NO310652B1 - Nye alkoksyarylforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye alkoksyarylforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO310652B1
NO310652B1 NO19962207A NO962207A NO310652B1 NO 310652 B1 NO310652 B1 NO 310652B1 NO 19962207 A NO19962207 A NO 19962207A NO 962207 A NO962207 A NO 962207A NO 310652 B1 NO310652 B1 NO 310652B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
ethyl
group
Prior art date
Application number
NO19962207A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962207L (no
NO962207D0 (no
Inventor
Daniel Lesieur
Patrick Depreux
Veronique Leclerc
Philippe Delagrange
Pierre Renard
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO962207D0 publication Critical patent/NO962207D0/no
Publication of NO962207L publication Critical patent/NO962207L/no
Publication of NO310652B1 publication Critical patent/NO310652B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Oppfinnelsen vedrørere nye alkoksyarylforbindelser, frem-gangmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Mange studier de siste ti år har vist den fundamentale rolle som melatonin (5-metoksy-N-acetyltryptamin) spiller når det gjelder å kontrollere den cirkadiane rytme og de endokrine funksjoner, og melatoninreseptorene er blitt karakterisert og lokalisert.
I tillegg til sin velgjørende virkning på forstyrrelser i døgnrytmen (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og søvn-forstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226), har ligander for det melatoninergiske system fordelaktige farmakologiske egenskaper vedrørende det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272) og analgesiske egenskaper (Pharmacopsychiat.,
1987, 20, 2, 22-223) og for behandling av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528,pp 170-174). Disse forbindelser har likeledes vist aktivitet mot visse kreftsorter (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165) på ovulasjon (Science, 1987, 227, s. 714-720) og mot diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, s. 359-364) .
Forbindelsene som gjør det mulig å virke på det melatoninergiske system, er derfor utmerkede medikamenter som kan anvendes av klinikeren i behandlingen av patologier relatert til det melatoninergiske system og spesielt patologi-ene nevnt ovenfor.
Søkeren har oppdaget nye alkoksyarylforbindelser med ny struktur, som viser meget høy affinintet for melatoninergiske reseptorer, og som oppviser, in vitro og in vivo, betraktelig farmakologisk og terapeutisk fordel.
Oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt forbindelser med formel (I):
hvor:
- R<1> : representerer en ( C^ C^) -alkylenkjede; - R<2> : representerer et hydrogenatom eller et alkyl;
- R<3> : representerer
en gruppe med formel R<31>
hvor n representerer 0 eller et helt tall fra en til tre, X representerer et svovel- eller et oksygenatom og R<5> representerer et hydrogenatom, ét usubstituert eller substituert alkyl eller cykloalkyl; - A representerer et radikal valgt fra en alkyl- eller en alkenylgruppe,
- R representerer en alkylgruppe,
Y danner med benzoringen som den er bundet til en naftalengruppe, som eventuelt er partielt hydrogenert,
idet det er underforstått at:
- uttrykket "substituert" i forbindelse med uttrykket "alkyl" betyr at denne gruppen er substituert med et eller flere radikaler valgt fra halogen, hydroksyl og alkoksy, - uttrykket "alkyl" og "alkoksy" betegner lineære eller forgrenede radikaler inneholdene fra 1 til 6 karbonatomer, - uttrykket "alkenyl" betegner umettede lineære eller forgrenede radikaler inneholdende 2 til 6 karbonatomer, - uttrykket "cykloalkyl" betegner en mettet cyklisk gruppe inneholdende 3 til 8 karbonatomer,
deres enantiomerer og diasteroisomerer, og deres
addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base.
Oppfinnelsen vedrører spesielt:
- forbindelsene med formel (I) hvor R<1> representerer en etylenkjede, - forbindelsene med formel (I) hvor R<2> representerer et hydrogenatom, - forbindelsene med formel (I) hvor R<5> representerer et alkyl, - forbindelsene med formel (I) hvor R<5> representerer en cykloalkylgruppe, - forbindelsene med formel (I) hvor X er et oksygenatom,
- forbindelsene med formel (I) hvor X er et svovelatom,
- forbindelsene med formel (I) hvor A er et alkylradikal, - forbindelsene med formel (I) hvor R er et alkylradikal, - forbindelsene med formel (I) hvor Y danner, med benzoringen som den er knyttet til, en naftalengruppe, som eventuelt er partielt hydrdogenert.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt:
- forbindelsene med formel (1-^ ;
hvor A, R, R<1>, R<2> og R<3> er som beskrevet i formel (I) ,
- og forbindelsene med formel (I3) ; 0
hvor A, R, R1, R<2> og R<3> er som beskrevet i formel (I) .
For eksempel vedrører oppfinnelsen forbindelsene med formel (<I>4) : hvor A, R, R<2> og R<3> er som beskrevet i formel (I), og forbindelsene med formel (I6):
hvor A, R, R<2> og R<3> er som beskrevet i formel (I).
Alkylradikalene som forekommer i formel (I), kan spesielt velges fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og struk-turisomerene av pentyl- og heksylradikalene,
alkenylradikalene som forekommer i formel (I), kan spesielt velges fra vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl og heksenyl og deres isomerer i henhold til stillingen av dobbeltbindinengen,
halogenene som forekommer i formel (I), kan spesielt velges fra brom, klor, fluor og jod,
cykloalkylene som foreligger i formel (I), kan spesielt velges fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, cykloheptyl og cyklooktyl,
og alkylengruppene som forekommer i formel (I), kan spesielt velges fra metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen og heksametylen.
Blant de farmasøytisk akseptable baser som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan nevnes, som eksempler og på ikke-begrensende måte, natrium-, kalium-, kalsium- eller aluminium-hydroksyder, alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonater og organiske baser, såsom trietylamin, benzylamin, dieta-nolamin, tert-butylamin, dicykloheksylamin og arginin.
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) , hvilken fremgangsmåte omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (II) : hvor R<1>, R<2>, og R<3> og Y er som beskrevet i formel (I) , med en forbindelse med formel (Illa):
hvor A har samme definisjon som i formel (I), og Z representerer en utgående gruppe, for eksempel et halogenatom eller en tosylgruppe,
for å erholde en forbindelse med formel (IV):
hvor A, R<1>, R<2>, R<3> og Y er son} definert ovenfor, idet denne forbindelse med formel (IV) undergår, ved oppvarming under tilbakeløp, en omdannelsesreaksjon som resulterer i forbindelsen med formel (V): hvor A, R<1>, R<2>, R3 og Y er som definert ovenfor, idet denne forbindelse med formel (V) deretter alkyleres med et radikal med formel R hvor R er som definert i formel (I), for å erholde en forbindelse med formel (I):
hvor A, R, R1, R<2>, R3 og Y er som beskrevet ovenfor,
hvilke forbindelser med formel (I) hvis ønskes kan
- renses i henhold til en eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kiselgelkromatografi, ekstraksjon,
filtrering og passering gjennom trekull eller harpiks,
- separeres, hvis hensiktsmessig, i ren form eller i form av en blanding i sine mulige enantiomerer eller
diastereoisomerer,
- eller omdannes til salt med en farmasøytisk akseptabel base.
Alkylering av forbindelsene med formel (V) med en R-gruppe kan utføres for eksempel ved hjelp av en forbindelse med formel (Illb):
hvor R har samme definisjon som i formel (I), og Z' representerer en utgående gruppe, for eksempel et halogenatom eller en tosylgruppe, eller ved hjelp av et dialkylsulfat.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I/a), et spesifikt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor Y, R, R<1>, R2 og R<3> er som definert i formel (I) , og Aj er et alkylradikal, hvilken fremgangsmåte omfatter hydrogenering av en forbindelse med formel (I/b),
hvor Y, R, R<1>, R<2>, og R3 er som beskrevet ovenfor, og hvor A2 er et alkenylradikal.
Forbindelsene med formel (I) hvor Y danner med benzoringen som den er knyttet til, kan en di- eller tetrahydronafta-lengruppe erholdes ved hydrogenering av de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvor Y danner, med benzoringen som den er knyttet til, en naftalengruppe.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvilken fremgangsmåte omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (VI):
hvor A, R, R<1>, R<2> og Y er som definert i formel (I) ,
med et acylklorid med formel (VII):
hvor n og R<5> er som definert i formel (I) , eller med det tilsvarende syreanhydrid, (blandet eller symmetrisk),
forbindelsen med formel (Ic)
hvor A, R. Y, R1, R<2>, R<5> og n er som beskrevet ovenfor,
der det er mulig å underkaste forbindelsene med formel (I/c) for et tionasjonsmiddel, såsom Lawessons reagens, for å erholde forbindelsene med formel (I/e):
hvor J\, R, Y, R<1>, R2, R<5> og m er som def inert ovenfdr,
idet forbindelsene med formel (I/c) og (I/e) danner gruppen av forbindelser med formel (I)
idet det er mulig for forbindelsene med formel (I), hvis ønskelig,
- å renses i henhold til en eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kiselgelkromatografi, ekstraksjon, "
filtrering og passering gjennom trekull eller harpiks,
- å separeres, hvis hensiktsmessig, i ren form eller i form av en blanding i sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer, - eller omdannes til salt med en farmasøytisk akseptabel base.
Utgangsmaterialene som anvendes i fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, er enten kommersielt tilgjengelige eller kjent i teknikkens stand, eller de er lett tilgjengelige for en fagkyndig person i henhold til fremgangsmåter som er vel-kjent i litteraturen. Mer spesifikt henvises det, for forbindelsene med formel (II), til beskrivelsene i patent EP 44 7,258 og i patentsøknad EP 53 0,08 7, innlemmet heri ved henvisning.
Forbindelsene med formel (I) har farmakologiske egenskaper som er av stor interesse for klinikeren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem har vist seg å være nyttige i behandlingen av forstyrrelser i det melatoninergiske system og forstyrrelser relatert til det melatoninergiske system.
Farmakologisk studie av forbindelsene ifølge oppfinnelsen har faktisk vist at de ikke var toksiske, at de hadde meget høy selektiv affinitet for melatoninreseptorer, og at de hadde signifikante aktiviteter med hensyn til det sentrale nervesystem og spesielt terapeutiske egenskaper med hensyn til søvnforstyrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgesiske egenskaper og egenskaper med hensyn til mikro-sirkulasjonen ble notert, hvilket gjør det mulig å fastslå at produktene ifølge oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av stress, søvnforstyrrelser, angst, årstidsdepresjoner, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og tretthet som skyldes døgnvillhet, schizofreni, panikkanfall, melankoli, - spiseforstyrrelser, obesitas, psoriasis, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og forstyrrelser i den cerebrale sirkulasjonen. På et annet aktivitetsområde viser det seg at produktene ifølge oppfinnelsen har ovulasjons-hemmende og immuno-modulerende egenskaper, og at de kan anvendes i anti-kreftbehandling.
Forbindelsene vil fortrinnsvis bli anvendt i behandlingen av årstidsdepresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og tretthet som skyldes døgnvillhet, spiseforstyrrelser og obesitas.
For eksempel vil forbindelsene bli anvendt i behandlingen av årstidsdepresjoner og søvnforstyrrelser.
En annen gjenstand for foreliggende oppfinnelse er farma-søytiske sammensetninger inneholdende produktet med formel (I) eller, hvis hensiktsmessig, et av deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
Mer spesielt kan det blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen nevnes de sammensetninger som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller trans-kutan, rektal, perlingual, okular eller respiratorisk administrasjon, og spesielt enkle eller sukkerbelagte tabletter, sublinguale tabletter, chartulas, små pakker, gelatinkaps-ler, glosetter, sugetabletter, suppositorier, kremer, sal-ver, hudgeler og oppsugende eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur eller eventuelle samtidige behandlinger, og den varierer mellom 0,1 gr. og 1,0 gr. pr. 24 timer i en eller to administrasjoner og mer spesielt 1 til 100 mg, f.eks.
1 til 10 mg.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte.
Fremstilling 1: N-(2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL)ACETAMID
Trinn A: 2- (7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYLAMINHYDROBROMID
Reaktanter:
2-(7-metonoksynaft-l-yl)etylaminhydroklorid:58 mmol(13,8 g) 47% vandig HBr-løsning : 390 mmol(46 cm<3>)
Fremgangsmåte:
Etylaminhydroklorid og den 47% HBrløsning innføres i en 250 cm3 rundbundet kolbe. Blandingen bringes til koking under tilbakeløp i fem timer. Etter avkjøling filtreres reak-sj onsblandingen.
Karakteristika:
Molekyl vekt: 268,16 g for C12<H>14BrNO
Utseende: Hvitt fast stoff
Smeltepunkt: 174-175°C
Rf : 0,72 eluent: Metanol/28% vandig ammoniakk Utbytte: 80%
Omkrystallisasjonsløsningsmiddel: etylacetat/heksan (1-3)
Spektroskopisk analyse i det infrarøde feltet:
NMR spektroskopisk analyse (80 MHz, d6-DMSO,6):
Elementæralyse: TRINN B: N-(2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL)ACETAMID
Reaktanter:
2-(7-Hydroksynaft-l-yl)etylaminhybromid : 3,8 mmol(l,02 g) Nartriumkarbonat : 8,5 mmol(0,90 g) Acetylklorid : 3,8 mmol(0,3 0 g)
Fremgangsmåte:
Natriumkarbonatet oppløses i 5 cm<3> vann i en 50 cm<3> kolbe, og hydrobromidet tilsettes under omrøring. 2 0 cm<3> etyl-acetat tilsettes til den erholdte suspensjon, og deretter - helles acetylkloridet i dråpevis. Omrøringen fortsetter i 3 0 min (løsningen er klar). Den organiske fase ekstraheres med vann, deretter med en IN vandig HCl løsning og deretter med vann inntil vaskeløsningene er nøytrale. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og tørkes under redusert trykk.
Karakteristika:
Molekylmasse: 229,27 g for C14<H>15N02
Utseende: Hvitt fast stoff
Smeltepunkt: 125-126 °C
Rf: 0,32 eluent: Aceton/toluen/cyklohekan(4/4/2) Utbytte: 60%
Omkrystallisajonsløsningsmiddel: vann
Spektroskopisk analyse i det infrarøde felt:
NMR spektroskopisk analyse(80 MHz, CDCI„,6):
Elementær analyse:
Fremstilling 2 til 10:
Ved å utføre syntesen på en måte analog med den beskrevet for preparat 1, men ved å anvende det egnede acylklorid eller det egnede syreanhydrid, ble følgende fremstillinger, " erholdt: PREPARAT 2 : N- [2 - ( 7 - HYDROKS YNAFT -1 - YL) ETYL] FORMAMID PREPARAT 3 : N- [2- ( 7 - HYDROKS YNAFT -1 - YL) ETYL] PROPIONAMID PREPARAT 4 : N- [2- (7 - HYDROKS YNAFT -1 - YL ) ETYL] BUTYRAMID PREPARAT 5: N- [2 - (7 -HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]PENTANAMID PREPARAT 6: N- [2 - ( 7 - HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]HEKSANAMID PREPARAT 7: N- [2- (7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]HEPTANAMID PREPARAT 8: N- [2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL) ETYL] CYKLOPROPAN-KARBOKSAMID
PREPARAT 9 : N - [ 2 - (7 - HYDROKS YNAFT -1 - YL) ETYL ] CYKLOBUTAN -
KARBOKSAMID
PREPARAT 10: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]TRIFLUOR-ACETAMID
PREPARAT 11: N-[2 -(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]JODACETAMID PREPARAT 12: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]-Nl<->METYLUREA
Tittelforbindelsen erholdes ved å omsette: 2-(7-metoksynaft-l-yl)etylaminhydroklorid med metyliso-cyanat.
FREMSTILLINGENE 13-33:
Ved å utføre syntesen som i preparat 12, men anvende det egnede iso (tio)cyanat erholdes følgende forbindelser:
PREPARAT 13: N-[2 -(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]UREA
PREPARAT 14: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]N'-ETYLUREA PREPARAT 15: N-[2 - (7-HYDROKSYNAFT-1-YL) ETYL] N'-PROPYLUREA PREPARAT 16: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]N'-BUTYLUREA PREPARAT 17: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]N'-PENTYLUREA PREPARAT 18: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]N'-HEKSYLUREA
PREPARAT 19: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]N'-CYKLOPROPYLUREA
PREPARAT 20: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]N'-CYKLOBUTYLUREA
PREPARAT 21: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]N'-CYKLOHEKSYLUREA
PREPARAT 22: N-[2 -(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]N'-TIOUREA
PREPARAT 23: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]N'-METYLTIOUREA
PREPARAT 24: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]N'-ETYLTIOUREA
PREPARAT 25: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]N'-PROPYLTIOUREA
PREPARAT 26: N-[2 -(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]N'-BUTYLTIOUREA
PREPARAT 27: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]N'-P ENTYLTIOUREA
PREPARAT 28: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]N'-
HEKSYLTIOUREA
PREPARAT 29: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-1-YL)ETYL]N'-ISOPROPYLTIOUREA
PREPARAT 30: N-[2-(7-HYDROKSYNAFT-l-YL)ETYL]N'-ISOBUTYLTIOUREA
PREPARAT 31: N-[2-(5-HYDROKSYINDOL-3-YL)ETYL]ACETAMID PREPARAT 32: N-[2 -(5-HYDROKSYBENZOFUR-3-YL)ETYL]ACETAMID PREPARAT 33: N-[2-(5-HYDROKSYBENZOTIOFEN-3-YL)ETYL] -
ACETAMID
(J. Med. Chem., 1970, 13, s. 1205-1208)
EKSEMPEL 1: N-[2 -(7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-l-YL)ETYL]ACETAMID
TRINN A: N-[2-(7-ALLYLOKSYNAFT-1-YL)ETYL]ACETAMID
Reaktanter:
N-[2-(7-Hydroksynaft-l-yl)etyl]acetamid : 20 mmol (5g) Kaliumkarbonat : 50 mmol (6.91g) Allylbromid : 30 mmol (3,63g) "
Fremgangsmåte:
Forbindelsene erholdt i preparat 1 oppløses i 100 cm<3> vann-fritt aceton. Kaliumkarbonatet tilsettes, og reaksjonsblandingen får stå ved omrøring under tilbakeløp i 30 min. Allylbromidet tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen får stå under tilbakeløp og med omrøring i tre timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet tørkes under redusert trykk. Den erholdte olje renses med kolonnekromatografi.
Karakteristika:
Molekylvekt: 269,33 g pr. C17<H>21N02
Utseende: olje
Rf: 0,19 eluent: Aceton/Toluen/Cykloheksan (2/3/5) Utbytte: 8 0%
Spektroskopisk analyse i infrarød felt:
NMR Spektroskopisk analyse (300 MHz, CDCI3,6)
Elementæranalyse: TRINN B: N- [2-(7-HYDROKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL)ETYL]ACETAMID
Reaktanter:
N- [2-(7-Allyloksynaft-l-yl)etyl]acetamid : 7,4 mmol (2g) N,N-Dimetylanilin : 7,4 mmol(10cm<3>)
Fremgangsmåte:
N- [2-(7-allyloksynaft-l-yl)etyl]acetamidet oppløses i N,N-dimetylanilinet, og reaksjonsblandingen bringes til koking under tilbakeløp (200°C) i to timer. Etter avkjøling tilsettes 20 cm<3> eter, og den organiske fase ekstraheres med en 10% vandig natriumhydroksydløsning og deretter med vann. Den vandige fase gjøres deretter sur med en 6N vandig HC1 løsning, og den får stå under omrøring i noen få minutter. Den erholdte feining avfiltreres.
Karakteristika:
Molekyl vekt: 269,33 g per C17H19N02
Utseende: Svakt gult fast stoff
Smeltepunkt: 157-159°C
Rf:0,38 eluent: Aceton/Toluen/Cykloheksan (4/4/2) - Utbytte: 84%
Omkrystallisasjonsløsemiddel: cykloheksan
Spektroskopisk analyse i infrarød fase:
NMR spektroskopisk analyse (300 MHz, d6-DMSO,6)
Elemental analyse: TRINN C: N-[2-(7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL)ETYL]ACETAMID
Reagenter: N-[2-(7-hydroksy-8-allylnaft-l-yl)etyl]acetamid:
4 x IO"<3> mol
(lg)
10 % Vandig natriumhydroksydoppløsning:
0,08 mol (32cm<3>) Dimetylsulfat: 0,08 mol(7,6cm<3>)
Fremgangsmåte:
N-[2-(7-hydroksy-8-allylnaft-l-yl)etyl]acetamidet oppløses
i den vandige natriumhydroksydløsningen ved 50°C. Oppvarm-
ingen stoppes etter ti minutter, og reaksjonsblandingen får avkjøles under omrøring, og dimetylsulfatet tilsettes dråpevis. Den vandige fase ekstraheres med 3 x 20 cm<3> eter, og den organiske fase vaskes med en 10% vandig kaliumkar-bonatløsning og deretter med vann inntil vaskevæskene er nøytrale. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under våkum.
Karakteristika:
283,37 g/mol pr. C18<H>21N02
Utseende: Hvitaktig fast stoff
Smeltepunkt: 98-99°C
Rf : 0,38 Eluent: Aceton/toluen/cykloheksan (4/4/2) Utbytte: 81%
Omkrystallisasjonsløsningsmiddel: toluen/cykloheksan (1/5)
Spektroskopisk analyse i infrarød fase:
NMR spektroskopisk analyse (300 MHz, CDCI3,6)
Elexnentæranalyse:
smp. 98-99°C, IC50 (Pars tuberalis): 1,0 10"<8>M
EKSEMPLENE 2-6
Ved å utføre disse syntesene som i eksempel 1, men ved å bytte ut den hydroksylfunksjonelle gruppen med det egnede radikal, erholdes forbindelsene i følgende eksempler: EKSEMPEL 2: N- [2- (7-ETOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL)ETYL]ACETAMID EKSEMPEL 3: N- [2-(7-PROPOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL)ETYL]-ACETAMID Smeltepunkt : 13 0-131°C IC50 (Pt) : 4,3 10"<8>M
EKSEMPEL 4: N-[2-(7-BUTYLOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL)ETYL]-ACETAMID
EKSEMPEL 5: N- [2- (7-PENTYLOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL)ETYL]-ACETAMID
EKSEMPEL 6: N-[2-(7-HEKSYLOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL)ETYL]-ACETAMID
EKSEMPLENE 15 TIL 24
Ved utførelsen av syntesene som i eksempel 1, men ved anvendelse av de egnede preparater, blir forbindelsen i de følgende eksempler oppnådd: EKSEMPEL 15 : N- [2- (7 - METOKS Y - 8 - ALL YLNAFT -1 - YL) ETYL] FORMAMID
EKSEMPEL 16: N- [2-(7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL) ETYL] -
PROPIONAMID Smeltepunkt: 90-92°C, IC50 (Pt): 8,5 10"<9>M;
EKSEMPEL 17: N- [2- (7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL) ETYL] -
BUTYRAMID Smeltepunkt: 75-77°C, IC50 (Pt): KH=6,4 10"<14>M, KL=3,0 10"<8>M
EKSEMPEL 18: N- [2- (7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL) ETYL] -
PENTANAMID Smeltepunkt: 60-62°C IC50 (Pt): 4,5 10"<8>M
EKSEMPEL 19: N- [2- (7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL) ETYL] -
HEKSANAMID
EKSEMPEL 20 : N- [2- ( 7 - METOKS Y- 8 - ALL YLNAFT -1 - YL) ETYL] -
HEPTANAMID
EKSEMPEL 21: N-[2-(7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-1-YL) ETYL] -
CYKLOPROPANKARBOKS AMID Sme11 epunkt: 112-114°C IC50 (Pt): 5,9 10"<9>M
EKSEMPEL 22 : N- [2- (7 - METOKS Y - 8 - ALL YLNAFT -1 - YL) ETYL] -
CYKLOBUTANKARBOKSAMID Smeltepunkt: 92-96°C IC50 (Pt) : 1,5 IO"™
EKSEMPEL 23 : N- [2- (7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-l-YL) ETYL] -
TRIFLUOROACETAMID
EKSEMPEL 24: N- [2- (7-METOKSY-8-ALLYLNAFT-l-YL) ETYL] -
IODOACETAMID
EKSEMPLENE 47 TIL 54:
Ved utførelsen av syntesene i eksempel 1, men ved å bruke de egnede reaktanter med formel (III/a), blir følgende forbindelser oppnådd.
EKSEMPEL 47: N- [2-(7-METOKSY-8-VINYLNAFT-1-YL) ETYL] ACETAMID
EKSEMPEL 48: N- [2- (7-METOKSY-8- (PROP-l-EN-l-YL)NAFT-l-YL)
ETYL]ACETAMID
EKSEMPEL 49: N-[2-(7-METOKSY-8-ISOPROPENYLNAFT-1-YL)ETYL]
ACETAMID
EKSEMPEL 50: N-[2(7-METOKSY-8-(BUT-2-EN-1-YL)NAFT-1-YL)
ETYL]ACETAMID
EKSEMPEL 51: N-[2-(7-METOKSY-8-(BUT-3-EN-l-YL)NAFT-1-YL)
ETYL]ACETAMID
EKSEMPEL 52: N-[2-(7-METOKSY-8-(PENT-4-EN-l-YL)NAFT-l-YL)
ETYL]ACETAMID
EKSEMPEL 53: N-[2-(7-METOKSY-8-(HEKS-5-EN-1-YL)NAFT-1-YL)
ETYL]ACETAMID
EKSEMPEL 55: N-[2-(7-METOKSY-8-PROPYLNAFT-1-YL)ETYL]
ACETAMID,
Reaktanter:
Fremgangsmåte: N-[2- (7-metoksy-8-allylnaft-l-yl)etyl]acetamidet (eksempel 1) innføres i 20 cm<3> etanol i en 100 cm<3> tohalset kolbe, og luft (inneholdende 02) bobles inn i reaksjonsblandingen. Hydrasinet og kobbersulfatet tilsettes under omrøring og under luft. Reaksjonsblandingen får stå under omrøring i 48 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes. Residuet tas opp i 20 cm<3> eter, og den organiske fase vaskes med 2N vandig HCl løsning og deretter med vann inntil vaskeløsningene er nøytrale. Den organiske fase tørkes over kalsiumklorid, filtreres og inndampes.
Karakteristika:
285,3 9 g/mol per C18<H>23N02
Utseende: Hvitt faststoff
Smeltepunkt: 103-105°C
Rf: 0,3 9 eluent: Aceton/toluen/cykloheksan (4/4/2) Utbytte: 45%
Omkrystallisasjonsløsemiddel: Alkohol/vann (3/1)
Spektroskopisk analyse i infrarød fase:
NMR spektoskopisk analyse (80 MHz, CDCI3,5) :
Elemental analyse:
EKSEMPLENE 56 TIL 60:
Ved utførelsen av syntesen som i eksempel 55, men ved å starte med forbindelsene i de egnede eksempler, vil forbindelsene i de følgende eksempler oppnås:
EKSEMPEL 56: N-[2-(7-METOKSY-8-ETYLNAFT-1-YL)ETYL]ACETAMID
EKSEMPEL 57: N- [2 - (7-METOKSY-8-IS0PR0PYLNAFT-1-YL)ETYL]-ACETAMID
EKSEMPEL 58: N-[2-(7-METOKSY-8-BUTYLNAFT-1-YL)ETYL]ACETAMID
EKSEMPEL 59: N-[2-(7-METOKSY-8-PENTYLNAFT-1-YL)ETYL-]
ACETAMID
EKSEMPEL 60: N-[2-(7-METOKSY-8-HEKSYLNAFT-1-YL)ETYL]-ACETAMID
EKSEMPEL 61: N-[2-(7-METOKSY-8-PROPYL-1,2,3,4-TETRAHYDRO-NAFT-1-YL)ETYL]ACETAMID
Reaktanter:
N-[2-(7-Metoksy-8-allylnaft-l-yl)etyl] acetamid:
1 g (3,5xl0<-3> mol) Pd/C : 1 g
95° Etanol : 20 cm<3>
Fremgangsmåte: N-[2-(7-metoksy-8-allylnaft-l-yl)etyl]acetamidet (eksempel - 1) oppløses i etanolen og palladium-på-trekull (Pd/C) tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres under H2 og under atmosfærisk trykk og under romtemperatur. Reaksjonen er fullstendig etter tre timer, reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes. Det erholdte faste stoff omkrystal-liseres.
Karakteristika:
289,42 g/mol per C18<H>27N02
Utseende: hvitt fast stoff
Smeltepunkt: 110-112°C
Rf: 0,15 eluent: Aceton/Toluen/Cykloheksan (2/3/5) Utbytte: 87 %
Omkrystalliseringsløsemiddel: alkohol/vann (1/5)
Spektroskopisk analyse i infrarød fase:
NMR spektroskopisk analyse (80 MHz, CDCI,,6)
Elementæranalyse:
FARMAKOLOGISK STUDIE
EKSEMPEL A: STUDIE VEDRØRENDE AKUTT TOKSISITET
Akutt toksisitet undersøkes etter oral admininstrasjon til grupper på 8 mus (26 + 2g). Dyrene observeres ved regel-messige intervaller under den første dag og daglig i to uker etter behandlingen. LD50 verdiene som resulterer i døden for 50% av dyrene, beregnes.
LD50 verdien for de testede produkter er større enn 1000 mg pr. kilo, hvilket indikerer lav toksisitet for forbindelsene i følge oppfinnelsen.
EKSEMPEL B: STUDIE AV BINDING TIL MELATONINRESEPTORENE
Bl) STUDIE PÅ PARS TUBERALIS CELLER FRA FÅR
Studier av bindingen av forbindelsene i følge oppfinnelsen til melatoninreseptorene ble utført i henhold til konven-sjonelle teknikker på pars tuberalis-celler fra får. Pars tuberalis fra adenohypofysen er faktisk karakterisert i pattedyr ved høy tetthet av melatoninreseptorer. (Journal of Neuroendocrinology, vol.(l), s.1-4(1989)).
PROTOKOLL; 1) Pars tuberalis membraner fra får prepareres og anvendes som målvev i metningsekperimenter for å bestemme bindings- - kapasitetene og affinitetene for 2- [1251] jodmelatonin. 2) Pars tuberalis membraner fra får anvendes som målvev med de forskjellige forbindelser som skal undersøkes, i kompe-titive bindingseksperimenter med hensyn til [2<125>I]jodmelatonin .
Hvert eksperiment utføres i triplikat, og et antall, forskjellige konsentrasjoner testes for hver forbindelse. Resultatene gjør det mulig å bestemme, etter statistisk behandling, den testede forbindelses bindingsaffiniteter.
RESULTATER
Det viser seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har kraftig affinitet for melatoninreseptorene, siden de blir bundet med en dissosiasjonskonstant av størrelsesorden 10_11M.
B2) Studie på hjernecellemembraner fra kylling
(gallus domesticus)
De anvendte dyr er tolv dager gamle kyllinger (gallus domesticus). De avlives mellom kl. 13 og 15 på ankomst-dagen. Hjernene fjernes hurtig og fryses ved -200°C og lagres deretter ved -80°C. Membranene prepareres i henhold til metoden beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endocrinology, 128, s. 478-482, 1991). 2-[1251]jodmelatonin inkuberes i nærvær av membranene i en buffret løsning med pH 7,4 i 60 min ved 25°C. Mot slutten av denne periode filtreres membransuspensjonen (Whatman GF/C). Den gjen-værende radioaktivitet på filteret bestemmes med en Beckman LS6000 væskescintillasjonsteller.
De anvendte produkter er:
2-[1251] jodmelatonin
melatonin vanlige produkter
nye molekyler
I den primære sortering testes molekylene ved 2 konsentrasjoner (IO-<7> og 10"5M) . Hvert resultat er gjennomsnittet av tre uavhengige målinger. De aktive molekyler som er igjen etter resultatene av den primære sortering, underkastes en kvantitativ bestemmelse med hensyn til deres effektivitet (IC50) . De anvendes i til forskjellige konsentrasjoner. Forbindelsene i følge oppfinnelsen har meget sterk affinitet for melatoninreseptorer.
EKSEMPEL C: FIRE PLATER TEST
Produktene i følge oppfinnelsen administreres via esofagus til grupper på ti mus. Hver gruppe får akaciasirup. 3 0 min etter administrasjonen av testproduktene, anbringes dyrene i adskilte rom med gulv som består av fire metallplater. Hver gang dyret passerer fra en plate til en annen mottar det et svakt elektrisk sjokk (0,35 mA) . Antallet overganger fra en plate til en annen nedtegnes i ett minutt. Etter administrasjonen øker forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifikant antallet overganger fra en plate til en annen, hvilket viser den anxiolytiske aktivitet av forbindelsene i følge oppfinnelsen.
EKSEMPEL D: INNVIRKNING AV FORBINDELSENE IFØLGE
OPPFINNELSEN PÅ DE CIRKADIANE RYTMER FOR LOKOMOTORISKE AKTIVITET HOS ROTTE
Innvirkningen av melatonin når det gjelder å kontrollere, ved veksling mellom dag og natt, de fleste fysiologiske, biokjemiske og oppførselsmessige cirkadiane rytmer har gjort det mulig å fastslå en farmakologisk modell for å utforske melatoninergiske ligander.
Virkningene av molekylene testes på mange parametre og spesielt på de cirkadiane rytmer for lokomotorisk aktivitet, hvilke representerer en pålitelig markør for aktiviteten av den endogene cirkadiane klokke.
I denne studie vurderes virkningene av slike molekyler på en spesifikk eksperimentell modell, nemmlig en rotte anbrakt i temporær isolasjon (permanent mørke).
PROTOKOLL:
Long Evans hannrotter, én måned gamle, underkastes fra de kommer til laboratoriet en lyscyklus på 12 timer lys pr. 24 timer (LD12:12).
Etter tilvenning i to til tre uker anbringes de i bur ut-styrt med et hjul forbundet til et skriversystem for å på-vise fasene av lokomotorisk aktivitet og således overvåke nyktohemeralrytmen (LD) eller cirkadianrytmen (DD).
Så snart de nedtegnede rytmer påviser stabil kontroll av lyscyklusen LD 12: 12, anbringes rottene i permanent mørke
(DD) .
To til tre uker senere, når den frie modus (rytmen som reflekterer modusen for den endogene klokke) er klart eta-blert, mottar rottene en daglig administrasjon av test-molekylet.
Observasjonene utføres ved å synliggjøre aktivitetsrytmene:
- lysrytmens kontroll av aktivitetsrytmene,
- forsvinning av rytmekontrollen i permanent mørke,
- kontroll av den daglige administrasjon av molekylet;
forbigående eller vedvarende virkning.
Et dataprogram gjør det mulig:
- å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten og rytmeperioden i dyrene i fri modus og under behandling, - eventuelt å demonstrere, ved spektralanalyse, forekomsten av cirkadiane og ikke-cirkadiane (f.eks. ultradiane) komponenter.
RESULTATER
Det viser seg klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å oppnå en kraftig virkning på den cirkadiane rytme via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL E: ANTIARRYTMISK AKTIVITET
PROTOKOLL;
(Ref: Lawson J.W et al., J. Pharmacol. Expert. Therap.,
160, 22-31, 1968)
Den testede substans administreres intraperitonealt til en gruppe på tre mus 3 0 min før de utsettes for kloroform-anestesi. Dyrene observeres deretter i 15 min. Fraværet av enhver nedtegnelse av arrytmier og av hjertehastigheter over 200 pr. min (kontroll: 400-480 per min.) i minst to dyr indikerer signifikant beskyttelse.
EKSEMPEL F: BLODPLATEAGGREGASJONSHEMMENDE AKTIVITET:
(Ref: Bertele V. et al., Science, 220, 517-519, 1983
ibid. Eur. J. Pharmacol., 85, 331-333, 1982)
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen (100 /xg/ml) testes med hensyn til deres evne til å hemme den irreversible blod-plateaggregasjon indusert med natriumarakidonat (50 /xg/ml)
i blodplateanriket kaninplasma.
Hemmingen av den maksimale aggregasjon med mer enn 50% indikerer signifikant aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vitro test viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er gode kandidater for behandlingen av kardiovaskulære sykdommer, spesielt tromboser.
EKSEMPEL G: FORLENGELSE AV BLØDNINGSTIDEN
PROTOKOLL:
(Ref.: Djana E. et al., Thromb.Research, 15, 191-197, 1979)
Butler K.D. et al. , Thromb.Haemostatis, 47., 46-49 ,1982)
Testforbindelsene administreres oralt (100 mg/kg) til en gruppe på 5 mus 1 time før standarisert avskjæring av hale-
spissen (0,5 mm).
Musene henges straks opp vertikalt med halene nedstukket i en lengde av 2 cm i et prøverør innholdene en isotonisk saltpppløsning ved 37°C.
Den tid det tar for blødningen å stoppe i en periode på 15 sekunder bestemmes deretter.
En utvidelse av blødetiden på mer enn 50% i forhold til en gruppe med kontrolldyr betraktes som signifikant for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vivo test bekrefter fordelen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen i behandlingen av kardiovaskulære patologier, siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen for-lenger blødningstiden.
EKSEMPEL H: HYPOBAR HYPOKSIATEST
PROTKOLL:
(Ref.: Gotti B. og Depoortere H., Circ. Celebrale, Congrés de Cirkulation Célébrale [Celebral Circulation Congress], Toulouse, 105-107, 1979)
Testforbindelsene administreres intraperitonalt (100 mg/kg)-til en gruppe på tre mus 3 0 min før de anbringes i et kammer ved et hypobart trykk på 20 cm kvikksølv.
Forlengelsen av overlevelsestiden, med hensyn til en gruppe dyr behandlet med vehiklet, på mer enn 100% og i fravær av en depressant effekt på det sentrale nervesystem, indikerer en cerebral beskyttende aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL I: FARMASØYTISK SAMMENSETNING: TABLETTER
1000 tabletter inneholdende en dose på 5 mg N-[2-(7-metoksy-8-allylnaft-l-yl)-etyl]acetamid.

Claims (12)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) hvor: R<1> : representerer en (Cx - C4) alkylenkjede R<2> : representerer et hydrogenatom eller et alkyl; R<3> : representerer en gruppe med formel R<31> hvor n representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 3, X representerer et svovel- eller et oksygenatom og R<5> representerer et hydrogenatom, et usubstituert eller substituert alkyl eller cykloalkyl; - A representerer et radikal valgt fra en alkyl- eller en alkenylgruppe, - R representerer en alkylgruppe, Y danner med benzoringen som den er bundet til en naftalengruppe som eventuelt er partielt hydrogenert, idet det er underforstått at: uttrykket"substituert" i forbindelse med uttrykket "alkyl" betyr at denne gruppen - er substituert med et eller flere radikaler valgt fra halogen, hydroksyl og alkoksy, uttrykket "alkyl" og "alkoksy" betegner lineære eller forgrenede radikaler inneholdene fra et til seks karbonatomer, uttrykket "alkenyl" betegner umettede lineære eller forgrenede radikaler inneholdende 2 til 6 karbonatomer, uttrykket "cykloalkyl" betegner en mettet cyklisk gruppe inneholdende 3 til 8 karbonatomer, deres enantiomerer og deres diastereoisomerer, og deres addisjonssalter med en farmsøytisk akseptabel base.
2. Forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(7-metoksy-8-allylnaft-l-yl)etyl]acetamid.
3. Forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(7-metoksy-8-propyll,2,3,4-tetrahydronaft-l-yl)-etyl] acetamid og dets enantionomer.
4. Forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(7-metoksy-8-propylnaft-l-yl)etyl]acetamid.
5. Forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(7-metoksy-8-allylnaft-l-yl)etyl]butyramid.
6. Forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(7-metoksy-8-allylnaft-l-yl)etyl]cyklopropan-karboksamid.
7. Forbindelse som krevet i krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(7-metoksy-8-allylnaft-l-yl)cyklobutankarboksamid.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med formel. I som krevet i krav 1, karakterisert ved at den omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (II) : hvor R<1>, R<2>, og R<3> og Y er som beskrevet i formel (I) , med en forbindelse med formel (Illa) hvor A har samme definisjon som i formel (I), og Z representerer en avgående gruppe, for eksempel et halogenatom eller en tosylgruppe, for å erholde en forbindelse med formel (IV): hvor A, R<1>, R<2>, R3 og Y er som definert ovenfor, idet denne forbindelse med formel (IV) undergår, ved oppvarming under tilbakeløp, en omdannelsesreaksjon som resulterer i forbindelsen med formel (V): hvor A, R1, R2, R3 og Y er som definert ovenfor, idet denne forbindelse med formel (V) deretter alkyleres med et rad.ilkal med formel R hvor R er som definert i formel (I), for å erholde en forbindelse med formel (I) : hvor A, R, R1, R<2>, R<3> og Y er som beskrevet ovenfor, hvilke forbindelser med formel (I) hvis ønskes kan - renses i henhold til en eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kiselgelkroaratografi, ekstraksjon, filtrering og passering gjennom trekull eller harpiks, - separeres, hvis hensiktsmessig, i ren form eller i form av en blanding i sine mulige enantiomerer eller dia-st ereoisomerer, - eller omdannes til salt med en farmasøytisk akseptabel base.
9. Fremstillingsprosess for forbindelsen med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsen med formel (I) er som krevet i krav 1, hvor Y, R, R<1>, R2 og R3 er som definert i krav 1 og A± er et alkylradikal, karakterisert ved at en forbindelse med formel (I/b): hvor Y, R, R<1>, R2 og R<3> er som ovenfor og A2 er et alkenyl- - radikal, hydrogeneres.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsen med formel (I) som krevet i krav 1, karakterisert ved at den omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (VI): hvor A, R, R<1>, R<2> og Y er som definert i krav 1, med et acylklorid med formel (VII): hvor n og R<5> er som definert i krav 1, eller med det egnede syreanhydrid (blandet eller symmetrisk), for å oppnå en forbindelse med formel (I/c) hvor A, R, Y, R<1>, R<2>, R<5> og n er som definert ovenfor, der det er mulig for forbindelsen med formel (I/c) å bli sammensmeltet med et tionasjonsmiddel for å oppnå forbindelsen med formel (I/e): hvor A, R, Y, R<1,> R<2>, R<5> og n er som definert ovenfor, forbindelsene med formel (I/c) og (I/e) utgjørende gruppen av forbindelser med formel (I), idet det er mulig at forbindelsen med formel (I) som krevet i krav 1, hvis ønskelig: - renses i henhold til en eller flere rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kiselgelkromatografi, ekstraksjon, filtrering og passering gjennom trekull eller harpiks, - separeres, hvis hensiktsmessig, i ren form eller i form av en blanding i sine mulige enantiomerer eller diasterioisomerer, - eller omdannes til salt med en farmasøytisk akseptabel base.
11. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder produktet med formel (I) som krevet i krav 1 eller hvis hensiktsmessig, et av dets addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base, i kombinasjon med et eller flere farmsøytiske akseptable eksipienser.
12. Sammensetning ifølge krav 11, karakterisert ved at den er nyttig i behandlingen av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
NO19962207A 1995-05-31 1996-05-30 Nye alkoksyarylforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO310652B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506434A FR2734814B1 (fr) 1995-05-31 1995-05-31 Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962207D0 NO962207D0 (no) 1996-05-30
NO962207L NO962207L (no) 1996-12-02
NO310652B1 true NO310652B1 (no) 2001-08-06

Family

ID=9479524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19962207A NO310652B1 (no) 1995-05-31 1996-05-30 Nye alkoksyarylforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5668180A (no)
EP (1) EP0745583B1 (no)
JP (1) JPH08325217A (no)
CN (1) CN1064674C (no)
AT (1) ATE188207T1 (no)
AU (1) AU704023B2 (no)
CA (1) CA2177743C (no)
DE (1) DE69605856T2 (no)
DK (1) DK0745583T3 (no)
ES (1) ES2143154T3 (no)
FR (1) FR2734814B1 (no)
GR (1) GR3032289T3 (no)
NO (1) NO310652B1 (no)
NZ (1) NZ286695A (no)
PT (1) PT745583E (no)
ZA (1) ZA964484B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008466A1 (en) * 1994-09-12 1996-03-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
US6043264A (en) * 1995-01-06 2000-03-28 Toray Industries, Inc. Benzene-condensed heterocyclic derivatives and their uses
FR2734816B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE207460T1 (de) * 1995-07-26 2001-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalken-verbindungen mit bindungsaffinität an den melatonin-rezeptor, ihre herstellung und verwendung
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK0957080T3 (da) * 1997-08-07 2006-10-23 Fujimoto Brothers Co Ltd Hidtil ukendte ethylaminderivater
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003220222A1 (en) 2002-03-13 2003-09-29 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
WO2006019497A2 (en) * 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep-inducing compounds and methods related thereto
WO2006084033A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
EP2909166A4 (en) * 2012-10-22 2016-10-26 Symed Labs Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF AGOMALATIN USING NEW INTERMEDIATES
US20230116403A1 (en) 2019-12-02 2023-04-13 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
AU2022292554A1 (en) 2021-06-14 2024-01-04 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2696453B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2713636B1 (fr) * 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
NO962207L (no) 1996-12-02
FR2734814B1 (fr) 1997-07-04
PT745583E (pt) 2000-04-28
CA2177743C (fr) 2000-08-08
NO962207D0 (no) 1996-05-30
DE69605856D1 (de) 2000-02-03
ATE188207T1 (de) 2000-01-15
ES2143154T3 (es) 2000-05-01
EP0745583A1 (fr) 1996-12-04
AU704023B2 (en) 1999-04-15
DK0745583T3 (da) 2000-05-29
US5668180A (en) 1997-09-16
AU5455996A (en) 1996-12-12
FR2734814A1 (fr) 1996-12-06
NZ286695A (en) 1997-05-26
ZA964484B (en) 1996-12-12
DE69605856T2 (de) 2000-07-20
EP0745583B1 (fr) 1999-12-29
CN1145896A (zh) 1997-03-26
JPH08325217A (ja) 1996-12-10
CN1064674C (zh) 2001-04-18
GR3032289T3 (en) 2000-04-27
CA2177743A1 (fr) 1996-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5731352A (en) Aryl(alkyl)propylamides
NO310652B1 (no) Nye alkoksyarylforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
JP2999143B2 (ja) 新規な三環式アミド化合物、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
US5780512A (en) Alkylated (hetero) cyclic compounds
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
KR100912163B1 (ko) 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
AU688965B2 (en) New O-arylmethyl-N-(thio)acylhydroxylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5998461A (en) Tricyclic amide compounds
US6071946A (en) Tricyclic urea compounds
NZ556189A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application