NO324562B1 - Nye substituerte heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye substituerte heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO324562B1
NO324562B1 NO19995594A NO995594A NO324562B1 NO 324562 B1 NO324562 B1 NO 324562B1 NO 19995594 A NO19995594 A NO 19995594A NO 995594 A NO995594 A NO 995594A NO 324562 B1 NO324562 B1 NO 324562B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compounds
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO19995594A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995594D0 (no
NO995594L (no
Inventor
Gerald Guillaumet
Marie-Claude Viaud
Pierre Renard
Beatrice Guardiola
Caroline Bennejean
Philippe Daubos
Isabelle Charton
Ahmed Mamai
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO995594D0 publication Critical patent/NO995594D0/no
Publication of NO995594L publication Critical patent/NO995594L/no
Publication of NO324562B1 publication Critical patent/NO324562B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte hetero-cykliske forbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem. De nye forbindelser har vist seg å være kraftige ligander for melatoninergiske reseptorer.
Fra tidligere teknikk er det kjent benzoxatiinforbindelser anvendt som fungicider (Hahn H. G. et al., J. Korean Chem. Soc, 1994, 38.(10), s. 776-81) eller som lipogenes-inhibitorer i pattedyr (US 4308276).
Det er også kjent et stort antall (dihydro)kromenforbin-delser som 5HT-ligander for anvendelse i behandlingen av hypertensjon, depresjon eller angst (WO 9426703, DE 4135474), eller dopaminergiske reseptoragonister (WO 9608489) for anvendelse i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer.
(Dihydro)benzodioksinforbindelser er videre beskrevet som antioksidanter og inhibitorer av lipidperoksidasjon (EP 624582), eller for anvendelse i behandlingen av leversyk-dommer (J07242655 og J07242543), eller som a-adrenerge re-septorblokkere (Dewar G. H. et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1983, 18(3), s. 286-90).
I de siste ti år har tallrike studier demonstrert hoved-rollen spilt av melatonin (5-metoksy-N-acetyltryptamin) i kontrollen av cirkadianrytmen og endokrinefunksjoner. I tillegg har melatoninreseptorer blitt karakterisert og lokalisert.
I tillegg til deres fordelaktige virkning på sirkadianske rytmeforstyrrelser (J. Neurosurg. 1985, 63., s. 321-341) og søvnforstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 22 2-226) har ligander for det melatoninergisk system verdifulle farmakologiske egenskaper med hensyn på sentralnervesystemet, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8.
(3-4), s. 264-272) og analgetiske egenskaper (Pharmaco-psychiat., 1987, 20., s. 222-223) og også for behandlingen av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg. 1985, £3, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, s. 170-174. Disse forbindelser har også utvist aktivitet med hensyn på visse cancere (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165), ovulasjon (Sci-ence 1987, 227, s. 714-720) og diabetes (Clinical En-docrinology, 1986, 24., s. 359-364) og i behandlingen av sterk fedme (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20.(4), s. 443-446).
Forbindelser som gir en måte å virke på det melatoninergiske system, er følgelig utmerkede medikamenter for kli-nikeren for behandlingen av patologier forbundet med det melatoninergiske system, spesielt de nevnt over.
hvori
R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer,
danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^CJ alkoksygruppe, eller en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer,
X representerer et oksygenatom eller en C(H)q-gruppe (hvor q er lik 0, 1 eller 2),
eller X representerer en enkelbinding når R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med
karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^CJ alkoksygruppe, eller en 6-leddet ring inneholdende to oksygenatomer,
♦ Y representerer et oksygenatom,
♦ R3 representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C^-
C6) alkylgruppe,
♦ n er lik 0, 1, 2 eller 3 når R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^CJ alkoksygruppe eller en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer,
A representerer
en NR<5>R<6->gruppe hvor
R6 representerer et hydrogenatom,
R5 representerer en C ( = Z)-R7-gruppe hvori Z representerer et oksygenatom,
og R<7> representerer:
en lineær eller forgrenet (C^-C,.) alkylgruppe, en (C3-Ce) cykloalkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C2-C6) alkenylgruppe, eller en NHR<8->gruppe hvor R<8> representerer en lineær eller forgrenet ( C^ CJ alkylgruppe, ♦ symbolet
betyr at bindingene kan være enkle eller
doble, det er forstått at to nærliggende bindinger ikke samtidig kan være doble og at atomenes valens respek-teres,
og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metan-sulfonsyre, kamfersyre, etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydrok-sid, trietylamin, tert-butylamin, etc.
En fordelaktig variant av den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I):
hvori:
R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer,
danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^-CJ alkoksygruppe, eller en 6-leddet ring inneholdende to oksygenatomer,
X representerer et oksygenatom eller en C(H)q-gruppe
(hvor q er lik 0, 1 eller 2),
Y representerer et oksygenatom,
R<3> representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C^-C6) alkylgruppe, n er lik 0, 1, 2 eller 3 når R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^-CJ alkoksygruppe eller en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer,
A representerer
en NR<5>R<6->gruppe hvor
R<6> representerer et hydrogenatom,
R<5> representerer en C ( = Z)-R7-gruppe hvor Z representerer et oksygenatom,
og R<7> representerer:
en lineær eller forgrenet (C^-CJ alkylgruppe, en (C3-Ce) cykloalkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C2-C6) alkenylgruppe, eller en NHR8 - gr uppe, hvori R<8> representerer en lineær eller forgrenet (C^CJ alkylgruppe, ♦ symbolet
betyr at bindingene kan være enkle eller
doble, det er underforstått at to nærliggende bindinger ikke samtidig kan være doble og at atomenes valens res-pekteres,
og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
En annen fordelaktig variant av den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I):
hvori:
♦ R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer,
danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^-CJ alkoksygruppe, eller en 6-leddet ring inneholdende to oksygenatomer,
♦ X representerer en enkelbinding,
♦ Y representerer et oksygenatom,
♦ R3 representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C^-C6) alkylgruppe,
♦ n er lik 0, 1, 2 eller 3,
A representerer
en NR<5>R<6->gruppe hvor
R6 representerer et hydrogenatom,
R<5> representerer en C (=Z)-R7-gruppe hvor Z representerer et oksygenatom,
og R<7> representerer:
en lineær eller forgrenet (C^CJ alkylgruppe, en (C3-Ce) cykloalkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C2-C6) alkenylgruppe, eller en NHRe - gr uppe, hvori Re representerer en lineær eller forgrenet (C^CJ alkylgruppe, ♦ symbolet
betyr at bindingene kan være enkle eller
doble, det er underforstått at to nærliggende bindinger ikke samtidig kan være doble og at atomenes valens res-pekteres,
og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
De foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbindelsene av formel (I), hvori: ♦ R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem, en fenyl-eller substituert fenylgruppe, ♦ R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem, en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer, ♦ X representerer en C(H)q-gruppe (hvor q er lik 0, 1 eller 2) ,
♦ X og Y samtidig representerer et oksygen atom,
♦ X representerer en enkelbinding,
♦ R3 representerer et hydrogenatom,
♦ R3 representerer en fenylgruppe.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse dihydro-benzokromen- og dihydro-6,7-etylendioksy-kromenforbindelser.
Enda mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I), som er: N-(9-metoksy-2,3-dihydro-lH-benzo[f]kromen-2- yl)acetamid.
Addisjonssaltene, med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmaterialet en forbindelse med formel
(II) :
hvor R<1>, R<2>, R<3>, X og Y er som definert over, og n' kan ha verdiene fra 0 til 3,
som underkastes:
♦ et reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse med formel
(III) :
hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y og n' er som definert over, forbindelsene med formel (III) kan, videre, oppnås ved reduksjon av en forbindelse med formel (IV):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y og n er som definert over,
eller startende fra en forbindelse med formel (V):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y og n er som definert over, og Hal representerer et halogenatom, som substitueres med en ftalimidgruppe og deretter underkastes hydrazinolyse, med hvilken forbindelse med formel (III) det kondenseres: enten et acylklorid C1C0R7 eller det tilsvarende syrean- hydrid (blandet eller symmetrisk) hvor R7 er som definert over, for å gi en forbindelse med formel (I/a), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, X, Y og n er som definert over, - eller en forbindelse med formel (VI):
hvor Z og R<8> er som definert over,
for å oppnå en forbindelse med formel (I/c), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<8>, X, Y, Z og n er som definert over,
forbindelsene med formelene (I/a) og (I/c) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), som kan renses i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og, eventuelt, separeres til sine isomerer i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk.
Forbindelsene med formel (II) oppnås inter alia:
• startende fra forbindelser med formel (IX):
hvor R<1> og R<2> er som definert over og X' representerer et oksygenatom,
som kondenseres med akrylonitril, for å gi en forbindelse med formel (II/a), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (II):
hvor R<1>, R<2> og X' er som definert over,
som underkastes reduksjon for å oppnå en forbindelse med formel (II/b), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (II):
hvor R<1>, R<2> og x' er som aetinert over,
• startende fra forbindelser med formel (X):
hvor R<1>, R2 og X' er som definert over,
som underkastes en Wittig-reaksjon etterfulgt av katalytisk reduksjon for å oppnå en forbindelse med formel (II/c), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (II):
hvor R<1>, R<2> og X' er som definert over og p er lik 0, 1 eller 2,
• startende fra forbindelser med formel (XI):
hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert over,
med hvilken det kondenseres:
klorakrylonitril for å oppnå en forbindelse med for mel (Il/d), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (II):
hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert over,
som kan dibromineres og deretter behandles med natriumjodid for " rmel (II/e), som er et spe R<1> sene med formel (II):
.X..CN
hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert over,
eller etyl 2,3-dibrompropionat for å gi en forbindelse med formel (XII):
hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert over,
som kan dibromineres og deretter behandles med natriumjodid for å gi en forbindelse med formel (XIII):
hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert over,
totaliteten av forbindelsene (XII) og (XIII) utgjør forbindelsen med formel (XIV):
hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert over og symbolet |j betyr at bindingen kan være enkel eller dobbel,
forbindelsen (XIV) underkastes litiering etterfulgt av kondensasjon med den ønskede elektrofil for å gi en forbindelse med formel (XV):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y og symbolet |j sr som definert over, som, i rekkefølge, kan reduseres til den tilsvarende alko-hol, oksideres til aldehydet og underkastes en Wittig-reaksjon for å gi en forbindelse med formel (XVI): hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y og symbolet |j sr som definert over og q er lik 0 eller 1, som reduseres katalytisk for å gi en forbindelse med formel (II/f), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (II):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y, n' og symbolet |j ;r som definert over.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvor X representerer en enkelbinding, karakterisert ved at en forbindelse med formel (XVII):
hvor Y, R<1> og R2 er som definert over og Hal represen terer et halogenatom, kondenseres med en forbindelse med formel (XVIII): hvor R<3>, n og A er som definert over, for å oppnå en forbindelse med formel (I/j), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, Y, n og A er som definert over,
forbindelsene med formel (I/j) kan renses i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farma-søytisk akseptabel syre eller base og, eventuelt, separeres til sine isomerer i overenstemmelse med en konvensjonell separasj onsteknikk.
Forbindelsene av oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem har vist seg å være nyttig i behandlingen av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
En farmakologisk studie av forbindelsene av oppfinnelsen har faktisk vist at de er ikke-toksiske, har en svært høy selektiv affinitet for melatoninreseptorer og besitter viktige aktiviteter med hensyn på sentralnervesystemet og, spesielt, terapeutiske egenskaper i relasjon til søvnfor-styrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgetiske egenskaper og aktivitet på mikrosirkulasjon, som gjør det mulig å fastslå at produktene av oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av stress, søvnforstyrrelser, angst, sesong-emosjonell forstyrrelse, kardiovaskulære patologier, insomni og tretthet resulterende fra "jet lag", schizofreni, angstanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, sterk fedme, insomni, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, og også cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser. I et annet aktivitetsfelt, synes det som om at, i behandling, har produktene av oppfinnelsen ovulasjonsinhiberende egenskaper og immunmodulerende egenskaper og er i stand til å bli anvendt i behandlingen av cancere.
Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes i behandlingen av sesong-emosjonell forstyrrelse, kardiovaskulære patologier, insomni og tretthet resulterende fra "jet lag", appetittforstyrrelser og sterk fedme.
For eksempel vil forbindelsene bli anvendt i behandlingen av sesong-emosjonell forstyrrelse og søvnforstyrrelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende produkter med formel (I) i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal, perkutan, transkutan, rektal, per-lingual, okulær og respirasjonsadministrasjon, og spesielt tabletter, dragéer, sublinguale tabletter, sekker, pakker, gelatinkapsler, glossetter, sugetabletter, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuler.
Doseringen varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur, eller mulige assosierte behandlinger, og strekker seg fra 0,01 mg til 1 g pr. 24 timer i 1 eller flere administrasj oner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte.
FREMSTILLING 1: 7-hydroksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6 -
karbaldehyd
Trinn A: 2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-ol
1 g 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-yl-acetat (5,149 mmol) løses i en løsning av metanol (7,5 ml) og, under en argon-atmosfære, gjøres blandingen basisk, dråpevis, med en 10% natriumhydroksidløsning. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Ved slutten av reaksjonen fordampes metanolen, og reaksjonsmediumet surgjøres (til pH = 1) med en 2N HC1-løsning og vaskes deretter med etylacetat. Etter ekstraksjon utføres tørking over MgS04 og produktet konsentreres in vacuo. Rensing på en silika-kolonne tillater en olje å bli oppnådd (eluent : PE/AcOEt 8/2, deretter 7/3) .
Trinn B: 6-metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin
3 g (18,05 mmol) av alkoholen erholdt i trinn A løses i 10 ml DMF i en kolbe. 2 ekv. NaH (60% i olje) tilsettes langsomt og tillates å virke i 3 0 minutter under en inert atmosfære. 2 ekv. jodmetan tilsettes deretter. Blandingen røres i 2 timer; DMFen dampes deretter av. Vaksing med etylacetat og med vann utføres og de to faser separeres. De kombinerte organiske faser tørkes over MgS04 og løsemidlet dampes av.
Den oppnådde olje renses på en silika-kolonne (eluent : PE/AcOEt 8/2), som tillater det rene tittelprodukt å bli oppnådd.
Trinn C: 7-metoksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehyd
3,3 ekv. tørr DMF plasseres i en 3-halset kolbe og deretter, ved å anvende en dryppedrakt, tilsettes 1,3 ekv. fos-foroksyklorid ved 0°C. Etter tilbakevending til omgivelsestemperatur løses forbindelsen erholdt i trinn B (4 g : 20,59 mmol) i 6,5 ml DMF og tilsettes deretter til den tidligere løsning. Oppvarming utføres i 2 timer ved 110°C. Etter avkjøling hydrolyseres blandingen med vann og ekstraheres med diklormetan. De organiske faser tørkes over MgS04. Etter inndampning av løsemidlet kromatograferes oljen på en silika-kolonne (eluent : PE/AcOEt 7/3).
Smeltepunkt: 130-131°C
Trinn D: 7-hydroksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehyd
4 ekv. A1C13 suspenderes i 10 ml vannfri CH2C12. Under en inert atmosfære tilsettes 100 mg (5,55 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn C, løst i 10 ml vannfri CH2C12, til denne blanding og tillates å virke i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen hydrolyseres med en is-avkjølt 2N HCl-løsning; løsningen ekstraheres deretter med CH2C12 og tørkes over MgS04. Etter avdampning av løsemidlet, utføres rensing på en silika-kolonne (eluent : PE/AcOEt 7/3) og det rene produkt isoleres.
Smeltepunkt: 114-115°C
FREMSTILLING 2: 9-metoksy-3ff-benzo[f]kromen-2-karbonitril
Trinn A: 2,7-dimetoksynaftalen
Metylering av 2,7-dihydroksynaftalen (10 g : 62,43 mmol) utføres i aceton (100 ml) i nærvær av dimetylsulfat (12,06 ml : 127 mmol : 2,03 ekv.) og tørr kaliumkarbonat (42,3 g : 306 mmol : 4,9 ekv.). Reaksjonsmediumets temperatur er 56°C i 6 timer og deretter 40°C i 12 timer. Hydrolyse (7,4 ml vann) krever 2 timers omrøring ved omgivelsestemperatur. Etter frafiltrering av saltene over celitt og konsentrering av det gjenværende filtrat, gir ekstraksjon med diklormetan en organisk fase som, etter inndampning, har utseende av et beigt fast stoff. Sistnevnte gjøres fargeløst ved å anvende aktivt kull og deretter omkrystalliseres fra en PE/CH2C12-blanding.
Smeltepunkt: 138°C
Trinn B: 2,7-dimetoksy-l-naftaldehyd
Titantetraklorid (4,09 ml : 37,5 mmol : 1,4 ekv.) og aa-diklormetyl-metyleter (3,6 ml : 3 7,5 mmol : 1,5 ekv.), tidligere løst i 14 ml diklormetan, injiseres i rekkefølge inn i en løsning av forbindelsen erholdt i trinn A (5 g : 26,3 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml). Etter at disse operasjoner har blitt utført ved 0°C, returneres temperaturen gradvis til 25°C, og denne temperatur opprettholdes deretter i 5 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter langsomt på is, og en 3N saltsyreløsning (103 ml) tilsettes deretter med forsiktighet. Etter hydrolyse av komplekset ekstraheres produktet med diklormetan, vaskes med vann og deretter med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det tørre residuet gjenvunnet etter konsentrering vaskes med dietyleter, og tillater derved isolering av det rene aldehyd.
Smeltepunkt: 94°C.
Trinn C: 2-hydroksy-7-metoksy-1-naftaldehyd
Etter at det dimetoksylerte produkt oppnådd i trinn B (2 g
: 9,2 5 mmol) har blitt løst i vannfri diklormetan, introduseres 97% BBr3Me2S-kompleks (2,98 g : 9,2 5 mmol : 1 ekv.) ved omgivelsestemperatur. Etter 3 5 minutters omrøring ut-føres hydrolyse med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (pH = 8). Produktet ekstraheres med diklormetan og renses deretter på en silika-kolonne AcOEt/PE (3/7).
Smeltepunkt: 126°C
Trinn D: 9-metoksy-3H-benzo[f]kromen-2-karbonitril
Under en vannfri atmosfære oppløses delvis aldehydet erholdt i trinn C (2 g : 9,9 mmol) i akrylonitril (6,5 ml : 49,4 mmol : 10 ekv.). Løsningen blir klar etter tilset-ningen av 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (227 mg : 2,47 mmol : 0,2 5 ekv.) og blir rødfarget når den varmes ved refluks i en perjode på 18 timer. Reaksjonsmediumet fortynnes deretter med etylacetat og vaskes i rekkefølge med en IN na-triumhydroksidløsning (20 ml) og deretter en IN saltsyre-løsning (20 ml). De konsentrerte organiske faser renses på en flash silika-kolonne eluert med en AcOEt/PE-blanding
(0,1/1)
Smeltepunkt: 134°C
FREMSTILLING 13: 2,3-dihydro- 8H-[1,4]dioksino[ 2, 3- f]kromen- 9-yl-metylamin
Trinn A: 6-(tetrahydro-2H-2-pyranyloksy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-karbaldehyd
En løsning av 7,5 g (31,8 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A i fremstilling 1, beskyttet av dihydropyranet, i 70 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjøles til -50°C; 60 ml (95,4 mmol) av en løsning av n-butyllitium (1,6 M/heksan) tilsettes deretter langsomt til mediurnet. Etter 2 timers omrøring ved denne temperatur tilsettes langsomt 10,7 ml (159 mmol) DMF til løsningen; omrøringen opprettholdes deretter i ytterligere 1 time ved -50°C. Etter tilbakevending til omgivelsestemperatur, hydrolyseres reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter in vacuo. Det oppnådde residu passeres over en silika-kolonne (eluent : etylacetat / petroleumseter 10/90, deretter 25/75) for å gi tittelaldehydet i form av gule krystaller.
Smeltepunkt: 84°C
Trinn B: 6-hydroksy-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-karbaldehyd 5 g (18,9 mmol) av aldehydet erholdt i trinn A løses i 50 ml vannfri metanol (90%); 10 ml av en 5% vandig oksalsyre-løsning tilsettes deretter til mediumet. Etter 3 timers omrøring ved omgivelsestemperatur, inndampes løsemidlet in vacuo; residuet tas deretter opp i diklormetan og vaskes med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter in vacuo. Kromatografi på en silika-kolonne (eluent : etylacetat / petroleumseter : 10/90) tillater tittelforbindelsen å bli erholdt i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 62-63°C
Trinn C: 2,3-dihydro- 8H-[ 1, 4]dioksino[ 2, 3- f]kromen-9-karbaldehyd 3 g (16,6 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B og 1,4 g (25 mmol) akrolein tilsettes til en suspensjon av 3,48 g (25 mmol) kaliumkarbonat i 40 ml 1,4-dioksan; mediumet varmes deretter ved refluks under argon i 3 timer. Etter avkjøling og frafiltrering av saltene, inndampes løsemidlet in vacuo. Det oppnådde residu tas opp i diklormetan og vaskes deretter med vann. Den organiske fase tørkes over megnesiumsulfat og konsentreres deretter in vacuo. Kromatografi på en silika-kolonne (eluent : etylacetat / petroleumseter 10/90) tillater tittelforbindelsen å bli erholdt i form av et gult fast stoff.
Smeltepunkt: 124-125°C
Trinn D: 2,3-dihydro- 8H-[ 1, 4]dioksino[2, 3- f]kromen-9-ylmetanol
2,18 g (10 mmol) av aldehydet erholdt i trinn C løses i 2 5 ml vannfri etanol og deretter tilsettes 0,3 8 g (10 mmol) natriumborhydrid til mediumet. Etter 15 minutters omrøring inndampes løsemidlet in vacuo; det oppnådde residu sur-gjøres deretter med en IN saltsyreløsning. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan; den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det ubehandlede produkt passeres over en silika-kolonne (eluent : petroleumseter / etylacetat : 70/30, deretter 50/50) for å gi tittelalkoholen i form av en klar sirup.
Trinn E: 9-(brommetyl)-2,3-dihydro- 8H-[ 1, 4]dioksino-[2, 3 - f] kromen
3,83 g (9,09 mmol) dibromtrifenylfosforan tilsettes til en løsning av 2 g (9,09 mmol) av alkoholen erholdt i trinn D i 25 mmol acetonitril. Etter 15 minutters omrøring under argon inndampes løsemidlet in vacuo; det oppnådde residu tas opp i 50 ml av en blanding av eter/heksan (1/1). Det dannede presipitat filtreres fra og vaskes deretter flere ganger med den samme blanding. Den organiske fase konsentreres under redusert trykk for å gi det brominerte produkt av tittelforbindelsen i form av en kastanjebrun sirup.
Trinn F: 2-(2,3-dihydro- 8H-[ 1, 4]dioksino[2, 3- f]kromen-9-yl-metyl)-1,3 -isoindolindion 2,36 g (12,75 mmol) kaliumftalimid og også 0,16 6 g (1 mmol) kaliumjodid tilsettes til en løsning av 2,54 g (8,5 mmol) av den brominerte forbindelse erholdt i trinn E i 20 ml vannfri N,W-dimetylformamid; mediumet omrøres deretter under argon i 10 timer. Løsemidlet inndampes in vacuo; det oppnådde residu tas deretter opp i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Kromatografi på en silika-kolonne (eluent : etylacetat / petroleum eter 10/90) gir tittelftalimidet i form av et hvit fast stoff.
Smeltepunkt: 137°C
Trinn G: 2,3-dihydro- 8H-[ 1, 4]dioksino[2, 3- f]kromen-9-yl-metylamin 1 g (3,02 mmol) av ftalimidet erholdt i trinn E løses i 25 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetting av 0,6 g (12 mmol) hydrazinhydrat varmes mediumet ved refluks i 4 timer og tillates deretter å avkjøle. Det faste stoff som dannes, filtreres fra; filtratet konsentreres deretter in vacuo for å gi tittelaminet i form av en gul olje.
FREMSTILLING 14 ; 9-metoksy-2, 3 - dihydro-2JT-benzo [f] kromen-1-on
Trinn A: 3-(7-metoksy-l,4-dihydro-2-naftyl)oksypro-panenitril
Prosedyren er som i trinn A i eksempel 12, startende fra 7-metoksy-1,4-dihydro-2-naftol.
Trinn B: 9-metoksy-2,3-dihydro-lH-benzo[f]kromen-l-on Prosedyren er som i trinn B og C i eksempel 12.
FREMSTILLING 15 : 9-metoksy-2, 3 -dihydro-2JT-benzo [f] kromen-1-karbonitril
I et vannfritt medium blandes ketonet erholdt i fremstillingen 14 (500 mg, 2,19 mmol), dietylcyanofosfonat (2 ekv.; 4,3 8 mmol, 715 ^1) og også en 0,5M løsning av liti-umcyanid i DMF (3 ekv.; 6,57 mmol, 13,15 ml) i 20 ml THF. Etter 30 minutters omrøring hydrolyseres reaksjonsblandingen og ekstraheres deretter med AcOEt. Parallelt fremstilles en løsning av samariumjodid. Samariumet (4,5 ekv.; 9,86 mmol; 1,48 g) suspenderes i 10 ml THF og deretter tilsettes dijodetan (3 ekv.; 6,57 mmol; 1,85 g), fortynnet i 10 ml THF, dråpevis. Når samariumjodidløsningen har blitt blå, løses det tidligere dannede kompleks i 5 ml THF og 0,21 ml tert-butanol og tilsettes deretter. Løsningen omrøres i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen hydrolyseres med en 10% HCl-løsning. Etter ekstraksjon med AcOEt vaskes den organiske fase med en 10% Na2S203-løsning og deretter to ganger med en mettet NaHC03-løsning. Det oppnådde residu renses ved flash-kromatografi på silika-kolonne (eluent : PE/AcOEt (8/2)) . Tittelproduktet oppnås i form av en olje.
FREMSTILLING 16: 2- (9-metoksy-2, 3-dihydro-lJ-T-benzo [ f] kromen-l-yl)acetonitril
Trinn A: 2 -(9-metoksy-2,3-dihydro-lH-benzo[f]kromen-1-yliden)acetonitril
I et vannfritt medium tilsettes dietylcyanometylfosfonat (3 ekv.; 17,1 mmol; 2,76 ml) langsomt til en suspensjon av 50% natriumhydrid (3 ekv.; 17,1 mmol; 820 mg) i 50 ml THF ved 0°C. Reaksjonsmediumet omrøres i 10 minutter ved 0°C og avkjøles deretter til -78°C. Ketonet erholdt i fremstillingen 14 (1,3 G; 5,7 mmol), løst i 15 ml THF, tilsettes. Temperaturen vender deretter langsomt tilbake til 20-25°C i løpet av 2 timer og 30 minutter. Etter fjerning av løsemid-let ekstraheres forbindelsen med AcOEt. Den organiske fase vaskes med en stor mengde mettet løsning av NaCl og konsentreres deretter under redusert trykk. Det ønskede produkt oppnås i form av et fast stoff.
Smeltepunkt: 61-63°C
Trinn B: 2-(9-metoksy-2,3-dihydro-lH-benzo[f]kromen-1-yl)acetonitril
Den umettetede forbindelse erholdt i trinn A (1,775 ekv.; 7,07 mmol), løst i 50 ml etanol og noen få dråper THF, introduseres i en Parr-reaktor. 10% palladium-på-karbon (266 mg; 15 vekt%) tilsettes deretter. Blandingen etterlattes under et hydrogentrykk på 45 psi, med omrøring, i 18 timer. Etter filtrering over celitt fjernes løsemidlet under redusert trykk. Residuet renses ved flash-kromatografi på silika-kolonne (eluent : PE/AcOEt (9/1)). Det ønskede produkt oppnås i form av et fast stoff.
Smeltepunkt: 122-123°C
EKSEMPEL 1: N- [ (3 , 4-dihydro-2J-T- 6, 7-etylendioksy-kromen-3 -
yl)metyl] acetamid
Trinn A: 2H-6,7-etylendioksy-kromen-3-karbonitril
1 g (5,55 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 1, 10 ml akrylonitril og 0,150 g (1,2 mmol) 1,4-diazobicyk-lo[2.2.2]oktan introduseres i en 250 milliliters kolbe. Blandingen omrøres ved 50°C under en inert atmosfære i 2 0 timer og deretter avkjøles. Produktet hydrolyseres og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over MgS04. Produktet renses på en silika-kolonne (eluent : PE / AcOEt, 1/1).
Smeltepunkt: 146°C
Trinn B: 3,4-dihydro-2H-6,7-etylendioksy-kromen-3-karbonitril 2 00 mg (0,93 mmol) av produktet erholdt i trinn A introduseres i et Parr-hydrogeneringsapparat sammen med 15 ml etanol og 2 0 mg 10% palladium-på-karbon. Blandingen omrøres under en hydrogenatmosfære i 24 timer. Blandingen filtreres over celitt; etanolen inndampes deretter. Tittelproduktet renses på en silika-kolonne (eluent : PE/AcOEt, 1/1).
Trinn C: 3,4-dihydro-2H-6,7-etylendioksy-kromen-3-yl-metylamin
175 mg av produktet erholdt i trinn B løses i 10 ml destillert eter. 77 mg LiAIH, tilsettes denne løsningen. Blandingen tillates å reagere i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen hydrolyseres deretter med 0,08 ml vann, 0,08 ml 15% NaOH og endelig 0,25 ml vann. Blandingen filtreres over celitt og vaskes med etylacetat, som dampes inn. Tittelproduktet renses på en silika-kolonne (eluent : CH2Cl2/MeOH : 90/10) .
Trinn D: N-[(3,4-dihydro-2H-6,7-etylendioksy-kromen-3-yl)metyl]acetamid
Produktet erholdt i trinn C løses i 5 ml CH2C12 i en kolbe. Ved 0°C i is tilsettes 0,2 ml pyridin og 0,2 ml eddikanhydrid og tillates å virke i 2 timer. Produktet hydrolyseres deretter og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase, tørket over MgS04, konsentreres og det gjenværende pyridin inndampes med toluen. Tittelproduktet renses på en silika-kolonne (eluent : CH2Cl2/MeOH) og omkrystalliseres deretter fra etanol og cykloheksan. Smeltepunkt: 178°c
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 2 : N- (3, 4-dihydro-2J-T-6, 7 - etylendioksy-kromen-3 -
yl)acetamid
Trinn A: 3-nitro-2H- 6,7-etylendioksykromen
I en 3-halset kolbe utstyrt med en Dean-Stark og en kjøler, løses 1,3 g (7,216 mmol) av produktet erholdt i fremstilling 1 i 30 ml toluen; 0,5 ekv. di-n-butylamin og 2,2 ekv. ftalanhydrid tilsettes. Blandingen varmes ved refluks og 4 ekv. 2-nitroetanol tilsettes i fire porsjoner. Etter 20 timers reaksjon avkjøles reaksjonsblandingen; løsemidlet inndampes deretter. Det ubehandlede residu renses på en silika-kolonne (eluent : PE/AcOEt 7/3) og resten av startproduktet fjernes ved vasking i et basisk medium (10% NaOH), og gir den endelige forbindelse i form av oranje krystaller.
Smeltepunkt: 168°C
Trinn B: 3-nitro-3,4-dihydro- 2H-6,7-etylendioksykromen
I en kolbe løses 1 g (42,52 mmol) av det umettede produkt erholdt i trinn A i 20 ml CHCL3 og 6 ml isopropanol. 4 g silika (270-400 mesh) og 4 ekv. NaBH4 tilsettes sammen med eddiksyre (noen få dråper). Presipitatet filtreres av og vaskes med CH2C12. Løsemidlet ko-inndampes med toluen. Rensing av tittelproduktet utføres på en silika-kolonne (eluent : PE/AcOEt 7/3). Det rene produkt oppnås i form av gule krystaller.
Smeltepunkt: 150-151°C
Trinn C: 3,4-dihydro-2H-6,7-etylendioksy-kromen-3-ylamin
100 mg (0,425 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn B løses i 4 ml etanol ved å varme ved 45°C; 0,05 g Raney nikkel introduseres inn i reaksjonsmediumet; 0,3 ml 98% hydrazinhydrat tilsettes deretter i fraksjoner over en perjode på en time. Omrøringen fortsetter ved 45°C i ytterligere 3 0 minutter. Reaksjonsmediumet tillates å avkjøle og filtreres over celitt, og den gjenværende katalysator vaskes med etanol. Etter inndampning in vacuo utføres rensing på en silika-kolonne (eluent : CH2C12, deretter CH2C12 MeOH 95/5, deretter CH2Cl2/MeOH 9/1), og produktet erholdes i form av en olje.
Trinn D: N-(3,4-dihydro-2H-6,7-etylendioksy-kromen-3-yl)acetamid
Forbindelsen erholdt i trinn C (100 mg; 0,5 mmol) løses i 6 ml diklormetan. 0,4 ml pyridin og 0,3 ml eddikanhydrid tilsettes. Blandingen omrøres under en inert atmosfære i 2 timer. Blandingen hydrolyseres med vann og ekstraheres deretter med diklormetan. Løsemidlet inndampes og den gjenværende pyridin ko-inndampes med toluen. Produktet renses på en silika-kolonne (eluent : CH2Cl2/MeOH : 95/5) og omkrystalliseres fra cykloheksan og etanol.
Smeltepunkt: 174-175°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 3 : N- (3, 4-dihydro-2 J-T- 6, 7 - etylendioksy-kromen-3 -
yl)benzamid
Prosedyren er som i eksempel 2, med substitusjon i trinn D av eddikanhydridet med benzoanhydrid.
EKSEMPEL 4 : N- [ (9-metoksy-2, 3-dihydro-lfT-benzo [f] kromen-2-yl) metyl] acetamid
Trinn A: 9-metoksy-2,3-dihydro-lH-benzo[f]kromen-2-karbonitril
Den samme prosedyre anvendes som i trinn B i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i fremstilling 2.
Trinn B: N-[(9-metoksy-2,3-dihydro- 1H-benzo[f]kromen-2-yl)metyl]acetamid
Den samme prosedyr anvendes som i trinnene C og D i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i trinn A.
Smeltepunkt: 138°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 5 : N- (9-metoksy-2,3 - dihydro-lJT-benzo [f] kromen-2 -
yl)acetamid
Trinn A: 9-metoksy-3H-benzo[f]kromen-2-karboksylsyre
En blanding av cyanoforbindelsen erholdt i fremstilling 2 (1 g : 4,21 mmol) og en 10% natriumhydroksidløsning (34 ml : 84,3 mmol : 2 0 ekv.) varmes ved refluks i 5 timer. Det avkjølte reaksjonsmedium ekstraheres ved en basisk pH med etylacetat. Presipitering av syren utføres i den avkjølte tilstanden ved surgjøring av den gjenværende vandige fase med 2N, og deretter 3N, saltsyre. Det faste stoff gjenvunnet ved filtrering tørkes in vacuo i nærvær av fosfor-pentoksid.
Smeltepunkt: 226°C
Trinn B: 9-metoksy-2,3-dihydro- 1H-benzo[f]kromen-2-karboksylsyre
Den umettetede syre erholdt i trinn A (750 mg : 2,9 mmol) løses i en blanding av etanol/dimetylformamid (20 ml : 3 ml) i reaktoren på et Parr-apparat. Etter tilsetning av katalysatoren, 10% palladium-på-karbon (75 mg; 10 vekt%), omrøres det hele ved omgivelsestemperatur ved et trykk på 45 psi i 4 timer. Løsemidlene fjernes; residualoljen pre-sipiteres deretter og vaskes med dietyleter.
Smeltepunkt: 165°C
Trinn C: N-(9-metoksy-2,3-dihydro- 1H-benzo[f]kromen-2-yl)acetamid
Etter opløsning av syren erholdt i trinn B (50 mg : 0,19 mmol) i aceton (2 ml) under en inert atmosfære, introduseres destillert trietylamin (0,07 ml : 0,52 mmol : 2,7 ekv.) og også destillert etylklorformat (0,06 ml : 0,68 mmol : 3,5 ekv.) langsomt i rekkefølge ved 0°C. Etter 30 minutters omrøring tilsettes natriumazid (57 mg : 0,87 mmol : 4,5 ekv.) løst i 1 ml vann. Etter at en tilsvarende tidsperiode har passert, ekstraheres reaksjonsmediumet med diklormetan. Den resulterende organiske fase konsentreres, tas opp i 1 ml toluen og varmes ved refluks i 3 0 minutter. Mens den fremdeles er varm introduseres is-eddik (1 ml) ; varmingen fortsetter deretter i 1 time og 30 minutter. Ved omgivelsestemperatur ekstraheres produktene med etylacetat og renses deretter på en flash-silika-kolonne CHC13 / AcOEt 7/3. Tittelforbindelsen vaskes med dietyleter.
Smeltepunkt: 186°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 6 : N- [ (9-metoksy-2, 3-dihyro-lfT-benzo [f] kromen-2-yDmetyl] -2-cyklopropylacetamid
Tittelforbindelsen oppnås ved den samme prosedyren som for eksempel 4, ved substitusjon i det endelige trinn av eddikanhydrid med cyklopropankarboksylanhydrid.
EKSEMPEL 7 : N- [ (9-metoksy-2, 3-dihyro-lfT-benzo [f] kromen-2-yl)metyl]-1-cykloheksylkarboksamid
Titteleksemplet oppnås som i eksempel 5 ved å anvende cyk-loheksankarboksylsyre istedenfor eddiksyre.
EKSEMPEL 8 : N-metyl-9-metoksy-2, 3 - dihydro-lJT-benzo [f] kromen-2 -karboksamid
Metylamin, kondensert med syren erholdt i trinn B i eksempel 5, tillater tittelforbindelsen å bli oppnådd.
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 12: N- [2 -(6-metoksy-3,4-dihydro-2JT-4-kromenyl) etyl] acetamid Trinn A: 2-(4-metoksyfenoksy)cyanoetan
En blanding av 4-metoksyfenol (10 g : 80,5 mmol) og Triton B (2,29 ml : 14,5 mmol) : 0,18 ekv.) i akrylonitril (50 ml) varmes ved refluks i 48 timer. Etter at løsemidlet har blitt delvis fjernet, ekstraheres produktene med etylacetat og vaskes med vann og deretter med en 6N saltsyreløsning. Den residuale kastanjebrun olje renses på en flash-silika-kolonne eluert med en AcOEt / PE-gradient.
Smeltepunkt: 58°C (blekt gult fast stoff)
Trinn B: 3-(4-metoksyfenoksy)propansyre
Hydrolyse av cyanoforbindelsen erholdt i trinn A (3 g : 16,93 mmol) utføres ved å anvende 37% konsentrert saltsyre (8,3 ml : 84,3 mmol : 5 ekv.) ved refluks. Etter oppløsning av startproduktet presipiterer den ønskede forbindelse ved slutten av 2 timers oppvarming. Etter at reaksjonsmediumet har blitt avkjølt, filtreres det faste stoff fra, vaskes med en isvann-blanding og introduseres i en løsning av 10 ml vann inneholdende 1 g natriumhydrogenkarbonat. Sistnevnte omrøres kraftig i 1 time og filtreres deretter. Det resulterende filtrat gir den rene syre etter surgjøring i kald tilstand (3N saltsyre) og filtrering.
Smeltepunkt: 104°C (hvit fast stoff)
Trinn C: 6-metoksy-4-kromanon
Cyklisering utføres på syrekloridet generert startende fra syren. Oppvarming av syren erholdt i trinn B (500 mg : 2,55 mmol) ved refluks av toluen (20 ml) i 3 timer i nærvær av tionylklorid (0,56 ml : 7,65 mmol : 3 ekv.) gir enkelt til-gang på syrekloridet. Løsemidlet og også overskuddsreagens-et fjernes ved konsentrering av den resulterende gule løsning under redusert trykk. Tørr-residuet tas deretter opp i 20 ml vannfri diklormetan; aluminiumklorid (465,9 mg : 3,4 9 mmol : 1,5 ekv.) introduseres deretter forsiktig. Reaksjonsblandingen hydrolyseres i kald tilstand etter 1 times omrøring ved omgivelsestemperatur. Produktet ekstraheres, vaskes med vann og renses deretter på en silika-kolonne (AcOEt / PE 3/7).
Smeltepunkt: 43°C (blekt gult fast stoff)
EKSEMPEL 44: N-(2,3-dihydro- BH-[1,4]-dioksino[ 2, 3- flkromen-9-yl-metyl)acetamid
En løsning av 0,37 g (1,69 mmol) av aminet erholdt i fremstilling 13 i 3 ml vannfri pyridin avkjøles til 0°C; 0,21 g (0,19 ml, 2 mmol) eddikanhydrid tilsettes deretter til mediumet. Etter 30 minutters omrøring ved 0°C under argon, fortynnes blandingen med diklormetan og justeres deretter til en syr pH med en IN saltsyreløsning. Den vandige fase ekstraheres deretter med diklormetan. Den oganiske fase, tørket over magnesiumsulfat og deretter filtrert, konsentreres in vacuo. Kromatografi på en silika-kolonne (eluent : etylacetat/petroleumseter : 80/20) gir tittelamidet i form av et hvit fast stoff.
Smeltepunkt: 151-153°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 45: N-(2,3-dihydro- 8H-[1,4]-dioksino[ 2, 3- flkromen-9-yl-metyl)butanamid
En løsning av 0,4 g (1,83 mmol) av aminet erholdt i fremstilling 13 i 15 ml vannfri diklormetan avkjølt til 0°C; 0,29 g (0,3 ml, 2,74 mmol) butanoylklorid tilsettes til mediumet. Etter 30 minutters omrøring under argon surgjøres mediumet med en IN saltsyreløsning; den vandige fase ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase, tørket over magnesiumsulfat og deretter filtrert, konsentreres in vacuo. Kromatografi på en silika-kolonne (eluent : etylacetat/petroleumseter : 50/50) gir tittelamidet i form av et hvit fast stoff.
Smeltepunkt: 110-112°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 51: N- [2- (9-metoksy-2,3-dihydro-lfT-benzo [f] kromen-1-yl) etyl] acetamid
Nitrilet erholdt i fremstilling 16 (400 mg; 1,58 mmol) løs-es i en Parr-reaktor i 22 ml eddikanhydrid. Raney nikkel (60 mg; 3 0 vekt%) og også natriumacetat (1,5 ekv.; 2,37 mmol; 208 mg) tilsettes. Reaktoren plasseres under et hydrogentrykk på 50 psi. Etter 12 timers reaksjon ved 50°C filtreres reaksjonsblandingen over celitt og renses med CH2C12. De ulike løsemidler fordampes; residuet hydrolyseres deretter og ekstraheres med AcOEt. Produktet renses ved flash-kromatografi på silikagel (eluent : AcOEt (100%), deretter AcOEt/MeOH (95/5)). Det faste stoff oppnås etter omkrystallisering fra eter inneholdende noen få dråper isopropanol.
Smeltepunkt: 106-107°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 52 : N- [2- (9-metoksy-2,3-dihydro-lJI-benzo [f] kromen-1-yl) etyl] butanamid
I et vannfritt medium og ved 0°C løses nitrilet erholdt i fremstilling 16 (200 mg; 0,79 mmol) i 5 ml eter; LiAlH4
(2,1 ekv.; 1,66 mmol; 63 mg) tilsettes deretter i porsjoner. Blandingen varmes ved refluks i 2 timer. Hydrolyse av mediumet utføres med 64 ^.1 vann, 64 ^.1 av en 15% løsning av NaOH og deretter 190 n.1 vann. Saltene filtreres fra på en fritte og vaskes med eter; løsemidlene fjernes deretter
under redusert trykk. Det således oppnådde amin (0,79 mmol) løses i 2 ml CH2C12 ved 0°C. Trietylamin (3 ekv.; 1,87 mmol; 260 n.1) og også butyrylklorid (1,4 ekv.; 1,11 mmol; 115 ul) tilsettes. Omrøringen utføres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Etter inndampning av løsemidlet ekstraheres produktet med CH2C12. Residuet renses ved flash-kromatografi på silikagel (eluent : CH2C12 (100%) , deretter CH2Cl2/MeOH (95/5)). Tittelproduktet oppnås i form av et fast stoff etter omkrystallisering fra blandingen Et20/EtOH (8/2).
Smeltepunkt: 114°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 53 : N- [2- (9-metoksy-2,3-dihydro-lfT-benzo [f] kromen-1-yl) metyl] acetamid
Nitrilet erholdt i fremstilling 15 (200 mg; 0,84 mmol) løs-es i en Parr-reaktor i 15 ml eddikanhydrid. Raney nikkel (60 mg; 30 vekt%) og også natriumacetat (3 ekv.; 2,52 mmol; 200 mg) tilsettes. Reaktoren plasseres under et hydrogentrykk på 50 psi. Etter 12 timers reaksjon ved 50°C filtreres reaksjonsblandingen over celitt og vaskes deretter med CH2C12. De ulike løsemidler dampes inn; residuet hydrolyseres deretter og ekstraheres med AcOEt. Produktet renses ved flash-kromatografi på silikagel (eluent : CH2C12-/MeOH (95/5) . Tittelforbindelsen oppnås i form av et fast stoff etter vasking med eter.
Smeltepunkt: 145-147°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 54 : N- [2- (9-metoksy-2, 3-dihydro-lfT-benzo [f] kromen-1 -yl) metyl] butanamid
I et vannfritt medium og ved 0°C løses nitrilet erholdt i fremstilling 15 (300 mg; 1,25 mmol) i 5 ml eter; LiAIH, (3 ekv.; 3,75 mmol; 143 mg) tilsettes deretter i porsjoner. Blandingen varmes ved refluks i 3 timer. Blandingen hydrolyseres med 220 ul vann, 64 ^.1 av en 15% løsning av NaOH og deretter 650 ul vann. Saltene filtreres fra på en fritte og vaskes med CH2C12; løsemidlene fjernes deretter under redusert trykk. Det således oppnådde amin (300 mg; 1,53 mmol) løses i 6 ml CH2C12 ved 0°C. Trietylamin (3 ekv.; 3,76 mmol; 254 ul) og også butyrylklorid (1,4 ekv.; 1,76 mmol; 183 n.1) tilsettes. Omrøringen utføres ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Etter inndampning av løsemidlet ekstraheres produktet med CH2C12. Residuet renses ved flash-kromatografi på silikagel (eluent : AcOEt/PE (7/3)). Tittelproduktet oppnås i form av et hvit fast stoff etter krystallisering fra eter.
Smeltepunkt: 118-119°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 57: N- [2- (2,3-dihydrof uro [ 2 ' , 3 ' : 5, 6] benzo [ b] [1,4] -
dioksin-8-yl)etyl]acetamid
I et forseglet rør løses jod-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6-ol (500 mg, 1,8 mmol) i 5 ml HMPA. Trietylamin (750 ul, 3 ekv.), Cul (343 mg, 1 ekv.), Pd(II) (38 mg, 0,03 ekv.) og N-[4-(1,1,1-trimetylsilyl)-3-butynyl]acetamid (667 mg; 2 ekv.) tilsettes i rekkefølge. Reaksjonen varmes ved 90°C i 12 timer. Etter avkjøling utføres filtrering på en fritte og vasking med AcOEt. Batchen hydrolyseres og ekstraheres med AcOEt, og den organiske fase tørkes over MgS04. Etter inndampning av løsemidlene utføres flash-rensing av residuet over silika (eluent : PE/acOEt (8/2)) . Tittelproduktet oppnås i form av et hvit fast stoff.
Smeltepunkt: 117°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 58: N- [2- (2,3-dihydrof uro [ 2 ' , 3 ' : 5, 6] benzo [ b] [1,4] -
dioksin-9-yl)etyl]acetamid
Prosedyren er analog med den i eksempel 57, unntatt mengden av Cul (0,1 ekv.). Reaksjonen fører til dannelsen av det silylerte intermediat N-{2-[8-(1,1,1-trimetylsilyl)-2,3-dihydrof uro [2 ', 3 ' : 5, 6] benzo [jb] [1, 4] dioksin-9-yl] etyl}acet-amid (290 mg, 0,83 mmol), som løses i CH2C12 (20 ml); A1C13 (443 mg, 4 ekv.) tilsettes deretter dertil. Etter 1 times omrøring hydrolyseres batchen progressivt og ekstraheres deretter med CH2C12. Etter tørking av den organiske fase over MgS04 og deretter inndampning, kromatograferes residuet på en silika-kolonne (eluent : AcOEt (100%)). Etter omkrystallisering fra en Et20/toluen-blanding oppnås tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 112°C
Element- mikroanalyse:
EKSEMPEL 59: N-[2-(8-fenyl-2,3-dihydrofuro[ 2', 3' :5, 61benzo-[2>] [ 1, 4] dioksin-9-yl) etyl] -acetamid
Prosedyren er den samme som for eksempel 58 med substitusjon av N-[4-(1,1,1-trimetylsilyl)-3-butynyl]acetamid med N-(4-fenyl-3-butynyl)acetamid.
Smeltepunkt: 192°C
Element- mikroanalyse:
FARMAKOLOGISK STUDIE
EKSEMPEL A: Akutt toksisitetsstudie
Den akutte toksisitet ble evaluert etter oral administrasjon til grupper, hver omfattende 8 mus (26 ± 2 g). Dyrene ble observert ved regulære intervaler i løpet av den første dagen, og daglig i to uker etter behandlingen. LD50 (dose som forårsaker død for 50% av dyrene) ble evaluert og demonstrerte den lave toksisiteten for hoveddelen av forbindelsene av oppfinnelsen.
EKSEMPEL B: Melatonin-reseptorbindingstudie
1) Studie på par tuberalis- celler fra sau
Melatonin-reseptorbindingsstudier av forbindelsene av oppfinnelsen ble utført i henhold til konvensjonelle teknikker på pars tuberalis-celler fra sau. Pars tuberalis fra adenohypofysen karakteriseres faktisk i pattedyr ved en høy tetthet av melatoninreseptorer (Journal of Neuroendo-crinology, 1, s. 1-4, 1989).
Protokoll
1) Saue pars tuberalis-membraner fremstilles og anvendes som målvev i metningseksperimenter for å bestemme bin-dingskapasitetene og affinitetene for 2 - [<125>I] - jodmelatonin. 2) Saue pars tuberalis-membraner anvendes som målvev i kom-pet itive bindingseksperimenter som anvender de forskjellige testforbindelsene i sammenligning med melatonin.
Hvert eksperiment utføres i triplikat, og en rekke ulike konsentrasjoner testes for hver forbindelse. Resultatene muliggjør bestemmelsen, etter statistisk prosessering, av bindingsaffinitetene til testforbindelsen.
Resultater
Forbindelsene av oppfinnelsen synes å ha en sterk affinitet for melatoninreseptorer.
2) Studie på membraner fra kylling- ( Gallus domesticus) hjernehomogenat
De anvendte dyr er 12 dager gamle kyllinger (Gallus domesticus) . De avlives mellom kl 13 og 17 på ankomstdagen. Hjernene fjernes hurtig og fryses ved -2 00°C og lagres deretter ved -80°C. Membranene prepareres i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endo-crinology, 128, s. 475-482, 1991). 2-[125I] -jodmelatonin inkuberes i 6 0 minutter ved 2 5°C i nærvær av membranene i en buffret løsning på pH 7,4. Ved slutten av denne perioden filtreres membran-suspensjonen (Whatman GF/C). Radioaktivi-teten som forblir på filteret, bestemmes ved å anvende en Beckman<®> LS6000 væske-scintillasjonsteller.
De anvendte produkter er:
2-[<125>I]-jodmelatonin
melatonin
aktuelle produkter
nye molekyler
I primær-screening testes molekylene ved 2 konsentrasjoner (IO <7> og IO"<5> M) . Hvert resultat er gjennomsnittet av 3 uav-hengige målinger. De aktive molekyler valgt i overensstemmelse med de primære screening-resultater underkastes en kvantitativ bestemmelse av sin virksomhet (IC50) . De anvendes ved 10 ulike konsentrasjoner.
IC50-verdiene funnet for de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen viste at bindingen av testforbindelsene er svært sterk.
EKSEMPEL C: Fire-plate-test
Produktene av oppfinnelsen administreres ved den øsofagale rute til grupper, hver omfattende ti mus. Én gruppe gis gummisirup. Tredve minutter etter administrasjon av produktene som skal studeres, plasseres dyrene i bur hvor gul-vet er sammensatt av fire metallplater. Hver gang dyret passerer fra én plate til en annen, mottar det et svakt elektrisk sjokk (0,35 mA). Antall passasjer fra én plate til en annen tas opp i 1 minutt. Etter administrasjon øker forbindelsene av oppfinnelsen betydelig antall passasjer fra en plate til en annen, som demonstrerer den anxiolytiske aktivitet av forbindelsene av oppfinnelsen.
EKSEMPEL D: Virkning av forbindelsene av oppfinnelsen på
de sirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet i rotten
Melatonins rollen i påvirkningen, ved dag/natt-veksling, hoveddelen av fysiologiske, biokjemiske og oppførsels-circadianske rytmer har gjort det mulig å etablere en farmakologisk modell for forskning på melatoninergiske ligander.
Effektene av molekylene testes på tallrike parametere, og spesielt på de cirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet, som er en pålitelig indikator for den endogene cirkadianske klokkeaktivitet.
I denne studien evalueres effekten av slike molekyler på en spesiell eksperimental modell, nemlig rotten plassert i temporal isolasjon (permanent mørke).
Eksperimentell protokoll
Én måned gamle Long Evans hanrotter underkastes, så snart de ankommer laboratorie, en lyssyklus på 12 timers lys pr.
24 timer (L/D 12 : 12).
Etter 2 til 3 ukers tilpasning plasseres de i bur utstyrt med et hjul forbundet med et opptaksystem, for å detektere fasene med bevegelsesaktivitet og således monitorere de sirkadianske rytmer.
Så snart rytmeopptåkene viser et stabilt mønster i løpet av lyssyklusen L/D 12 : 12, plasseres rottene i permanent mørket (D/D).
To til tre uker senere, når det frie forløp (rytme som reflekterer rytmen av den endogene klokke) er klart etab-lert, gis rottene en daglig administrasjon av molekylet som skal testes.
Observasjonene gjøres ved hjelp av visualisering av aktivitetsrytmene: • innvirkning på aktivitetsrytmene ved lys/mørke-syklusen
(L/D),
• bortfall av innvirkningen på rytmene i permanent mørke,
• innvirkning på aktiviteten ved den daglige administrasjon av molekylet; forbigående eller varig effekt.
En software-pakke gjør det mulig:
• å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten, rytme-perioden av dyrene i løpet av fritt forløp og under behandling, • eventuelt å demonstrere ved spektralanalyse eksistensen av sirkadianske eller ikke-sirkardianske (f.eks. ultradian) komponenter.
Resultater:
Forbindelsene av oppfinnelsen synes klart å tillate kraftig virkning på den sircadianske rytme via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL E: Anti-arrytmisk aktivitet
Protokoll
(Ref: Lawson J. w. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160., s. 22-31)
Testsubstansen administreres intraperitonalt til en gruppe av 3 mus 30 minutter før de underkastes anestesi med klo-roform. Dyrene observeres deretter i 15 minutter. Fraværet av arrytmi-opptak og hjertefrekvenser høyere enn 2 00 slag/min (kontroll: 400-480 slag/min) i minst to dyr indikerer betydelig beskyttelse.
EKSEMPEL F: Farmasøytisk sammensetning : tabletter

Claims (16)

1. Forbindelser med formel (I): hvori ♦ R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^-CJ alkoksygruppe, eller en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer, ♦ X representerer et oksygenatom eller en C(H)q-gruppe (hvor q er lik 0, 1 eller 2), eller X representerer en enkelbinding når R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^CJ alkoksygruppe, eller en 6-leddet ring inneholdende to oksygenatomer, ♦ Y representerer et oksygenatom, ♦ R3 representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (Cx-C6) alkylgruppe, ♦ n er lik 0, 1, 2 eller 3 når R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^CJ alkoksygruppe eller en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer, A representerer en NR<5>R<6->gruppe hvor R6 representerer et hydrogenatom, R<5> representerer en C ( = Z)-R7-gruppe hvori Z representerer et oksygenatom, og R7 representerer: en lineær eller forgrenet (C^-CJ alkylgruppe, en (C3-Ce) cykloalkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C2-C6) alkenylgruppe, eller en NHR<8->gruppe hvor R<8> representerer en lineær eller forqrenet (C -C.) alkylqruDDe, ♦ symbolet betyr at bindingene kan være enkle eller doble, det er forstått at to nærliggende bindinger ikke samtidig kan være doble og at atomenes valens respek-teres, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I): hvori: ♦ R<1> og R<2>, lokalisert på to nærligende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^-CJ alkoksygruppe, eller en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer, ♦ X representerer et oksygenatom eller en C(H)q-gruppe (hvor q er lik 0, 1 eller 2), ♦ Y representerer et oksygenatom, ♦ R3 representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C^-CJ alkylgruppe, ♦ n er lik 0, 1, 2 eller 3 når R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^-CJ alkoksygruppe eller en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer, A representerer en NR<5>R<6->gruppe hvor R6 representerer et hydrogenatom, R<5> representerer en C ( = Z)-R7-gruppe hvor Z representerer et oksygenatom, og R7 representerer: en lineær eller forgrenet (C^-CJ alkylgruppe, en (C3-Ce) cykloalkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C2-C6) alkenylgruppe, eller en NHR<8->gruppe hvori R<8> representerer en lineær eller forgrenet (C^CJ alkylgruppe, ♦ symbolet betyr at bindingene kan være enkle eller doble, det er forstått at to nærliggende bindinger ikke samtidig kan være doble og at atomenes valens respek-teres, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I): hvori: ♦ R<1> og R<2>, lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem en fenylgruppe eventuelt substituert med en (C^-CJ alkoksygruppe, eller en 6-leddet ring inneholdende to oksygenatomer, ♦ X representerer en enkelbinding, ♦ Y representerer et oksygenatom, ♦ R3 representerer et hydrogenatom, en fenylgruppe, en benzylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C^-C6) alkylgruppe, ♦ n er lik 0, 1, 2 eller 3, A representerer en NR<5>R<6->gruppe hvor R6 representerer et hydrogenatom, R<5> representerer en C (=Z)-R7-gruppe hvor Z representerer et oksygenatom, og R<7> representerer: en lineær eller forgrenet (C^-CJ alkylgruppe, en (C3-Ce) cykloalkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C2-C6) alkenylgruppe, eller en NHR8 - gr uppe, hvori R<8> representerer en lineær eller forgrenet (C^-CJ alkylgruppe, ♦ symbolet betyr at bindingene kan være enkle eller doble, det er underforstått at to nærliggende bindinger ikke samtidig kan være doble og at atomenes valens res-pekteres, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<1> og R<2>, som er lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem, en fenyl eller substituert fenylgruppe, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<1> og R<2>, som er lokalisert på to nærliggende karbonatomer, danner sammen med karbonatomene som bærer dem, en 6-leddet ring inneholdende ett eller to oksygenatomer, og addisjonssalter derav med med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en C (H) q-gruppe (hvor q er lik 0, 1 eller 2), og addisjonssalter derav med med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X og Y samtidig representerer et oksygenatom, og addisjonssalter derav med med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X representerer en enkelbinding, og addisjonssalter derav med med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
9. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<3 >representerer et hydrogenatom, og addisjonssalter derav med med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
10. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R<3 >representerer en fenylgruppe, og addisjonssalter derav med med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
11. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er dihydrobenzokromener, dihydro-6,7-etylendioksy-kromener, og addisjonssalter derav med med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-(9-metoksy-2,3-dihydro- 1H-benzo[f]kromen-2-yl)acetamid, og addisjonssalter derav med med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
13. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II): hvor R<1>, R<2>, R<3>, X og Y er som definert over, og n' kan ha verdiene fra 0 til 3, som underkastes: ♦ et reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse med formel (III) : hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y og n' er som definert over, forbindelsene med formel (III) kan, videre, oppnås - ved reduksjon av en forbindelse med formel (IV): - hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y og n er som definert over, eller startende fra en forbindelse med formel (V): hvor R<1>, R<2>, R<3>, X, Y og n er som definert over, og Hal representerer et halogenatom, som substitueres med en ftalimidgruppe og deretter underkastes hydrazinolyse, med hvilken forbindelse med formel (III) det kondenseres: enten et acylklorid C1C0R7 eller det tilsvarende syrean- hydrid (blandet eller symmetrisk) hvor R7 er som definert over, for å gi en forbindelse med formel (I/a), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<7>, X, Y og n er som definert over, eller en forbindelse med formel (VI): hvor Z og R<8> er som definert over, for å oppnå en forbindelse med formel (I/c), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<8>, X, Y, Z og n er som definert over, forbindelsene med formelene (I/a) og (I/c) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), som kan renses i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base og, eventuelt, separeres til sine isomerer i overensstemmelse med en konvensj onel1 separasj onsteknikk.
14. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), hvor X representerer en enkelbinding, karakterisert ved at en forbindelse med formel (XVII): hvor Y, R<1> og R2 er som definert over og Hal representerer et halogenatom, kondenseres med en forbindelse med formel (XVIII): hvor R<3>, n og A er som definert over, for å oppnå en forbindelse med formel (I/j), som er et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor R<1>, R<2>, R<3>, Y, n og A er som definert over, forbindelsene med formel (I/j) kan renses i overensstemmelse med en konvensjonell separasjonsteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farma-søytisk akseptabel syre eller base og, eventuelt, separeres til sine isomerer i overenstemmelse med en konvensjonell separasj onsteknikk.
15. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I) ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 12, eller et addi-sjonssalt derav, med en farmasøytisk akseptabel syre eller base i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
16. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 15 for anvendelse i behandlingen av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
NO19995594A 1997-05-16 1999-11-15 Nye substituerte heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO324562B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706019A FR2763335B1 (fr) 1997-05-16 1997-05-16 Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1998/000954 WO1998052935A1 (fr) 1997-05-16 1998-05-14 Composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995594D0 NO995594D0 (no) 1999-11-15
NO995594L NO995594L (no) 2000-01-14
NO324562B1 true NO324562B1 (no) 2007-11-19

Family

ID=9506957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995594A NO324562B1 (no) 1997-05-16 1999-11-15 Nye substituerte heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6313160B1 (no)
EP (1) EP0998471B1 (no)
JP (1) JP2002510290A (no)
CN (1) CN1139584C (no)
AT (1) ATE356814T1 (no)
AU (1) AU741753B2 (no)
BR (1) BR9809643A (no)
CA (1) CA2289599C (no)
CY (1) CY1106545T1 (no)
DE (1) DE69837334T2 (no)
DK (1) DK0998471T3 (no)
ES (1) ES2285775T3 (no)
FR (1) FR2763335B1 (no)
HK (1) HK1028028A1 (no)
HU (1) HUP0003127A3 (no)
NO (1) NO324562B1 (no)
NZ (1) NZ500952A (no)
PL (1) PL197156B1 (no)
PT (1) PT998471E (no)
WO (1) WO1998052935A1 (no)
ZA (1) ZA984114B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2799757B1 (fr) * 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives polycycliques azaindoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1888101A (en) * 1999-12-13 2001-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-methyl-chroman and -thiochroman derivatives
DE10344412A1 (de) * 2003-09-25 2005-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Polymernetzwerke
RU2007139541A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Вайет (Us) Производные хромана и хромена и их применение
CN1891687B (zh) * 2005-07-08 2011-08-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 微生物来源的炎症因子受体拮抗活性化合物及其应用
DK2123265T3 (da) * 2008-05-23 2012-09-03 Novaera S R L Endipalenformuleringer til behandling af psoriasis
ES2782357T3 (es) 2009-11-03 2020-09-14 Fosun Orinove Pharmatech Inc Inhibidores de IRE 1 alfa
KR102022154B1 (ko) * 2016-11-24 2019-09-18 한양대학교 산학협력단 MBD2-p66α(GATAD2A)의 상호작용을 억제하는 화합물을 포함하는 암 전이 억제 및 암 질환 예방 및 치료용 조성물
US10052326B1 (en) 2017-10-12 2018-08-21 King Saud University Antihepatotoxic agents
CN111960970B (zh) * 2018-08-08 2021-08-20 中国人民解放军总医院 抗肿瘤化合物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3663702A (en) * 1967-05-05 1972-05-16 Colgate Palmolive Co Pharmaceutical compositions containing amides of beta-(3 - thianaphthenyl)ethylamines
US3511851A (en) * 1967-06-12 1970-05-12 Du Pont Heterocyclic amino-oxazolines
US4046762A (en) * 1972-10-20 1977-09-06 Instituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. Esters and amides of 3-aryl-1,4 benzodioxan-2-carboxylic acids
IE46676B1 (en) * 1977-03-17 1983-08-24 Shell Int Research Lipofenesis-inhibiting compositions
BE868304A (nl) * 1977-06-30 1978-12-21 Shell Int Research Werkwijze ter bereiding van een verbinding voor het tegengaan van lipogenese.
US4205076A (en) * 1978-10-16 1980-05-27 Shell Oil Company Lipogenesis inhibition by certain esters of substituted benzodioxincarboxylic acids
EP0115142B1 (en) * 1982-12-23 1986-11-05 Ici Americas Inc. Chroman compounds
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
FR2618437B1 (fr) * 1987-07-23 1989-11-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4868210A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions
JPH04500075A (ja) * 1988-08-16 1992-01-09 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性ベンゾジオキサンアミン誘導体
ATE121740T1 (de) * 1989-03-22 1995-05-15 Ciba Geigy Ag Neue benzothiopyranylamine.
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2661676A1 (fr) * 1990-05-02 1991-11-08 Lipha Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1992018462A1 (en) * 1991-04-12 1992-10-29 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2696453B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK0690843T3 (da) * 1993-03-25 2000-11-13 Upjohn Co Fornyl- eller cyanosubstituerede indolderivater med dopaninerg aktivitet
FR2704857B1 (fr) * 1993-05-07 1995-06-23 Adir Nouvelles benzodioxines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2716680B1 (fr) * 1994-02-25 1996-04-05 Adir Nouveaux dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH07242655A (ja) * 1994-03-03 1995-09-19 Taiho Yakuhin Kogyo Kk １，４−ベンゾジオキサン誘導体
JPH07242543A (ja) * 1994-03-03 1995-09-19 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 肝疾患治療剤
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734816B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ZA984114B (en) 1998-11-24
US6313160B1 (en) 2001-11-06
HUP0003127A3 (en) 2002-12-28
CA2289599C (fr) 2005-12-06
NO995594D0 (no) 1999-11-15
JP2002510290A (ja) 2002-04-02
NZ500952A (en) 2002-03-01
PL197156B1 (pl) 2008-03-31
US20020052400A1 (en) 2002-05-02
CN1260789A (zh) 2000-07-19
WO1998052935A1 (fr) 1998-11-26
EP0998471B1 (fr) 2007-03-14
DE69837334T2 (de) 2008-01-10
AU741753B2 (en) 2001-12-06
HK1028028A1 (en) 2001-02-02
DK0998471T3 (da) 2007-07-02
NO995594L (no) 2000-01-14
CA2289599A1 (fr) 1998-11-26
ES2285775T3 (es) 2007-11-16
ATE356814T1 (de) 2007-04-15
FR2763335A1 (fr) 1998-11-20
EP0998471A1 (fr) 2000-05-10
US6602903B2 (en) 2003-08-05
BR9809643A (pt) 2000-10-03
PT998471E (pt) 2007-06-05
FR2763335B1 (fr) 2000-11-24
CN1139584C (zh) 2004-02-25
DE69837334D1 (de) 2007-04-26
HUP0003127A2 (hu) 2002-05-29
PL336857A1 (en) 2000-07-17
AU7772398A (en) 1998-12-11
CY1106545T1 (el) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI118565B (fi) Uudet trisykliset amidiyhdisteet, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
AU714316B2 (en) Novel alkylated (hetero)cyclic compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
NO324562B1 (no) Nye substituerte heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
NO310652B1 (no) Nye alkoksyarylforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
NO317742B1 (no) Nye heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling ogfarmasoytiske sammensetninger som inneholder dem, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament
EP0745584B1 (fr) Composés arylalkyl(thio) carboxamides ayant une affinité pour des récepteurs mélatoninergiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000136173A (ja) シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
US6147110A (en) Heterocyclic compounds
AU2007310769B2 (en) Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO327107B1 (no) Nye isokinolinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
WO1994026703A1 (en) New centrally acting 5-, 6-, 7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins and related structures
KR100580780B1 (ko) 치환된 비페닐 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
US5998461A (en) Tricyclic amide compounds
US6071946A (en) Tricyclic urea compounds
NO317991B1 (no) Nye substituerte (dihydro) benzoksazin- og (dihydro) benzotiazinforbindelser, en fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetning inneholdende dem