PT745583E

PT745583E - Compostos alcoxi-arilos tendo uma afinidade para os receptores melatoninergicos,processo para a sua preparacao e as composicoes farmacuticas que os contm

Info

Publication number: PT745583E
Application number: PT96401158T
Authority: PT
Inventors: Daniel Lesieur; Pierre Renard; Patrick Depreux; Philippe Delagrange; Veronique Leclerc
Original assignee: Adir
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 2000-04-28
Also published as: NO962207L; FR2734814B1; NO310652B1; CA2177743C; NO962207D0; DE69605856D1; ATE188207T1; ES2143154T3; EP0745583A1; AU704023B2; DK0745583T3; US5668180A; AU5455996A; FR2734814A1; NZ286695A; ZA964484B; DE69605856T2; EP0745583B1; CN1145896A; JPH08325217A

Description

1

DESCRIÇÃO ‘‘COMPOSTOS ALCOXI-ARDLOS TENDO UMA AFINIDADE PARA OS RECEPTORES MELATONINÉRGICOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos compostos alcoxi-arilos, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Numerosos estudos evidenciaram nestes últimos dez anos o papel capital da melatomna (5-metoxi-N-acetil-tnptarnina) no controlo do ritmo circadiano e das funções endócrinas, e os receptores da melatonina foram caracterizados e localizados.

Além da sua acção benéfica sobre as perturbações do ritmo circadiano (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) e do sono (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222-226), os ligandos do sistema melatoninérgico possuem interessantes propriedades farmacológicas sobre o sistema nervoso central, em particular ansiolíticas e antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp 264-272) e analgésicas (Pharmacopsychiat, 1987, 20, pp 222-223) assim como para o tratamento das doenças de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321-341) e de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170-174). De igual modo, estes 2 compostos mostraram uma actividade sobre determinados cancros (Melatonin--clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pág. 164-165), sobre a ovulação (Science 1987, 227, pp 714-720) e sobre a diabetes (Clinicai endocrinolgy, 1986, 24, pp 359-364).

Compostos que permitem actuar sobre o sistema melatoninérgico constituem portanto para o clínico excelentes medicamentos para o tratamento de patologias ligadas ao sistema melatoninérgico e em particular as mencionadas anteriormente. A requerente descobriu novos compostos alcoxi-arilos, com estrutura original, que mostram uma afinidade muito elevada para os receptores melatoninérgicos e que apresentam, in vitro e in vivo, um grande interesse farmacológico e terapêutico. A invenção diz mais particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I):

na qual : - o símbolo R1 representa uma cadeia alquilémca C[-C4 não substituída ou substituída por um radical escolhido entre alquilo, hidroxi, alcoxicarbonilo e carboxilo; - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa : . ou um grupo de fórmula geral R31

- C - (CH2)n - R5 (R31)

II x na qual o símbolo n representa o número zero ou um número inteiro de 1 a 3, o símbolo X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído, um grupo alcenilo, um grupo alcinilo, um grupo cicloalquilo não substituído ou substituído, um grupo dicicloalquilalquilo não substituído ou substituído, . ou um grupo de fórmula geral Rj2: - C - NH - (CH2)m - R6 (R32)

II X’ na qual o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, o símbolo m representa o número zero ou um número inteiro de 1 a 3, e o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído, um grupo alcenilo ou um grupo alcinilo, entendendo-se que o símbolo R6 pode representar igualmente um grupo cicloalquilo não substituído ou substituído ou um grupo diciciloalquilalquilo não substituído ou substituído quando o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio; - o símbolo A representa um radical escolhido entre um grupo alquilo não substituído ou substituído e um grupo A’ escolhido entre um grupo alcenilo ou um grupo alcinilo, - o símbolo R representa um grupo escolhido entre um grupo alquilo não

substituído ou substituído, um grupo alcenilo, um grupo alcinilo, um grupo cicloalquilo não substituído ou substituído, um grupo cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, um grupo arilo não substituído ou substituído, um grupo arilalquilo não substituído ou substituído, um grupo diarilalquilo não substituído ou substituído, um grupo cicloalcenilo e um grupo cicloalcenilalquilo, o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado um grupo Y1 que - ou representa um grupo escolhido entre naftaleno, benzofurano, benzotiofeno e indol, no caso de o símbolo A representar um grupo A:, - ou representa um grupo naftaleno, no caso de A representar um radical alquilo não substituído ou substituído, sendo o símbolo Y1 eventualmente parcialmente hidrogenado, entendendo-se que : a expressão “substituído” que afecta o termo “alquilo” significa que este grupo se encontra substituído por um ou mais radicais escolhidos entre halogéneo, hidroxi e alcoxi, - a expressão “ substituído” que afecta os termos “cicloalquilo”, “cicloalquilalquilo” e “dicicloalquilalquilo” significa que estes grupos se encontram substituídos na parte cicloalquilo por um ou mais grupos escolhidos entre halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi e oxo, a expressão “substituído” que afecta os termos “arilo”, “arilalquilo” e “diarilalquilo” significa que estes grupos se encontram substituídos no 5 5

núcleo aromático por um ou mais radicais escolhidos entre halogéneo, alquilo, alquilo substituído por um ou mais grupos escolhidos entre halogéneos, alcoxi e hidroxi, - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam radicais de cadeia linear ou ramificada que comportam 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam radicais de cadeia linear ou ramificada insaturados com 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo cíclico com 3 a 8 átomos de carbono, saturado, o termo “cicloalcemlo” designa um grupo cíclico insaturado com 3 a 8 átomos de carbono, - o termo “arilo” designa um grupo fenilo ou naftilo, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Particularmente, a invenção diz respeito : - aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R1 representa uma cadeia etilénica, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R* representa um átomo de hidrogénio, - aos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral R31, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R3 representa um 6 grupo alquilo, aos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo R5 representa um grupo cicloalquilo, - aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral R32, r aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R6 representa um grupo alquilo, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R6 representa um grupo cicloalquilo, - aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio, - aos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo x representa um átomo de enxofre, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo X’ representa um átomo de enxofre, - aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um radical alquilo, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A representa um radical A’, - aos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo A’ representa um radical alcemlo. 7 - aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo A’ representa um radical alcinilo, - aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um radical alquilo, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um radical alcemlo, aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um radical alcinilo, - aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado, um grupo naftaleno, - aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado, um grupo tetra-hidronaftaleno, aos compostos de fórmula geral (I) ha qual o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado, um grupo indol, e aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado, um grupo benzofúrano ou benzotiofeno.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito : aos compostos de fórmula geral (b)

na qual os símbolos A, R, R1, R: e R3 têm os significados definidos antes na 8 fórmula geral (I), - aos compostos de fórmula geral (I2)

na qual os símbolos A’, R, R1, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), e aos compostos de fórmula geral (I3): A ^2 R—O—í- |j J R1—N—R3 (¾) na qual os símbolos A, R, R1, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I).

Por exemplo, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I4) :

na qual os símbolos A, R, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), 9 aos compostos de fórmula geral (I5) :

na qual os símbolos A’, R, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), e aos compostos de fórmula gerais (I6) :

na qual os símbolos A, R, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I).

De maneira particular, os radicais alquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, pentilo e hexilo e os isómeros de esqueleto dos radicais pentilo e hexilo, os radicais alcenilo presentes na . fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo e hexenilo e os seus isómeros consoante a posição da ligação dupla, os radicais alcinilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo e hexinilo, e os seus

isómeros consoante a posição da ligação tripla, os radicais alcoxi presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi e hexiloxi e os isómeros de esqueleto dos radicais pentiloxi e hexiloxi, os halogéneos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre o bromo, o cloro, o flúor e o iodo, os cicloalquilos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo, os cicloalcenilos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclooctenilo, e os grupos alquileno presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos entre metileno, etileno, tnmetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos da invenção, pode-se citar a título de exemplos e de maneira não limitativa, os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio, ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, e as bases orgânicas como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina, a terc-butilamina, a diciclo-hexilamina e a arginina. A presente invenção diz respeito ao processo para a preparação dos 11 compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II):

11 HO

(II) na qual os símbolos R1, R2 e R3 e Y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), com um composto de fórmula geral (ITI/a) : A - Z (111/a) na qual o símbolo A tem os mesmos significados que na fórmula geral (1) e o símbolo Z representa um grupo eliminável, por exemplo um átomo de halogéneo ou um grupo tosilo. para se obter um composto de fórmula geral (IV) : A-0

R—N-R3

R2 I (IV) na qual os símbolos A, R1, R^, R3 e Y têm os significados definidos antes, submetendo-se este composto de fórmula geral (IV) sob refluxo a uma reacção de transposição que conduz ao composto de fórmula geral (V) :

na qual os símbolos A, R1, R\ R3 e Y têm os significados definidos antes, sendo em seguida este composto de fórmula geral (V) alquilado com um 12 radical de fórmula geral R em que R tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (I) :

(I) na qual os símbolos A, R, R1, R2, R3 e Y têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I) que podem ser, se assim se desejar, purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resma, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A alquilação dos compostos de fórmula geral (V) por um grupo R pode fazer-se por exemplo graças a um composto de fórmula geral (ΙΙΙ/b) : R-Z’ (IIT/b) na qual o símbolo R tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Z’ representa um grupo eliminável, por exemplo um átomo de halogéneo ou um grupo tosilo, ou graças a um sulfato de dialquilo. A invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) : 13 13

(l/a) na qual os símbolos Y, R, R1, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Ai representa um radical alquilo, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral (I/b) :

na qual os símbolos Y, R, R1, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo A2 representa um radical alcenilo.

Os compostos de fórmula geral (I) em que o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado um grupo di- ou tetra-hidronaftaleno podem ser obtidos mediante hidrogenação dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que o símbolo Y forma com um núcleo benzo ao qual se encontra ligado um grupo naftaleno. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI) :

R-O

A

-K I

.Y (VI) 14 na qual os símbolos A, R, R1, R2 e Y têm os significados definidos antes na fórmula geral (1), a) com um cloreto de acilo de fórmula geral (VII) :

Cl - C - (CH2)„ - R5 (VII)

II o na qual os símbolos neR5 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), ou com o anidrido de ácido (misto ou simétrico) correspondente, b) ou então com um iso-(tio)-cianato de fórmula geral (VIII) : X = C = N - (CH2)m - Ró (VIII) na qual os símbolos X, m e R6 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) para se obter, respectivamente : a) o composto de fórmula geral (I/c) : A c2 (l/c) ΛΥΛ . f [ —O—|— I -4— R— N-C—(CH.)n — R3 na qual os símbolos A, R, Y, R1, R", R' e n têm os significados definidos antes, ou b) o composto de fórmula geral (I/d) .

na qual os símbolos A, R, Y, R1, R', R6, X e m têm os significados definidos 15 antes, podendo o composto de fórmula geral (I/c) ser submetido à acçào de um agente de tionação, tal como reagente de Lawesson, para se obter os compostos de fórmula geral (1/e):

A

na qual os símbolos A, R, Y, R1, R\ R‘ e m têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmula geral (I/c), (l/d) e (I/e) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I), podendo os compostos de fórmula geral (I) ser, se assim se desejar, purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resma, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, ou salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As matérias primas utilizadas nos processos descritos anteriormente são ou comerciais ou conhecidas no estado da técnica, ou facilmente acessíveis ao especialista na matéria de acordo com processos bem conhecidos na literatura. Far-se-á mais particularmente referência, para os compostos de fórmula geral (II), às descrições da patente de invenção EP 447 285 e do 16 pedido de patente de invenção EP 530 087, incorporadas por referência.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas muito interessantes para o clinico assistente.

Os compostos de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas que os contêm verifícam-se ser úteis no tratamento das perturbações do sistema melatoninérgico e das perturbações ligadas ao sistema melatoninérgico. O estudo farmacológico dos derivados da invenção mostrou, com feito, que eles não eram tóxicos, dotados de uma afinidade selectiva muito elevada para os receptores da melatonina e possuíam importantes actividades sobre o sistema nervoso central e, em particular, revelaram propriedades terapêuticas sobre as perturbações do sono, propriedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas assim como sobre a microcirculação que permitem estabelecer que os produtos da invenção são úteis no tratamento do stress, das perturbações do sono, da ansiedade, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolia, das perturbações do apetite, da obesidade, da psoriase, das perturbações psicóticas, da epilepsia, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas perturbações ligadas ao envelhecimento normal ou patológico, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, assim como das perturbações da circulação cerebral. Num outro domínio de actividade, verifica-se que os produtos da invenção possuem propriedades inibidoras da ovulação, de imunomoduladores e que são 17 17

susceptíveis de ser utilizados no tratamento anticanceroso.

Os compostos serão utilizados de preferência nos tratamentos das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e da obesidade.

Por exemplo, os compostos serão utilizados no tratamento das depressões sazonais e das perturbações do sono.. A presente invenção tem igualmènte por objecto as composições farmacêuticas que contêm os produtos de fórmula geral (I) ou neste último caso um dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais particularmente as que são convenientes para a administração oral, parenténca, nasal, per- ou transcutânea, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e em particular os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou dos tratamentos eventualmente associados e encontra-se compreendida entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas em 1 ou 2 tomas, mais particularmente I a 100 mg, por exemplo 1 a

10 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de modo algum.

PREPARAÇÃO 1 : N-[2-(7-HIDROXI-NAFT-l-fL)-ETlL|-ACETAMIDA Estádio A : BROMIDRATODE2-(7-HIDROXINAFT-l-IL)-ETILAMINA

A

NHj. HBr

Kst:!dío A

Reagentes :

Cloridrato de 2-(7-metoxi-naft-l-il)-etilami.na 58 mmol (13,8 g)

Solução aquosa de HBr a 47 % 390 mmol (46 cm3)

Modo operatório :

Em um balão de 250 cm3, introduz-se o cloridrato de etilamina e a solução de HBr a 47 %. Aquece-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento, filtra-se o meio reaccional.

Características :

Massa molecular : 268,16 g para C ijH^rNO

Aspecto : sólido branco

Ponto de fusão : 174 - 175°C

Rf: 0,72 eluente : Metanol-amoníaco a 28 % (4 - 1)

Rendimento : 80 %

Solvente de recristalízação : acetato de etilo/hexano (1-3)

Análise espectroscópica no infravermelho : 19 19 3240 - 3460 cm' v OH 3040-3100 cm’1 v C = C torsão 2950 - 3060 cm'1 vCH 2480 - 2720 „ -i cm v NH3 Análise espectroscópica de RMN (80 MHz, DMSO-d, 3,0-3,2 ppm maciço 4H H2, H3 7,0-7,9 ppm maciço 6H H aromáticos 8,1 ppm singuleto 3H H4 9,8 ppm singuleto 1H Hl Análise elementar : %C % H % N Calculada : 53,75 5,26 5,22 · Encontrada : 53,84 . 5,30 5.32

Estádio B : N-[2-(7-HIDROXI-NAFT-l-EL)-ETIL]-ACETAMIDA

NHCOCHa

Kstifdio U

Reagentes :

Bromidrato de 2-(7-hidroxi-naít-l-il)-etilamina 3,8 mmol (1,02 g)

Carbonato de sódio 8,5 mmol (0,90 g)

Cloreto de acetilo 3,8 mmol (0,30 g)

Modo operatório :

Em um frasco de 50 cm3, dissolvem-se em 5 cm3 de água o 20 carbonato de sódio e, sob agitação, adiciona-se o bromidrato. Adicionam-se 20 cm3 de acetato de etilo à suspensão obtida e depois despeja-se gota a gota o cloreto de acetilo. Mantém-se a agitação durante 30 minutos (a solução é límpida). Éxtrai-se a fase orgânica com água, depois com uma solução aquosa de HC1 IN e depois com água até á neutralidade das águas de lavagem. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e seca-se sob vazio reduzido.

Características :

Massa molecular : 229,27 g para Ci+H^NO-Aspecto : sólido branco Ponto de fusão : 125 -126°C

Rf: 0,32 eluente : Acetona-Tolueno-Ciclo-hexano (4-4-2) Rendimento : 60 %

Solvente de recristalização : água Análise espectroscópica no infravermelho : 3340 „ -1 cm v OH 2980 cm'1 vCH 1640 cm'1 v CO amida

Análise espectroscópica de RMN (80 MHz, CDC13, δ): 2,0 ppm singuleto 3H H5 3,2 ppm tripleto 2H H2 J 3,6 ppm multipleto . 2H H3 5,8 ppm sinal 1H H4

7,0-7,9 ppm maciço 6H H aromáticos 9,8 ppm singuleto 1H Hl Análise elementar: %C % H % N. Calculada . 73,34 6,59 6,11 Encontrada : 72,99 6,57 6,29 PREPARAÇÕES 2 A 10 :

Procedendo de maneira análoga à descrita para a preparação 1 mas utilizando ou o cloreto de acilo ou o anidrido de ácido apropriado, obtêm-se as preparações seguintes :

PREPARAÇÃO 2 : N-[247-HIDROXI-NAFT-l-IL)-ETlLj-FORMAiYIIDA PREPARAÇÃO 3 : N-[2-<7-HroROXI-NAFT-l-IL>-ETILl-PROPIONAiVIIDA PREPARAÇÃO 4 : N-[2-(7-HIDROXl-NAFr-l-[L)-ETlL]-BUTIRAMIDA PREPARAÇÃO 5 : N-[2-(7-HlDROXl-NAFr-l-lL)-ETIL]-PENTANAMIDA PREPARAÇÃO 6 : N-l2-(7-HTOROXI-NAIT-l-IL)-ETlI,j-HEXANAIVHDA PREPARAÇÃO 7 : N-[2-(7-RmROXI-NAFT-l-IL)-ETIL]-HEPTANAMIDA PREPARAÇÃO 8 : N-|2-(7-HIDROM-NAFr-l-ILriETIL]-ClCLOPROPANO-CARBOXAMIDA

PREPARAÇÃO 9 : N-f2-(7-HlDROXI-NAFT-l-IL)-ETILJ-CICLOBUTANO-CARBOXAMIDA PREPARAÇÃO 10 : N-[2-(7-HIDROXI-NAFT-l-IL)-ETILI-TRlFLUORO-

ACFTAVUDA

PREPARAÇÃO 11: N-[2-(7-HIDROXI-NAFr-l-IL)-EnLl-íODOACETAMlDA 22 22

PREPARAÇÃO 12 : >42-(7-HIDROXI-\AFr-l-II.)-EriL]-Ν’-METILUREIA

Fazendo reagir o cloridrato de 2-(7-metoxi-naft-l-il)-etilamina com o isocianato de metilo, obtém-se o composto do título. PREPARAÇÕES 13 A 30 :

Procedendo tal como descrito na preparação 12 mas utilizando o isso(tio)cianato apropriado, obtêm-se os compostos seguintes : PREPARAÇÃO 13 : N-12-(7-HIDROXI-NAFT-l-IL)-ETIL]-U RE IA PREPARAÇÃO 14 : N-(2-(7-HIDROXI-NAFT-1-IL)-E1IL]-N'-ET1LLíREIA PREPARAÇÃO 15 : N-[2-(7-HIDROXI-NAFT-l-lL)-EriL|-N,-PROPIJLUREIA PREPARAÇÃO 16 : N-[2-(7-HlDROXI-NAFT-l-IL)-EnL|-N,-BIJTILUREIA PREPARAÇÃO 17 : N ^-HIDROXI-NAFr-l-ILJ-ETILl-N^PENTlLlJREU PREPARAÇÃO 18 : N-[2-(7-HIDROXI-NAFr-l-IL)-ETlLJ-N*-HEXILUREIA PREPARAÇÃO 19 : N-{2K7-HIDROXI-NAFT-l-lL)-EnL]-N’AlCLX)PROPIL-

UREIA PREPARAÇÃO 20 : N-{2-(7-HIDRO,\l-NAFT-l-IL>-ETrL]-N'-CICLOBUTIL·

UREIA PREPARAÇÃO 21 : N-[2-(7-mDROXI-NAFr-l-lL)-ETÍL|-N'-CICLO-HEXIL·

UREIA PREPARAÇÃO 22: N-{2-(7-HIDROXI-\AFr-l-IL)-ETIL]-TIOlREIA PREPARAÇÃO 23: N-{2-(7-HroROXI-NAFr-l-lL)-EnL|-N,-i\IETILTIOUREIA PREPARAÇÃO 24: N-(2-(7-HlDROXI-\AFr-l-IL)-ETIL|-N,-LHLTIOUREIA PREPARAÇÃO 25 : X-|2-(7-HIDROXI-NA]T-l-n.)-EniL]-N,-PROPILnO-

UREIA 23 PREPARAÇÃO 26: Ν-β<7-HTOROXI-NAFT-l-ILVEriLI-N^BUnLTOIJREIA PREPARAÇÃO 27 : N-j^T-HIDROXI-NAFT-l-ILVETILI-N^PENTlLTIO-

URE1A PREPARAÇÃO 28: N-{2-(7-HIDROXI-NAFT-l-IL)-ETIL|-N’-EIEXILTOUREIA PREPARAÇÃO 29 : N^7-HIDROXl-XAFri-IL>ETlL]-N^ISOPROPILnO-

UREIA PREPARAÇÃO 30 : Ν-|2^7-ΗΓ0Κ0ΧΙ-ΝΑΡΤ-1-ΙΕ)-ΕΤΙί|-Ν,-Ι50ΒΙΊ^Ή0-

UREIA PREPARAÇÃO 31: ^-[2-(SHlDR0XI-IMX)L·0-LL)-LTlLJ-ACETA\lIDA (J. Med. Chem. 1970, j_3, PP 1205 - 1208) PREPARAÇÃO 32: N-|2-(5-HlDROXI-BEiN7X)FLíR^-IL)-ETIL|-ACETAMIDA PREPARAÇÃO 33: N-|2-(5-HroRO,XI-BENZOTíOFEN-3-IL)-Eni.|-ACETAiVnDA (J. Med. Chem. 1970, J3, PP 1205 - 1208)

EXEMPLO 1 : N-[2-(7-METOXI^8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETILJ-AC ETAMIDA

Estádio A : N-[2-(7-ALILOXI-NAFT-l-IL)-ETrLl-ACETAMIDA

5 4

Kst;idíí> Λ 24

Reagentes : N-[2-(7-hidroxi-naft-l-il)-etil]-acetamida 20 mmol (5 g)

Carbonato de potássio 50 mmol (6,91 g) Brometo de alilo Modo operatório : 30 mmol (3,63 g)

Dissolve-se o composto obtido na preparação 1 em 100 cm3 de acetona anidra. Adiciona-se o carbonato de potássio e deixa-se sob agitação a refluxo durante 30 minutos. Adiciona-se gota a gota o brometo de alilo. Deixa--se a refluxo e sob agitação durante 3 horas. Após arrefecimento, filtração o meio reaccional e seca-se o filtrado sob vazio reduzido. Purifica-se o óleo obtido mediante cromatografia sobre coluna.

Características : iMassa molecular : 269,33 g para Ci7H19N02 Aspecto : óleo

Rf: 0,19 eluente : Acetona - Tolueno - Ciclo-hexano (2-3-5)

Rendimento : 87 %

Análise espectroscópica no infravermelho : 3260 cm'1 v NH amido 2920 - 2840 cm'1 vCH 1635 cm'1 v CO amido 1590 cm'1 < n II o

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz. CDCI3, δ): 1,90 ppm singuleto 3H Hg

25 3,20 ppm tripleto 2H He 1 ? II o X N 3,60 ppm multipleto 2H Hd 4,70 ppm dupleto 2H Hc Job = 5,3 Hz 5,30 ppm dupleto 1H Ha cis Ja-b = 10,5 Hz 5,50 ppm dupleto 1H Ha trans J3.b = 17,3 Hz 5,60 ppm sinal 1H Hf 6,15 ppm multipleto 1H Hb 7,15 ppm dupleto desdobrado 1H H6 JaiD= 8,9 Hz; 23 Hz 7,18-7,22 ppm maciço 2H H2,3 7,40 ppm dupleto 1H H8 Jmda = 2,3 Hz 7,65 ppm multipleto 1H H4 7,75 ppm dupleto 1H H5 Jorto = 8,9 Hz Análise elementar : 1 1 %C % H % N Calculada : 75,80 7,11 5,20 Encontrada : 75,75 7,15 5,20 Estádio B: N-[2-(7-HIDROXI-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETIL]-ACETAMIDA

Reagentes :

Kshidííi li N-[2-(7-aliloxi-naft-1 -il)-etil]-acetamida 7,4 mmol (2 g) 26 Ν,Ν-dimetilanilina 7,4 mmol (10 cm3)

Modo operatório :

Dissolve-se a N-[2-(7-aliloxi-naft-l-il)-etil]-acetamida em Ν,Ν-dimetilanilina e aquece-se o meio reaccional a refluxo (200°C) durante 2 horas. Após arrefecimento, adiciona-se 20 cm3 de éter e extrai-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % e depois com água. Acidifica-se em seguida a fase aquosa com uma solução aquosa de HC1 6N e deixa-se sob agitação durante alguns minutos. Filtra-se o precipitado obtido.

Características :

Massa molecular : 269,33 g para C17Hi9N02 Aspecto : sólido amarelo pálido Temperatura de fusão :-157- 159°C

Rf: 0,38 eluente : Acetona - Tolueno - Ciclo-hexano (4-4-2)

Rendimento : 84 %

Solvente de recristalização :

Análise espectroscópica no infravermelho : 3280 cm'1 v ΝΉ amida

2860 - 3000 cm'1 v CH 1600 cm'1 v CO amida

Análise espectroscópica de RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1,83 ppm singuleto 3H Hh 3,20 ppm sinal 2H He 27

27 3,25 ppm sinal 2H Hf 3,90 ppm sinal 2H Hd 4,65 ppm dupleto 1H Hb trans Jw=17,2Hz 4,95 ppm dupleto 1H Hb cis Jb-c = 8,8 Hz 6,05 ppm multipleto 1H Hc 7,14-7,23 ppm maciço 3H H2,3,6 7,64 - 7,68 ppm maciço 2H H4,5 8,08 ppm sinal 1H Hg 9,60 ppm singuleto 1H Há permeável em D20 Análise elementar : %C % H % N Calculada : 75,81 7,11 5,20 Encontrada : 75,72 7,09 5,31 Estádio C : N-[2-(7-METOXl-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETIL]-ACETAMlDA

Ksu-ídío ('

Reagentes : (1 g) 4.10'3 mole (32 cm3) 0,08 mole (7,6 cm3) 0,08 moie N-[2-(7-hidroxi-8-alil-naft-1 -il)-etil]-acetamida

Solução aquosa de soda a 10 % Sulfato de dimetilo Modo operatório :

Dissolve-se a N-[2-(7-hidroxi-8-aIil-naft-l-il)-etil]-acetamida na 28 solução aquosa de hidróxido de sódio à temperatura de 50°C. Interrompe-se o aquecimento ao cabo de 10 minutos e deixa-se arrefecer sob agitação após o que se adiciona gota a gota o sulfato de dimetilo. Extrai-se a fase aquosa 2 vezes com 20 cm3 de éter, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10 % e depois com água até à neutralidade das águas de lavagem. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e evapora-se sob vazio.

Características : 283,37 g/mole para C^HiiNO?

Aspecto : sólido esbranquiçado Temperatura de fusão : 98 - 99°C

Rf: 0,38 eluente : Acetona - Tolueno - Ciclo-hexano (4-4-2) Rendimento : 81 %

Análise espectroscópica no infravermelho : 3260 - 3060 cm' : v ΝΉ amida 3000 - 2820 cm*1 : vCH 1630 cm'1 : v CO amida 1610 e 1590 cm'1 u II u > 1250 cm'1 : v CH30

Análise espectroscópica de RMN (300 ΜΗζ, CDC13, δ): 1,94 ppm singuleto 3H Hg 3,37 ppm tripleto 2H He 3,54 ppm multipleto 2H Hf

3,94 ppm singuleto 3H Ha 3,98 ppm dupleto 2H Hd Jd.c = 4,6 Hz 4,73. ppm dupleto 1H Hb trans Jb_c= 17,3 Hz 5,02 ppm dupleto 1H Hb cis Jb-c= 10,2 Hz 5,50 ppm sinal 1H Hg 6,15 ppm multipleto 1H Hc 7,21-7,33 ppm maciço 3H H2,3,6 7,69 ppm dupleto 1H H4 Jono = 7,4 Hz 7,79 ppm dupleto 1H H5 Jorto = 9,0 Hz Análise elementar: %C % H % N Calculada : 76,30 7,47 4,94 Encontrada : 76,51 7,64 5,21 EXEMPLOS 2 a 14 :

Procedendo conforme descrito no Exemplo l, mas substituindo a função hidroxi pelo radical apropriado, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 2 : N-[2-(7-ETOXI-8-ALlL-NAFT-l-lL)-EriI,|-ACETAMIDA EXEMPLO 3: N-{2-(7-PROPO,XI-^ALIL-NAFr-l-[L)-ETIL]-ACETAMIDA

Ponto de fusão : 130 - 131°C

EXEMPLO 4 : N-12-( 7-B U TIL OXI-8-ALIL-NAFT- 1-ILEETIL)-ACETAMIDA EXEMPLO 5 : N-|2-(7-PEIVnLOXI^ALIL-NAFr-l-IL)-ETIL|-ACETAMIDA EXEMPLO 6 : N-|2-(7-HEXILOXI-8-ALIL-XAfT-l-IL)-ETlL|-ACETA\llDA 30 EXEMPLO 7 : N-(2<7-CICLOPROPILMETOXI-»-ALIL-IVAFr-l-IL)-ETILJ-

-ACETAMIDA

EXEMPLO 8 : N-[2-(7-CICLO-HEXlLOXI-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETlL]--ACETAMIDA

EXEMPLO 9 : N-{2-(7-ALILOXI-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETiL|-ACETAMroA EXEMPLO 10: N-|2-(7-VINTLOXI^ALIL-NAFr-l-IL)-EriL]-ACETAMIDA EXEMPLO 11 : N-[2-(7-PROPARGILOXI-8-ALIL-NAFT-l-ÍL)-ETILJ--ACETAMIDA

EXEMPLO 12 : N-[2-(7-BE>ZILOXI-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETlLj-AC ET A ΜI DA EXEMPLO 13 : N-|2-(7-BENZIDRILOXI-8-ALrL-NAFT-l-IL)-ETIL|--ACETAMIDA EXEMPLO 14 : N-[2-(7-aCLO-HEXEN-3-lLOXI-8-ALLL-NAFT-l-IL>-EnL]--ACETAM1DA EXEMPLOS 15 A 46 :

Procedendo conforme descrito no Exemplo 1, mas utilizando as preparações apropriadas, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes : PREPARAÇÃO 15: X-[2-(7-METOXI-^ALIL-NAFr-l-IL>-ETIL]-FORMAMrDA PREPARAÇÃO 16 : N-(2-(7-METOXI-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETILJ-

- PROPIONAMIDA Ponto de fusão : 90 - 92°C

PREPARAÇÃO 17: N-[2-(7-METOXI-8-ALlL-NAFT-l-IL)-ETlL]-BLTIRAMIDA

Ponto de iusão: 75 - 77C 31 31

PREPARAÇÃO 18: N-{2-(7-MErOXI-^ALIL-NAFT-l-IL)-ETILI-PENTANAiVIIDA

Ponto de fusão :60 - 62^0 PREPARAÇÃO 19: Ν-[2-(7-ΜΕΓΟΧ1-^ΑΕΠ^ΝΑΙΤ-1-ΙΕ)-ΕΤΙΕ1-ΗΕΧΑΝΑΜΙΟΑ PREPARAÇÃO 20: Ν-{2-(7-ΜΕΤΟΧ1-^ΑΕη^ΝΑΡΤ-1-ΙΕ>-ίπΊΕ|-ΗΕΡΤΑΝΑΜΙΟΑ PREPARAÇÃO 21 : N-|2-(7-METOXI-8-ALIL-NAFT-1 -IL)-ETtL]-CICLO-

PROPANOCARBOXAjMIDA

Ponto de fusão: 112 -114*^ PREPARAÇÃO 22: N-f2-(7-METOXI-Ã-ALIL-NAfT-l-IL)-ETrL|-CICLOBUTANO-

CARBOXAMIDA

Ponto de fusão; 92-96°C PREPARAÇÃO 23 : N-|2-(7-METOXI-8-ALIL-NAFT-l-IL^ETIL|-TRIFLUORa

ACETAM1DA PREPARAÇÃO 24 : N-[2-(7-METOXI-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETILJ-IODO-

ACETAMIDA PREPARAÇÃO 25 : N-|2-(7-METOXI-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETILJ-\-

-METILURELA PREPARAÇÃO 26: N-{2-(7-iVIETOXI^-ALIL-NAFr-l-IL)-ETILl-URElA PREPARAÇÃO 27: Ν42-(7-\ΙΕΤΟΧΙ^ΑΕΙ1^ΝΑΓΓ-1-ΙΕ)-ΕΤΙΕ]-Ν,ΕΓΙΕυΚΕΙΑ PREPARAÇÃO 28 : N-[2-(7-iVlETOXI^8-ALIL-NAFr-l-IL)-ETlLl-N,-PROPIL-

UREIA PREPARAÇÃO 29 : N-[2-(7-METOXI-8-ALlL-NAFT-l-lL)-ETlL|-N?-BUTIL-

LREIA PREPARAÇÃO 30 : N^-METOXI-S-AUL-NAFT-l-IL^ETILl-ÍV^PENTIL- 32 32

UREIA PREPARAÇÃO 31 : Ν-ί^-ίνίΕΤΟΧΙ^-ΑυίΙ^ΝΑΓΓ-Ι-ΐυ^ΕΤίυΐ-Ν’-ΗΕΧΙΙ^

UREIA PREPARAÇÃO 32 : N-{2<7HVIFrOXI-8-ALIL-NAFr-l-lL)-ETIL|-N’-aCLO-

PROPlLrUREIA PREPARAÇÃO 33 : Ν-|2<7ι\ΙΕΊΟΧΙ-8-ΑυΐΙ^ΝΑίΤ-1-ΐυ)-ΕΤΐυ|-Ν -€Ι€υθ-

BUIILUREIA PREPARAÇÃO 34 : N42-(7-METOXI-8-ALIL-N AFT-1 -IL)-ETIL]-N-OCIX)-

-HEXILUREIA PREPARAÇÃO 35: Ν-{2<7-ΜΕΤΟΧ1-8-ΑΕ1Ι^ΝΑΡΤ-1-ΙΕ)-ΕΤΙΕ]-ΉθυΒΕΙΑ PREPARAÇÃO 36 : N-{247->IETOXI-8-ALn^NAFr-l-IL)-ETIL]-N -METILTIO-

UREIA PREPARAÇÃO 37 : N ^T METOXI-S-ALIL-NAFr-l-ILUETILl-N-ElILTIO-

UREIA

PREPARAÇÃO 38: N-[2-(7-iVIETOXI-^ALILJVAFr-l-n.)-BTILj-N’-PROPILTIO-UREIA PREPARAÇÃO 39 : N4247-\lETOXI^AUl^\AFT-in>Em]-N'-BUTTLTIO-

UREIA

PREPARAÇÃO 40 : Ν-{2-(7-ΜΕΤΟΧΙ-^Αυΐυ-ΝΑΓΓ-1-ΐυ)-Εηυΐ-Ν,-ΡΕΑΊΠυΉΟ-UREIA PREPARAÇÃO 41 : N-^-MErOXI-S-ALUL-NAFr-l-ILVETlLl-N-HEXILTia

UREIA PREPARAÇÃO 42 : N-{2-(7-iVlETOXI-8-ALIL-NAFT-l-IL)-ETIL|-N,-ISOPROPIL· 33 33

TOUREIA

EXEMPLO 43 : N-^-METOXI-S-ALn^XAFT-l-IL^Emi-NMSOBLTILTIO-UREIA EXEMPLO 44: ^2-(5-METOXI-4-ALIL-CVDOL3-IL)-EnLI-ACETAMIDA EXEMPLO 45: N-{2<5-METOXl-4-ALIL-BENZOFUR^IL)-ETILI-ACErAMIDA EXEMPLO 46 : N-f2-(5->IETOXI-4-ALIL-BENZOTOFEN-3-lL)-ETIL]- ACETAiMIDA EXEMPLOS 47 A 54 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 1 mas utilizando os reagentes de fórmula geral (lll/a) apropriados, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 47 : N-[2-(7-iVIETOXI4i-VTNIL-NAFI-l-lL)-ETII l-ACETA\I IDA EXEMPLO 48 : N-[2-(7-METOXI-8-(PROP-l-EN-l-IL)NAFT-l-IL)-ETIL]-ACETAiVDDA

EXEMPLO 49 : N-{2-(7-METOXI-8-ISOPROPENIL-NAFT-l-IL)-ETIL]-ACETAMIDA

EXEMPLO 50 : N-[2-(7-METOXI-8-(BUT-2-EN-l-IL)-NAFT-l-IL)-ETIL]-ACETAMTOA

EXEMPLO 51 : X-[2-(7-METOXI-8-(BLT-3-EN-l-IL)-XAFT-l-IL)-ETIL|-ACETAiVIIDA

EXEMPLO 52 : N-[2-(7-METOXl-8-(PENT-4-EN-l-IL)-NAFT-l-IL)-ETILl-ACETAMIDA EXEMPLO 53 : N-[2-(7-METOXI-8-(HEX-5-EN-l-IL)-NAFT-l-IL)-ETIL|- 34

ACETAMIDA EXEMPLO 54 : N-[2-(7-METOXI-8-PROPARGIL-NAFT-l-IL)-ETILI-

ACETWIIDA

EXEMPLO 55: N-[2-(7-METOXI-8-PROPIL-NAFT-l-IL>-ETlL]-ACETAiVnDA

Reagentes : N-[2-(7-metoxi-8-alil-naft-l-il)-etil]-acetamida : 0,8 g (2,8.10-3 mole) Hidrazina a 98 % : 0,41 cm3 (8,4-10-3 mole)

Sulfato de cobre : 0,05 g (2,8.10-4 mole)

Etanol 95°C : 20 cm3

Modo operatório :

Em um balão de duas tubuladuras de 100 cm3, introduz-se a N-[2-(7-metoxi-8-alil-naft-l-il)-etil]-acetamida (exemplo 1) em 20 cm3 de etanol e faz-sé borbulhar ar (contendo 02) no meio reaccional. Adiciona-se a hidrazina e o sulfato de cobre sob agitação e sob ar. Deixa-se sob agitação durante 48 horas. Filtra-se e evapora-se o filtrado. Retoma-se com 25 cm3 de éter e lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de HC1 2N e depois com água até à neutralidade das águas de lavagem. Seca-se sobre CaCl2. filtra-se e evapora-se.

Características : 285,39 g/mole para C18H23NO2

aspecto : sólido branco Temperatura de fusão : 103 - 105°C

Rf: 0,39 eluente : Acetona - Tolueno - Ciclo-hexano (4-4-2) Rendimento : 45 %

Solvente de recristalização . álcool-água (3-1)

Análise espectroscópica no infravermelho : 3300e 3030 cm' : v NH amida 3000 - 2820 cm'1 : vCH 1660 cm'1 : v CO amida 1600 e1590 cm'1 u II u > 1250 cm’1 : v CH30 Análise espectroscópica de RiYIN (80 MHz, CDCI3, δ): 1,00 ppm tripleto 3H Hb Jb.c = 6,80 Hz 1,60 ppm multipleto . 2H Hc 1,95 ppm singuleto 3H Hh 3,00-3,65 ppm maciço 6H He,d,f 3,95 ppm singuleto 3H Ha 5,40 ppm sinal 1H Hg 7,20-7,35 ppm maciço 3H H2,3,6 7,60-7,80 ppm maciço 2H H4,5 36

Análise elementar: %C % H % N Calculada: 75,76 8,12 4,91 Encontrada : 75,72 8,02 4,91 EXEMPLOS 56 a 60 :

Procedendo conforme descrito no exemplo 55, mas partindo dos compostos dos exemplos apropriados, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

EXEMPLO 56: N-[2-(7-METOXI-8-ETIL-\AFT-l-IL>EnLl-ACErAMIDA EXEMPLO 57: N-f2<7-METOXI-8-ISOPROPIL-NAFr-l-lL>EnLJ-ACETAi\IIDA EXEMPLO 58: N-[2<7-\IETOXI-«-BlJTIL-NAFr-l-IL)-ETIL]-ACETAMIDA EXEMPLO 59: Ν-[2-(7-ΜΕΤΟΧΙ-8-ΡΕΝΤΠ^ΧΑΡΤ-1-Ιί)-ίΤΙί1-Α(ΧΓΑΜωΑ EXEMPLO 60: N-[2-(7-METO\l-8-HEXIL-NAFr-l-IL)-ETILJ-ACETAMIDA EXEMPLO 61 : N-12-(7-VIETOXI-8-PROPlL-ia3,4-TETRA-HIDRONAFr-l-IL)--ETIL]-ACETAMIDA

Reagentes : N-[2-(7-metoxi-8-alil-naft-l-il9-etil]-acetamida : 1 g (3,5.10° mole) Pd/C : 1 g

Etanol 95°

: 20 cmJ 37

Modo operatório :

Dissolve-se a N-[2-(7-metoxi-8-alil-naft-l-il)-etil]-acetamida (exemplo 1) em etanol, adiciona-se o carvão paladiado (Pd/C) e submete-se o meio reaccional a agitação, sob atmosfera de H2 à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. A reacção está terminada ao cabo de 3 horas, filtra-se o meio e evapora-se o filtrado. Recristaliza-se o sólido obtido.

Características :

289,42 g/mole para Ci8H27N02 aspecto : sólido branco Temperatura de fusão : 110-112°C

Rf: 0,15 eluente : Acetona - Tolueno - Ciclo-hexano (2-3-5)

Rendimento : 87 %

Solvente de recristalização : álcool-água (1 - 5)

Análise espectroscópica no infravermelho : 3260 e 3080 cm'1 : v NH amida 3000-2820 cm'1 :vCH 1640 cm'1 :vCO amida 1250 cm'1 :vCH30

Análise espectroscópica de RMN (80 MHz, CDCI3, δ): 1,00 ppm tripleto 3H Hb Jb.c 1,20-1,90 ppm maciço 8H Hc,e,2 e 3 2,00 ppm singuleto 3H Hh 2,20 - 2,60 ppm maciço 1H Hl 38 2,60-3,10 ppm maciço 4H Hd,4 3,20-3,55 ppm maciço 2H Hf 3,80 ppm singuleto 3H Ha 5,45 ppm sinal 1H Hg 6,65 ppm dupleto 1H H6 J6.5 = 8,70 Hz 6,90 ppm dupleto 3H H5 J5-6 = 8,70 Hz Análise elementar : %C % H % N Calculada : 74,70 9,40 4,84 Encontrada : 74,76 9,68 4,97

ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA

Apreciou-se a toxicidade aguda após administração oral a lotes de 8 murganhos (26 ± 2 gramas). Observaram-se os animais a intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento. Avaliou-se a DL 50, que leva à morte de 50 % dos animais. A DL 50 dos produtos ensaiados é superior a 1000 mg.kg'1 o que indica a fraca toxicidade dos compostos da invenção.

EXEMPLO B : ESTUDO DA LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DA MELATONIjNA

Bl) ESTUDO SOBRE AS CÉLULAS DA PARS TUBERALIS DE

CARNEIRO 39 39

Realizaram-se estudos de ligação aos receptores da melatonina dos compostos da invenção de acordo com as técnicas clássicas sobre as células da pars tuberalis de carneiro. A pars tuberalis da adeno-hipófise é com efeito caracterizada, nos mamíferos, por uma elevada densidade de receptores da melatonina (Journal of Neuroendocrinology vol. (1), pp 1 - 4 (1989)). PROTOCOLO 1) Prepararam-se e utilizaram-se as membranas de pars Tubelaris de carneiro como tecido alvo em experiências de saturação para determinar as capacidades e afinidades de ligação para a 2-[l2'l]-iodomelatonina. 2) As membranas de Pars Tubelaris de carneiro são utilizadas como tecido alvo, com os diferentes compostos a ensaiar, em experiências de ligação competiti va em relação à 2-iodomelatomna.

Realizou-se cada experiência em triplicado e ensaiou-se uma gama de concentrações diferentes para cada composto.

Os resultados permitem determinar, após tratamento estatístico, as afinidades de ligação do composto ensaiado.

RESULTADOS

Verifica-se que os compostos da invenção possuem uma potente afinidade para os receptores da melatonina uma vez que se fixam com uma constante de dissociação da ordem de 10'" M. B2) ESTUDO SOBRE MEMBRANAS DE CÉLULAS DO CÉREBRO DE FRANGO (GALLUS DOMESTICUS)

Os animais utilizados são frangos (Gallus domesticus) com a idade 40 de 12 dias. Eles são sacrificados entre as 3 e as 17 horas do dia da sua chegada. Os cérebros são recolhidos rapidamente e congelados à temperatura de -200°C e depois conservados à temperatura de -80°C. Prepararam-se as membranas de acordo com o método descrito por Yuan e Pang (Journal of Endocrinology 128. pág. 475 - 482, 1991). Incubou-se a 2-[I25I]-iodomelatonina na presença das membranas numa solução tamponada a pH 7,4 durante 60 minutos à temperatura de 25°C. No final deste intervalo de tempo, filtrou-se a suspensão membranar (Whatman GF/C). Determinou-se a radioactividade retida sobre o filtro por meio de um contador de cintilação líquida Beckman* Ls 6000.

Os produtos utilizados são : 2-[u"I]-iodomelatonma - melatonina produtos correntes moléculas originais

Em despi stagem primária, as moléculas são ensaiadas para duas concentrações (10'7 e 10'' M). Cada resultado é a média de três medidas independentes. As moléculas activas retidas a partir dos resultados da despistagem primária foram objecto de uma determinação quantitativa da sua eficácia (CI50). Elas são utilizadas para dez concentrações diferentes.

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma afinidade muito forte para os receptores da melatonina.

EXEMPLO C : ENSAIO DAS QUATRO PLACAS

Administram-se os produtos da invenção por via esofágica a lotes 41 41

de dez murganhos. Um lote recebe xarope de goma. Trinta minutos após a administração dos produtos a estudar, colocam-se os animais em habitáculos cujo chão compreende quatro placas metálicas. De cada vez que o animal passa de uma placa para a outra, recebe uma ligeira descarga eléctrica (0,35 mA). Regista-se o número de passagens durante um minuto. Após administração, os compostos da invenção aumentam de maneira significativa o número de passagens o que mostra a actividade ansiolítica dos derivados da invenção.

EXEMPLO D : COMPOSTOS DA INVENÇÃO SOBRE OS RITMOS CIRCADLANOS DA ACTIVIDADE LOCOMOTORA DO RATO A implicação da melatonina no arrastamento, por alternância dia/noite, da maior parte dos ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos e comportamentais permitiu estabelecer um modelo farmacológico para a busca de ligandos melatomnérgicos.

Os efeitos das moléculas são ensaiados sobre numerosos parâmetros e em particular sobre os ritmos circadianos de actividade locomotora que representam um marcador fiável da actividade do relógio circadiano endógeno.

Neste estudo, avaliam-se os efeitos de tais moléculas sobre um modelo experimental particular, a saber o rato colocado em isolamento temporal (obscuridade permanente).

PROTOCOLO

Submetem-se ratos machos Long Evans com a idade de 1 mês logo após a sua chegada ao laboratório a um ciclo luminoso de 12 horas de luz por 24 h (LD 12 : 12).

Decorridas 2 a 3 semanas de adaptação, colocam-se em gaiolas equipadas com uma roda ligada a um sistema de registo a fim de detectar as fases de actividade locomotora e seguir assim os ritmos nictemerais (LD) e circadianos (DD).

Logo que os ritmos registados testemunham um arrastamento estável pelo ciclo luminoso LD 12 : 12, colocam-se os ratos em obscuridade permanente (DD).

Duas a très semanas mais tarde, quando o livre curso (ritmo que reflecte o do relógio endógeno) se encontra claramente estabelecido, os ratos recebem uma administração diária da molécula a ensaiar.

As observações são realizadas graças à visualização dos ritmos de actividade: - arrastamento dos ritmos de actividade pelo ritmo luminoso, - desaparecimento do arrastamento dos ritmos em obscuridade permanente, - arrastamento pela administração diária da molécula; efeito transitório ou durável.

Um programa de computador permite : medir a duração e a intensidade da actividade, o período do ritmo nos animais em livre curso e durante o tratamento, 43

- evidenciar eventualmente por análise espectral a existência de componentes circadianos e não circadianos (ultradienos por exemplo). RESULTADOS

Verifica-se claramente que os compostos de acordo com a presente invenção permitem agir de maneira potente sobje o ritmo circadiano via o sistema melatoninérgico.

EXEMPLO E : ACTIVTDADE ANTI-ARRÍTMICA PROTOCOLO (Ref : LAWSON J. W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap. 160 : 22 - 31, 1968)

Administrou-se a substância em estudo por via intraperitoneal a um grupo de três murganhos 30 minutos antes da exposição a uma anestesia pelo clorofórmio. Observam-se em seguida os animais durante 15 minutos. A ausência de registo de arritmias e de frequências cardíacas superiores a 200 batimentos/minuto (testemunha : 400 - 480 batimentos / minuto) nos dois animais pelo menos indica uma protecção significativa.

EXEMPLO F : ACTIVTDADE ANTl-AGREGANTE PLAQUETÁRIA PROTOCOLO (Ref. Bertele V. et al. Science 220 : 517 - 519, 183 ílib, Eur. J. Pharmacol. 85:331 -333,1982).

Ensaiam-se os compostos da invenção (100 μα/ml) quanto à sua capacidade para inibir a agregação plaquetária irreversível induzida pelo araquidonato de 9Ódio (50 Lunrnl) em plasma de coelho enriquecido com plaquetas. 44

Uma inibição de mais do que 50 % da agregação máxima indica uma actividade significativa pelos compostos da invenção.

Este ensaio in viiro mostra que os compostos da invenção são bons candidatos para o tratamento das doenças cardiovasculares, em particular as tromboses.

EXEMPLO G : PROLONGAMENTO DO TEMPO DE FLUXO

SANGUÍNEO

PROTOCOLO '1 (Ref: Djana E. et al. Thrombosis Research. J_5 : 191 - 197, 1979)

Butler K. D. et al. Thromb. Haemostasis. 47 : 46 - 49, 1982)

Administram-se os compostos a ensaiar por via oral (100 mg/lcg) a um grupo de 5 murganhos uma hora antes do seccionamento normalizado da ponta de cada cauda (0,5 mm).

Suspendem-se imediatamente os ratos verticalmente, mergulhando--se as caudas de 2 cm num tubo de ensaio que contém uma solução de soro fisiológico isotónico à temperatura de 37°C.

Determina-se então o tempo requerido para que o fluxo sanguíneo termine durante um intervalo de tempo de 15 segundos.

Um prolongamento de mais de 50 % do tempo de fluxo sanguíneo relativamente a um grupo de animais testemunha é considerado como significativo para os compostos da invenção.

Este ensaio in vivo confirmou o interesse dos compostos da invenção para o tratamento de patologias cardiovasculares uma vez que os 45 compostos da invenção prolongam o tempo de fluxo sanguíneo.

EXEMPLO H : ENSAIO DE HIPOXIA HIPOBÁRICA PROTOCOLO (Ref : Gotti B., et Depoortere H., Circ. Cerebrale, Congrès de Circulation Cérébrale, Toulouse, 105 - 107, 1979)

Administrou-se os compostos em estudo por via intraperitoneal (100 mg/kg) a um grupo de três murganhos 30 minutos antes de serem colocados numa câmara à pressão hipobárica de 20 cm Hg. O prolongamento do tempo de sobrevivência em relação a um grupo de animais tratados com o veiculo de mais de 100 % na ausência de efeito depressor do sistema nervoso central indica uma actividade cerebroprotectora dos compostos da invenção.

EXEMPLO I: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDOS 1000 comprimidos doseados a 5 mg de N-[2-(7-metoxi-8-alil-naft-l-il)-etil]--acetamida N-[2-(7-metoxi-8-alil-naft-l-il)-etil]-acetamida.................... 5g

Amido de trigo.......................................................................20 c

Amido de milho .....................................................................20 g

Lactose...................................................................................30 g

Estearato de magnésio............................................................ 2 g Sílica.................. .......................................... lg

Hidroxipropilcelulose............................................................. 2 «

JOSÉ DE SAMPAIO A.G.F.I. Rua de Saiiâre. 195, r/c-Drt 1258 LISBOA

Lisboa, 5 de Jaríeiro de 2000

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I):

na qual : - o símbolo R1 representa uma cadeia alquilénica C]-C4 não substituída ou substituída por um radical escolhido entre alquilo, hidroxi, alcoxicarbonilo e carboxilo; - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa : . ou um grupo de fórmula geral R31 - C - (CH,)„ - R! (R31) II X na qual o símbolo n representa o número zero ou um número inteiro de 1 a 3, o símbolo X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído, um grupo alcenilo, um grupo alcinilo, um grupo cicloalquilo não substituído ou substituído, um grupo dicicloalquilalquilo não substituído ou substituído, . ou um grupo de fórmula geral R32 : - C - ΝΉ - (CH,)m - R6 (R32) l! X’ 2 na qual o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, o símbolo m representa o número zero ou um número inteiro de 1 a 3, e o símbolo Rb representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído, um grupo alcenilo ou um grupo alcinilo, entendendo-se que o símbolo R6 pode representar igualmente um grupo cicloalquilo não substituído ou substituído ou um grupo diciciloalquilalquilo não substituído ou substituído quando o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio; - o símbolo A representa um radical escolhido entre um grupo alquilo não substituído ou substituído e um grupo A’ escolhido entre um grupo alcenilo ou um grupo alcinilo, - o símbolo R representa um grupo escolhido entre um grupo alquilo não substituído ou substituído, um grupo alcenilo, um grupo alcinilo, um grupo cicloalquilo não substituído ou substituído, um grupo cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, um grupo arilo não substituído ou substituído, um grupo arilalquilo não substituído ou substituído, um grupo diarilalquilo não substituído ou substituído, um grupo cicloalcenilo e um grupo cicloalcenilalquilo, o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado um grupo Y1 que - ou representa um grupo escolhido entre naftaleno, benzofurano, benzotiofeno e indol, no caso de o símbolo A representar um grupo A’, - ou representa um grupo naftaleno, no caso de A representar um radical

alquilo não substituído ou substituído. sendo o símbolo Y1 eventualmente parcialmente hidrogenado, entendendo-se que : - a expressão “substituído” que afecta o termo “alquilo” significa que este grupo se encontra substituído por um ou mais radicais escolhidos entre halogéneo, hidroxi e alcoxi, - a expressão “ substituído” que afecta os termos “cicloalquilo”, “cicloalquilalquilo” e “dicicloalquilalquilo” significa que estes grupos se encontram substituídos na parte cicloalquilo por um ou mais grupos escolhidos entre halogéneo, alquilo, alcoxi, hidroxi e oxo, - a expressão “substituído” que afecta os termos “arilo”, “arilalquilo” e “diarilalquilo” significa que estes grupos se encontram substituídos no grupo aromático por um ou mais radicais escolhidos entre halogéneo, alquilo, alquilo substituído por um ou mais grupos escolhidos entre halogéneos, alcoxi e hidroxi, - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam radicais de cadeia linear ou ramificada que comportam 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam radicais de cadeia linear ou ramificada insaturados com 2 a 6 átomos de carbono, o termo “cicloalquilo” designa um grupo cíclico com 3 a 8 átomos de carbono, saturado, o termo “cicloalcenilo” designa um grupo cíclico insaturado com 3 a 8 átomos de carbono, 4 - o termo “arilo” designa um grupo fenilo ou naftilo. os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[2-(7--metoxi-8-alil-naft-1 -il)-etil]-acetamida.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[2-(7--metoxi-8-propil-l ,2,3,4-tetra-hidronaft-l-il)-etil]-acetamida e os seus enantiómeros.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[2-(7--metoxi-8-propil-naft-1 -il)-etil]-acetamida.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[2-(7--metoxi-8-alil-naft-l-il)-etil]-butiramida.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é aN-[2-(7--metoxi-8-alil-naft-1 -il)-etil]-ciclopropanocarboxamida.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[2-(7--metoxi-8-alil-naft-1 -il)-etil]-ciclobutanocarboxamida.
8. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) :

R2 N-R3 (III 5 na qual os símbolos R1, R2 e R3 e Y têm os significados definidos antes na reivindicação 1, com um composto de fórmula geral (Ill/a): A-Z (IlI/a) na qual o símbolo A tem os mesmos significados que na reivindicação 1 e o símbolo Z representa um grupo eliminável, por exemplo um átomo de halogéneo ou um grupo tosilo, para se obter um composto de fórmula geral (IV):

na qual os símbolos A, R1, R2, R3 e Y têm os significados definidos antes, submetendo-se este composto de fórmula geral (IV) sob refluxo a uma reacção de transposição que conduz ao composto de fórmula geral (V) :

na qual os símbolos A, R1, R2, R3 e Y têm os significados definidos antes, sendo em seguida este composto de fórmula geral (V) alquilado com um radical de fórmula geral R em que R tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (I) : 6

na qual os símbolos A, R, R1, R2, R3 e Y têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I) que podem ser, se assim se desejar, - purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografía sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - ou salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 : R—O

(l/a) na qual os símbolos Y, R, R1, R2 e R3 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo A( representa um radical alquilo, caracterizado pelo facto de se hidrogenar um composto de fórmula geral (I/b) :

na qual os símbolos Y, R, R1, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o 7 símbolo A2 representa um radical alcenilo.
10. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI):

na qual os símbolos A, R, R1, R‘eY têm os significados definidos antes na reivindicação 1, a) com um cloreto de acilo de fórmula geral (VII) : Cl - C - (CH,)n - R5 (VII) 1,1 o na qual os símbolos n e R' têm os significados definidos antes na reivindicação 1, ou com o anidrido de ácido (misto ou simétrico) correspondente, b) ou então com um iso-(tio)-cianato de fórmula geral (VIII): X = C = N - (CH2)m - R5 (VIII) na qual os símbolos X, m e R6 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 para se obter, respectivamente : a) o composto de fórmula geral (I/c) : 8

A R-0

’ f R1 —N - C — <CH,)n—R 5 IJ 2 O (Vc) na qual os símbolos A, R, Y, R1, R2, R5 e n têm os significados definidos antes, ou b) o composto de fórmula geral (I/d):

na qual os símbolos A, R, Y, R1, R2, R6, X e m têm os significados definidos antes, podendo o composto de fórmula geral (I/c) ser submetido à acção de um agente de tionação, para se obter os compostos de fórmula geral (í/e) : R-0 A ÈDO

II s na qual os símbolos A, R, Y, R1, R2, R5 e n têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmula geral (I/c), (I/d) e (I/e) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I), podendo os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ser, se assim se desejar, purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia sobre gel de sílica, a extracção, a filtração e a 9 passagem sobre carvão ou resina, separados, neste último caso, sob forma pura ou sob a forma de mistura, nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, - ou salificados com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
11. Composições farmacêuticas que contêm os produtos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou, neste último caso, um dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
12. Composições de acordo com a reivindicação 11 úteis no tratamento das perturbações do sistema melatoninérgico. Lisboa, 5 de Janeiro de 2000

1 RESUMO “COMPOSTOS ALCOXI-ARILOS TENDO UMA AFINIDADE PARA OS RECEPTORES MELATONINÉRGICOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” Compostos de fórmula geral (1):

N f —R1—isj—R3 (!) y na qual : - o símbolo R1 representa uma cadeia alquilénica CrC4 insubstituída ou substituída por um radical escolhido entre alquilo, hidroxi. alcoxicarbonilo e carboxilo, - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa : . ou um grupo de fórmula geral R31 -C-(CH2)n-R5 (R31) II X na qual o símbolo n representa o número zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 3, o símbolo X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo insubstituído ou substituído, alcenilo. alcinilo, cicloalquilo 2 insubstituído ou substituído, dicicioalquilalquilo insubstituído ou substituído, . ou um grupo de fórmula geral R3i : - C - NH - (CH2)m - R6 (R32) II X’ na qual o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, o símbolo m representa o número zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 3, e o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo insubstituído ou substituído, alcenilo ou alcinilo, entendendo-se que o símbolo Rò pode representar igualmente um grupo cicloalquilo insubstituído ou um grupo diciciloalquilalquilo insubstituído ou substituído quando o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio; - o símbolo A representa um radical escolhido entre um grupo alquilo e um grupo representado pelo símbolo A7 escolhido entre um grupo alquilo substituído, alcenilo ou alcinilo, o símbolo R representa um grupo escolhido entre um grupo alquilo insubstituído ou substituído, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo insubstituído ou substituído, cicloalquilalquilo insubstituído ou substituído, arilo insubstituído ou substituído, arilalquilo insubstituído ou substituído, diarilalquilo insubstituído ou substituído, cicloalcenilo e cicloalcemlalquilo, o símbolo Y forma com o núcleo benzo ao qual se encontra ligado um grupo J representado pelo símbolo Y1 que ou representa um grupo escolhido entre naftaleno, benzofurano, benzotiofeno e indol, no caso de o símbolo A representar um grupo A’, - ou representa um grupo naftaleno, no caso em que o símbolo A representa um radical alquilo, sendo o símbolo Y1 eventualmente parcialmente hidrogenado, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, e os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Compostos que permitem actuar sobre o sistema melatoninérgico constituem por consequência para o clínico assistente excelentes medicamentos para o tratamento de patologias ligadas ao sistema melatoninérgico. Lisboa, 5 de Janeiro de 2000