CN1145894A - 新的芳基烷基(硫代)甲酰胺，制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及其中A、B、X和R定义如说明书中相同的(I)式化合物和其药物。
Description
本发明涉及新的芳基烷基(硫代)甲酰胺及制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物。
本发明披露了被证明是褪黑激素受体有效配位体的新的芳基烷基(硫代)甲酰胺。
从现有技术中已经知道用作合成杂环thioisomunchnone化合物中间体(Padwa等人Synthesis 1994，第9期，993-1004页)或作Ritter反应产物(Kost A.N.等人Vest.Mosk.Univ.Khim.，1975，16，22-26页)的(3-吲哚基)烷基(硫代)酰胺。
从现有技术中还知道N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺分别适宜作制备苯并环己烷二酮内酯(Taylor E.C.等人，J.Am.Chem.Soc.，1981，103，6856-6863页)和血管紧张肽原酶抑制剂(EP 427939)合成中间体以及适宜于制备异羟肟酸化合物(Hoffman R.V.等人J.Org.Chem.，1992，57，，5700-5707)的2-萘基乙酰胺化合物。
过去十年多的许多研究业已证明褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在控制二十四小时生理节律和内分泌功能方面的重要作用，业已表明了褪黑激素受体的特征和其被进行了定位。
这类化合物除了在控制二十四小时生理节律障碍(J.Neurosurg1985，63，第321-341页)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，第222-226页)外，melatoninergic体系的配位体对中枢神经系统具有好的药理学性质，特别具有抗焦虑和抑制精神病的性质(Neuropharmacologyof Pineal Secretions，1990，8(3-4)，第264-272页)和止痛性质(Pharmacopsychiat，1987，20，第222-223页)，以及治疗帕金森氏病(J.Neurosurg 1985，63，第321-341页)和阿耳茨海默氏疾病(Brain Research，1990，528，第170-174页)的好的药理学性质。同样，这些化合物对某些癌症(Melatonin-ClinicalPperspective，Oford University出版社，1988，第164-165页)、对排卵(Science 1987，227，第714-720页)和对糖尿病(ClinicalEndocrinology，1986，24，第359-364页)也都具有类次作用。
所以，能使melatoninergic体系被影响的化合物是临床上治疗同melationergic体系有关的病理，特别是治疗上述病理有关的优良的药物产品。
本发明涉及(I)式代表的化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：其中：
-A代表下式基团
-Y与含y的苯并环形成从萘、二氢萘、四氢萘、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、2H-茚和1，2-二氢化茚中选出的环。
-Ra、Rb和Rc各自代表氢原子或从卤原子、羟基、-Rd和-O-Rd中选出的基团；Rd是从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳基烷基中选出的基团；
Ra也可能与Rb和含它们的两个相邻碳原子形成从呋喃、二氢呋喃、吡喃和二氢吡喃中选出的A1环，A1是被一个或多个基团任意取代的或从羟基、烷基、烷氧基和氧基中选出的基团取代的基团；
-B是有2-6个碳原子的亚烷基链，它被一个或多个从烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰烷基中选出的基团取代或未被取代，当然在y与含y的苯并环形成萘、二氢萘或四氢萘和Ra、Rb和Rc不同时为氢原子时，B也可代表一个亚甲基链；其条件是：当y同与它相连的苯并环形成吲哚时，Ra、Rb和Rc不能同时为氢原子或一个氢原子和两个甲基或两个氢原子和一个甲基；且(I)式代表的化合物不能是N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺，
-X代表氧或硫原子；
-和R1代表从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烷基烷基选出的基团，
当然：
-术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团；
-术语“链烯基”和“炔基”代表含2-6个碳原子的不饱的直链或支链基团；
-术语“环烷基”代表有3-8个碳原子的基团；
-术语“芳基”代表苯基、萘基或吡啶基；
-术语“取代”的“芳基”或“芳烷基”指这些基团可被一个或多个从卤原子、烷基、烷氧基、羟基和被一个或多个卤原子取代的烷基中选出的取代基团。
本发明特别涉及其中的基团单独或同时具有下述含义的(I)式化合物：
-A为萘基；
-A代表取代萘基；
-A代表部分氢化的萘基，例如取代的1，2-二氢萘基或取代的1，2，3，4-四氢萘基；
-A代表部分氢化的取代萘基，例如取代1，2-二氢萘基或取代1，2，3，4-四氢萘基；
-A代表苯并呋喃基；
-A代表取代苯并呋喃基；
-A代表苯并噻吩基；
-A代表取代苯并噻吩基；
-A代表吲哚基；
-A代表取代吲哚基；
-A是被烷氧基团取代的；
-A是被卤原子取代的；
-B代表亚甲基链；
-B代表亚乙基链；
-B代表-(CH2)3-链；
-X代表硫原子；
-X代表氧原子；
-R1代表烷基；
-R1代表被一个或多个卤原子取代的烷基；
-R1代表环烷基；
-R1代表环烷基烷基。
本发明涉及(I)式代表的对应于下述(1)-(12)式的具体化合物： 
上述(1)-(12)式中，R2代表从卤原子、羟基、-Rd和-O-Rd中选出的基团，Rd的定义与(I)式的相同。
例如，R2代表从卤原子、烷基和烷氧基中选出的基团。
本发明还特别涉及其中的R2在萘或四氢萘b位上的(I)式化合物和其中R2在苯并呋喃、苯并噻吩或吲哚基环b位上的(I)式化合物。
(I)式中的烷基尤其可为从甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基和已基及戊基和已基的异构体中选出的基团。
(I)式中的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和已氧基及戊氧基和已氧基的异构体；
(I)式化合物中的卤原子可选自溴、氟、氯和碘；
(I)式中的环烷基可选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；
和(I)式中的亚烷基可选自亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。
可用于与本发明化合物形成加成盐的药学上可接受的酸，例如有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸和柠檬酸，但并不仅限于这些酸。
可用于与本发明化合物形成加成盐的药学上可接受的碱的例子有，钠、钾、钙和铵的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐，诸如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环已胺和精氨酸等有机碱，但并不仅限于这些碱。
本发明还涉及制备(I)式化合物的方法，其中：将其中A和B的定义和(I)式相同的(II)式化合物A-B-COOH(II)同其中R1定义和(I)式相同的(111)式胺化合物H2N-R1(111)反应，得(1/a)式化合物
(I/a)中，A、B和R1的定义同上
当用硫化剂，例如Lawesson氏试剂处理(1/a)式化合物时得到(1/b)化合物：
(I/b)中，A、B和R1的定义同上，
(1/a)和(1/b)化合物形成一系列(I)式化合物，如需要的话，可对(I)式化合物进行下述处理：-用诸如结晶、色谱、提取、过滤、活性碳和树脂等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；-如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；-或用药学上可接受的酸或碱成盐。
本发明还涉及制备(I)式化合物的具体例子(I/C)化合物的方法
(I/C)式中，B、x、y、R1、Rb、Rc和Rd的定义和(I)式相同，其中，将基团Rd接支到(I/d)化合物上
(I/d)中，B、x、y、R1、Rb和Rc的定义同上，如有必要可对化合物(I/c)作如下处理：
用诸如结晶、色谱、萃取、过滤、活性碳和树脂等纯伦方法中的一种或多种方法进行纯化；
如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
或用药学上接受的酸或碱成盐。
可通过化合物(IV)进行Rd基团的接支，
Rd-w (IV)
其中Rd的定义和(I)式相同，W为卤原子或离去基团。
本领域的普通技术人员可通过对下述(I/e)化合物的去烷基化来制得其中B、x、y、R1、Rb和Rc定义和(I)式相同的化合物(I/d)：
(I/e)中，B、x、y、R1、Rb和Rc的定义同上，R代表(C1-C6)烷基，例如，甲基。
可用BBr3或其中X′是卤原子，R′是(C1-C6)烷基的混合物来对(I/e)式化合物进行去烷基化。
本发明还涉及通过对化合物(I/g)进行环化来制备(I/f)式化合物的方法，
(I/f)中，B、x、y、R1、Rc和A1定义和(I)式中的同，
(I/g)中，B、x、y、R1、和Rc定义同上，A2代表从(C2-C3)亚烷基和(C2-C3)亚烯基中选出的链，是被一个或多个羟基、烷基、烷氧基和氧中选择的基团所取代的或未被取代的，Z1是活性官能团，
如有必要可对(I/f)式化合物进行如下处理。
用诸如结晶、色谱、提取、过滤、活性碳和树脂等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
或用药学上接受的酸或碱成盐。
本发明还涉及通过使化合物(I/i)成环来制备化合物(I/h)的方法，
(I/h)中，B、x、y、R1、和Rc的定义和(I)式同，A3代表(C2-C3)亚烷基，此基是未取代的或被(C1-C6)烷基取代。(I/i)式中，B、x、y、R1、和Rc的定义同上，A4代表未被取代或被(C1-C6)烷基取代的(C2-C3)链烯基，如有必要可对制得的化合物进行如下处理：
用诸如结晶、色谱、提取、过滤、活性碳和树脂等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
或用药学上接受的酸或碱成盐。
本发明还涉及制备化合物(I/j)的方法，
(I/j)中，Rd、y、x、B和R1的定义和(I)式同，R’d取上述如Rd所定义的同样的值，该方法包括如下步骤：
把如上定义的Rd基团接支到(I/k)化合物的羟基上，得(I/L)式化合物，然后再对(I/L)化合物进行转移反应得化合物(I/m)，再把(I/m)中的羟基同如上定义的Rd进行接支即得化合物(I/j)。
(I/k)中，y、B、X和R1定义同上，(I/L)中，Rd、y、B、X和R1定义同上，(I/m)中，Rd、y、B、X和R1定义同上。
如有必要可对制得的(I/j)化合物进行如下处理：
用诸如结晶、色谱、萃取、过滤、活性碳和树脂等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
或用药学上接受的酸或碱成盐。
(I)式化合物在临床上具有极好的药理学性质。
本发明的化合物和含这些化合物的药物组合物，已证明非常适用于治疗melatoninergic系统障碍和同melatonionergic系统有关的障碍。
对本发明化合物的药理学研究证明，这些化合物事实上是无毒的，对褪黑激素受体有极高的选择亲和力，对中枢神经系统有相当大的作用，特别引人注目的是对压抑睡眠障碍、抗焦虑、抑制神经病的性质、止痛性质、已被确认本发明的产品适宜于治疗压抑症、睡眠障碍、焦虑、季节性抑郁症、心血管病理学、高压飞行时引起生理节奏的破坏所至的失眠和疲劳、精神分裂症、巩慌发作、由于症、食欲混乱、肥胖、牛皮癣、失眠、精神病、癫痫、帕金森氏病、老年痴呆、正常的或病理衰老有关的各种障碍、偏头痛、记忆缺失、阿耳茨海默氏病和大脑循环障碍。此外，本发明化合物的另一方面的活性也是明显的，即具有抑制非卵和免疫调节性，也可用于癌的治疗。
优选将本发明的化合物用于治疗季节性和郁症、睡眠障碍、心血管病理、由于高压飞行时引起胜利节奏破坏所至的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖。
例如，将本发明的化合物用于治疗季节性的抑郁症和睡眠障碍。本发明的另一目的是提供一种含(I)式化合物和一种或多种药学上接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物中，可以举出的较好的适宜于经口的、不经肠的、经鼻的、经皮的、经直肠的、经舌的、眼的或呼吸给药的例子，特别简单的是糖衣片剂、舌下片剂、小药囊剂、急救剂、硬明胶囊剂、舌下制剂、锭剂、栓剂、乳膏剂、皮凝胶剂和经口给药安瓶剂或注射用针剂。
其用量是根据患者的性别、年龄和体重、给药途径及所治疗症状性质和任何与治疗游逛性质而定的，每24小时在1或2剂中给药0.1mg-1g，优选1-100mg、更优选1-10mg。
下面将用实施例来说明本发明，但这些实施例并不对本发明构成限制。
制备例1：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸制备例1：试剂 ：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙腈 ： 1g(4.7×10-3mol)
NaOH水液 ，6N ： 10cm3(6×10-2mol)甲醇 ： 10cm3
操作步骤：
将3-(7-甲氧基-1-萘基)丙腈溶解在装有10ml甲醇的100ml烧瓶中。加入氢氧化钠水溶液，加热回流过夜。让反应介质冷却，用6N的盐酸水溶液酸化，然后滤出沉淀。将其重结晶。性状 ：摩尔质量 ： 230.26g.mol-1 for C14H14O3外观 ： 白色固体MP(熔点) ： 154-155CRf＝0.40洗脱液 ： 丙酮/甲苯/环己烷 (下文记作ATC)(4/4/2)产率 ： 90％重结晶溶剂 ： 甲苯红外光谱分析 ：1700 cm-1 ： υCO酸1620和1600 cm-1 ： υC＝C1260 cm-1 ： υCH3ONMR谱分析 (80MHz，DMSO，δ)：2.65 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.60Hz3.30 ppm(t，2H) ：Hc Jc-b＝7.60Hz3.90 ppm(s，3H) ：Ha7.10-7.40 ppm(未拆开的配合物，4H) ：H2，3，6，87.60-7.95 ppm(未拆开的配合物，2H) ：H4，512,20 ppm(s，1H) ：Exchangeable Hd in D2O制备例2：4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酸
步骤A：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸甲酯
制备例2：试剂：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸 ： 0.2g(0.9×10-3mol)亚硫酰氯 ： 0.25cm3(3.5×10-3mol)甲醇 ： 20cm3
操作步骤：
将酸溶解在置于-5℃下冰浴中的其中装有甲醇的100ml烧瓶中。滴加亚硫酰氯，继续搅拌1小时。蒸发，其残余物溶解在10ml乙醚中。有机相用10％的氢氧化钾水溶液洗涤，水洗涤。氯化钙干燥、过滤，蒸发。性状：摩尔质量： 244.29g.mol-1 C15H16O3外观 ： 油状Rf＝0.67洗脱液 ： ATC(4/4/2)产率 ：89％红外光谱分析 ：3020-2800 cm-1： υCH1730 cm-1： υCO酯1620和1590 cm-1： υC＝C1250 cm-1： υCH3ONMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：2.75 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.95Hz3.34 ppm(t，2H) ：Hc Jc-b＝7.95Hz3.68 ppm(s，3H) ：Hd3.90 ppm(s，3H) ：Ha7.13-7.30 ppm(未拆开的配合物4H) ：H2，3，6，87.63 ppm(d，1H) ：H4 J邻＝7.77Hz7.73 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.95Hz步骤B：3-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇
试剂：
3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸甲酯 ：0.5g(2×10-3mol)LiAlH4 ：0.3g(8×10-3mol)无水乙醚 ：10cm3
操作步骤：
将氢化铝锂和乙醚装入置于-5℃下冰浴中的50ml烧瓶中，滴加预先用乙醚稀释的酯。继续搅拌1小时，倒于冰冷却的水上进行水解。过滤并用乙醚萃取。干燥有机相、过滤、蒸发。性状 ：摩尔质量 ： 217.29g.mol-1 C14H16O2外观 ： 白色固体MP ： 38-39℃Rf ： 0.13洗脱液 ： 氯仿产率 ： 88％重结晶溶剂 ： 环己烷红外光谱分析：3300 cm-1： υOH宽带3040-2800 cm-1： υCH1620和1590 cm-1： υC＝C1250 cm-1： υCH3ONMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：2.00-2.10 ppm(m，2H) ：Hc3.15 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.59Hz3.75 ppm(t，2H) ：Hd Jd-c＝6.24Hz3.95 ppm(s，3H) ：Ha7.13-7.37 ppm(未拆开的配合物4H) ：H2，3，6，87.66 ppm(d，1H) ：H4 J邻＝7.83Hz7.76 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.92Hz步骤C： 3-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇甲磺酸酯试剂：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙醇 ：5.1g(23.5×10-3mol)CH3SO2Cl ：3.3g(28.2×10-3mol)NEt3 ：3.9cm3(28.2×10-3mol)CH2Cl2 ：100cm3
操作步骤：
将3-(7-甲氧基-1-萘基)丙醇溶解在其中装有二氯甲烷的250ml园底烧瓶中。加入三乙胺。把此烧瓶置于-5℃下的冰盐浴中。滴加甲磺酰氯。继续搅拌2小时。有机相用3×20ml盐酸洗涤，水洗涤直至水成中性。氯化钙干燥、过滤、蒸发。所得固体进行重结晶。性状：摩尔质量 ： 294.37g.mol-1 C15H18O4S
： 52-54℃Rf ： 0.71洗脱液 ： CHCl3/MeOH(19/1)产率 ： 71％重结晶溶剂 ： 甲苯/环己烷(1/3)红外光谱分析 ：3040-2820 cm-1 ： νCH烷基1610和1590 cm-1 ： νC＝C1330 cm-1 ： νSO2不对称1260 cm-1 ： νOCH31170 cm-1 ： νSO2不对称NMR谱分析 (300MHz，DMSO，δ)2.08 ppm(m，2H) ：Hc3.12 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.75Hz3.22 ppm(s，3H) ：He3.92 ppm(s，3H) ：Ha4.32 ppm(t，2H) ：Hd Jd-c＝6.20Hz7.19 ppm(步骤 d 1H) ：H6 J邻＝8.93Hz
J间＝2.38Hz7.26-7.37 ppm(未拆开的配合物，3H) ：H2，3，87.72 ppm(d，1H) ：H4 J邻＝7.88Hz7.85 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.93Hz步骤D：[4-(7-甲氧基-1-萘基)丁腈
试剂：3-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇甲磺酸酯 ：3g(10.2×10-3mol)KCN ：2g(30.6×10-3mol)DMSO ：20cm3
操作步骤：
将3-(7-甲氧基-1-萘基)-1-丙醇甲磺酸酯溶解在其中装有DMSO的100ml烧瓶中。加入氰化钾。回流2小时。让其冷却。倒入冰水混合物中用乙醚萃取。有机相用水洗涤，氯化钙干燥、过滤、蒸发。所得产物进行重结晶。性状摩尔质量 ：225.29g.mol-1 C15H15NOMP ：52-54℃Rf ：0.39洗脱液 ：ATC(2/3/5)产率 ：90％重结晶溶剂 ：乙醇/水(1/5)红外光谱分析 ：3040-2820 cm-1 ：νCH烷基2240 cm-1 ：νCN1620和1590 cm-1 ：νC＝C1250 cm-1 ：νOCH3pNMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)2.09 ppm(m，2H) ：Hc2.35 ppm(t，2H) ：Hd Jd-c＝6.87Hz3.18 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.44Hz3.94 ppm(s，3H) ：Ha7.16 ppm(分裂d，1H) ：H6 J邻＝8.91Hz
J间＝2.44Hz723-7.30 ppm(未拆开的配合物3H) ：H2，3，87.67 ppm(分裂d，1H) ：H4 J邻＝7.31Hz
J间＝1.77Hz7.76 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.91Hz步骤E：4-(7-甲氧基1-萘基)丁酸
试剂：4-(7-甲氧基-1-萘基)丁腈 ：1.8g(8×10-3mol)NaOH 10％ ：3.5cm3(8×10-2mol)甲醇 ：35cm3HCl 1N
操作步骤：
将腈溶解在装有甲醇的100ml烧瓶中。加入氢氧化钠对其混合物回流16小时。让其冷却并用1N的盐酸酸化。过滤所得产物并进行重结晶。
性状 ：
摩尔质量 ： 244.29gmol-1 C15H16O3
MP ： 104-106℃
Rf ： 0.54
洗脱液 ： ATC(4/4/2)
产率 ： 94％
重结晶溶剂 ： 甲苯/环己烷(1/4)
红外光谱分析：
3000-2860 cm-1 ： νCH烷基
1700 cm-1 ： νCO酸
1620和1590 cm-1 ： νC＝C
1240 cm-1 ： νOCH3
NMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：
2.11 ppm(m，2H) ：Hc
2.51 ppm(t 2H) ：Hd Jd-c＝6.98Hz
3.09 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.84Hz
3.95 ppm(s，3H) ：Ha
7.15 ppm(split doublet，1H)：H6 J邻＝8.94Hz
J间＝2.36Hz7.23-7.39 ppm(未拆开的配合物3H) ：H2，3，87.66 ppm(split doublet，1H)：H4 J邻＝7.44Hz
J间＝1.65Hz7.76 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.94Hzacidic H invisible in CDCl3制备例3：4-(5-氟-3-吲哚基-丁酸)(J.Med，Chem.1992，35(22)，pp4020-4026)制备例4：3-(5-甲基-3-苯并噻吩基)丙酸(Monatsh.Chem.1968，99(2)，pp715-720)制备例5：3-(5-苄氧基-3-苯并噻吩基)丙酸(J.Pharm.Pharmacol.1973，25(100，pp 847-848)制备例6：3-(5-丙基-3-吲哚基)丙酸制备例7：3-(5-三氟甲基-3-吲哚基)丙酸(J.Amer.Chem.Soc.1970，92(10)，pp en)制备例8：3-(6-甲氧基-3-苯并呋喃基)丙酸(C.R.Acad-Sci.Ser.C，1970，270(11)，pp 1027-1029)制备例9：4-(5-甲氧基-3-苯并呋喃基)丁酸(Bull.Chem.Soc.Jpn1976，49(3)，pp 737-740)制备例10：4-(6-甲氧基-3-吲哚基)丁酸(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1972，(8)，pp 461-46112)制备例11：3-(5-甲氧基-3-吲哚基)丙酸(J.Karnatak Univ.1972，17，pp 33-42)制备例12：4-(4，6-二甲氧基-3-吲哚基)丁酸(J.CheM.Soc.，PerkinTrans.2，1978(8)，pp 733-742)制备例13：3-(5-羟基-3-苯并呋喃)丙酸(Bull.Chem.Soc.Jpn 1982，55(3)，pp 865-869)
实施例1：N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺
实施例1试剂：(7-甲氧基-1-萘基)乙酸 ：2g(9.3×10-3mol)SOCl2 ：6.75cm3(93×10-3mol)NH2CH3 ：3.18cm3(37.2×10-3mol)操作步骤：
将所述酸和亚硫酰氯于回流下加热1小时，蒸除过量的SOCl2。残余物溶于无水CHCl3，将反应介质置于冰浴中并滴加所述胺。将混合物搅拌2小时，有机相用水、10％K2CO3、水和6N盐酸萃取，然后再用水萃取。用CaCl2干燥并蒸发，将残余物重结晶。性状 ：摩尔质量 ：229.28g.mol-1 C14H15NO2外观 ：白色固体MP ：192-193℃Rf ：0.48洗脱液 ：ATC(4/4/2)产率 ：33％重结晶溶剂 ：甲苯红外光谱分析：3280-3060 cm-1 ：νNH酰胺2920-2820 cm-1 ：νCH1640 cm-1 ：νCO酰胺1600和1590 cm-1 ：νC＝C1260 cm-1 ：νOCH3NMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：2.74 ppm(d，3H) ：Hd4.03 ppm(s，3H) ：Ha4.40 ppm(s，2H) ：Hb5.30 ppm(s，1H) ：Hc7.27-7.40 ppm(未拆开的配合物产，4H) ：H2，3，6，87.78-7.84 ppm(未拆开的配合物，2H) ：H4，5实施例2：N-甲基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺
实施例2试剂：3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸 ：0.3g(1.3×10-3mol)SOCl2(118.97，d＝1.631) ：2.86cm3(2×1.95×10-2mol)40％甲胺水液(31.06，d＝0.902)：0.34cm3(3.9×10-3mol)操作步骤：
将0.3g3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酸加入到100cm3烧瓶中并于搅拌下加入SOCl2。将混合物搅拌1小时，蒸除过量的SOCl2，加入环己烷并将混合物搅拌搅拌30分钟。将其过滤并将滤液蒸发，立刻加入全部甲胺，将混合物搅拌1小时。水相用3×20cm3甲苯萃取，有机相用3×10cm3 10％K2CO3，然后用3×10cm3 1N HCl和水洗涤。用CaCl2干燥并减压蒸发，将所得固体重结晶。性状 ：摩尔质量 ：243.31g.mol-1 C15H17NO2MP ：98-100℃Rf ：0.27洗脱液 ：ATC(4/4/2)产率 ：78％重结晶溶剂 ：环己烷红外光谱分析：3060-3280 cm-1 ： νNH酰胺2880-2980 cm-1 ： νCH烷基1630 cm-1 ： νC＝O酰胺1590 cm-1 ： νC＝C芳族1250 cm-1 ： νOCH3NMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：2.60 ppm(t，2H) ：Hc Jb-c＝7.68Hz2.75 ppm(d，3H) ：He Jc-d＝4.77Hz3.40 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.68Hz3.95 ppm(s，3H) ：Ha5.30 ppm(s，1H) ：broad peak，NH7.13-7.35 ppm(未拆开的配合物，4H) ：H2，3，6，87.62 ppm(d，1H) ：H4 J邻＝7.49Hz7.79 ppm(d，2H) ：H5 J邻＝8.89Hz实施例3：N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺
实施例3试剂：4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酸 ：1g(4.1×10-3mol)NH2CH3 ：6.36(82×10-3mol)SOCl2(118.97d＝1.631) ：3cm3(41×10-3mol)无水环己烷 ：30cm3操作步骤：
将所述酸加入到50cm3圆底烧瓶中，加入SOCl2并将混合物搅拌45分钟。加入20cm3环己烷并将反应介质搅拌30分钟，然后过滤并蒸发至干。将残余物溶于10cm3环己烷并立刻加入全部NH2CH3，搅拌反应介质直至冷却，滤出形成的白色沉淀，将残余物重结晶。性状 ：摩尔质量 ：257.33g.mol-1 C16H15NO2MP ：96-98℃Rf ：0.33洗脱液 ：ATC(4/4/2)产率 ：93％重结晶溶剂 ：环己烷(然后水/乙醇)红外光谱分析：3300 cm-1 ：νNH酰胺2980-2800 cm-1 ：νCH1630 cm-1 ：νCO酰胺1590 cm-1 ：νC＝C1250 cm-1 ：νOCH3NMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：2.05 ppm(m，2H) ：Hc2.30 ppm(t，2H) ：Hd Jd-c＝7.58Hz2.80 ppm(d，3H) ：Hf Jf-e＝3.89Hz3.51 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.68Hz4.03 ppm(s，3H) ：Ha5.61 ppm(s，1H) ：He，在D2O中可交换7.23-7.35 ppm(未拆开的配合物，1H) ：H2，3，6，87.66 ppm(d，1H) ：H4 J邻＝7.91Hz7.78 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝9.00Hz实施例4：N-丙基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺
试剂：4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酸 ：1g(4.1×10-3mol)SOCl2 ：3cm3(41×10-3mol)NH2C3H7 ：6.74cm3(8.2×10-3mol)操作步骤：
用所述丙胺代替所述甲胺，按照实施例3中所述方法，得到所述标题化合物。性状 ：摩尔质量 ：285.39g.mol-1 C18H23NO2MP ：109-112℃Rf ：0.51洗脱液 ：ATC(4/4/2)产率 ：38％重结晶溶剂 ：水/乙醇 (2/1)(然后环己烷)红外光谱分析：3300-3040 cm-1 ：νNH酰胺2940-2820 cm-1 ：νCH烷基1630 cm-1 ：νCO酰胺1610和1590 cm-1 ：νC＝C芳族1260 cm-1 ：νOCH3NMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：0.91 ppm(t，3H) ：Hh Jh-g＝7.41Hz1.50 ppm(m，2H) ：Hg2.05 ppm(m，2H) ：Hc2.27 ppm(t，2H) ：Hd Jd-c＝7.63Hz3.20 ppm(t，2H) ：Hf Jf-g＝7.19Hz3.50 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝7.71Hz4.02 ppm(s，3H) ：Ha5.61 ppm(s，1H) ：He，在D2O中可交换7.23-7.35 ppm(未拆开的配合物，4H) ：H2，3，6，87.67 ppm(分裂d，1H) ：H4 J邻＝7.99Hz
J间＝1.35Hz7.77 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.99Hz实施例5-15：
用所述适宜的胺，按照实施例1中所述的方法，得到所述标题化合物：实施例5：N-乙基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例6：N-丙基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例7：N-丁基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例8：N-戊基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例9：N-己基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例10：N-异丙基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例11：N-异丁基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例12：N-(环丙甲基)-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例13：N-(环丁基)-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例14：N-(环己基)-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例15：N-烯丙基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺实施例16-26：
用所述适宜的胺，按照实施例2所述方法，得到所述标题化合物：实施例16：N-乙基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例17：N-丙基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例18：N-丁基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例19：N-戊基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例20：N-己基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例21：N-异丙基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例22：N-异丁基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例23：N-(环丙甲基)-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例24：N-(环丁基)-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例25：N-(环己基)-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例26：N-烯丙基-3-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺实施例27-36：
用所述适宜的胺，按照实施例3中所述方法，得到所述标题化合物：实施例27：N-乙基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺熔点：123-128℃实施例28：N-丁基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例29：N-戊基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例30：N-己基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例31：N-异丙基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例32：N-异丁基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例33：N-(环丙甲基)-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例34：N-(环丁基)-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例35：N-(环己基)-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例36：N-烯丙基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺实施例37-47：
利用制备例3-13，按照实施例1中所述方法，得到下列实施例中的化合物：实施例37：N-甲基4-(5-氟-3-吲哚基)丁酰胺实施例38：N-甲基3-(5-甲基-3-苯并噻吩基)丙酰胺实施例39：N-甲基3-(5-苄氧基-3-苯并噻吩基)丙酰胺实施例40：N-甲基3-(5-丙基-3-吲哚基)丙酰胺实施例41：N-甲基3-(5-三氟甲基-3-吲哚基)丙酰胺实施例42：N-甲基3-(6-甲氧基-3-苯并呋喃基)丙酰胺实施例43：N-甲基4-(5-甲氧基-3-苯并呋喃基)丁酰胺实施例44：N-甲基4-(6-甲氧基-3-吲哚基)丁酰胺实施例45：N-甲基3-(5-乙氧基-3-吲哚基)丙酰胺实施例46：N-甲基4-(4，6-二甲氧基-3-吲哚基)丁酰胺实施例47：N-甲基3-(5-羟基-3-苯并呋喃基)丙酰胺实施例48-58：
用所述适宜的试剂和原料，按照上述实施例中所述方法，得到下列实施例中的化合物：
实施例48：N-甲基4-(7-羟基-1-萘基)丁酰胺
试剂：
N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺
(实施例3) ：1g(3.9×10-3mol)
三溴化硼 ：1.12cm3(11.7×10-3mol)
二氯甲烷 ：10cm3操作步骤：
在100cm3烧瓶中，将N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺溶于二氯甲烷中，将烧瓶置于-5℃冰浴中并于搅拌下令反应介质冷却20分钟。滴加三溴化硼，15分钟后，通过将其倾入冷冰水中使反应介质水解。将其用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用MgSO4干燥并蒸发。所述油状物经硅胶色谱法纯化。性状：摩尔质量 ：243.31g.mol-1 C15H17NO2外观 ：oilRf ：0.40洗脱液 ：ATC(4/4/2)产率 ：99％纯化 ：用上述洗脱液进行柱色谱纯化红外光谱分析：3380-3080 cm-1 ：νNH酰胺和OH苯酚2920-2840 cm-1 ：νCH烷基1640 cm-1 ：νCO酰胺1610和1580 cm-1 ：νC＝C芳族NMR谱分析 (80MHz，CDCl3，δ)：1.90-2.35 ppm(未拆开的配合物4H) ：Hc，d2.70 ppm(d，3H) ：Hf Jf-e＝5，30Hz2.90 ppm(t，2H) ：Hb Jb-c＝8，00Hz5.85 ppm(s，1H) ：He，在D2O中可交换7.00-7.80 ppm(未拆开的配合物，6H) ：H2，3，4，5，6，8(Ha)元素分析：计算值： C：74.05％ H：7.04％ O：13.15％ N：5.76％测定值： C：74.10％ H：7.09％ O：13.09％ N：5.70％实施例49：N-甲基4-(7-烯丙氧基-1-萘基)丁酰胺
试剂：N-甲基4-(7-羟基-1-萘基)丁酰胺(实施例48) ：2.15g(8.8×10-3mol)碳酸钾 ：3.66g(26.4×10-3mol)烯丙基溴 ：3.82cm3(44.0×10-3mol)无水丙酮 ：20cm3操作步骤：
将所述萘化合物溶于无水丙酮中，加入碳酸钾并将混合物于回流状态下搅拌30分钟，然后滴加烯丙基溴。将混合物回流并搅拌3小时。冷却后，将反应介质过滤并将滤液蒸发。残余物于适宜的溶剂中重结晶。性状：摩尔质量 ：283.37g.mol-1 C18H21NO2外观 ：白色固体MP ：119-122℃Rf ：0.48洗脱液 ：ATC(4/4/2)产率 ：60％重结晶溶剂 ：甲苯红外光谱分析 ：3240-3060 cm-1 ：νNH酰胺2920-2840 cm-1 ：νCH烷基1630 cm-1 ：νCO酰胺1605和1580 cm-1 ：νC＝C芳族1245 cm-1 ：νC-O芳基醚NMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：
2.09 ppm(m，2H) ：He2.24 ppm(t，2H) ：Hf Jf-e＝7.11Hz2.78 ppm(d，3H) ：Hh Jh-g＝4.02Hz3.04 ppm(t，2H) ：Hd Jd-e＝7.40Hz4.70 ppm(d，2H) ：Ha Ja-b＝7.90Hz5.33 ppm(分裂d，1H) ：Hc Jc-b＝10.50Hz
Jc-c′＝1.40Hz5.50 ppm(分裂d，1H) ：Hc′ Jc′-b＝17.30Hz
Jc′-c＝1.40Hz5.59 ppm(s，1H) ：Hg，在D2O中可交换6.13 ppm(m，1H) ：Hb7.16-7.27 ppm(未拆开的配合物3H) ：H2，3，67.36 ppm(d，1H) ：H8 J间＝2.28Hz7.64 ppm(分裂d，1H) ：H4 J邻＝6.70Hz
J间＝2.64Hz7.75 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.95Hz元素分析：计算值： C：76.30％ H：7.47％ O：11.29％ N：4.94％测定值： C：76.59％ H：7.47％ O：11.31％ N：4.89％实施例50：N-甲基-4-(8-烯丙基-7-羟基-1-萘基)丁酰胺
试剂：N-甲基-4-(7-烯丙氧基-1-萘基)丁酰胺(实施例49) ：1g(3.5×10-3mol)N，N-二甲基苯胺 ：20cm3操作步骤：
将烯丙基醚溶于N，N-二甲基苯胺并将反应介质回流(200℃)加热2小时。冷却后，加入50cm3乙醚并将有机相用10％氢氧化钠水溶液和水洗涤，然后将水相用6N HCl水溶液酸化并搅拌几分钟。滤出生成的沉淀并于适宜的溶剂中重结晶。性状：摩尔质量 ：283.37g.mol-1 C18H21NO2外观： ：白色固体MP： ：131-134℃Rf ：0.38洗脱液 ：ATC(4/4/2)产率 ：66％重结晶溶剂 ：甲苯红外光谱分析：3380 cm-1 ：νNH酰胺和酚的 OH2940-2840 cm-1 ：νCH烷基1630 cm-1 ：νCO酰胺1605和1590 cm-1 ：νC＝C芳族NMR谱分析 (300MHz，DMSO d6，δ)：
1.80 ppm(m，2H) ：Hf2.16 ppm(t，2H) ：Hg Jg-f＝7.31Hz2.58 ppm(d，3H) ：Hi Ji-h＝3.67Hz3.01 ppm(t，2H) ：He Je-f＝7.89Hz3.83 ppm(d，2H) ：Hd Jd-c＝4.57Hz4.65 ppm(分裂d，1H) ：Hb′ Jb′-c＝17.28Hz
Jb′-b＝1.84Hz4.93 ppm(分裂d，1H) ：Hb Jb-c＝10.24Hz
Jb-b′＝1.84Hz6.03 ppm(m，1H) ：Hc7.13-7.22 ppm(未拆开的配合物，3H) ：H2，3，67.61-7.68 ppm(未拆开的配合物2H) ：H4，57.80 ppm(q，1H) ：Hh Jh-i＝3.67Hz9.57 ppm(s，1H) ：Ha，在D2O中可交换元素分析：计算值： C：76.30％ H：7.47％ O：11.29％ N：4.94％侧定值： C：76.48％ H：7.53％ O：11.25％ N：4.85％实施例51：N-甲基-4-(8-烯丙基-7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺
试剂：N-甲基-4-(8-烯丙基-7-羟基-1-萘基)丁酰胺(实施例50) ： 1g(3.5×10-3mol)硫酸二甲酯 ： 3.35cm3(35.0×10-3mol)10％NaOH水液 ： 14cm3(35.0×10-3mol)操作步骤：
于50℃下，将N-甲基-4-(8-烯丙基-7-羟基-1-萘基)丁酰胺溶于10％氢氧化钠水溶液中，30分钟后停止加热冰浴令混合物冷却，然后滴加二甲亚砜。将混合物搅拌30分钟，将碱性水相用20cm3乙醚萃取3次。有机相用水洗涤，直至洗涤液变为中性。将有机相用MgSO4干燥，过滤并于水浴中真空蒸发。残余物于适宜的溶剂中重结晶。性状 ：摩尔质量 ：297.40g.mol-1 C19H23NO2外观 ：白色固体MP： ：84-86℃Rf ：0.51洗脱液 ：ATC(4/4/2)产率 ：68％重结晶溶剂 ：甲苯-环己烷 (1-2)红外光谱分析：3240和3060 cm-1 ：νNH酰胺2980-2810 cm-1 ：νCH烷基1620 cm-1 ：νCO酰胺1600和1580 cm-1 ：νC＝C芳族1240 cm-1 ：νOCH3芳基醚NMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：
2.00 ppm(m，2H) ：Hf2.25 ppm(t，2H) ：Hg Jg-f＝7.52Hz2.78 ppm(d，3H) ：Hi Ji-h＝4.59Hz3.17 ppm(t，2H) ：He Je-f＝7.74Hz3.92-3.96 ppm(未拆开的配合物5H) ：Ha，d4.72 ppm(分裂d，1H) ：Hb′ Jb′-c＝17.22Hz
Jb′-b＝1.89Hz5.00 ppm(分裂d，1H) ：Hb Jb-c＝8.38Hz
Jb-b′＝1.89Hz5.58 ppm(s，1H) ：Hh6.11 ppm(m，1H) ：Hc7.19-7.29 ppm(未拆开的配合物3H) ：H2，3，67.65 ppm(分裂d，1H) ：H4 J邻＝8.16Hz
J间＝1.67Hz7.76 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.98Hz元素分析：计算值： C：76.74％ H：7.80％ O：10.76％ N：4.71％测定值： C：76.94％ H：7.99％ O：10.78％ N：4.72％实施例52：N-甲基-4-(8-烯丙基-7-丙氧基-1-萘基)丁酰胺实施例52试剂：N-甲基4-(8-烯丙基-7-羟基-1-萘基)丁酰胺 ：0.94g(3.3×10-3mol)(实施例50)碳酸钾 ：1.37g(10.0×10-3mol)1-碘代丙烷 ：1.63cm3(16.5×10-3mol)无水丙酮 ：20cm3
操作步骤：
将所述萘化合物溶于无水丙酮中，加入碳酸钾并将混合物于回流状态下搅拌30分钟。滴加碘丙烷，将混合物回流并搅拌3小时。冷却后，将反应介质过滤并将滤液蒸发。残余物于适宜的溶剂中重结晶。
性状：
摩尔质量 ：325.45g.mol-1 C21H27NO2
外观： ：白色固体
MP： ：69-71℃
Rf ：0.53
洗脱液 ：ATC(4/4/2)
产率 ：82％
重结晶溶剂 ：环己烷
红外光谱分析：
3260 cm-1 ：νNH酰胺
2940-2840 cm-1 ：νCH烷基
1625 cm-1 ：νCO酰胺
1600和1590 cm-1 ：νC＝C芳族
1250 cm-1 ：νC-O芳醚NMR谱分析 (300MHz，CDCl3，δ)：
1.07 ppm(t，3H) ：Ha Ja-b＝7.42Hz1.83 ppm(m2H) ：Hb2.00 ppm(m，2H) ：Hh2.24 ppm(t，2H) ：Hi Ji-h＝7.50Hz2.78 ppm(d，3H) ：Hk Jk-j＝4.58Hz3.17 ppm(t，2H) ：Hg Jg-h＝7.72Hz3.97 ppm(d，2H) ：Hf Jf-e＝4.88Hz4.03 ppm(t，2H) ：Hc Jc-b＝6.43Hz4.75 ppm(分裂d，1H) ：Hd′ Jd′-e＝17.24Hz
Jd′-d＝1.81Hz4.98 ppm(分裂d，1H) ：Hd Jd-e＝10.27Hz
Jd-d′＝1.81Hz5.54 ppm(s，1H) ：Hj6.09 ppm(m，1H) ：He7.18-7.28 ppm(未拆开的配合物，3H) ：H2，3，67.64 ppm(分裂d，1H) ：H4 J邻＝7.80Hz
J间＝1.35Hz7.73 ppm(d，1H) ：H5 J邻＝8.97Hz元素分析：计算值： C：77.50％ H：8.36％ O：9.83％ N：4.30％测定值： C：77.43％ H：8.27％ O：9.80％ N：4.20％实施例53：N-甲基-4-(7-丙氧基-1-萘基)丁酰胺熔点：102-105℃实施例54：N-甲基-4-(2，3-二氢-3-氧代-1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺实施例55：N-甲基-4-(2，3-二氢-3-羟基-1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺实施例56：N-甲基-4-(1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺实施例57：N-甲基-4-(2H-1-萘并[1，2-b]吡喃)丁酰胺实施例58：N-丙基-4-(2，3-二氢-3-氧代-1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺实施例59：N-丙基-4-(2，3-二氢-3-羟基-1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺实施例60：N-丙基-4-(1-萘并[1，2-b]呋喃)丁酰胺实施例61：N-丙基-4-(2H-1-萘并[1，2-b]吡喃)丁酰胺
药理研究：
实施例A：研究急性毒性
通过对8只小鼠(26±2克)经口给药后来评价其急性毒性。给药后，第一天内按一定时间间隔对试验动进行物观察，在其后的两周内，每一天进行观察。评定使50％的动物至死的至死量(LD50)。
对于所研究的大多数化合物而言，试验品的至死量大于1000mg/kg，这就表明本发明的化合物毒性低。
实施例B：研究对褪黑激素受体的结合力
B1)用绵羊结节部细胞作实验
按标准技术在绵羊结节部细胞上研究本发明的化合物对褪黑激素受体的结合力。事实上哺乳动物腺垂体结节部褪黑激素受体密度高(Journal of Neuroendocrinology vol.(l)，pp.1-4(1989))。
方案：
1)制备绵羊结节部膜，将其作为测定对[2-125I]碘褪黑激素结合亲合性和结合力饱和试验的靶组织。
2)用绵羊结节部膜作对[2-125I]碘褪黑激素竞争结合实验不同实验化合物的靶组织。
每一实验均一式三份，每一化合物都试验了一系列不同的浓度。
经统计处理后，其结果就能确定试验化合物的结合亲合性。
结果
显而易见，本发明的化合物对褪黑激素受体具有有效的亲合性，且比褪黑激素本身的亲合性高。
B2)用小鸡(GALLUS家养的)脑细胞作实验
实验小鸡是12天龄的(GALLUS家养的)。到此龄时1-5pm间对其解剖，迅速取出脑并冻于-200℃下，然后储藏于-80℃下。用Yuan和Pang介绍的方法(Journal of Endocrinology 128，475-482页，1991年)制膜。膜存在下，25℃下，将[125I]碘褪黑激素在pH7.4的缓冲液中孵化60分钟。孵化毕，过滤膜悬浮液(Whatman GF/C)。用Beckman LS 600液体闪烁计数器测定滤器上的放射性。
所用材料
-[2-125I]碘褪黑激素
-褪黑激素
-标准产品
-新物质
在初筛选中，实验物质浓度为两种浓度(10-7和10-5M)。每一结果均是3次独立测定的平均值。对根据初选结果选定的活性物质的效能(IC50)进行定量测定。实验时在其不同浓度下进行。
对本发明优选化合物所测得的相当于亲合性值IC50表明实验化合物的结合力是极大的。
实施例C：四板实验
用本发明实验药品对十只小鼠经食管给药。一组阿拉伯胶糖浆。给药后30分钟，将实验动物放于其地板由四个金属板组成的小室内。每次试验动物均从一个金属板窜到另一金属板。对其进行温和电击(0.35mA)。记录每分钟穿过的次数。给药后，本发明的化合物使穿过的次数显著地增加了，这证明了本发明化合物的anXiolytic活性。
实施例D：本发明化合物对大鼠二十四小时运动节奏的影响
昼夜交替驱动主要的生理、生化和行为的二十四小时生理节奏涉及的褪黑激素能使所研究的褪黑激素配位体的药理方式得以确定。
用大量的参数来实验所用物质的效果，特别用能反映内生昼夜节律钟活动可靠标志的二十四小时生理节奏来实验其效果。
此实验中，评价了按特定实验方式，即按时间隔离(永久黑)放置大鼠的这些物质的效果。
实验步骤
一月龄雄大鼠(Long Evans)送达实验实时，每24小时12小时照明循环(LD12：12)。
适应2-3周后，将其放于配有轮子并同能测定运动期和监测nycthemeral(LD)或二十四小时(DD)生理节奏的记录系统相连的笼中。
一旦在LD12：12照明循环下，出现稳定节奏的记录时，就将大鼠放于永久黑(DD)下
2-3周后，当确定无妨碍天然行为过程(反映内生过程的生理节奏)时，每天给大鼠投以实验物质。
视查活动生理节奏：-用照明节奏来驱使活动节奏；-永久黑下驱使节奏消失；-每天投以试验物质来驱使，瞬时或持续效应。
方案-测定活动的持续期和强度以及在其天然行为不妨碍的动物中和治疗期间生理节奏的时期，-如适宜的话，用特定的分析方法来证明昼夜节奏和非昼夜节奏(次昼夜节奏)化合物的存在。
结果
十分清楚，本发明的化合物能通过褪黑激素体系对二十四小时生理节奏产生有力的作用。
实施例E：本发明产物对局部缺血微循环的活性
在结扎额总动脉后，在雄性鼠(Sprague-Dawley)睾提肌上进行所述试验研究。
将睾提肌置于透明容器中，用经CO2/N25/95％平衡的碳酸氢盐缓冲溶液灌注，测定第一次和第二次灌注睾提肌时红血细胞的流速和小动脉的直径，计算小动脉血流速。由四种小静脉得到完全相同的结果。
对相同类型同时进行测定：
-对正常灌注下睾提肌，
-对结扎后的睾提肌，亦即结扎后睾提肌局部缺血2、7、14和21天。
对两组动物进行试验：
-未经处理的对照组，
每日0.1mg·kg-1口服本发明产物的处理组。
经观测，与对照组相比，常规结扎的经处理的动物睾提肌内红血细胞流速或血管直径没有区别。
相反，对于局部缺血的睾提肌，与对照组相比，经处理的动物的小动脉静置增大。处理21天，红血细胞流速正常。
事实上，与非局部缺血睾提肌所测定的数值相比，结扎后第7天测定的红血细胞流速和血流速未显现出明显区别。在未修正血压的情况下，测得所述结果。
这些结果表明，用本发明化合物进行长期处理，可改善微循环和局部缺血区域的血灌注。
实施例F：免疫应答的刺激作用
将羊红血细胞施用给每6只一组的各组小鼠。然后将各组小鼠用本发明化合物进行皮下给药6天，而对照组用安慰剂进行处理。令小鼠休息四州，然后给小鼠注射加强剂量的羊红血细胞，而不再施用本发明产物。在加强剂量注射后第3天，对免疫应答进行评估。用本发明化合物处理的一组，免疫应答表现出统计学意义上的增强。
实施例G：对排卵的抑制作用
使用有规律的排卵周期为四天的成年雌性鼠。
制备每日阴道涂片并分离出出现至少两个连续的四天排卵周期的小鼠。
每一周期包括两天间情期，一天动情前期和一天动情期。
在动情前期那天的下午，垂体向血液中释放黄体化激素，此激素可诱导排卵，这表现为在动情期输卵管中有卵出现。在动情期那天中午口服本发明化合物，在动情期那天处死经处理的雌性鼠和对照雌性鼠。对输卵管进行检查，在经处理的雌性鼠的输卵管中观测到明显降低的卵数百分比。
实施例H：抗无节律性活性
步骤(参见：LAWSON J.W.等人，J.Pharmacol.EXpert.Therap.1968，160，22-31页)
对三只小鼠经腹膜给药3分钟后再暴露于氯仿麻醉。然后观察15分钟。至少未记录到两只小鼠有无节律性和心率(次数/分钟)在200以上(对照组：400-480次/分)，这表明保护是有力的。
实施例I：抗血小板凝聚活性操作步骤(参考文献：Bertele V.等人，Science.220：517-519，1983
Ibid，Eur.J.Pharmacol.85：331-333：1982)
在富含血小板的兔血浆中试验本发明化合物对由花生四烯酸钠(50μg/ml)诱导的不可逆血小板凝聚反应的抑制能力。
对最大凝聚作用抑制大于50％时，表明本发明化合物有显著的活性。
此体外试验表明，对于治疗心血管疾病，特别是血拴的形成本发明化合物是一个良好的适用者。
实施例J：对出血时间的延长作用操作步骤(参考文献：Djana E.等人，Thrombosis Research.15：191-197，1979)
Butler K.D.等人，Thromb.Haemostasis.47：46-49，1982)
在按一定标准将每只小鼠的尾端切断(0.5mm)之前1小时，给5只一组的小鼠口服试验化合物(100μg/kg)。
将小鼠立即垂悬起来，鼠尾沉浸于37℃含等渗生理盐水的试管中2cm。
然后，测得停止出血所需时间为15秒。
相对于对照组动物，出血时间延长大于50％时，认为本发明化合物具有显著作用。
由于本发明化合物可延长出血时间，因此此体外试验证实了本发明化合物对于治疗心血管疾病是有益的。
实施例J：抗无节律性活性
(参见：LAWSON J.W.等人，J.Pharmacol.EXpert.Therap.1968，160，22-31页)
对三只小鼠经腹膜给药3分钟后再暴露于氯仿，下。然后观察15分钟。至少未记录到两只小鼠有无节律性和心率(次数/分钟)在200以上(对照组：400-480次/分)，这表明保护是有力的。
实施例K：低压缺氧试验操作步骤(参考文献：Gotti B.和Depoortere H.，Circ.Cerebrale，Congres deCirculation Cerebrale，Toulouse，105-107，1979)
在将3只一组的小鼠放于20cmHg低压箱中之前30分钟，给他们腹膜内注射试验化合物(100μg/kg)。
在不出现中枢神经系统抑制作用的情况下，与用载体处理的一组动物相比，当延长存活时间大于100％时，表明本发明化合物具有大脑保护活性。
实施例L：药物组合物：片剂
1000片含5mg剂量的N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺
N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺：5克
小麦淀粉：20克
玉米淀粉：20克
乳糖：30克
硬脂酸镁：2克
二氧化硅：1克
羟基丙基纤维素：2克
Claims (10)
1、 (I)式代表的化合物，其对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
其中：
-X代表下式基团
(I)式中：
-Y与含y的苯并环形成从萘、二氢萘、四氢萘、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3一二氢苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、2H-茚和1，2-二氢化茚中选出的环，
-Ra、Rb和Rc各自代表氢原子或从卤原子、羟基、-Rd和-O-Rd中选出的基团；Rd是从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、取代芳基、取代芳基烷基中选出的基团；
Ra也可能与Rb和含它们的两个相邻碳原子形成从呋喃、二氢呋喃、吡喃和二氢吡喃中选出的A1环，A1是被一个或多个基团任意取代的或从羟基、烷基、烷氧基和氧基中选出的基团取代的基团；
-B是有2-6个碳原子的亚烷基链，它被一个或多个从烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基和烷氧基羰烷基中选出的基团取代或未被取代，当然在y与含y的苯并环形成萘、二氢萘或四氢萘和Ra、XRb和Rc不同时为氢原子时，B也可代表一个亚甲基链；其条件是：当y同与它相连的苯并环形成吲哚时，Ra、Rb和Rc不能同时为氢原子或一个氢原子和两个甲基或两个氢原子和一个甲基；且(I)式代表的化合物不能是N-甲基-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酰胺和N-叔-丁基-3-羧基-4-(1-萘基)丁酰胺，
-X代表氧或硫原子；
-和R1代表从烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烷基烷基选出的基团，
当然：
-术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团；
-术语“链烯基”和“炔基”代表含2-6个碳原子的不饱的直链或支链基团；
-术语“环烷基”代表有3-8个碳原子的基团；
-术语“芳基”代表苯基、萘基或吡啶基；
-术语“取代”的“芳基”或“芳烷基”指这些基团可被一个或多个从卤原子、烷基、烷氧基、羟基和被一个或多个卤原子取代的烷基中选出的取代基团。
2、根据权利要求1的(I)式化合物，它为N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酰胺。
3、根据权利要求1的(I)式化合物，它为N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙酰胺。
4、根据权利要求1的(I)式化合物，它为N-甲基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺。
5、制备权利要求1的(I)式化合物的方法，其中：将其中A和B的定义和(I)式相同的(II)式化合物A-B-COOH 同其中R1定义和(I)式相同的(111)式化合物胺H2N_R1反应，得(1/a)式化合物
(I/a)中，A、B和R1的定义同上
当用硫化剂，例如Lawesson氏试剂处理(1/a)式化合物得到(1/b)化合物：
(I/b)中，A、B和R1的定义同上，
(1/a)和(1/b)化合物形成一系列(I)式化合物，如需要的话，可对(I)式化合物进行下述处理：
用诸如结晶、色谱、提取、过滤、活性碳和树脂等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
或用药学上接受的酸或碱成盐。
6.制备权利要求1的(I)式化合物的具体实例(I/C)式化合物的方法，其中：
(I/C)式中，B、x、y、R1、Rb、Rc和Rd的定义同上，其中，将基团Rd接支到(I/d)化合物上
(I/d)中，B、x、y、R1、Rb和Rc的定义同上，如有必要可对化合物(I/c)作如下处理：
用诸如结晶、色谱、萃取、过滤、活性碳和树脂等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
或用药学上接受的酸或碱成盐。
7.制备化合物(I/j)的方法，
(I/j)中，Rd、y、X、B和R1的定义同上，R’d取上述如Rd所定义的同样的值，该方法包括如下步骤：
把如上定义的Rd基团接支到(I/k)化合物的羟基上得(I/L)式化合物，然后再对(I/L)化合物进行转移仅应得化合物(I/m)，再把(I/m)中的羟基同如上定义的Rd接支即得化合物(I/j) 
(I/k)中，y、B、X和R1定义同上，(I/l)中，Rd、y、B、X和R1定义同上，(I/m)中，Rd、y、B、X和R1定义同上。
如有必要可对制得的(I/j)化合物进行如下处理：
用诸如结晶、色谱、萃取、过滤、活性碳和树脂等纯化方法中的一种或多种方法进行纯化；
如适宜的话，将其纯形式的或混合物形式的化合物分离成可能的对映体或非对映异构体；
或用药学上接受的酸或碱成盐。
8.含权利要求1的(I)式化合物和一种或多种药学上接受的赋形剂的药物组合物。
9.根据权利要求8的药物组合物，该药物适宜于治疗melatoninergic系统障碍和与melatoninergic系统障碍有关的障碍。
10.根据权利要求8或9的药物组合物，该药物适宜于治疗季节性抑郁、睡眠障碍、心血管疾病、高压飞行时引起的生理节律破坯所致失眠和疲劳、食欲混乱和肥胖。
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