NO310653B1 - Nye arylalkyl(tio)karboksamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye arylalkyl(tio)karboksamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO310653B1
NO310653B1 NO19962208A NO962208A NO310653B1 NO 310653 B1 NO310653 B1 NO 310653B1 NO 19962208 A NO19962208 A NO 19962208A NO 962208 A NO962208 A NO 962208A NO 310653 B1 NO310653 B1 NO 310653B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
compounds
naphthyl
defined above
Prior art date
Application number
NO19962208A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962208L (no
NO962208D0 (no
Inventor
Isabelle Lesieur
Patrick Depreux
Veronique Leclerc
Philippe Delagrange
Pierre Renard
Beatrice Guardiola-Lemaitre
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO962208D0 publication Critical patent/NO962208D0/no
Publication of NO962208L publication Critical patent/NO962208L/no
Publication of NO310653B1 publication Critical patent/NO310653B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye arylalkyl(tio)karboksamidforbindel-ser, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Oppfinnelsen beskriver nye arylalkyl(tio)karboksamidforbin-delser som har vist seg å være kraftige ligander av de melatoninergiske reseptorer.
Det er kjent i teknikkens stand (3-indolyl) alkyl (tio) amid - forbindelser som anvendes som mellomprodukter for syntesen av heterocykliske tioisomunknonforbindelser (Padwa, A. et al., Synthesis, 1994, nr. 9, s. 993-1004) eller som produkter av Ritter-reaksjonen (Kost, A.N. et al., Vest. Mosk. Univ. Khim., 1975, 16, s. 22-6).
Det er også kjent N-metyl-3-(4-metoksy-l-naftyl)propionamid og N-tert.-butyl-3-karboksy-4-(1-naftyl)butyramid som er nyttige som syntesemellomprodukter for å fremstille henholds-vis et benzocykloheksandionlakton (Taylor, E.C. et al., J. Am. Chem. Soc, 1981, 103, s. 6856-6863) og en renininhibitor (EP 427939) samt en 2-naftylacetamidforbindelse som er nyttige for fremstilling av hydroksaminsyreforbindelser (Hoffman, R.V. et al., J. Org. Chem., 1992, 57, s. 5700-5707) .
Tallrike studier har i de siste 10 år demonstrert den vitale rolle som melatonin- (N-acetyl-5-metoksytryptamin) har når det gjelder å kontrollere den cirkadiane rytme og de endokrine funksjoner, og melatoninreseptorene er blitt karakterisert og lokalisert.
I tillegg til sin velgjørende virkning på cirkadiane rytme-forstyrrelser (J. Neurosurg, 1985, 63, s. 321-341) og søvn-forstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226) innehar ligandene i det melatoninergiske system fordelaktige farmakologiske innvirkninger på det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuro-pharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 ( 3- 4), s. 264-272) og analgetiske egenskaper (Pharmacopsychiat., 1987, 20, s. 222-223) samt for å behandle Parkinsons sykdom (J. Neurosurg, 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). Likeledes har disse forbindelser vist en aktivitet på noen kreftsorter (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165) på ovulasjon (Science, 1987, 227, s. 714-720) og på diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, s. 359-364).
Forbindelser som gjør det mulig å virke på det melatoninergiske system, er derfor utmerkede medisinske produkter for klinikeren når det gjelder å behandle patologier forbundet med forstyrrelser i det melatoninergiske system, spesielt de forstyrrelser som er nevnt ovenfor.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I):
hvor:
A danner en gruppe med formel:
hvor:
Y danner med benzokjernen som bærer den, en ring valgt fra naftalen, dihydronaftalen, tetrahydronaftalen, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran, benzotiofen, 2,3-dihydrobenzotiofen, indol og indolin
Ra, Rb og Rc, hver uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom eller et radikal valgt fra et halogenatom, hydroksy, -Rd og -0-Rd; idet Rd er valgt
fra alkyl, alkenyl, alkynyl og benzyl
B representerer en alkyl enkjede med 2-6 karbonatomer
med det forbehold at Ra, Rb og Rc ikke samtidig kan representere hydrogenatomer eller ett hydrogenatom og to metyl-radikaler eller to hydrogenatomer og ett metylradikal når Y danner med benzokjernen som den er knyttet til, et indol, og at forbindelsen med formel (I) ikke kan være N-metyl-3-(4-metoksy-l-naftyl)propionamid eller N-tert.-butyl-3-karboksy-4-(1-naftyl)butyramid;
X representerer et oksygen- eller et svovelatom; og
Rx representerer alkyl
idet det er underforstått at:
uttrykket "alkyl" betegner en lineær eller forgrenet
gruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, uttrykkene "alkenyl" og "alkynyl" betegner lineære eller forgrenede, innettede grupper inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer,
deres enantiomerer og diastereoisomerer,
og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelser med formel " (I) hvor, tatt separat eller sammen:
A representerer et naftyl,
A representerer et substituert naftyl,
A representerer et delvis hydrogenert naftyl, f.eks.
et substituert 1,2-dihydronaftyl eller et substituert 1,2,3,4-tetrahydronaftyl,
A representerer et delvis hydrogenert substituert naf tyl, f.eks. et substituert 1,2-dihydronaftyl eller et substituert 1,2,3,4-tetrahydronaftyl,
A representerer et benzofuryl,
A representerer et substituert benzofuryl,
A representerer et benzotienyl,
A representerer et substituert benzotienyl,
A representerer et indolyl,
A representerer et substituert indolyl,
A er substituert med et alkoksyradikal,
A er substituert med et halogenatom,
A er substituert med et alkyl,
B representerer en metylenkjede,
B representerer en etylenkjede,
B representerer et - (CH2) 3-kjede,
X representerer et oksygenatom og
Rx representerer et alkyl.
For eksempel vedrører oppfinnelsen de spesifikke forbindelser med formel (I) tilsvarende følgende formler (1) til (12) :
hvor R2 representerer et radikal valgt fra halogen, hydroksy, -Rd og -0-Rd med Rd som definert i formel (I) .
For eksempel representerer R2 et radikal valgt fra et halogenatom, alkyl og alkoksy.
Oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt forbindelser med formel (I) hvor radikalet R2 er i b-stilling i naftylgruppen eller i tetrahydronaftylgruppen, og forbindelsene med formel (I) hvor R2 er i b-stilling i benzofuryl-, benzotiofen- eller indolyl-ringen.
Spesielt kan alkylradikalene som forekommer i formel (I) , velges fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl og heksyl og de strukturelle isomerer for pentyl- og heksylradikalene,
alkoksyradikalene som forekommer i formel (I), kan velges fra metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, pentyloksy og heksyl-oksy og de strukturelle isomerer for pentyl- og heksylradikalene,
halogenatomene som forekommer i formel (I) , kan velges fra brom, klor, fluor og jod,
og alkylengruppene som forekommer i formel (I), kan velges fra metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen og heksametylen.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan det nevnes, som eksempler og uten at det innebærer noen begrensning, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, eple-syre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, kamfersyre og sitronsyre.
Blant de farmasøytisk akseptable baser som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan det nevnes som eksempler og uten at det medfører noen begrensning, natrium-, kalium-, kalsium- eller aluminium-hydroksider, alkali- eller jordalkalimetallkarbonater, og organiske baser, så som trietylamin, benzylamin, dietanol-amin, tert.-butylamin, dicykloheksylamin og arginin.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) , hvor en syre med formel (II) :
hvor A og B er som definert i formel (I), omsettes med et amin med formel (III): hvor Rx er som definert i formel (I) , for å erholde forbindelsen med formel (I/a):
hvor A, B og Rx er som definert ovenfor,
hvilken forbindelse med formel (l/a), når den behandles med et tionasjonsreagens, f.eks. Lawessons reagens, gir forbindelsen med formel (l/b):
hvor A, B og Rx er som definert ovenfor,
idet forbindelsene med formlene (l/a) og (l/b) som utgjør settet av forbindelser med formel (I) kan, hvis ønskelig, renses i henhold til én eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstraksjon,
filtrering og passasje over trekull eller en harpiks, separeres, hvor det er passende, i ren form eller i form av en blanding, i sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer,
og/eller omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel (l/c), et spesifikt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor B, X, Y, R1# Rb, Rc og Rd er som definert i formel (I) , hvor radikalet Rd er podet på en forbindelse med formel (I/d):
hvor B, X, Y, Rlf Rb og Rc er som definert ovenfor, hvilke forbindelser med formel (l/c) kan, hvis ønskelig,
renses i henhold til én eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstraksjon,
filtrering og passasje over trekull eller en harpiks, separeres, hvor det er passende, i ren form eller i form av en blanding, i sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer,
og/eller omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Podingen av radikalet Rd kan f .eks. utføres ved hjelp av en forbindelse med formel (IV):
hvor Rd er som definert i formel (I) og W representerer et halogenatom eller en avgående gruppe.
Forbindelsene med formel (l/d): hvor B, X, Y, R1# Rb og Rc er som definert i formel (I) , er tilgjengelige for personer med fagkunnskap ved dealkylering av en forbindelse med formel (I/e):
hvor B, X, Y, R1# Rb og Rc er som definert ovenfor og R representerer et (C^-Cg) -alkyl, f.eks. metyl.
For eksempel kan dealkyleringen av forbindelsen med formel (l/e) utføres med BBr3 eller en blanding AIX'3, R'-SH hvor X<1 >er et halogenatom, og R' er et (C^.6) -alkyl.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelsene med formel (I/j):
i hvor Rd, Y, X, B og Ri er som definert i formel (I) , og R,,' kan ha samme verdier som Rd, som definert ovenfor,
hvor radikalet Rd som definert ovenfor podes på den hydroksy-
funksjonelle gruppe av en forbindelse med formel (l/k):hvor Y, B, X og ^ er som definert ovenfor, for å erholde en forbindelse med formel (II) :
hvor Rd, Y, B, X og Rx er som definert ovenfor,
hvilken forbindelse med formel (i/l) deretter underkastes en transposisjonsreaksjon for å erholde forbindelsen med formel (I/m):
hvor Rd, Y, B, X og Rj er som definert ovenfor,
idet den hydroksyfunksjonelle gruppe igjen podes med et radikal Rd, som definert ovenfor, for å erholde en forbindelse med formel (I/j):
hvor Rd, Rd', Y, B, X og ^ er som definert ovenfor, hvilke forbindelser med formel (l/j) kan, hvis ønskelig,
renses i henhold til én eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstraksjon,
filtrering og passasje over trekull eller en harpiks, separeres, hvor det er passende, i ren form eller i form av en blanding, i sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer,
og/eller omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formel (I) innehar meget fordelaktige farmakologiske egenskaper for klinikeren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem har vist seg å være nyttige for behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system og av forstyrrelser forbundet med det melatoninergiske system.
Farmakologiske studier av derivatene ifølge oppfinnelsen har faktisk vist at de ikke er toksiske, de er utstyrt med meget høy selektiv affinitet for melatoninreseptorene, og de innehar vesentlige aktiviteter på det sentrale nervesystem, og spesielt, hvilket gjør det mulig å fastslå at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige, ved behandling av stress, av søvnforstyrrelser, angst, årstidsdepresjoner, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og utmattelse som skyldes døgnvillhet, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitas, psoriasis, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, samt cerebrale sirkula-sjonsforstyrrelser. I et annet aktivitetsfelt viser det seg at produktene ifølge oppfinnelsen innehar ovulasjonshemmende egenskaper og immunmodulatoriske egenskaper, og at de kan anvendes ved behandling av kreft.
Forbindelsene vil fortrinnsvis bli anvendt ved behandling av årstidsdepresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og tretthet som skyldes døgnvillhet, appetittforstyrrelser og obesitas.
For eksempel vil forbindelsene bli anvendt i behandlingen av årstidsdepresjoner og søvnforstyrrelser.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også farmasøytiske sammensetninger inneholdende en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de sammensetninger som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingual, okular eller respiratorisk administrasjon, spesielt enkle eller sukkerbelagte tabletter, sublinguale tabletter, lukteposer, små pakker, hardgelatinkapsler, tungepastiller, sugetabletter, suppositorier, kremer, salver, hudgeler og orale eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjonsnatur eller de eventuelle tilknyttede behandlinger, og den er mellom 0,1 mg og 1 g pr. 24 timer i én eller to doser, nærmere bestemt mellom 1 og 100 mg, f.eks. 1-10 mg.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men de begrenser den ikke på noen måte.
FREMSTILLING 1: 3-(7-metoksy-l-naf tyl) propansyre
Reagenser:
Fremgangsmåte:
3-(7-metoksy-l-naftyl)propionitrilet oppløses i 10 cm<3 >metanol i en 100 cm<3> kolbe. Den vandige natriumhydroksid-løsning tilsettes, og mediet oppvarmes under tilbakeløp over natten. Mediet får avkjøles og surgjøres med 6 N vandig HCl-løsning, og deretter avfiltreres den dannede felling. Den omkrystalliseres.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (80 MHz, DMSO, 5) :
FREMSTILLING 2: 4-(7-metoksy-l-naftyl)smørsyre TRINN A: Metyl-3-(7-metoksy-l-nafty 1)propanoat
Reagenser:
Fremgangsmåte:
Syren oppløses i metanol i en 100 cm<3> kolbe anbrakt i et isbad ved -5 °C. Tionylkloridet tilsettes dråpevis, og blandingen holdes under omrøring i 1 time. Den inndampes, og residuet tas opp i 10 cm<3> eter. Den organiske fase vaskes med en 10 % vandig kaliumkarbonatløsning og med vann. Den tørkes over CaCl2, filtreres og inndampes.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, 5) : TRINN B: 3-(7-metoksy-l-naftyl)-1-propanol
Reagenser:
Fremgangsmåte:
LiAlH4 og eter innføres i en 50 cm<3> kolbe anbrakt i et isbad ved -5 °C, og deretter tilsettes dråpevis esteren som på for-hånd er fortynnet i eter. Blandingen holdes under omrøring i 1 time, og den hydrolyseres ved å helle den over iskaldt vann. Mediet filtreres og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes, filtreres og dampes vekk.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, 5) :
TRINN C: 3-(7-metoksy-l-naftyl)-1-propanolmesylat
Reagenser:
Fremgangsmåte:
3-(7-metoksy-l-naftyl)propanolen oppløses i CH2C12 i en 250 cm<3> rundbunnet kolbe. Trietylaminet tilsettes. Den rund-bunnede kolbe anbringes i et is- og saltbad (-5 °C) . Mesyl-kloridet tilsettes dråpevis. Blandingen holdes under omrøring i 2 timer. Den organiske fase vaskes med 3 x 20 cm<3>HCl og deretter med vann inntil vannet er nøytralt. Den tørkes over CaCl2, filtreres og inndampes. Det erholdte faste stoff omkrystalliseres.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, DMSO, 5) :
TRINN D: 4-(7-metoksy-l-naftyl)butyronitril
Reagenser:
Fremgangsmåte: 3-(7-metoksy-l-naftyl)-1-propanolmesylatet oppløses i DMSO i en 100 cm<3> kolbe. KCN tilsettes, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den får avkjøles. Den helles i en vann-/isblanding. Den ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over CaCl2 og inndampes. Det erholdte produkt omkrystalliseres.
i Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, 5) :
TRINN E: 4-(7-metoksy-l-naftyl)smørsyre
Reagenser:
Fremgangsmåte:
Nitrilet oppløses i metanolen i en 100 cm<3> kolbe. Natrium-hydroksidet tilsettes. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Den får avkjøles og surgjøres med 1 N HCl. Det erholdte produkt omkrystalliseres.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, 5) :
FREMSTILLING 3: 4- (5-fluor-3-indolyl) smørsyre (J. Med. Chem. 1992, 35( 22), S. 4020-4026)
FREMSTILLING 4: 3-(5-mety 1-3-benzotiofenyl)propansyre (Monatsh. Chem. 1968, 99( 2), s. 715-720)
FREMSTILLING 5: 3 - (5-benzyloksy-3 -benzotiof enyl) propansyre (J. Pharm. Pharmacol. 1973, 25( 10), s. 847-848)
FREMSTILLING 6: 3 - (5 -propy 1 - 3 - indolyl) propansyre
FREMSTILLING 7: 3-(5-trifluonaetyl-3-indolyl)propansyre (J. Amer. Chem. Soc. 1970, 92( 10),
FREMSTILLING 8: 3-(6-metoksy-3-benzofuryl)propansyre (CR. Acad-Sci. Ser. C, 1970, 270( 11), s. 1027-1029)
FREMSTILLING 9: 4-(5-metoksy-3-benzofuryl) smørsyre (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49( 3), s. 737-740)
FREMSTILLING 10: 4-(6-metoksy-3-indolyl) smørsyre (J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1972, ( 8), s. 461-462)
FREMSTILLING 11: 3-(5-etoksy-3-indolyl)propansyre (J. Karnatak Univ. 1972, 17, s. 33-42)
FREMSTILLING 12 : 4 - (4, 6 - dimetoksy- 3 - indolyl) smørsyre (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1978, ( 8), s. 733-742)
FREMSTILLING 13: 3-(5-hydroksy-3-benzofuryl)propansyre (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55( 3), s. 865-869)
EKSEMPEL 1: N-metyl-2-(7-metoksy-l-naf tyl) acetamid
Reagenser:
Fremgangsmåte:
Syren og tionylkloridet oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Overskuddet av S0C12 dampes vekk. Residuet tas opp i vann-fritt CHClj. Mediet anbringes i et isbad, og aminet tilsettes dråpevis. Blandingen holdes under omrøring i 2 timer. Den organiske fase ekstraheres med vann, 10 % K2C03, vann og 6 N saltsyre og deretter vann. Den tørkes over CaCl2 og inndampes. Residuet omkrystalliseres.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, g) : EKSEMPEL 2: N-metyl-3- (7-metoksy-l-naf tyl)propionamid
Reagenser:
Fremgangsmåte:
0,3 g 3-(7-metoksy-l-naftyl)propansyre innføres i en 100 cm<3 >kolbe, og S0C12 tilsettes under omrøring. Blandingen holdes under omrøring i 1 time. Overskuddet av S0C12 inndampes, cykloheksan tilsettes, og blandingen holdes under omrøring i 3 0 minutter. Den filtreres, og filtratet inndampes. Metyl-aminet tilsettes alt på en gang. Blandingen holdes under om-røring i 1 time. Vannfasen ekstraheres med 3 x 20 cm<3> toluen. Den organiske fase vaskes med 3 x 10 cm<3> 10 % KjC03 og deretter med 3 x 10 cm<3> 1 N HCl og deretter med vann. Den tørkes over kalsiumklorid og inndampes under redusert trykk. Det erholdte faste stoff omkrystalliseres.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, 5) :
EKSEMPEL 3: N-metyl-4-(7-metoksy-l-naf tyl) smørsyre
Reagenser:
Fremgangsmåte:
Syren innføres i en 50 cm<3> rundbunnet kolbe, SOCl2 tilsettes, og blandingen holdes under omrøring i 45 minutter. 20 cm<3 >cykloheksan tilsettes, og mediet holdes under omrøring i 30 minutter og filtreres deretter og inndampes til tørrhet. Residuet tas opp i 10 cm<3> cykloheksan, og NH2CH3 tilsettes ålt på en gang. Mediet holdes under omrøring til det er avkjølt, og deretter filtreres den dannede hvite felling. Residuet omkrystalliseres.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, 5) :
Smeltepunkt: 109-114°C, IC50(Pars tuberalis) : 5,1IO"<9> M
EKSEMPEL 4: N-propyl-4-(7-metoksy-l-naftyl)butyramid
Reagenser:
Fremgangsmåte:
Ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 3, men erstatte metylaminet med propylamin, erholdes tittelforbindelsen.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MBz, CDC13, §) :
Smeltepunkt: 109-112°C, IC50 (Pars tuberalis) : 8,3 IO"<9> M
EKSEMPLENE 5 TIL 11
Ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 1, men anvende det passende amin, erholdes tittelforbindelsene.
EKSEMPEL 5: N-etyl-2-(7-metoksy-l-naftyl)acetamid
EKSEMPEL 6: N-propyl-2-(7-metoksy-l-naftyl)acetamid
EKSEMPEL 7: N-butyl-2-(7-metoksy-l-naftyl)acetamid
EKSEMPEL 8: N-pentyl-2-(7-metoksy-l-naftyl)acetamid
EKSEMPEL 9: N-heksyl-2-(7-metoksy-l-naftyl)acetamid
EKSEMPEL 10: N-isopropyl-2-(7-metoksy-l-naftyl)acetamid
EKSEMPEL 11: N-isobutyl-2-(7-metoksy-l-naftyl)acetamid
EKSEMPLENE 16 TIL 22
Ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 2, men anvende det passende amin, erholdes tittelforbindelsene.
EKSEMPEL 16: N-etyl-3-(7-metoksy-l-naftyl)propionamid
EKSEMPEL 17: N-propyl-3-(7-metoksy-l-naftyl)propionamid
EKSEMPEL 18: N-butyl-3-(7-metoksy-l-naftyl)propionamid EKSEMPEL 19: N-pentyl-3-(7-metoksy-l-naf tyl) propionamid EKSEMPEL 20: N-heksyl-3-(7-metoksy-l-naftyl)propionamid EKSEMPEL 21: N-isopropyl-3-(7-metoksy-l-naftyl)propionamid EKSEMPEL 22: N-isobutyl-3-(7-metoksy-l-naftyl)propionamid
EKSEMPLENE 27 TIL 32
Ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 3 men anvende det passende amin, erholdes tittelforbindelsene.
EKSEMPEL 27: N-etyl-4-(7-metoksy-l-naftyl)butyramid Smeltepunkt: 123-128°C, IC50 (Pars tuberalis) : Kh = 3,5 IO"14 M KL = 1,6 IO"<8> M
EKSEMPEL 28: N-butyl-4-(7-metoksy-l-naftyl)butyramid
EKSEMPEL 29: N-pentyl-4-(7-metoksy-l-naftyl)butyramid
EKSEMPEL 30: N-heksyl-4-(7-metoksy-l-naftyl)butyramid
EKSEMPEL 31: N-isopropyl-4-(7-metoksy-l-naftyl)butyramid
EKSEMPEL 32: N-isobutyl-4-(7-metoksy-l-naftyl)butyramid
EKSEMPLENE 37 TIL 47
Ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 1 men anvende fremstillinger 3 til 13, erholdes forbindelsene i de følgende eksempler.
EKSEMPEL 37: N-metyl-4-(5-fluor-3-indolyl)butyramid Smeltepunkt: 95-97°C, ICS0 (Pars tuberalis): 6,5 IO"<9> M
EKSEMPEL 3 8: N-metyl-3 -(5-metyl-3-benzotiofenyl)propionamid EKSEMPEL 40: N-metyl-3-(5-propyl-3-indolyl)propionamid
EKSEMPEL 42: N-metyl-3-(6-metoksy-3-benzofuryl)propionamid
EKSEMPEL 43: N-metyl-4-(5-metoksy-3-benzofuryl)butyramid
EKSEMPEL 44: N-metyl-4-(6-metoksy-3-indolyl)butyramid
EKSEMPEL 45: N-metyl-3-(5-etoksy-3-indolyl)propionamid Smeltepunkt: 126-128°C, ICS0 (Pars tuberalis): 5,1 IO"10 M
EKSEMPEL 46: N-metyl-4-(4, 6-dimetoksy-3-indolyl)butyramid
EKSEMPEL 47: N-metyl-3-(5-hydroksy-3-benzofuryl)propionamid
EKSEMPLENE 48 TIL 53
Ved å utføre fremgangsmåten som i de foregående eksempler, men anvende de egnede reagenser og råmaterialer, erholdes forbindelsene i de følgende eksempler.
EKSEMPEL 48: N-metyl-4-(7-hydroksy-l-naftyl)butyramid
Reagenser:
Fremgangsmåte:
N-metyl-4-(7-metoksy-l-naftyl)butyramid oppløses i diklor-metan i en 100 cm<3> kolbe. Kolben anbringes i et isbad ved -5 °C, og mediet får avkjøles under omrøring i 20 minutter. Bortribromidet tilsettes dråpevis. Etter 15 minutter hydrolyseres mediet ved å helle det over iskaldt vann. Det ekstraheres med etylacetat. Denne fase tørkes over MgS04 og inndampes. Oljen renses ved kiselgelkromatografi.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (80 MHz, CDC13, 5) :
Elementanalyse: EKSEMPEL 49: N-metyl-4-(7-allyloksy-l-naftyl)butyramid
Reagenser:
Fremgangsmåte:
Den naftoliske forbindelse oppløses i det vannfrie aceton. Kaliumkarbonatet tilsettes, og blandingen holdes under om-røring og under tilbakeløp i 30 minutter. Allylbromidet tilsettes deretter dråpevis. Blandingen holdes under tilbakeløp og omrøring i 3 timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsmediet, og filtratet inndampes. Residuet omkrystalliseres fra et egnet løsningsmiddel.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, g) :
Elementanalyse:
Smeltepunkt: 119-122°C, IC50 (Pars tuberalis): 1,7 IO"9 M EKSEMPEL 50: N-metyl-4-(8-allyl-7-hydroksy-1-naftyl)butyramid
Reagenser:
Fremgangsmåte:
Allyleteren oppløses i N,N-dimetylanilinet, og reaksjonsmediet oppvarmes under tilbakeløp (200 °C) i 2 timer. Etter avkjøling tilsettes 50 cm<3> eter, og den organiske fase ekstraheres med en 10 % vandig natriumhydroksidløsning og deretter med vann. Den vandige fase gjøres deretter sur med en 6 N vandig HCl-løsning og holdes under omrøring et par minutter. Den dannede felling filtreres og omkrystalliseres fra et egnet løsningsmiddel.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, DMSO-d6, 5) :
Elementanalyse:
EKSEMPEL 51: N-metyl-4-(8-allyl-7-metoksy-l-naft yl)butyramid
Reagenser:
Fremgangsmåte: N-metyl - 4 - (8 - allyl - 7 -hydroksy-1 -naf tyl) butyramidf orbindel sen oppløses i en 10 % vandig natriumhydroksidløsning ved 50 °C. Oppvarmingen stoppes etter 30 minutter, blandingen får av-kjøles, og deretter tilsettes dimetylsulfatet dråpevis. Blandingen holdes under omrøring i 30 minutter, og den basiske vandige fase ekstraheres med 3 x 20 cm<3> eter. Den organiske fase vaskes med vann inntil vaskevannet blir nøytralt. Den organiske fase tørkes over MgSO<, filtreres og inndampes på et vannbad under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra et egnet løsningsmiddel.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, 5) :
Elementanalyse: EKSEMPEL 52: N-metyl-4-(8-allyl-7-propoksy-l-naftyl)-butyramid
Reagenser:
Fremgangsmåte: Den naftoliske forbindelse oppløses i det vannfrie aceton. Kaliumkarbonatet tilsettes, og blandingen holdes under om-røring under tilbakeløp i 30 minutter. Jodpropanet tilsettes dråpevis. Blandingen holdes under tilbakeløp og omrøring i 3 timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsmediet, og filtratet inndampes. Residuet omkrystalliseres fra et egnet løsningsmiddel.
Karakteristika:
Infrarød spektroskopianalyse:
NMR-spektroskopianalyse (300 MHz, CDC13, 5) :
Elementanalyse:
EKSEMPEL 53: N-metyl-4-(7-propoksy-l-naftyl)butyramid Smeltepunkt: 102-105°C
FARMAKOLOGISK STUDIE
EKSEMPEL A: Studie vedrørende akutt toksisitet
Akutt toksisitet undersøkes etter oral administrasjon til grupper på åtte mus (26 ± 2 g) . Dyrene observeres ved regelmessige intervaller i løpet av den første dagen og daglig i 2 uker etter behandlingen. LD50-verdien, som forårsaker døden for 50 % av dyrene, ble evaluert.
LDS0-verdien for det testede produkt er større enn 1000 mg.kg"<1 >for de fleste av de undersøkte forbindelser, hvilket indikerer de oppfinnelsesmessige forbindelsers lave toksisitet.
EKSEMPEL B: Studie av bindingen til malatoninreseptorene Bl) Studie på pars tuberalisceller fra får Studiene om de oppfinnelsesmessige forbindelsers binding til melatoninreseptorene ble utført i henhold til konvensjonelle teknikker på pars tuberalisceller fra får. Pars tuberalis-cellene i adenohypofysen er faktisk i pattedyr karakterisert ved høy tetthet i melatoninreseptorene (Journal of Neuroendocrinology 1989, vol. (1), s. 1-4).
Fremgangsmåte
1) Pars tuber al i smembr anene fra får prepareres og anvendes som målvev i metningseksperimenter for å bestemme bindingskapasitetene og affinitetene for 2-[12SI] jodmelatonin.
2) Pars tuberalismembranene fra får anvendes som målvev med de forskjellige forbindelser som skal testes, i kompeti-tive bindingseksperimenter sammenlignet med 2-jodmelatonin.
Hvert eksperiment utføres i triplikat, og et nytt område av forskjellige konsentrasjoner testes for hver forbindelse.
Resultatene gjør det mulig å bestemme, etter statistisk behandling, den testede forbindelses bindingsaffiniteter.
Resultater
Det viser seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen innehar kraftig affinitet for melatoninreseptorene, større enn melatonin i seg selv.
B2) Studie på hjernecellemembraner fra kylling (Gallus domesticus)
De anvendte dyr er 12 dager gamle kyllinger (Gallus domesticus) . De avlives mellom kl 13 og 17 på ankomstdagen. Hjernene fjernes hurtig og fryses ved -200 °C og lagres deretter ved -80 °C. Membranene fremstilles i henhold til metoden beskre-vet av Yuan og Pang (Journal of Neuroendocrinology 1991, 128, s. 475-482). 2-[<12S>I] jodmelatonin inkuberes i nærvær av membraner i en bufret løsning ved pH 7,4 i 60 minutter ved 25 °C. Ved slutten av denne periode filtreres membransuspen-sjonen (Whatman GF/C). Radioaktiviteten som forblir på filteret, bestemmes ved hjelp av en Beckman<®> LS 6000 væske-scintillasjonsteller.
Produktene er:
2-[12<5>I] jodmelatonin
melatonin
vanlige produkter
testede forbindelser
I den primære sortering testes molekylene ved to konsentrasjoner (IO"<7> og 10"<5> M) . Hvert resultat er gjennomsnittet av n = 3 uavhengige målinger. De testede forbindelser underkastes en kvantitativ bestemmelse av sin virkningsfullhet (IC50) . De anvendes i ti forskjellige konsentrasjoner.
ICS0-verdiene som ble funnet for de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvilke tilsvarer affinitetsverdiene, viser således at bindingen av de testede forbindelser er meget sterk.
EKSEMPEL C: Test med fire plater
Produktene ifølge oppfinnelsen administreres via den øsofage rute til grupper på ti mus. Én gruppe mottar gummisirup. 3 0 minutter etter administrasjon av produktene som skal undersøkes, anbringes dyrene i bur med gulv som omfatter fire metallplater. Hver gang dyret passerer fra én plate til en annen mottar det et lite elektrisk sjokk (0,35 mA). Antallet passeringer nedtegnes for hvert minutt. Etter administrasjon øker forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifikant antallet passeringer, hvilket viser de oppfinnelsesmessige forbindelsers anxiolytiske aktivitet.
EKSEMPEL D: Innvirkningen av de oppfinnelsesmessige forbindelser på de cirkadiane rytmer av lokomotorisk aktivitet hos rotte
Innvirkningen av melatonin i å drive, ved dag-/nattveksling, de fleste fysiologiske, biokjemiske og atferdsmessige cirka-dianrytmer gjorde det mulig å etablere en farmakologisk forskningsmodell for de melatoninergiske ligander.
Virkningene av molekylene testes på tallrike parametere og spesielt på cirkadianrytmene for lokomotorisk aktivitet, hvilke representerer en pålitelig markør for aktiviteten av den endogene cirkadianklokke.
I denne studie vurderes virkningene av sådanne molekyler på en spesifikk eksperimentell modell, nemlig rotter anbrakt i tidvis isolasjon (permanent mørke).
Eksperimentell fremgangsmåte
Én måned gamle Long Evans-hannlige rotter underkastes idet de kommer til laboratoriet en lyscyklus på 12 timer lys pr. 24 timer (LD 12:12).
Etter 2-3 ukers adaptasjon anbringes de i bur utstyrt med et hjul forbundet til et skriversystem for å påvise fasene for lokomotorisk aktivitet, og derved å overvåke nyktohemeral-rytmen (LD) eller cirkadianrytmen (DD).
Så snart de nedtegnede rytmer indikerer en stabil drift av lyscyklusen LD 12:12, anbringes rottene i permanent mørke (DD) .
To til tre uker senere, når den frie modus (rytmen som reflekterer den endogene klokke) er klart etablert, mottar rottene en daglig administrasjon av molekylet som skal testes.
Observasjonene gjøres ved visualisering av aktivitetsrytmene:
drift av aktivi tet srytmene ved hjelp av lysrytmen,
forsvinning av driften av rytmene i permanent mørke,
drift av den daglige administrasjon av molekylet; for-bigående eller vedvarende virkning.
En software gjør det mulig:
å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten,
perioden av rytmen i dyrene i den frie modus og under behandlingen,
å påvise, hvor det er velegnet, ved spektralanalyse forekomsten av cirkadiane og ikke-cirkadiane kom-ponenter .
Resultater:
Det synes å være klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å sterkt påvirke den cirkadiane rytme via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL E: Aktiviteten av produktene ifølge oppfinnelsen på den iskemiske mikrosirkulasjon
Den eksperimentelle studie ble utført på cremastermuskler fra hannlige rotter (Sprague-Dawley) etter ligering av den vanlige ileumarterie.
Musklene ble anbrakt i et gjennomsiktig kammer, gjennomdynket med en bikarbonatbufferløsning ekvilibrert med en gass-blanding (C02/N2 5/95 %. Hastigheten for de røde blodceller-og diameteren for arteriolene av første og annen orden som irrigerer cremasteren, ble målt, og den arteriolare blodstrøm ble beregnet. Identisk informasjon ble erholdt for fire typer av små årer.
Den samme type måling utføres samtidig:
på cremasteren med normal gjennomdynking
på cremasteren under ligering, dvs. med cremasteren iskemisert 2, 7, 14 og 21 dager etter ligering.
To grupper dyr ble undersøkt:
en kontrollgruppe uten behandling,
en gruppe behandlet per os med et produkt ifølge oppfinnelsen med en dose på 0,1 mg.kg"<1> pr. dag.
Ingen forskjell ble observert vedrørende hastigheten for de røde blodceller eller diameteren på karene i cremaster-musklene som var normalt irrigert i de behandlede dyr sammenlignet med kontrollene.
På den annen side ble ved nivået for den iskemiserte cremastermuskel den gjennomsnittlige diameter for arteriolene forstørret i de behandlede dyr sammenlignet med kontrollen. Hastigheten for de røde blodceller ble normalisert ved en behandling på 21 dager.
I de behandlede dyr viser hastigheten for de røde blodceller og blodstrømningshastigheten målt 7 dager etter ligeringen faktisk ingen signifikant forskjell i forhold til verdiene erholdt i den ikke-iskemiserte cremaster. Resultatene erholdes uten modifikasjon av blodtrykket.
Disse resultater indikerer at kronisk behandling med en forbindelse ifølge oppfinnelsen forsterker mikrosirkulasjonen og blodirrigasjonen i de iskemiserte områder.
EKSEMPEL F: Stimulering av immunresponsene Røde blodceller fra får administreres til grupper på seks mus. Disse grupper av mus ble deretter behandlet subkutant med forbindelsene ifølge oppfinnelsen i 6 dager, og en kontrollgruppe ble behandlet med et placebo. Musene får deretter hvile i 4 uker, og deretter mottok de en booster-injeksjon av røde blodceller fra får uten å motta ytterligere administrasjoner av produktet ifølge oppfinnelsen. Immun-responsen ble vurdert 3 dager etter boosterinjeksjonen. Den økes statistisk i gruppen behandlet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 6: Hemming av ovulasjon
Voksne hunnlige rotter med regelmessige 4 dagers cykluser anvendes.
Daglige vaginale utsmøringer ble preparert, og rottene ble valgt etter at de viste minst to påfølgende 4 dagers cykluser.
Hver cyklus består av 2 dager diestrus, 1 dag proestrus og 1 dag estrus.
På ettermiddagen på dagen for proestrus frigjøres det luteiniserende hormon i blodet av hypofysen. Dette hormon induserer ovulasjon som manifesteres ved nærvær av egg i ovi-dukten på dagen for estrus. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres oralt midt på dagen på dagen for estrus. De behandlede og ubehandlede hunnlige rotter avlives på dagen for estrus. Oviduktene undersøkes. En signifikant prosent-andel av reduksjon i antall egg i oviduktene for behandlede hunnlige rotter observeres.
EKSEMPEL H: Antiarytmisk aktivitet
Fremgangsmåte
(Ref.: Lawson, J.N. et al., J. Pharmacol. Exper. Therap.
1968, 160, S. 22-31)
Den testede substans administreres intraperitonealt til en ' gruppe på 3 mus 30 minutter før de utsettes for et kloroform-anestetikum. Dyrene observeres deretter i 15 minutter. Fravær av nedtegnede arytmier og hjertehastighet på mer enn 200 slag/minutt (kontroll: 400-480 slag/minutt) i dyrene indikerer signifikant beskyttelse.
EKSEMPEL I: Antiblodplateaggregasjonsaktivitet Fremgangsmåte
(Ref.: Bertele, V. et al., Science 220: 517-519, 1983, ibid, Eur. J. Pharmacol. 85: 331-333, 1982)
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen (100 ^g/ml) testes med hen-syn til deres evne til å hemme irreversibel blodplateaggrega-sjon indusert av natriumarachidonat (50 ug/ml) i kaninplasma beriket med blodplater.
En hemming på mer enn 50 % av den maksimale aggregasjon indikerer signifikant aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vitro-test viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er gode kandidater for å behandle kardiovaskulære sykdom-mer, spesielt tromboser.
EKSEMPEL J: Forlengelse av blødningstiden
Fremgangsmåte
(Ref.: Djana, E. et al., Thrombosis Research. 15: 192-197, 1979; Butler, K.D. et al., Thromb. Haemostasis 47: 46-49, 1982)
Forbindelsene som skal testes, administreres oralt (100 mg/kg) til en gruppe på fem mus 1 time før standardisert avskjæring av halespissen (0,5 mm).
Musene henges straks opp vertikalt, og halene stikkes ned 2 cm i et prøverør inneholdende en isotonisk saltoppløsning ved 37 °C.
Den tid som går med for at blødningen skal stoppe i en periode på 15 sekunder, bestemmes deretter.
En mer enn 50 % forlengelse av blødningstiden i forhold til en kontrollgruppe av dyr anses å være signifikant for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vivo-test bekrefter fordelene med forbindelsene ifølge oppfinnelsen når det gjelder behandling av kardiovaskulære patologier, siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen forlenger blødningstiden.
EKSEMPEL K: Hypobar hypoksitest
Fremgangsmåte
(Ref.: Gotti, B. og Depoortere, H., Circ. Cerebrale, Congrés de Circulation Cérébrale, Toulouse, 105-107, 1979)
Forbindelsene som skal testes, administreres intraperitonealt (100 mg/kg) til en gruppe på tre mus 30 minutter før de anbringes i et kammer ved et hypobart trykk på 20 cmHg.
En forlengelse av overlevelsestiden på mer enn 100 % sammenlignet med en gruppe dyr behandlet med vehiklet i fravær av en depressant virkning på det sentrale nervesystem, indikerer cerebrobeskyttende aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL L: Farmasøytisk sammensetning: Tabletter
1000 tabletter inneholdende 5 mg doser av N-metyl-4-(7-metoksy-1-naftyl)butyramid

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvor: A danner en gruppe med formel: hvor: Y danner med benzokjernen som bærer den, en ring valgt fra naftalen, dihydronaftalen, tetrahydronaftalen, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran, benzotiofen, 2,3-dihydrobenzotiofen, indol og indolin; Ra, Rb og Rc, hver uavhengig av hverandre, representerer et hydrogenatom eller et radikal valgt fra et halogenatom, hydroksy, -Rd og -0-Rd; idet Rd er valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl og benzyl; B representerer en alkylenkjede med 2-6 karbonatomer, med det forbehold at Ra, Rb og Rc ikke samtidig kan representere hydrogenatomer eller ett hydrogenatom og to metyl-radikaler eller to hydrogenatomer og ett metylradikal når Y danner med benzokjernen som den er knyttet til, et indol, og ; at forbindelsen med formel (I) ikke kan være N-metyl-3-(4-metoksy-l-naftyl)propionamid eller N-tert. -butyl-3-karboksy-4-(l-naftyl)butyramid; X representerer et oksygen- eller et svovelatom; og Rx representerer alkyl; idet det er underforstått at: uttrykket "alkyl" betegner en lineær eller forgrenet gruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, uttrykkene "alkenyl" og "alkynyl" betegner lineære eller forgrenede, umettede grupper inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved N-metyl-2-(7-metoksy-l-naf tyl )acetamid.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved N-metyl-3-(7-metoksy-l-naf tyl )propionamid.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved N-propyl-4-(7-metoksy-l-naf tyl )butyramid.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en syre med formel (II) : hvor A og B er som definert i formel (I) , omsettes med et amin med formel (III): hvor Rx er som definert i formel (I) , for å erholde forbindelsen med formel (l/a): hvor A, B og Rx er som definert ovenfor, der en forbindelse med formel (I/a) , når den behandles med et tionasjonsreagens, gir forbindelsen med formel (l/b): hvor A, B og Rx er som definert ovenfor, idet forbindelsene med formel (I/a) og (I/b) som utgjør settet av forbindelser med formel (I) kan, hvis ønskelig, renses i henhold til én eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstraksjon, filtrering og passasje over trekull eller en harpiks, separeres, hvor det er passende, i ren form eller i form av en blanding, i sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer, og/eller omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
i 6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (l/c) som er et spesifikt tilfelle av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1: hvor B, X, Y, Ri, Rb, Rc og Rj er som definert i krav 1, karakterisert ved at radikalet Rd podes på en forbindelse med formel (l/d): hvor B, X, Y, R1# Rb og Rc er som definert ovenfor, der forbindelser med formel (l/c), hvis ønskelig, kan renses i henhold til én eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstraksjon, filtrering og passasje over trekull eller en harpiks, separeres, hvor det er passende, i ren form eller i form av en blanding, i sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer, og/eller omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (l/j) : hvor Ra, Y, X, B og Rx er som definert i krav 1, og Rd' kan ha samme verdier som Rd, som definert ovenfor, karakterisert ved at radikalet Rd som definert ovenfor podes på den hydroksyfunksjonelle gruppe av en forbindelse med formel (l/k): hvor Y, B, X og Ri er som definert ovenfor, for å erholde en forbindelse med formel (II): hvor Rd, Y, B, X og Rx er som definert ovenfor, der forbindelse med formel (I/l) deretter underkastes en transposisjonsreaksjon for å erholde forbindelsen med formel (I/m): hvor Rd, Y, B, X og Rx er som definert ovenfor, idet den hydroksyfunksjonelle gruppe igjen podes med et radikal Rd, som definert ovenfor, for å erholde en forbindelse med formel (l/j): hvor Rd, Rd', Y, B, X og Rj er som definert ovenfor, hvilke forbindelser med formel (l/j) kan, hvis ønskelig, renses i henhold til én eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kromatografi, ekstraksjon, filtrering og passasje over trekull eller en harpiks, separeres, hvor det er passende, i ren form eller i form av en blanding, i sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer, og/eller omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse med formel I som krevet i krav 1 i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert ved at den er nyttig ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system og av forstyrrelser forbundet med det melatoninergiske system.
10. Sammensetning ifølge krav 8 eller 9, karakterisert ved at den er nyttig ved behandling av årstidsdepresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og utmattelse som skyldes døgnvillhet, appetittforstyrrelser og obesitas.
NO19962208A 1995-05-31 1996-05-30 Nye arylalkyl(tio)karboksamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO310653B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506435A FR2734815B1 (fr) 1995-05-31 1995-05-31 Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962208D0 NO962208D0 (no) 1996-05-30
NO962208L NO962208L (no) 1996-12-02
NO310653B1 true NO310653B1 (no) 2001-08-06

Family

ID=9479525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19962208A NO310653B1 (no) 1995-05-31 1996-05-30 Nye arylalkyl(tio)karboksamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5721276A (no)
EP (1) EP0745584B1 (no)
JP (1) JPH08337564A (no)
CN (1) CN1059433C (no)
AT (1) ATE188465T1 (no)
AU (1) AU703998B2 (no)
CA (1) CA2177780C (no)
DE (1) DE69605975T2 (no)
DK (1) DK0745584T3 (no)
ES (1) ES2143729T3 (no)
FR (1) FR2734815B1 (no)
GR (1) GR3032402T3 (no)
NO (1) NO310653B1 (no)
NZ (1) NZ286697A (no)
PT (1) PT745584E (no)
ZA (1) ZA964478B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2773798B1 (fr) * 1998-01-16 2001-02-02 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2857010B1 (fr) * 2003-07-01 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
JP2022523702A (ja) 2019-01-28 2022-04-26 ミトコンドリア エモーション， インク． トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルアミドマイトフュージン活性化物質及びその使用方法
JP7473565B2 (ja) 2019-01-28 2024-04-23 ミトコンドリア エモーション， インク． マイトフュージン活性化物質及びその使用方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4751306A (en) * 1985-09-09 1988-06-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Imide intermediates for the preparation of analgesic and/or antagonist octahydrobenzofuroisoquinolines
JPH0686422B2 (ja) * 1989-06-28 1994-11-02 株式会社トクヤマ Ｎ‐置換ジカルボン酸イミド化合物の製造方法
EP0427939A3 (en) * 1989-10-11 1991-11-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2985392B2 (ja) * 1991-08-06 1999-11-29 住友化学工業株式会社 ゴム組成物
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713636B1 (fr) * 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5753700A (en) * 1994-12-28 1998-05-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0745584A1 (fr) 1996-12-04
ZA964478B (en) 1997-03-11
DE69605975T2 (de) 2000-08-17
CN1145894A (zh) 1997-03-26
EP0745584B1 (fr) 2000-01-05
DE69605975D1 (de) 2000-02-10
JPH08337564A (ja) 1996-12-24
AU703998B2 (en) 1999-04-01
CA2177780A1 (fr) 1996-12-01
FR2734815A1 (fr) 1996-12-06
ATE188465T1 (de) 2000-01-15
CA2177780C (fr) 1999-11-09
GR3032402T3 (en) 2000-05-31
PT745584E (pt) 2000-04-28
US5721276A (en) 1998-02-24
NO962208L (no) 1996-12-02
NZ286697A (en) 1998-03-25
CN1059433C (zh) 2000-12-13
ES2143729T3 (es) 2000-05-16
AU5456096A (en) 1996-12-12
NO962208D0 (no) 1996-05-30
FR2734815B1 (fr) 1997-07-04
DK0745584T3 (da) 2000-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5308866A (en) Benzofuran ethylamine compounds
US5760071A (en) Aryl(alkyl)propylamides
US5843986A (en) Tricyclic amide compounds
AU704023B2 (en) New alkoxyaryl compounds, their processes of preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
US5780512A (en) Alkylated (hetero) cyclic compounds
NO310653B1 (no) Nye arylalkyl(tio)karboksamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
US5919814A (en) Heterocyclic compounds
NO324562B1 (no) Nye substituerte heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
NO327076B1 (no) Nye cykliske forbindelser som har en cykloalkylenkjede, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
AU737475B2 (en) New heterocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5612368A (en) O-arylmethyl-N-(thio)acylhydroxylamines
US5998461A (en) Tricyclic amide compounds
US6071946A (en) Tricyclic urea compounds
US5948817A (en) Polycyclic ethyl alkylamide melatonergic agents
MXPA05004910A (es) Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application