleto, 2H) Hd Jd.c = 7,64 Hz 3,20 ppm (tripleto, 2H) Hf Jf.g = 7,19 Hz 3,50 ppm (tripleto, 2H) Hb J^ = 7,71 Hz 4,02 ppm (singuleto, 3H) Ha 5,61 ppm (sinal, 1H) He permutável em D20 7,23 - 7,35 ppm (maciço, 4H) H2,3,6,8 7,67 ppm (dupleto desdobrado, 1H) H4 Jorto = 7,99 Hz

Ji*ta= 1,35 Hz 7,77 ppm (dupleto, 1H) H5 Jorto = 8,99Hz EXEMPLOS 5 A 15 :

Procedendo conforme descrito no Exemplo 1, mas utilizando a amina apropriada, obtêm-se os compostos do título : EXEMPLO 5 : N-ETEL-2-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-ACETAMIDA EXEMPLO 6 :N-PROPIL-2-(7-METOXI-NAFT-l-EL)-ACETAMIDA EXEMPLO 7 :N-BUTIL-2-(7-METOXI-NAFT-1 -EL) -ACETΑΜΠ)A EXEMPLO 8 :N-PENTIL-2-(7-METOXI-NAFT-ML)-ACETAMIDA EXEMPLO 9 :N-HEXIL-2-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-ACETAMIDA EXEMPLO 10 :N-ISOPROPEL-2-(7-METOXI-NAFT-l-EL)-ACETAMIDA EXEMPLO 11 :N-ISOBUTIL-2-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-ACETAMIDA EXEMPLO 12 : N-(OCLOPROPILMETIL)-2-(7-METOXr-NAFT-l-IL)-ACETAMIDA EXEMPLO 13 : N-(OCLOBUTIL)-2-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-ACETAMIDA EXEMPLO 14: N-(OCLO-HEXIL)-2-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-ACETAMIDA EXEMPLO 15: N-ALIL-2-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-ACETAMIDA EXEMPLOS 16 A 26 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 2, mas utilizando a amina apropriada, obtêm-se os compostos do título :

EXEMPLO 16 : N-ETIL-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 17 :N-PROPIL-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 18 :N-BUTIL-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMIDA f? 37 EXEMPLO 19 :N-PENTIL-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 20 :N-HEXIL-3-(7-METOXI-NAFT-l-EL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 21 :N-ISOPROPIL-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 22 :N-ISOBUTIL-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMn>A EXEMPLO 23 : N-(CICLOPROPILMETIL)-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-

-PROPIONAMIDA EXEMPLO 24 :N-(CICLOBUTIL>^7-MEIOXI-NAFr-l-IL>PROPIONAMIDA EXEMPLO 25 : N-(OCLO-HEXIL}3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 26 : N-ALIL-3-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLOS 27 A 36 ;

Procedendo conforme descrito no exemplo 3, mas utilizando a amina apropriada, obtêm-se os compostos do título :

EXEMPLO 27: N-ETIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA

Temperatura de fusão : 123 - 128°C

EXEMPLO 28 :N-BUTIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 29 :N-PENTIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 30 :N-HEXIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 31 :N-ISOPROPIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 32 :N-ISOBUTIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 33: N-(aCLOPROPILMEnL>4<74\fETOXI-NAFT-l-IL>-BlJTIRAMIDA EXEMPLO 34 : N-(aCLOBlJTIL>4<7-METOXI-NAFr-l-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 35 : NfCICLO-HEXIL>4<7-MErOXI-NAFT-l -IL)-BUTI RAMEDA EXEMPLO 36: N-ALIL-4-(7-METOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLOS 37 A 47 ;

Procedendo conforme descrito no exemplo 1, mas utilizando as preparações 3 a 13, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes : EXEMPLO 37 : N-METIL-4-(5-FLUORO-INDOL-3-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 38 :N-METILn3^5MEnLBElNZOTIOFEN-J-IL>PROPIONAMIDA EXEMPLO 39 :N-METIL3K5-BENZILOXI-BENZOTtt)FEN-3-IL>PROPIONAMIDA EXEMPLO 40: N-METEL-3-(5-PROPEL-INDOL-3-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 41 : N-METIL^<5-TRlFLUOROMETIL-INDOL^-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLO 42 : N-METIL^(^METOXI-BENZOFUR^IL>PROPIOINAMroA EXEMPLO 43 : N-METIL-4-(5-METOXI-BENZOFUR-3-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 44 : N-METIL-4-(6-METOXI-INDOL-3-IL)-BUTIRAMn)A EXEMPLO 45: N-METIL-3-(5-ETOXI-INDOL-3-IL)-PROPIONAMn>A EXEMPLO 46 : N-METIL-4-(4,6-DIMETOXI-INDOL-3-IL)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 47: N-METlL^5-EroRQXI-BENZOFUR3-IL)-PROPIONAMIDA EXEMPLOS 48 A 58 :

Procedendo conforme descrito nos exemplos anteriores mas utilizando as matérias primas e os reagentes apropriados, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 48 : N-METEL-4-(7-HIDROXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA

5 A

Reagentes : N-metil-4-(7-metoxi-naft-1 -il)-butiramida (exemplo 3) : 1 g (3,9 x IO'3 mole)

Tribrometo de boro :1,12 cm3 (11,7 x 10'3 mole)

Diclorometano : 10 cm3

Modo operatório:

Em um frasco de 100 cm3, dissolve-se a N-metil-4-(7-metoxi-nafi-l-il)--butiramida em diclorometano. Coloca-se o frasco num banho de gelo à temperatura de -5°C e deixa-se arrefecer o meio sob agitação durante 20 minutos. Adiciona-se gota a gota o tribrometo de boro. Ao cabo de 15 minutos, hidrolisa-se o meio despejando-o sobre água gelada. Extrai-se com acetato de etilo. Seca-se esta fase sobre MgS04 e evapora-se. Purifica-se o óleo mediante cromatografia sobre gel de sílica. Características : Massa molar 243,31 g/mole para C15H17NO2 Aspecto óleo Rf 0,40 Eluente ATC (4/4/2) Rendimento 99% Purificação cromatografia sobre coluna com 0 citado anteriormente eluente

Análise espectroscópica no infravermelho : v NH amida e OH fenol 3380-3080 cm'1 40 40 v CH alquilos 2920 - 2840 cm'1 v CH alquilos 1640 cm'1 vCOamida 1610 e 1580 cm'1 v C = C aromáticos

Análise espectroscópica de RMN (80 MHz, CDC13, δ):

Hc,d Hf Jf_e = 5,30 Hz Hb Jb-c= 8,00 Hz He, permutável em D20 H2,3,4,5,6,8 1.90 - 2,3 5 ppm (massiço, 4H) 2,70 ppm (dupleto, 3H) 2.90 ppm (tripleto, 2H) 5,85 ppm (sinal, 1H) 7,00 - 7,80 ppm (maciço, 6H) Análise elementar:

Calculada C : 74,05 % H : 7,04 % O : 13,15 % N : 5,76 %

Encontrada : C : 74,10 % H : 7,09 % O : 13,09 % N : 5,70 %

EXEMPLO 49 : N-METEL-4-(7-ALILOXI-NAFT-1 -EL)-BUTIRAMIDA

Reagentes : 2,15 g (8,8 x 10'3 mole) 3,66 g (26,4 x 10'3 mole) 3,82 cm3 (44,0 x 10'3 mole) 20 cm3 N-metil-4-(7-hidroxi-naft-1 -il)-butiramida (exemplo 48)

Carbonato de potássio Brometo de potássio Acetona anidra

Modo operatório : 41

Dissolve-se o derivado naftólico em acetona anidra. Adiciona-se o carbonato de potássio e deixa-se sob agitação a refluxo durante 30 minutos. Adiciona-se em seguida gota a gota o brometo de alilo. Deixa-se a refluxo e sob agitação durante 3 horas. Após arrefecimento, filtra-se o meio reaccional e evapora-se o filtrado. Recristaliza-se o resíduo num solvente conveniente. Características:

Massa molar 283,37 g/mole para

Aspecto sólido branco

Temperatura de fusão 119 - 122°C

Rf Eluente Rendimento 0,48 ATC (4/4/2) 60%

Solvente de recristalização : Tolueno

Análise espectroscópica no infravermelho : 3240-3060 cm

2920-2840 cnT 1630 cm 1605 e 1580 cm’1 1245 cm -1 vNHamida v CH alquilos v CO amida v C = C aromáticos v C-0 aril éter

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDC13, δ)

42 2,09 ppm (multipleto, 2H) He 2,24 ppm (tripleto, 2H) Hf Jf-e ~ 7,11 Hz 2,78 ppm (dupleto, 2H) Hh Jh-g = 4,02 Hz 3,04 ppm (tripleto, 2H) H, Jd.e = 7,40 Hz 4,70 ppm (dupleto, 2H) Ha Ja.b = 7,90Hz 5,33 ppm (dupleto desdobrado, 1H) He Je.b= 10,50 Hz Jc-c’ = 1,40 Hz 5,50 ppm (dupleto desdobrado, 1H) He’ JcM, = 17,30 Hz Jc’-c= 1,40 Hz 5,59 ppm (sinal, 1H) Hg, permutável em D20 6,13 ppm (multipleto, 1H) Hb 7,16-7,27 ppm (maciço, 3H) H2,3,6 7,36 ppm (dupleto, 1H) h8 Jmeta = 2,28 Hz 7,64 ppm (dupleto desdobrado, 1H) H4 Jorto = 6,70 Hz Jmaa = 2,64 Hz 7,75 ppm (dupleto, 1H) h5 Jorto= 8,95 Hz Análise elementar: Calculada C : 76,30 % H : 7,47 % 0: 11,29% N: 4,94 % Encontrada C : 76,59 % H : 7,47 % G : 11,31 % N: 4,89 %

EXEMPLO 50 : Ν-ΜΕΤΓΕ4-(8-ΑίΙΕ-7-Η IDROXI-NAFT-1 - 1L)-B UTIRAMID A c f

Reagentes : N-metil-4-(7-aliloxi-naft-1 -il)-butiramida (exemplo 49) 1 g (3,5 x 10'3 mole) N,N-dimetilanilina 20 cm3

Modo operatório :

Dissolve-se o éter alílico em Ν,Ν-dimetilanilina e aquece-se o meio reaccional a refluxo (200°C) durante 2 horas. Após arrefecimento, adiciona-se 50 cm3 de éter e extrai-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % e depois com água. Acidifica-se em seguida a fase aquosa com uma solução aquosa de HC1 6N e deixa-se sob agitação durante alguns minutos. Filtra-se o precipitado obtido e recristaliza-se nuni solvente apropriado.

Características:

Massa molar 283,37 g/mole para Ci8H2iN02 Aspecto sólido branco Temperatura de fusão 131 - 134°C Rf 0,38 Eluente ATC (4/4/2) Rendimento 66 %

Solvente de recristalização : Tolueno

Análise espectroscópica no infravermelho : 3380 cm'1 v NH amida e OH fenol 2940 - 2840 cm'1 : 1630 cm'1 v CH alquilos v CO amida 1630 v CO amida v C = C aromáticos 1605 e 1590 cm'1 Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDC13, δ):

Hc Hb‘ H2c Hb 1,80 ppm (multipleto, 2H) Hf 2,16 ppm (tripleto, 2H) Hg Jg-f = 7,31 Hz 2,58 ppm (dupleto, 3H) H; Ji.h - 3,67 Hz 3,01 ppm (tripleto, 2H) Je_f = 7,89 Hz 3,83 ppm (dupleto, 2H) Hd Jd-c~ 4,57 Hz 4,65 ppm (dupleto desdobrado, 1H) Hb> Jb-.c= 17,28 Hz Jb’-b = 1,84 Hz 4,93 ppm (dupleto desdobrado, 1H) Hb Jb-c= 10,24 Hz Jb.b.= 1,84 Hz 6,03 ppm (multipleto, 1H) He 7,13-7,22 ppm (massiço, 3H) Η2;3>6 7,61-7,68 ppm (massiço, 2H) H4,5 7,80 ppm (quadrupleto, 1H) Hb Jh.i = 3,67 Hz 9,57 ppm (sinal, 1H) Ha permutável em D20 Análise elementar: Calculada C : 76,30 % H : 7,47 % 0 : 11,29% N : 4,94 % Encontrada C : 76,48 % H : 7,53 % O : 11,25 % N : 4,85 %

EXEMPLO 51 : N-METIL^8-ALIL-7-METOXI-NAFT-1 -IL)-B UTIRAMID A 45

Reagentes : N-metil-4-(8-alil-7-hidroxi-naft-l-il)-butiramida (exemplo 50) 1 g (3,5 x 10‘3 mole)

Dimetilsulfato 3,35 cm3 (35,0 x 10‘3 mole)

Solução aquosa de soda a 10 % 14 cm3 (35,0 x 10'3 mole)

Modo operatório :

Dissolve-se o derivado de N-metil-4-(8-alil-7-hidroxi-nafit-l-il)--butiramida em uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % à temperatura de 50°C. Interrompe-se o aquecimento ao cabo de 30 minutos, deixa-se arrefecer e depois adiciona-se gota a gota o sulfato de dimetilo. Deixa-se sob agitação durante 30 minutos e extrai-se a fase aquosa básica com 3 vezes 20 cm3 de éter. Lava-se a fase orgânica com água até à neutralidade das águas de lavagem. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e evapora-se em banho-maria sob vazio. Recristaliza-se o resíduo num solvente apropriado.

Características :

Massa molar Aspecto Temperatura de fusão Rf

Eluente 297,40 g/mole para C19H23NO2 sólido branco 84 -86°C 0,51 ATC (4/4/2) 68%

Rendimento

Solvente de recristalização : Tolueno - ciclo-hexano (1-2)

Análise espectroscópica no infravermelho : 3240 e 3060 cm'1 v NH amida cm 2980-2810 cm' 1620 cm' 1600 e 1580 cm'1 1240 v CH alquilos v CO amida v C = C aromáticos v COH3 aril-éter

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDCI3, δ)

Hc Hb' H2C Hb 2,00 ppm (multipleto, 2H) Hf 2,25 ppm (tripleto, 2H) Hg Jg-f= 7,52 Hz 2,78 ppm (dupleto, 3H) H; Ji-h = 4,59 Hz 3,17 ppm (tripleto, 2H) He Je-f = 7,74 Hz 3,92- 3,96 ppm (maciço, 5H) Ha,d 4,72 ppm (dupleto desdobrado, 1H) Η* Jb’.c = 17,22 Hz Jb’-b = 1,89 Hz 5,00 ppm (dupleto desdobrado, 1H) Hb Jb-c — 8,38 Hz Jb-b· = 1,89 Hz 5,58 ppm (sinal, 1H) Hb 6,11 ppm (multipleto, 1H) Hc 7,19- 7,29 ppm (maciço, 3H) H2,3,6 47 7,65 ppm (dupleto desdobrado, 1H) H4

Jmeta = 8,16Hz 7,76 ppm (dupleto, ÍH)Análise elementar: Calculada C : 76,74 % Encontrada C : 76,94 % H: 7,80 % H: 7,99 % H5 J, Jorto meta = 1,67 Hz = 8,98 Hz O : 10,76 % N : 4,71 % O : 10,78 % N: 4,72 %

EXEMPLO 52: N-MEm^SAUL7-PROPOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA e h

a

Reagentes : 0,94 g (3,3 x 10'3 mole) 1,37 g (10,0 x 10'3 mole) 1,63 cm3 (16,5 x 10*3 mole) 20 cm3 N-metil-4-(8-alil-7 -hidroxi-naft-1 -il)-butiramida (exemplo 50)

Carbonato de potássio 1 -Iodopropano Acetona anidra

Modo operatório :

Dissolve-se o derivado naftólico em acetona anidra. Adiciona-se 0 carbonato de potássio e deixa-se sob agitação a refluxo durante 30 minutos. Adiciona-se em seguida gota a gota o iodopropano. Deixa-se a refluxo e sob agitação durante 3 horas. Após arrefecimento, filtra-se o meio reaccional e evapora-se o filtrado. Recristaliza-se o resíduo num solvente apropriado.

Características :

48

Massa molar Aspecto Temperatura de fusão Rf Eluente Rendimento 325,45 g/mole para C21H27NO2 sólido branco 69 -71°C 0,53 ATC (4/4/2) 82 %

Solvente de recristalização : Ciclo-hexanoAnálise espectroscópica no infravermelho : 3260 cm'1 vNHamida 2940-2840 cm ' 1625 cm -1 -1 1600 e 1590 cm'1 1250 cm -1 v CH alquilos v CO amida v C = C aromáticos v C-0 aril éter

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, CDCI3, δ)

He Hd' H2C Hd 1,07 ppm (tripleto, 3H) Ha Ja-b = 7,42 Hz 1,83 ppm (multipleto, 2H) Hb 2,00 ppm (multipleto, 2H) H* 2,24 ppm (tripleto, 2H) Hi J;.h = 7,50 Hz 2,78 ppm (dupleto, 3H) Hk Jk.j = 4,58 Hz 3,17 ppm (tripleto, 2H) Hg Jg.h = 7,72 Hz 3,97 ppm (dupleto, 1H) Hf Jf.e = 4,88 Hz 49 4,03 ppm (tripleto, 2H) Hc Jo-b = 6,43 Hz 4,75 ppm (dupleto desdobrado, 1H) Ha· Jd..e= 17,24 Hz Jd’-d = 1,81 Hz 4,98 ppm (dupleto desdobrado, 1H) ϋ, Jd.e= 10,27 Hz Jd.d.= l,81Hz 5,54 ppm (sinal, 1H) Hj 6,09 ppm (multipleto, 1H) He 7,18-7,28 ppm (massiço, 3H) h2)3>6 7,64 ppm (dupleto desdobrado, 1H) H4 Jorto = 7,80 Hz JmeU=l,35Hz 7,73 ppm (dupleto, 1H) h5 Jorto = 8,97 Hz Análise elementar: Calculada C : 77,50 % H : 8,36 % 0: 9,83 % N: 4,30 % Encontrada C : 77,43 % H : 8,27 % O : 9,80 % N: 4,20 %

EXEMPLO 53 : N-METIL4-(7-PROPOXI-NAFT-l-IL)-BUTIRAMIDA

Temperatura de fusão : 102 - 105°C EXEMPLO 54 : N-METIL-4-(2,3-DI-HIDRO-3-OXO-l-NAFTO[l,2-b]-

FURANO)-BUTIRAMIDA

EXEMPLO 55 : N-METH-4-(2,3-DI-HlDRO-3-HII)ROXI-l-NAFTO[l,2-b]-FURAN 0)-BUTIRAMID A EXEMPLO 56 : N-METBL-4-(l-NAFTO[l,2-b]FURANO)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 57 : N-METEL-4-(2H-l-NAFT[l^-b]PIRANO)-BUTIRAMIDA EXEMPLO 58 : N-PROPIL-4-(2,3-DI-HIDRO-3-OXO-l-NAFTO[l,2-b]- 50

FURANO)-BUTIRAMIDA

EXEMPLO 59 : N-PROPIL-4-(2^-DI-HrDRO-3-HlDROXI-l-NAFTO[l,2-b]-FURANO)-BUTIRAMIDA

EXEMPLO 60 : N-PRO PI L-4-( 1 -NAFTO [ 1,2-b] FURANO)-B UTIRAMID A EXEMPLO 61: N-PROPIL-4-(2H-l-NAFTO[l,2-b]PIRANO)-BUTIRAMIDA

ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração por via oral a lotes de oito murganhos (26 ± 2 gramas). Observaram-se os animais em intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas a seguir ao tratamento. Avaliou-se a DL5o que leva à morte de 50 % dos animais. A DL50 dos produtos ensaios é superior a 1000 mg.kg"1 para a maior parte dos compostos estudados, o que é indicativo da fraca toxicidade dos compostos da invenção.

EXEMPLO B : ESTUDO DE LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DA MELATONINA

Bl) Estudo sobre células da pars tuberalis de carneiro

Realizaram-se os estudos de ligação aos receptores da melatonina dos compostos da invenção de acordo com as técnicas clássicas sobre células da pars tuberalis de carneiro. A pars tuberalis da adeno-hipófise é com efeito caracterizada, nos mamíferos, por uma elevada densidade de receptores da melatonina (Journal of Neuroendocrinology 1989, vol. (1), pp 1 - 4).

PROTOCOLO 1) Prepararam-se e utilizaram-se as membranas de pars tuberalis de carneiro como tecido alvo em experiências de saturação para determinar as capacidades e afinidades de ligação para a 2-[125I]-iodomelatonina. 2) Utilizaram-se as membranas de pars tuberalis de carneiro como tecido alvo, com os diferentes compostos a ensaiar, em experiências de ligação competitiva em relação à 2-iodomelatonina.

Realizou-se cada experiência em triplicado e ensaiou-se uma gama de concentrações diferentes para cada composto.

Os resultados permitem determinar, após tratamento estatístico, as afinidades de ligação do composto a ensaiar.

RESULTADOS

Verifica-se que os compostos de acordo com a presente invenção possuem uma potente afinidade para os receptores da melatonina superior à da melatonina propriamente dita. B2) Estudo sobre membranas de células de cérebro de frango (Gallus domesticus)

Os animais utilizados são frangos (Gallus domesticus) com a idade de 12 dias. São sacrificados entre as 13 e 17 horas do dia da sua chegada. Recolhem-se e congelam-se rapidamente os cérebros à temperatura de -200°C e depois conservam-se à temperatura de -80°C. Preparam-se as membranas de acordo com o método descrito por Yuan e Pang (Journal of Endocrinology 1991, 128, pp 475 - 482). Incuba-se a 2-[125I]-iodomelatonina na presença das membranas numa solução tamponada a pH 7,4 durante 60 minutos à temperatura de 25°C. Terminado este intervalo de tempo, filtra-se a suspensão membranar (Whatman GF/C). Determina-se a radioactividade retida no filtro por meio de um contador de cintilação líquida Beckman ® LS 6000.

Os produtos utilizados são : - 2-[125I]-iodomelatonina - melatonina - produtos correntes compostos ensaiados

Em despistagem primária, as moléculas são ensaiadas para duas concentrações (10‘7 e 10'5 M). Cada resultado é a média de n = 3 medidas independentes. Os compostos ensaiados foram objecto de tuna determinação quantitativa da sua eficácia (CI50). Eles são utilizados para 10 concentrações diferentes.

Deste modo, os valores de CI50 encontrados para os compostos preferidos da invenção, que correspondem as valores da afinidade, mostram que a ligação dos compostos ensaiados é muito potente.

EXEMPLO C : ENSAIO DAS QUATRO PLACAS

Administram-se os produtos da invenção por via esofágica a lotes de 10 murganhos. Um lote recebe xarope de goma. Trinta minutos após a administração dos produtos a estudar, colocam-se os animais em habitáculos cujo soalho compreende 4 placas metálicas. De cada vez que o animal passa de uma placa para outra, recebe uma ligeira descarga eléctrica (0,35 mA). Regista-se o número de passagens durante um minuto. Após administração, os compostos de acordo com a

presente invenção aumentam de maneira significativa o número de passagens o que mostra a actividade ansiolítica dos derivados da invenção.

EXEMPLO D : COMPOSTOS DA INVENÇÃO SOBRE OS RUMOS CIRCADIANOS DE ACTIVIDADE LOCOMOTORA DO RATO A implicação da melatonina no arrastamento, por alternância dia/noite, da maior parte dos ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos e comportamentais permitiu estabelecer um modelo farmacológico para a pesquisa de ligandos melatoninérgicos.

Os efeitos das moléculas são ensaiados sobre numerosos parâmetros e, em particular, sobre os ritmos circadianos de actividade locomotora que representam um marcador fiável da actividade do relógio circadiano endógeno.

Neste estudo, avaliam-se os efeitos de tais moléculas sobre o modelo experimental particular, a saber, o rato colocado em isolamento temporal (obscuridade permanente).

PROTOCOLO EXPERIMENTAL

Submeteram-se ratos machos Long Evans com a idade de um mês logo após a sua chegada ao laboratório a um ciclo luminoso de 12 horas de luz por 24 h (LD 12 : 12).

Após 2 a 3 semanas de adaptação, colocam-se em gaiolas equipadas com uma roda ligada a um sistema de registo a fim de detectar as fases de actividade locomotora e seguir assim os ritmos nictemerais (LD) ou circadiaiios (DD).

Logo que os ritmos registados testemunham um arrastamento estável 54 pelo ciclo luminoso LD 12 : 12, colocam-se os ratos em obscuridade permanente (DD).

Duas a três semanas mais tarde, logo que o livre curso (ritmo que reflecte o do relógio endógeno) se encontra claramente estabelecido, os ratos recebem uma administração diária da molécula a ensaiar.

As observações são realizadas graças à visualização dos ritmos de actividade: - arrastamento dos ritmos de actividade graças ao ritmo luminoso, - desaparecimento do arrastamento dos ritmos em obscuridade permanente, - arrastamento pela administração diária da molécula; efeito transitório ou durável.

Um programa de computador permite : - medir a duração e a intensidade da actividade, o período do ritmo nos animais em livre curso e durante o tratamento, evidenciar eventualmente, por análise espectral, a existência de componentes circadianos e não circadianos. RESULTADOS :

Verifica-se claramente que os compostos da invenção permitem actuar de maneira potente sobre o ritmo circadiano via o sistema melatoninérgico.

EXEMPLO E : ACTIVIDADE DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO SOBRE A MICROC1RCULAÇÃOISQUÉMICA

Realizou-se o estudo experimental sobre os músculos cremasteres de ratos machos (Sprague-Dawley) após ligação da artéria ilíaca comum.

Colocaram-se os músculos numa câmara transparente, perfusionaram-se 55 com uma solução de tampão de bicarbonato equilibrada com uma mistura gasosa CO2/N2 5/95 %. Mediu-se a velocidade dos glóbulos vermelhos e os diâmetros dos arteríolos de primeira ou segunda ordem que irrigam o cremastere e calculou-se 0 fluxo sanguíneo arteriolar. Obtiveram-se informações idênticas para quatro tipos de veinulas.

Efectuou-se o mesmo tipo de medição simultaneamente : - sobre o cremaster perfusionado normalmente, - sobre o cremaster sob ligação, ou seja o cremaster isquemiado 2, 7, 14 e 21 dias após a ligação.

Estudaram-se dois grupos de animais : - um grupo testemunha sem tratamento, - um grupo tratado per os com um produto da invenção, à razão de 0,1 mg.kg"1 por dia. Não se constatou qualquer diferença de velocidade dos glóbulos nem do diâmetro dos vasos dos músculos cremasteres normalmente irrigados nos animais tratados em relação aos animais testemunha.

Pelo contrário, ao nível do músculo cremaster isquemiado, o diâmetro médio das arteríolas era melhorado nos animais tratados em relação às testemunhas. A velocidade dos glóbulos vermelhos era normalizada por um tratamento de 21 dias.

De facto, nos animais tratados, a velocidade dos glóbulos vermelhos e o caudal sanguíneo medidos 7 dias após a ligação, não apresentam diferença significativa com os valores obtidos no cremaster não isquemiado. Estes resultados são obtidos sem modificação da tensão arterial. 56 56

Estes resultados indicam que o tratamento crónico com um composto da invenção melhora a microcirculação e a irrigação sanguínea dos territórios isquemiados.

EXEMPLO F : ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNITÁRIAS A grupos de seis murganhos, administraram-se glóbulos vermelhos de carneiro. Trataram-se estes grupos de murganhos seguidamente por via subcutânea com os compostos da invenção durante 6 dias e um grupo testemunha foi tratado com um placebo. Deixaram-se em seguida os murganhos em repouso durante 4 semanas e em seguida receberam uma injecção de reforço de glóbulos vermelhos de carneiro sem receberem novas administrações de produto da invenção. Avaliou-se a resposta imunitária 3 dias após a injecção de reforço. Ela é estatisticamente acrescida no grupo tratado pelos compostos da invenção.

EXEMPLO G : INIBIÇÃO DA OVULAÇÃO

Utilizam-se ratos fêmeas adultos com ciclos regulares de quatro dias.

Realizam-se fricções vaginais diárias e seleccionaram-se ratas após o que elas mostraram pelo menos dois ciclos consecutivos de quatro dias.

Cada ciclo é constituído por dois dias de diestro, um dia de proestro e um dia de estro.

Na parte da tarde do dia de proestro, libertou-se a hormona luteinisante no sangue pela hipófise. Esta hormona induz a ovulação que se traduz pela presença de ovos ao nível do oviducto no dia do estro. Os compostos da invenção são administrados por via oral ao meia dia do dia do estro. As ratas tratadas e as testemunhas são sacrificadas no dia do estro. Examinam-se os oviductos. Observa-se 57 uma percentagem significativa de diminuição do número de ovos nos oviductos de ratas tartadas.

EXEMPLO H : ACTTVIDÁDE ANTI-ARRÍTMICA PROTOCOLO (ref: Lawson J. N. et al. J. Pharmacol. Exper. Therap. 1968, 160, pp 22-31)

Administrou-se a substância estudada por via intraperitoneal a um grupo de três murganhos 30 minutos antes da exposição a uma anestesia com clorofórmio. Observaram-se em seguida os animais durante 15 minutos. A ausência de registo de arritmias e de frequências cardíacas superiores a 200 batimentos por minuto (testemunha : 400 - 480 batimentos por minuto) nos animais indica uma protecção significativa.

EXEMPLO I: ACTIVTDADE ANTI-AGREGANTE PLAQUETÁRIA PROTOCOLO (Ref: Bertele V. et al. Science. 220 : 517-519.1983 Ibid, Eur. J. Pharmacol. 85 : 331 - 333, 1982)

Ensaiaram-se os compostos da invenção (100 μg/ml) quanto à sua capacidade para inibir a agregação plaquetária irreversível induzida pelo araquidonato de sódio (50 μg/ml) em plasma de coelho enriquecido com plaquetas.

Uma inibição de mais de 50 % da agregação máxima indica uma actividade significativa para os compostos da invenção.

Este ensaio in vitro mostra que os compostos da invenção constituem bons candidatos para o tratamento de doenças cardiovasculares, em particular as tromboses. 58

EXEMPLO J : PROLONGAMENTO DO TEMPO DE FLUXO SANGUÍNEO PROTOCOLO (Ref. : DjanaE. et al. Thrombosis Research. J_5 : 191 - 197, 1979)

Butler K. D. et al. Thromb. Haemostasis. 47 : 46 — 49, 1982)

Administraram-se os compostos em estudo por via oral (100 mg/kg) a um grupo de 5 murganhos uma hora antes do seccionamento padronizado da ponta de cada cauda (0,5 mm).

Suspendem-se imediatamente na posição vertical os murganhos, mergulhando-se as caudas de 2 cm num tubo de ensaio que contém uma solução de soro fisiológico isotónico à temperatura de 37°C.

Determinou-se então o tempo requerido para que o fluxo sanguíneo cesse durante um intervalo de tempo de 15 segundos.

Um prolongamento de mais de 50 % do tempo de fluxo sanguíneo em relação a um grupo de animais de controlo é considerado como significativo para os compostos da invenção.

Este ensaio in vivo confirma o interesse dos compostos da invenção para o tratamento de patologias cardiovasculares uma vez que os compostos da invenção prolongam o tempo de fluxo sanguíneo.

EXEMPLO K: ENSAIO DE fflPOXIA HIPOBÁRICA PROTOCOLO (Ref.: Gotti B., e Depoortere H., Circ. Cerebrale, Congrès de Circulation Cérébrale, Toulouse, 105 - 107, 1979).

Administram-se os compostos em estudo por via intraperitoneal (100 59 mg/kg) a um grupo de 3 murganhos 30 minutos antes de serem colocados numa câmara à pressão hipobárica de 20 cm de Hg. O prolongamento do tempo de sobrevivência em relação a um grupo de animais tratados com o veículo de mais de 100 % na ausência de efeito depressor do sistema nervoso central indica uma actividade cerebro-protectora dos compostos da invenção.

EXEMPLO L : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDOS 1000 comprimidos doseados a 5 mg deN-metil-4-(7-metoxi-naft-l-il)-butiramida N-metil-4-(7-metoxi-naft-l-il)-butiramida.................................................. 5 g

Amido de trigo..............................................................................................20 g

Amido de milho............................................................................................20 g

Lactose..........................................................................................................30 g

Estearato de magnésio................................................................................... 2 g Sílica.............................................................................................................. 1 g

Hidroxipropilcelulose...................................................................................... 2 g

Lisboa, 7 de Janeiro de 2000

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I) : (I) A-B-C-NH-Rj »1 X na qual: o símbolo A representa um grupo de fórmula geral: Rh D/~ Ra

na qual: - o símbolo Y forma com o núcleo benzo que o comporta um ciclo escolhido entre naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, benzofurano, 2,3-di-hidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-di-hidrobenzotiofeno, indol, indolina, 2H-indeno e indano; - os símbolos Ra, Rb e Rc, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido entre halogéneo, hidroxi, -Rd e -Ο-Rd; sendo o símbolo Rd escolhido entre alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilo substituído, arilalquilo substituído; podendo o símbolo Ra formar igualmente com o símbolo Rb e os dois átomos de carbono adjacentes que os comportam um anel At escolhido entre furano, di-hidrofurano, pirano e di-hidropirano, sendo Ai eventualmente substituído por um ou mais radicais ou grupos escolhidos entre hidroxi, alquilo, alcoxi e oxo;

- o símbolo Β representa uma cadeia alquilénica com 2 a 6 átomos de carbono insubstituída ou substituída por um ou mais radicais escolhidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, álcoxicarbonilo, carboxialquilo e alcoxicarbonilalquilo, entendendo-se que o símbolo B pode representar igualmente uma cadeia metilénica quando o símbolo Y forma com o núcleo benzo que o comporta um grupo naftaleno, um grupo di-hidronaftaleno ou um grupo tetra-hidronaftaleno e que os símbolos Ra, Rb e Rc não representam simultaneamente átomos de hidrogénio; com a condição de os símbolos Ra, Rb e Rc não poderem representar simultaneamente átomos de hidrogénio ou um átomo de hidrogénio e dois radicais metilo ou dois átomos de hidrogénio e um radical metilo, quando o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado um grupo indol, e de o composto de fórmula geral (I) não poder ser a N-metil-3-(4-metoxi-naft--l-il)-propionamida nem a N-terc.-butil-3-carboxi-4-(naft-l-il)-butiramida, - o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; - e o símbolo Ri representa um radical escolhido entre alquilo, alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo, entendendo-se que : quando o símbolo Y forma com o núcleo benzo que o comporta um ciclo naftaleno, o símbolo B representa uma cadeia alquilénica com 2 a 6 átomos de carbono, o símbolo X representa um átomo de oxigénio, dois dos grupos Ra, Rb e Rc 3 representam simultaneamente um átomo de hidrogénio e o terceiro representa um grupo hidroxi ou alcoxi CpCô de cadeia linear ou ramificada (o símbolo Ra representa neste caso um substituinte da parte benzo), então o símbolo Ri não pode representar um grupo alquilo ou alquilo substituído por um grupo cicloalquilo, entendendo-se que: - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos insaturados de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo com 3 a 8 átomos de carbono, - o termo “arilo” designa um radical fenilo, naftilo ou piridilo, - o termo “substituído” afecto às expressões “arilo” e “arilalquilo” significa que estes grupos podem ser substituídos por um ou mais radicais escolhidos entre halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi e alquilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo; os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a N-metil-2-(7-metoxi-naft-1 -il)-acetamida.
3. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a N-metil-3 -(7 -metoxi-naft-1 -il)-propionamida. 4
4. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a N-metil-4-(7-metoxi-naft-1 -il)-butiramida.
5. Processo para ã preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um ácido de fórmula geral (II): A-B-COOH (II) na qual os símbolos A e B têm os significados definidos antes na reivindicação 1, com uma amina de fórmula geral (III) : H2N - R, (ΙΠ) na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes na reivindicação 1, para se obter o composto de fórmula geral (I/a) : A-B-C-NH-Rj (I/a) II 0 na qual os símbolos A, B e Ri têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a) que, tratado com um reagente de tionação, proporciona o composto de fórmula geral (I/b) : A-B-C-NH-Rj (I/b) U S na qual os símbolos A, B e Rj têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (I/a) e (I/b) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que podem ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a 5 cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, - separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - e/ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/c) caso particular dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 : Rb B—C —NH—R1 Rd—0

(l/c) na qual os símbolos B, X, Y, Rl5 Rb, ^ e Rj têm os significados definidos antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se enxertar o radical representado pelo símbolo Rd num composto de fórmula geral (I/d): HO Rb Rc Y B-C-NH II X

m na qual os símbolos B, X, Y, Rb Rb e Rc têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/c) que podem ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, - separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus

6 eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - e/ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I/j) : Rd B—C—NH—R1 Rd._o_^0T * w na qual os símbolos Rd, Y, X, B e Ri têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo Rd’ pode tomar os mesmos valores que o símbolo Rd tal como definido anteriormente, caracterizado pelo facto de se enxertar o radical representado pelo símbolo Rd tal como definido anteriormente na função hidroxi de um composto de fórmula geral (I/k): B-C-NH-R, II (t/k) Ho—m X na qual os símbolos Y, B, X e Ri têm os significados definidos antes para se obter um composto de fórmula geral (IU): Rd—O O B-C-NH-R. II X m na qual os símbolos Rd, Y, B, X e R! têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (l/t) que se submete em seguida a uma reacção de transposição para se obter o composto de fórmula geral (I/m): Rd B-C-NH-R HO II X 1 Y (l/m> na qual os símbolos Rd, Y, B, X e Ri têm os significados definidos antes, sendo a função hidroxi novamente enxertada por um radical representado pelo símbolo Rd’ tal como definido anteriormente para se obter um composto de fórmula geral (I/j) : Rd Rd'—O-

B-C-NH-R1 II x (Vi) na qual os símbolos Rd, Rd’, Y, B, X e R! têm os significados definidos antes, podendo os compostos de fórmula geral (I/j) ser, se assim se desejar, - purificados de acordo com um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, e/ou salificados com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. Composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 8
9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8 úteis para o tratamento das perturbações do sistema melatoninérgico e das perturbações ligadas ao sistema melatoninérgico.
10. Composições de acordo com a reivindicação 8 ou 9 úteis no tratamento das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e de obesidade.
11. Utilização para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento das perturbações do sistema melatoninérgico e das perturbações ligadas ao sistema melatoninérgico, dos compostos de fórmula geral (Ia) :

na qual: - o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, o símbolo B representa uma cadeia alquilénica com 2 a 6 átomos de carbono, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada não substituído ou substituído por um ou mais grupos cicloalquilo C3-C8, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
12. Utilização para a obtenção de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de depressões sazonais, de perturbações do sono, de patologias 9 cardiovasculares, de insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, de perturbações do apetite e da obesidade, dos compostos de fórmula geral (Ia) '· B—C—NHR,

II <1A) o na qual: - o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, - o símbolo B representa uma cadeia alquilénica com 2 a 6 átomos de carbono, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo C]-C6 de cadeia linear ou ramificada não substituído ou substituído por um ou mais grupos cicloalquilo C3-C8, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 7 de Janeiro de 2000