NO317742B1 - Nye heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling ogfarmasoytiske sammensetninger som inneholder dem, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye heterocykliske forbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem samt anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av et medikament. De nye forbindelsene har vist seg å være kraftfulle ligander for melatoninergiske reseptorer.

2,3-dihydrobenzodioksinkarboksamider som har en forgrenet kjede er kjent i teknikkens stand (WO 9 603 378) som acyl CoA transferaseinhibitorer for bruk i behandlingen av arte-riosklerose.

Også kjent er en rekke 2,3-dihydrobenzodioksinkarbamater (EP 38 945, FR 1 494 650) og benzoditiininkarbamater (US 3 636 047) for anvendelse som ugressdrepende midler, insekts-drepende midler eller middrepende midler.

2,3-dihydrobenzodioksinamider (EP 669 331) er videre beskrevet i litteraturen for behandling av schizofreni.

Benzodioksin, kroman- og tiokromanforbindelser direkte ben-zosubstituert med amider eller karboksamider er beskrevet som synteseintermediater {Journal of Heterocyclic Chemistry, 1973, 10(4),s.623-9; EP 79 683) eller

som anxiolytika eller antidepressiva (FR 2 360 305), som nevroleptika (DE 3 702 005) eller som dopaminergiske an-tagonister (WO 8 403 281).

I de siste ti årene har uttallige studier demonstrert ho-vedrollen som melatonin (5-metoksy-N-acetyltryptamin) spiller i kontrollen av den sirkadianske rytme og endokri-nale funksjoner. I tillegg har melatoninreseptorer blitt karakterisert og lokalisert.

I tillegg til deres fordelaktige virkning på Bixkadianske - rytmeforstyrrelser (J. Neurosurg. 1985, 63 s.321-341) og søvnforstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100 s. 222-226), har ligandene for melatoninergiske systemer verdifulle farmakologiske egenskaper med hensyn til sentralnervesystemet, spesielt anxiolytiske and antipsychotiske egenskaper {Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272) og analgetikumegenskaper (Pharmacopsy-chiat., 1987, 20 s. 222-223) og også for behandlingen av Parkinsons sykdom. (J, Neurosurg. 1985, 6j3 s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528 s. 170-174) Disse forbindelsene har også forevist aktivitet méd hensyn til visse cancere. (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press. 1988, s. 164-165), ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720) og diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, s. 359-364) og i behandllingen av fedme. (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20, S. 443-446).

Forbindelsene som frembringer virkningsmåtene på det melatoninergiske systemet er følgelig utmerkede medikamenter for klinikken og for behandlingen av patologier forbundet med det melatoninergiske systemet, spesielt de som er nevnt over.

Oppfinnelsen vedrører videre mer spesielt forbindelser med formelen (I):

hvor:

• X representerer et svovel- eller oksygenatom eller en S02-gruppe, • Y representerer et svovel- eller oksygenatom eller en CH2-gruppe, • Z representerer et oksygenatom eller en CH2-gruppe, n er 0, 1, 2, 3 eller 4,

• A representerer

❖ en gruppering

hvor R1 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe, og R<2> representerer en gruppering

hvor T

representerer et oksygenatom og R<3> representerer

en R'<3->gruppe som representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, en lineær eller forgrenet {C2-C6) -alkenylgruppe, en {C3-Cs) -cykloalkylgruppe eller en arylalkylgruppe.

eller en gruppering

hvor R<4> representerer et hydrogenatom og R<5> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe, ❖ eller en gruppering

hvor

T' representerer et oksygenatom,

R<6> representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe

og R7 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) - alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C2-Ce)-alkenylgruppe, en (Cs-Ca)-cykloalkylgruppe eller en arylalkylgruppe , • R representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe eller en arylalkylgruppe,

representasj onen

betyr at disse bindingene kan

være enkle eller doble,

det er forstått at to nærliggende bindinger ikke samtidig kan være doble og at atomenes valens respekteres,

og hvor:

begrepet "aryl" betyr en fenyl- eller naftylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, en eller flere OH, lineær eller forgrenet {Ci-C6) -alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-Cs)-alkoksy, cyano, nitro, amino, og/eller trihaloalkylgrupper,

begrepet "arylalkyl" betyr en lineær eller forgrenet (Ci-Cg)-alkylgruppe substituert med en arylgruppe som definert over,

med det forbehold at

når Z representerer et oksygenatom, er n forskjellig fra 0,

når Z representerer et oksygenatom og n er 1, kan A ikke representere en C0NEt2-gruppering,

deres enatiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Blant de farmasøytisk akseptable syrene kan det nevnes med de ikke-begrensende eksemplene, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, etc.

Blant de farmasøytisk akseptable basene kan det nevnes de ikke-begrensende eksemplene natriumhydroksyd, aliumhydroksyd, trietylamin, tert-butylamin, etc.

Foretrukne forbindelser av forbindelsen er de hvor:

X og Y samtidig representerer et oksygenatom,

X representerer et svovelatom og Y representerer

et oksygenatom,

X representerer et svovel- eller oksygenatom og Y representerer en CHq.gruppe (hvor q er 0,1 eller 2),

Z representerer et oksygenatom,

Z representerer en CH2-gruppe,

R representerer et hydrogenatom.

Foretrukne substituenter A av oppfinnelsen er: -NR^OR3-grupperingen hvor R<1> og R<3> er som definert tidligere,

og -CONR6R<7->grup<p>eringen hvor R<6> og R7 er som definert tidligere.

Oppfinnelsen vedrører mer spesielt benzodioksin, dihydro-benzodioksin, benzoksatiin, dihydrobenzoksatiin, benzopyran, dihydrobenzopyran, benzotiopyran og dihydrobenzotiopyranforbindelser.

Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I) som er:

- N-metyl-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-

yl) ]butanamid,

- N-etyl-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-

yl) ]butanamid,

- N-[3- (1,4-benzodioksin-5-yl)propyl]butanamid,

- N-metyl-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-

yl) ]butanamid.

Enantiomerer og diastereoisomerer og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er en vesentlig del av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstil-lingen av en forbindelse med formelen (I) som karakterise-res ved at det brukes som startmateriale en forbindelse med formel (II):

hvor X, Y, Z, R og n er som aerinerc tidligere,

■ som i rekkefølge underkastes virkningen av et ftalimid og hydrazinolyse for å gi en forbindelse med formel

(III):

hvor X, Y, Z, n og R er som definert tidligere,

det er videre mulig for forbindelse (III) å bli oppnådd ved å starte fra forbindelse (II) ved virkningen av et cyanidsalt eller et azid etterfulgt av reduksjon,

som forbindelse (III) kondenseres med:

et acylklorid med formel (IV)

hvor R'3 er som definert tidligere, eller med et tilsvarende syreanhydrid (blandet eller symmetrisk),

for å oppnå en forbindelse med formel (I/a):

hvor X, Y, Z, n, R og R'<3> er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (I), eller med en forbindelse med formel (V)

hvor T og R<5> er som definert tidligere,

for å oppnå en forbindelse med formel (l/c):

hvor X, Y, Z, n, R, T og R<5> er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I), totaliteten av forbindelsene (l/a) og (l/c) utgjør forbindelsen med formel (l/d): et spesielt tilfelle av forbindelser med formel I, hvor X, Y, Z, n og R er som definert tidligere og R'<2 >repre s erit ere r en gruppering

hvor T og R'3 er som definert

tidligere,

eller en gruppering

definert tidligere,

hvor T og R<5> er som forbindelsen (I/d) kan alkyleres ifølge en konvensjonell alkyleringsteknikk med en forbindelse med formel (VI):

hvor Alk representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe og W representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en tosylgruppe,

eller med et dialkylsulfat,

for å gi en forbindelse med formel (l/e):

et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (I), hvor X, Y, Z, n, R og R<2> er som definert tidligere og R'<1> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) - alkylgruppe, ■ eller som i rekkefølge underkastes virkningen av et karboksylsyresalt og deretter hydrolyse for å gi en forbindelse med formel (VII):

hvor X, Y, Z, n og R er som definert tidligere,

som:

enten oksideres til det tilsvarende aldehydet for å oppnå en forbindelse med formel (VIII):

hvor X, Y, Z og R er som definert tidligere, og n' er 0, 1, 2 eller 3,

som oksideres til den tilsvarende syre og deretter underkastes virkningen av et amin H2NR<7> hvor R7 er som definert tidligere,

for å gi en forbindelse med formel (l/f):

hvor X, Y, Z, n', R og R7 er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (I), totaliteten av forbindelsene (I/f) utgjør forbindelsen med formel (I/h):

hvor X, Y, Z, T" n', R og R7 er som definert tidligere,

forbindelsen (I/h) kan alkyleres ifølge en konvensjonell alkyleringsteknikk for å gi en forbindelse med formel (I/i):

et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (I), hvor X, Y, Z, T", n', R og R<7> er som definert tidligere og R'<6> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) - alkylgruppe, eller konverteres til en utgående gruppe, slik som to-sylat, deretter substitueres med et cyanid for å gi en forbindelse med formel (IX):

hvor X, Y, Z, R og n er som definert tidligere,

som i rekkefølge underkastes hydrolyse og kondensasjon med et amin H2NR<7> for å gi en forbindelse med formel (l/j) :

hvor X, Y, Z, n, R og R7 er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I),

totaliteten av forbindelsene (I/j) utgjør forbindelsen med formel (I/l):

hvor X, Y, Z, n, T', R og R<7> er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (I), som kan bli alkyleres ifølge en konvensjonell alkyleringsteknikk for å gi en forbindelse med formel (I/m) :

et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (I), hvor X, Y, Z, n, T', R og R<7> er som definert tidligere og R'6 representerer en lineær og forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe,

eller med et azid etterfulgt av reduksjon, for å gi en forbindelse med formel (III),

totaliteten av forbindelsene (l/a), (l/c)-(I/f),(l/h)-(I/j), (l/e) og (l/m) utgjør forbindelsene til den generelle formel (I), som kan renses ifølge en konvensjonell renseteknikk, separeres, når passende, til sine isomerer ifølge en konvensjonell separasjonsteknikk, eller konverteres, hvis ønskelig, til addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Forbindelsene med formel (II) oppnås ved å starte fra forbindelser med formel (X):

hvor B representerer en metyl, CHO, COOH eller metoksygruppe, og X' og Y', som kan være like eller forskjellige, hver representerer et oksygen eller svovelatom, som kondenseres med dibrometan for å gi en forbindelse med formel (XI):

hvor B, X' og Y' er som definert tidligere,

hvilken forbindelse (XI):

a) når B representerer en metylgruppe, underkastes virkningen av et bromineringsmiddel, slik som N-bromsuccinimid,

for å gi en forbindelse med formel (XII):

hvor X' og Y' er som definert tidligere,

b) når B representerer en CHO-gruppe, underkastes virk ningen av et fosforylid med formel (XIII):

hvor p er 0, 1 eller 2,

deretter reduksjon for å gi en forbindelse med formel

(XIV):

hvor p' er 3, 4 eller 5 og X' og Y' er som definert tidligere, som substitueres med et bromatom for å gi en forbindelse med formel (XV): hvor p', X' og Y' er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (II), c) når B representerer en COOH-gruppe, underkastes i rek-kefølge forestring, oksidasjon av heterocyklekjernene, og reduksjon av eBterfunksjonen for å gi en forbindelse med formel (XVI):

hvor X' og Y' er som definert tidligere,

som enten substitueres med et bromatom, eller oksideres til det tilsvarende aldehydet, for å oppnå homo-loger som har en lengre kjede,

d) når B representerer en metoksygruppe, underkastes de-metylering etterfulgt av kondensasjon med en dihalogenert forbindelse med formel (XVII):

hvor n er som definert tidligere, og Hal og Hal' representerer et halogenatom,

for å gi en forbindelse med formel (XVIII):

hvor n, X', Y' og Hal er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (II):

Forbindelsene med formel (II) oppnås videre

ved å starte fra en forbindelse med formel (XIX):

hvor X'' representerer et svovelatom eller et oksygenatom og Y'' representerer en CH2-gruppe, som kondenseres med en dihalogenert forbindelse med formel (XVII) for å gi en forbindelse med formel (XX):

hvor n, X'', Y'' og Hal er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (II),

eller ved å starte fra en forbindelse med formel

(XXI):

hvor X'' og Y" er som definert tidligere,

som underkastes i rekkefølge en Wittig-reaksjon, reduksjon og deretter substitusjon med et bromatom for å gi en forbindelse med formel (XXII):

hvor p', X'' og Y'' er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (II),

substitusjonen på heterocyklen oppnås ved konvensjonelle metoder anvendt på startforbindelsen med formel (II) eller på forbindelsen med formel (I).

Forbindelsene med formel (I) har svært verdifulle farmakologiske egenskaper for klinikeren. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem har vist seg å være fordelaktige i behandlingen av forstyrrelser i det melatoninergiske systemet.

Et farmakologisk studium av forbindelsene av oppfinnelsen har faktisk vist at de er ikke-toksiske, og har en svært høy selektiv affinitet for melatoninreseptorer og utøver viktige aktiviteter med hensyn til sentralnervesystemet og, spesielt, terapeutiske egenskaper i relasjon til søvn-forstyrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgetiske egenskaper og aktivitet på mikrosirkulasjonen, som gjør det mulig å etablere at produktene av oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av stress, søvnforstyrrelser, angst, vinterdepresjoner, cardiovaskulære patalogier, insomni og tretthet som skyldes "jet lag", schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, fedme, insomni, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, og også cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser.

I et annet aktivitetsfelt i behandlingen synes produktene av oppfinnelsen å ha ovulasjonsinhiberende egenskaper og immunmodulerende egenskaper og det synes mulig for dem å anvendes i behandlingen av cancer.

Forbindelsene vil fortrinnsvis brukes i behandlingen av vinterdepresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, insomni og tretthet som et result av "jet lag", appetittforstyrrelser og fedme.

For eksempel vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes i behandlingen av vinterdepresjon og søvnforstyrrelser.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger som inneholder en forbindelse med formel (I) i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

Blant de farmasøytiske sammensetningene i overensstemmelse med oppfinnelsen bør det nevnes mer spesielt de som er eg-net for oral, parenteral, nasal, perkutan, transkutan, rek-tal, perlingual, okulær eller respiratorisk administrasjon og spesielt tabletter, sukkertøy, sublingvale tabletter, poser, "paquets", gelatinkapsler, "glossettes", pastiller, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller, etc.

Doseringen varieres ifølge pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, naturen til den terapeutiske indikasjonen, eller mulige assosierte behandlinger, og strekker seg fra 0,01 mg til 1 g pr 24 timer i 1 eller flere administrasjoner.

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte.

Fremstilling 1: 5-brommetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin

Trinn A: 5-metyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

Tørr kaliumkarbonat (0,93 ekv.) settes til en løsning av orto-metylkatekol (10 g) løst i 150 ml aceton under en ar-gona tmosfære; reaksjonsblandingen varmes til en forsiktig refluks og dibrometan (0,4 ekv) tilsettes. Disse opera-sjonene repeteres to ganger med 15 minutters intervaller og i identiske proporsjoner (d.v.s. totalt tilsettes 2,8 ekv. K2C03 og 1,2 ekv. dibrometan). Etter 12 timers refluks introduseres sistnevnte igjen inn i reaksjonsblandingen i en alt i alt identisk mengde (d.v.s. 1,2 ekv.). Oppvarmingen fortsetter i 72 timer. Løsningen som oppnås avkjøles, saltene filtreres fra over Celite og filtratet konsentreres, hydrolyseres med 60 ml vann og ekstraheres deretter med diklormetan. Den gjenvunne organiske fasen vaskes med en 5 % natriumhydroksidoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn. Det cykliserte produktet renses på en flash silikakolonne eluert med en 2:8 AcOEt/PE-blanding (PE=petroleumseter). Gul olje.

Trinn B: 5-brommetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin

Brominering av 5-metyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin (4 g;

27 mmol) utføres i vannfri karbontetraklorid (100 ml) under en argonatmosfære, N-bromsuccinimid (4,98 g; 28 mmol; 1,05 ekv.) og også en spatelspiss 2,2'-azabisisobutyronitril introduseres i rekkefølge til reaksjonsblandingen. Sistnevnte varmes til refluks i 6 timer ved hjelp av en lampe (60 watt). Det dannede succinimidet filtreres fra ved romtemperatur og det konsentrerte filtratet renses på en flashsilikakolonne eluert med petroleumseter og deretter med 1:9 AcOEt/PE-blanding.

Smeltepunkt=69 °C

Fremstilling 2: Etyl 3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yDpropionat

Trinn A: 5-formyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

Prosedyren er som for trinn A i fremstilling 1. Det cykliserte produktet renses på en silikakolonne eluert med en 3:7 AcOEt/PE-blanding.

Smeltepunkt: 61 °C

Trinn B: 5-(2-etoksykarbonyletylen)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

5-formyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksinet oppløses i toluen, og etoksykarbonylmetylentrifenylfosforan (2,2 ekv.) introduseres. Reaksjonsblandingen varmes til refluks i 4 timer. Det dannede trifenylfosfinoksid prespiteres deretter kjølig i nærvær av heksan. Det konsentrerte filtratet renses direkte på en silikakolonne, AcOEt/PE (1:9) .

Trinn C: Etyl 3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yDpropionat

5- (2-[etoksykarbonyletylen)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin løses i etanol (20 ml) og introduseres deretter inn i reaktoren av et Paar-apparat. 10 %{vekt) palladium på kull tilsettes deretter. Dobbeltbindingen hydrogeneres under et trykk på 45 psi i 12 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering og deretter dampes løsningsmidlet av. Restoljen renses på en silikakolonne eluert med en 3:7 AcOEt/PE-blanding. Fargeløs olje.

Fremstilling 3: 3-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-y 1) propy 1]4 -metyl -1 -benzensul f ona t

Trinn A: 3-(2,3-dihydro-l,4-benzodidoksin-5-yl)propanol

En løsning av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2 (2,5 g; 10,6 mmol) i vannfri eter (20 ml) injiseres dråpevis inn i litiumaluminiumhydrid (401 mg; 10,6 mmol; 1 ekv.) ved 0°C. Røringen blir deretter opprettholdt i en time ved romtemperatur. Det dannede komplekset dannet hydrolyseres ved suksessiv tilsetning av 0,32 ml vann, 0,32 ml 15% natriumhydroksydoppløsning og 0,96 ml vann ved 0°C. Den heterogene blandingen røres kraftig i 1 time. Saltene som har prespitert, overskuddet av vann fjernes ved å bruke magnesiumsulfat. Det faste residuet filtreres fra; det rene produktet etter konsentrasjonen ser ut som en fargeløs olje.

Trinn B: 3-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)propyl]4-metyl-1-benzensulfonat

Alkoholen oppnådd i trinn A (800 mg; 4,12 mmol) løses i en diklormetan/trietylaminblanding (20 ml/1,15 ml; 8,24 mmol; 2 ekv.), og deretter tilsettes tosylklorid (1,57 g; 8,24 mmol; 2 ekv.). Tosyleringen er fullstendig etter 12 timers røring ved romtemperatur. Etter hydrolysen fjernes overskuddreagens og base ved ekstraksjon med diklormetan. Den rensede organiske fasen konsentreres med kromatografi på silikagel ved å bruke en binær eluent AcOEt/PE (3:7). Det tosylerte produktet ser ut som en fargeløs olje.

Fremstilling 4; 3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)cyan-propan

Utbytting av tosylgruppen i forbindelsen oppnådd i fremstilling 3 (2 g; 5,74 mmol) utføres i dimetylformamid ved en temperatur på 100°C i 5 timer og 30 minutter i nærvær av kaliumcyanid (448 mg; 6,89 mmol; 1,2 ekv.) Etter forsiktig hydrolyse ved romtemperatur fjernes løsningsmidlet under redusert trykk og deretter ekstraheres produktet med diklormetan. Rensing av den konsentrerte organiske fasen på en cilikakolonne,AcOEt/PE (3:7), gir tittelforbindelsen i form av gul olje.

Fremstilling 5; 3-(1,4-benzodioksin-5-yl)propylamin

Trinn A; 5-karboksy-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

En blanding av 10,8 g (70 mmol) 2,3-dihydroksybenzosyre, 38,6 g (280 mmol) tørr kaliumkarbonat og 24 ml (278 mmol) 1,2-dibrometan i 40 ml N,N-dimetylformamid varmes ved 65 °C i 24 timer under en inert atmosfære.

Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med eter. Den vandige fasen surgjøres med en 3 N saltsyreløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping in vacuo, omkrystalliseres det oppnådde residuet fra toluen for å gi tittelsyren i form av et hvitt fast stoff.

Smeltepunkt: 193-194 °C.

Trinn B: 5-metoksykarbonyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

3,46 g{19,2 mmol) av syren oppnådd i trinn A tilsettes til en blanding av 9,62 g (114,6 mmol) natriumhydrogenkarbonat og 3,57 ml (57,6 mmol) jodmetan i 40 ml N,N-dimetylaceta-mid. Etter 24 timers røring under argon og under lysbe-skyttelse fjernes løsningsmidlet ved fordampning in vacuo. Residuet som oppnås tas opp i en l/l vann/etylacetat-blanding og den vandige fasen ekstraheres deretter med etylacetat, og den vandige fasen ekstraheres deretter med etylacetat. Etter tørking over magnesiumsulfat og filtrering, fjernes løsningsmidlet ved fordampning under redusert trykk. Tittelesteren oppnås ren i form av et hvitt fast

stoff etter kromatografi på silikagel (eluent: AcOEt/PE: 25/75) .

Smeltepunkt: 59 °C.

Trinn C: 5-metoksykarbonyl-1,4-benzodioksin

2,58 g {13,3 mmol) av esteren oppnådd i trinn B og 5,90 g {33,8 mmol) N-bromsuccinimid oppløst i 40 ml vannfri karbontetraklorid varmes ved refluks etter tilsetningen av en spateltip med AIBN. Etter 9 timer tillates blandingen å avkjøles og succinimidet dannes og filtreres fra. Filtra-tet konsentreres under redusert trykk for å gi et kvantitativt utbytte av den dibromerte esteren. Esteren tas deretter opp i 40 ml vannfri aceton, og deretter tilsettes 7 g natriumjodid {46,5 mmol) til løsningen. Etter 4 dagers røring ved romtemperatur under en inert atmosfære, fjernes løsningsmidlet ved fordampning in vacuo og det oppnådde residu tas deretter opp i en l/l vann/etylacetatblanding. Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat. De organiske fasene gjøres fargeløse ved å bruke en mettet natriumtio-sulfatløsning og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ved fordampning under redusert trykk og etter passering på en silikakolonne (eluent: AcOEt/PE:15/85), oppnås tittelesteren ren i form av en brun sirup ved et totalt utbytte på 77 %.

Trinn D: 5-hydroksymetyl-1,4-benzodioksin

1,62 g(8,44 mmol) av den innettede esteren oppnådd i trinn C tilsettes til en suspensjon av 0,64 g (16,84 mmol) litiumaluminiumhydrid i 40 ml vannfri eter. Blandingen varmes deretter til refluks i 30 minutter under en inert atmosfære og tillates deretter å avkjøle. Løsningen hydrolyseres med, i rekkefølge, 0,64 ml vann, 0,64 ml 15 % natriumhydroksydløsning og endelig 1,92 ml vann. Etter 3 0 minutters røring filtreres saltene fra og filtratet konsentreres under redusert trykk. Tittelalkoholen oppnås

ren i form av et hvitt fast stoff etter kromatografi på silikagel (eluent:AcOEt/PE:40/60).

Smeltepunkt: 57 °C.

Trinn E: 5-formyl-1,4-benzodioksin

En løsning med 1,27 g (10,05 mmol) oksalylklorid i 30 ml vannfri diklormetan avkjøles til -60 °C og deretter tilsettes 1,57 g (20,1 mmol) dimetylsulfoksid til blandingen. Etter 5 minutters røring under en inert atmosfære, tilsettes langsomt 1,1 g med 5-hydroksymetyl-1,4-benzodioksin (6,7 mmol) løst i 15 ml diklormetan til blandingen som rø-res i ytterligere 15 minutter. 4,66 ml (33,5 mmol) trietylamin tilsettes deretter til blandingen som så tillates å varme til romtemperatur. Løsningen surgjøres deretter med en 1 N saltsyreløsning og den vandige fasen ekstraheres så med diklormetan. Den organiske fasen, tørket over magnesiumsulfat og deretter filtrert, konsentreres under redusert trykk. Tittelaldehydet oppnås rent i form av et gult fast stoff etter passering på en silikakolonne (eluent: AcOEtPE 10/90).

Smeltepunkt: 54 °C

Trinn F: (E+Z)-3-(1,4-benzodioksin-5-yl-)akrylnitril

1,11 ml (6,87 mmol) dietylcyanometylfosfonat tilsettes en suspensjon med 0,28 g (6,9 mmol, ved 60 %) natriumhydrid i 20 ml vannfri tetrahydrofuran som tidligere har blitt av-kjølt til 0 °C. Etter 10 minutters røring under argon sen-kes temperaturen til -78 °C og deretter tilsettes 0,97 g (6 mmol) 5-formyl-1,4-benzodioksin løst i 20 ml vannfri tetrahydrofuran til reaksjonsblandingen. Etter 90 minutter ved

-78 °C tillates blandingen å varme til romtemperatur og hydrolyseres deretter med en mettet natriumhydrogenkarbo-natløsning. Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat og den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet dampes deretter av under redusert trykk og residuet som oppnås renses på en silikakolonne (elu-

ent:AcOEt/PE:30/70) for å gi tittelnitrilet i form av et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 102-103 °C

Trinn G: 3-(1,4-benzodioksin-5-yl)propylamin

0,925 g (5 mmol) av nitrilet oppnådd i trinn F løses i 40 ml vannfri eter og deretter tilsettes 0,76 g {20 mmol) litiumaluminiumhydrid i flere porsjoner til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 5 timer under argon og tillates deretter å avkjøle til romtemperatur. Hydrolysen utføres i overensstemmelse med vanlige prosedyrer. Etter filtrering av salter og fjerning av løs-ningsmidlet ved inndamping in vacuo, oppnås tittelaminet i ren form som en gul olje.

Fremstilling 6: 5-hydroksy-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin Trinn A: 5-metoksy-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

Prosedyren er som for trinn A i fremstilling n 1. Den sykliserte forbindelsen renses på flash silikakolonne eluert med en 2:8 AcOEt/PE-blanding. Gul olje.

Trinn B: 5-hydroksy-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

Ved en temperatur på -10 °C injeseres bortribromid (11,34 ml; 120 mmol; 2 ekv.) langsomt til en vannfri blanding av forbindelsen oppnådd i trinn A {10 g; 60 mmol) i diklormetan (100 ml). Blandingen røres i 2 timer og 30 minutter. Hydrolysen utføres ved 0 °C med en mettet natriumhydrogen-karbonatløsning; produktet ekstraheres ved en pH på 8. Den organiske fasen, tørket over magnesiumsulfat, konsentreres og renses med flashkromatografi, den binære eluenten er sammensatt av etylacetat og petroleumseter i et forhold på 3:7. Gul olje.

Fremstilling 7; 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)etyl amin

Trinn A: 5-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

Tørr kaliumkarbonat (10 ekv.) tilsettes til en løsning i toluen (100 ml) av den fenoliske forbindelsen oppnådd i fremstilling 6 (2 g). Etter 30 minutters varming ved refluks, tilsettes dibrometan (5 ekv.) og også faseoverfø-ringsreagenset, tetrabutylammoniumbromid (0,2 ekv.). Etter refluks i 24 timer filtreres saltene fra over Celitt og to-luenen fjernes under redusert trykk. Den oppnådde forbindelsen ekstraheres med diklormetan i et svakt medium (5 % natriumhydroksidløsning). Den konsentrerte organiske fasen renses på en normal silikakolonne eluert med en 3:7 AcOEt/PE-blanding.

Smeltepunkt: 85 °C

Trinn B: 2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yloksy) etyl]isoindol-l, 3-dion

Utbytting av brommet i forbindelsen oppnådd i trinn A ut-føres i dimetylformamid (10 ml) under en argonatmosfære i nærvær av kaliumftalimid (1,5 ekv.) katalysert av kalium-jodid (0,07 ekv.). Reaksjonsblandingen røres og varmes under refluks i 3 timer. De residuale og resulterende saltene fjernes ved filtrering; produktet prespiteres deretter kjølig ved tilsetning av vann til filtratet. Det faste stoffet som dannes filtreres og tørkes in vacuo i nærvær av fosforpentoksyd.

Smeltepunkt: 156 °C

Trinn C: 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)etylamin

Spalting av ftalimidgruppen fra forbindelsen oppnådd i trinn B utføres i etanol i nærvær av en vandig 98 % hydrazinhydratløsning (2 ekv. pr 1,5 g produkt). Det er fordelaktig å tilsette den senere etter 10 minutters refluks. Når reaksjonen er fullstendig, fjernes alkoholen under redusert trykk. Det tørre residuet tas opp i diklormetan kjølig- for å prespitere det ftaliske hydrazidet som er blitt dannet. Sistnevnte kan deretter fjernes ved filtrering, og det gjenvunnede og konsentrerte filtratet vaskes flere ganger for å oppnå det rene produktet ved tynn-sjikt-kromatografi.

Smeltepunkt: 65 °C

Fremstilling 8: 8-(2-brometoksy)-3,4-dihydro-2fl-l-benzotiopyran

Tetrabutylammoniumbromid (1,94 g; 6 mmol; 0,2 ekv.), fase-overføringsreagenset, tilsettes til en heterogen blanding sammensatt av 8-hydroksy-3,4-dihydro-2Jf-l-benzotiopyran (5 g; 30 mmol), acetonitril (30 ml) og en 1,6 N natriumhydrok-sidløsning (28,3 ml; 45 mmol; 1,5 ekv.) Dibrometan (10 ml; 60 mmol; 1,5 ekv.) tilsettes etter 30 minutters røring, og røringen vedvarer i 24 timer ved 30 °C. Konsentrering av de forskjellige fasene under redusert trykk ved 25 °C etterfølges av ekstraksjon av produktene med diklormetan. Vasking med en 5 % natriumhydroksidløsning tillater en første rensing, som etterfølges av rensing på silikakolonne eluert med en 3:7 AcOEt/PE-blanding, som gir den brominerte tittelforbindelsen.

Smeltepunkt; 62 °C

Fremstilling 9i 5-(3-brompxopy1)-2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin

En desimolar løsning av 8-(2-brometoksy)-3,4-dihydro-2H-1-benzotiopyran oppnådd i fremstilling 8 (546 mg) i 20 ml acetonitril varmes ved refluks i 48 timer. Med en gang løsningsmidlet fjernes, renses den ubearbeidede reaksjonsblandingen på en silikakolonne eluert med en PE/CH2C12-gradient som går progressivt til en 2:1-blanding. Tittelforbindelsen oppnås ren i form av en fargeløs olje.

Fremstilling 10» 5-(3-Cyanopropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin

Utbytting av brommet i forbindelsen fra fremstilling 9 (200 mg) ved å bruke kaliumcyanid (1,1 ekv. til å begynne med)

utføres ved romtemperatur i dimetylformamid (5 ml) under en inert atmosfære. En tilsvarende tilsetting av reagens (1,1 ekv) tillater substitusjonen å bli gjenstartet etter 12 timers røring. Etter hydrolyse fjernes løsningsmidlet under redusert trykk. Produktet ekstraheres med diklormetan: det resulterende konsentratet av de organiske fasene renses på silikagel eluert med en 3:7 AcOEt/PE-blanding. Fargeløs olje.

Fremstilling 11: 4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin-5-yDbutansyre

Cyanoforbindelsen oppnådd i fremstilling 10 løst i etanol (10 ml) gjøres alkalisk med 10 % natriumhydroksidløsning (5 ekv) over en periode på 24 timer ved 60 °C. Alkoholen fjernes fullstendig in vacuo, residuale spor av substratet ekstraheres med etylacetat. Syren prespiteres ved sur-gjøring (2 N saltsyreløsning) av den vandige fasen, filtrering av sistnevnte gir det rene produktet hvor vannet fjernes ved tørking in vacuo i nærvær av fosforpentoksid. Smeltepunkt: 93 °C.

Fremstilling 12» 3-(2,3-dihydro-l,4-benzoxatiin-5-yDpropanal

Trinn A: 5-(3-acetoksypropyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin

Kvikksølvacetat (1,17 g; 3,66 mmol; 1 ekv) introduseres til en løsning av den brominerte forbindelsen oppnådd i fremstilling 9 (1 g; 3,66 mmol) i iseddik (20 ml). Med refluks av løsningsmidlet opprettholdes vanningen i 4 timer. Den konsentrerte reaksjonsblandingen tas opp i etylacetat i den hensikt å filtrere for å fjerne saltene. Filtratet kan deretter ekstraheres og senere vaskes med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den konsentrerte organiske fasen renses på silikakolonne, AcOEt/PE (1:3). De siste sporene av reagens fjernes ved vasking med en binær blanding av diklormetan/cykloheksan (1:1); den rene esteren er en gul olje.

Trinn B: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin-5-yl)propanol

Spalting av esteren oppnådd i trinn A (1,2 g; 4,75 mmol) utføres med kaliumkarbonat (986 mg; 7,13 mmol; 1,5 ekv) i en MeOH/H20 (48 ml; 12 ml) blanding. Acetatgruppen spaltes etter røring i 2 timer og 3 0 minutter ved romtemperatur. Saltene filtreres fra, løsningsmidlene konsentreres, og produktet ekstraheres med etylacetat. Filtrering av den residuale oljen på en flash silikakolonne (CH2C12 100%) tillater isolering av forbindelsen i form av en gul olje.

Trinn C: 3-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)propanal

En løsning med oksalylklorid (0,68 ml; 7,85 mmol; 1,1 ekv) i vannfri diklormetan (18,8 ml) lages under argon. Til denne tilsettes destillert dimetylsulfoksyd i 3,7 ml diklormetan ved -50 °C. Reaksjonsblandingen står i 2 minutter og deretter overføres langsomt alkoholen som er oppnådd i trinn B (1,5 g; 7,13 mmol) løst i 7,5 ml diklormetan. Etter 30 minutter tilsettes destillert trietylamin (4,97 ml; 35,7 mmol; 5 ekv) kjølig. Temperaturen heves forsiktig igjen i 10 minutter, hvoretter røring opprettholdes i 2 timer. Produktet ekstraheres med diklormetan, vaskes kraftig med vann og deretter med en mettet natriumkloridløsning. Råoljen, renset på silikakolonne, AcOEt/PE (3:7) oppnås i ren tilstand med en gul farge.

EKSEMPEL li N-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl) me tyljace t amid

Trinn A: 2-[ (2, 3-dihydro-l, 4-benzodioksin-5-yl) metyl]iso-indol-1,3-dion

Prosedyren er den samme som i trinn B i fremstilling 7 og starter fra produktet fra fremstilling 1.

Smeltepunkt: 204°C

Trinn B: N - [ {2,3 - dihydro -1,4 - ben z odi oks in - 5 - y 1) metyl ]me t an - amin

Prosedyren er som i trinn C i fremstilling 7 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn A. Gul olje.

Trinn C: N-[ (2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl) metyl]acetamid

Aminet oppnådd i trinn B løses i pyridin (5 ml) under en argonatmosfære og eddiksyreanhydrid (1,2 ekv) tilsettes ved 0°C. Røringen utføres ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter acetyleringen er fullstendig. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter. Produktet som derved oppnås tørkes in vacuo for å eliminere restspor av pyridin før rensingen; rensingen utføres ved flashkromatografi ved å bruke en eluent sammensatt av en 7:3 CHC13 /AcOEt -blanding.

Smeltepunkt: 118 °C

EKSEMPEL 21 H-[ (2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)metyl]-N-metylacetamid

Tittelforbindelsen oppnås ved konvensjonell alkylering med dimetylsulfat, i basisk medium, av forbindelsen oppnådd i eksempel 1.

EKSEMPEL 3t N-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)etyl]-acetamid

Trinn A: 5-cyanometyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin

Prosedyren er som i fremstilling 10 og starter fra forbindelsen fra fremstilling 1. Rensingen utføres ved å bruke en 1:9 AcOEt/PE-blanding.

Smeltepunkt: 47 °C

Trinn B: 2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)etylamin

En løsning av cyanoforbindelsen oppnådd i trinn A (1,5 g; 8,37 mmol) i vannfri eter (25 ml) tilsettes til litiumaluminiumhydrid (635 mg; 16,7 mmol; 2 ekv) ved 0 °C. Det hele varmes deretter ved refluks i 4 timer. Etter avkjøling hydrolyseres komplekset i rekkefølge med 0,63 ml vann, 0,63 ml 15 % natriumhydroksydløsning og 1,89 ml vann. Alumini-umsaltene prespiteres endelig etter en times røring. Vandige spor fjernes ved at magnesiumsulfat tilsettes reaksjonsblandingen. Filtratet oppnådd ved filtrering konsentreres deretter, og gir rent amin i form av en gul olje.

Trinn C: N-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl) etyl]acetamid

Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1, og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn B.

Smeltepunkt: 57 °C

EKSEMPEL 41 N-metyl-[3- (2,3-dihydro-l,4-benzodlokein-5-y 1) ]propanamid

Trinn A: 3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)propansyre

En 10 % natriumhydroksidløsning (2 ekv) introduseres under en argonatmosfære til en reaksjonsblanding som omfatter esteren oppnådd i fremstilling 2 løst i etanol (10 til 15 ml). Etter 2 timers oppvarming ved refluks, utføres ekstraksjon med etylacetat. Surgjøringen av den vandige fasen i kulde med en 2 N deretter en 3 N saltsyreløsning forårsaker prespitasjon av det forventede produktet. Produktet filtreres fra og tørkes deretter in vacuo i nærvær av fosforpentoksid.

Smeltepunkt: 73 °C

Trinn B: N-metyl-[3- (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)] propanamid

Koblingsreagenser, slik som hydroksybenzotriazol (1,1 ekv) og 1-(3-dimetylaminpropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (1,1 ekv) introduseres ved 0 °C, under en inert atmosfære inn i en reaksjonsblanding som omfatter syren oppnådd i trinn A løst i vannfri dimetylformamid (10 ml). Argonsir-kulasjonen avbrytes og en 10 % løsning av metylamin i benzen (1,5 ekv) kan deretter tilsettes. Temperaturen heves langsomt til 20 °C og røringen opprettholdes i 18 timer. Fordampning av løsningsmidlet tillater ekstraksjon av produktet med diklormetan, og vasking med vann fjerner reagenser som er til overs. Den tørkede, konsentrerte organiske fasen renses ved flashkromatografi eluert med en 7 : 3 CHC13 /AcOEt -blanding.

Smeltepunkt: 99 °C

EKSEMPEL 5: N-metyl-[3- (2,3-dibydro-l,4-benzodioksin-5-yl) ]propantioamid

Tittelforbindelsen oppnås ved virkningen av Lawessons reagens på forbindelsen oppnådd i eksempel 4.

EKSEMPEL 6: N-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)butyl]-acetamid

Trinn A: 4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)butylamin

Prosedyren er som i trinn B i eksempel 3 og starter fra forbindelsen i fremstilling 4.

Trinn B: N-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)butyl]acetamid

Prosedyren er som i trinn C i eksempel 3 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn A. Gul gummi.

EKSEMPEL 7: N-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)butyl]-3-butenamid

Ved å gå frem som i eksempel 6 ved å bruke det passende an-hydridet i trinn B oppnås forbindelsen i eksempel 7.

EKSEMPEL 8; N-[3-<2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl) propyl]acetamid

Trinn A; 5-(3-azidpropyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

Utbytting av tosylgruppen i forbindelsen oppnådd i fremstilling 3 (lg; 2,87 mmol) utføres i dimetylformamid (30 ml) i nærvær av natriumazid (560 mg; 8,61 mmol; 3 ekv). Reaksjonen er fullstendig etter 12 timers røring ved romtemperatur. Løsningsmidlet fjernes og produktet ekstraheres deretter med diklormetan, vaskes med vann og renses deretter på silikakolonne eluert med en 3:7 AcOEt/PE-blanding. Det ønskede azidet oppnås i form av en fargeløs olje.

Trinn B: N-[3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl) propyljacetamid

Aminet er først og fremst syntesisert ved katalytisk hydro-generering av forbindelsen oppnådd i trinn A. Denne (900 mg; 4,1 mmol) løses med etanol (15 ml) i en Paar-reaktor. Etter tilsetningen av katalysatoren, i dette tilfellet 10 % palladium på kull (90 rag; 10 vekt%) opprettholdes røringen i 4 timer ved romtemperatur med et hydrogentrykk på 45 psi. Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres deretter under redusert trykk, og aminet gjenvinnes i form av en far-geløs olje. Den sistnevnte har den riktige renheten ifølge tynnsjiktkromatografi og vil derfor bli acetylert direkte under betingelsene i trinn C i eksempel 1. Lys gul olje.

EKSEMPEL 91 N-[3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-y 1) propy 1] - 2 - f eny 1 acetamid

Prosedyren er som i eksempel 8, med utbytting av eddiksyreanhydrid med fenyleddiksyreanhydrid.

Tilsvarende oppnås forbindelsen i eksempel 10 ved å er-statte eddiksyreanhydridet med cykloheksankarboksylanhyd-rid: EKSEMPEL 10: N-[3-(2,3-dihydro-lf4-benzodioksin-5-yl)pro-pyljcykloheksankarboksamid

EKSEMPEL 11: N-metyl-[4- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioksin-5-yl) ]butanamid

Trinn A: 4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)butansyre

Prosedyren er den samme som for fremstilling 11, og starter fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 4.

Smeltepunkt: 54 °C

Trinn B: N-métyl-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl) ]butanamid

Prosedyren er som i trinn B i eksempel 4, og starter fra 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)-butansyre.

■ Smeltepunkt: 79 °C

EKSEMPEL 12: N-cyklobutyl-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-y1)butanamid

Prosedyren er som i eksempel 11 med utbytting av metylami-net med cyklobutylamin.

EKSEMPEL 13: N-metyl-[5- <2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl) ]pent anamid

Trinn A: 3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)propanal

Diisobutylaluminiumhydrid (1 M) (3,43 ml; 3,43 mmol; 0,9 ekv) injiseres langsomt ved -78 °C til en løsning av esteren oppnådd i fremstilling 2 løst i toluen. Etter 45 minutters røring ved samme temperatur utføres hydrolysen med 2 N saltsyre. Ved 20 - 25 °C ekstraheres produktene med AcOEt og renses deretter på silikakolonne eluert med en 2:8 AcOEt/PE-blanding. Forbindelsen samlet i form av en fargeløs olje tilsvarer aldehydet.

Trinn B: 5-(4-etoksykarbonylbut-3-en)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

Prosedyren er som i trinn B for fremstilling 2, og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn A. Fargeløs olje.

Trinn C: Etyl 5-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)pentanoat

Katalytisk hydrogenering av den umettede esteren oppnådd i trinn B (600 mg; 2,29 mmol) gir en fargeløs olje som har butylkjeden som er karakteristisk for den ønskede forbindelsen.

Trinn D: 5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)pentansyre

Prosedyren er som i trinn A i eksempel 4 og starter fra esteren oppnådd i trinn C.

Smeltepunkt: 56 °C

Trinn E: N-metyl-[5- (2, 3-dihydro-l, 4-benzodioksin-5-yl) Jpentanamid

Prosedyren er som i trinn B i eksempel 4 og starter fra syren oppnådd i trinn D.

Smeltepunkt: 79 °C

EKSEMPEL 14: N-benzyl-5-{2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl) pentanamid

Prosedyren er som i eksempel 13, med utbytting av N-metyl-aminet med N-benzylamin.

EKSEMPEL 15; N-[3- {1,4-benzodioksin-5-yl)propyl]acetamid

En løsning av 0,885 g (4,63 mmol) av aminet oppnådd i fremstilling 5 i 10 ml vannfri pyridin avkjøles til 0 °C og deretter tilsettes 0,53 ml (5,56 mmol) eddiksyreanhydrid til blandingen. Etter en times røring ved 0 °C under en inert atmosfære fortynnes blandingen med etylacetat og deretter surgjøres den organiske fasen med en 1 N saltsyreløsning. Etter ekstraksjon av den vandige fasen med etylacetat, tørkes de organiske fasene over magnesiumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Det oppnådde residu renses på en silikakolonne (eluent: metanol/diklormetan 3:97) for å gi tittelamidet i form av en klar sirup.

EKSEMPEL 16. N-[3-(3-metyl-1,4-benzodioksin-5-ylipropyl] acetamid

EKSEMPEL 17; N-[3-(3-benzyl-l,4-benzodioksin-5-ylJpropyl]-acetamid

Eksemplene 16 og 17 oppnås som følger:

Etter beskyttelse av aminet oppnådd i preparasjon 5 i form av dibenzylamin utføres introduksjonen av litium ved å bruke litiumdiisopropylamid, som etterfølges av kondensasjon av den ønskede elektrofilen. Etter debenzylering ved katalytisk hydrogenering, og acetylering ifølge prosedyren brukt i trinn C i eksempel 1, oppnås tittelforbindelsene.

EKSEMPEL 18; N-[3-(3-metyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl) propyljacetamid

Prosedyren er som for eksempel 16 ved å bruke høyere trykk og temperaturbetingelser for den katalytiske hydro-gene r ingen .

EKSEMPEL 19; N-[3- (1,4-benzodioksin-5-yl) propyljbut anamid

En løsning av 1 g (5,23 mmol) av aminet oppnådd i preparasjon 5 i 20 ml vannfri diklormetan avkjøles til 0 °C og deretter tilsettes 0,78 g (7,32 mmol) butyrylklorid og 1,58 g (15,7 mmol) trietylamin i rekkefølge til blandingen. Etter 30 minutters røring, surgjøres reaksjonsblandingen med en 1 N saltsyreløsning. Etter ekstraksjon med diklormetan tørkes de organiske fasene over magnesiumsulfat og konsentreres deretter in vacuo. Det oppnådde residu renses på en silikakolonne (eluent: petroleumseter/etylacetat 50:50) for å gi tittelamidet i form av en tykk olje.

EKSEMPEL 20: N-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)-etyl]acetamid

Den anvendte prosedyre er den samme som i trinn C i eksempel 1 og starter fra forbindelsen i fremstilling 7.

EKSEMPEL 21i N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yloksy)-e tyl] - 2 - f eny 1 ace t amid

Prosedyren er som i eksempel 20, med utbytting av eddiksyreanhydridet med fenyleddiksyreanhydrid.

EKSEMPEL 22: N-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)-etyl]cyklopropankarboksamid

Cyklopropanylklorid (0,74 ml; 8,2 mmol; 1,6 ekv) introduseres langsomt til en reaksjonsblanding som omfatter aminet oppnådd i fremstilling 7 (lg; 5,1 mmol) løst i en diklormetan/ trietylamin (20 ml; 9,28 ml; 67 mmol; 13 ekv) blanding. Denne operasjonen utføres ved 0°C, deretter bringes reaksjonsblandingen forsiktig til romtemperatur over en periode på 2 timer under røring. Overskuddreagens og over-skuddbase fjernes ved vasking med vann under ekstraksjon med diklormetan. Den tørkede konsentrerte organiske fasen resulterer i et oransje fast stoff, som renses på en silikakolonne (CH2Cl2/MeOH : 2 %) og deretter omkrystalliseres fra en binær blanding av dietyleter og acetonitril.

Smeltepunkt: 137°C

EKSEMPEL 23: N-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yloksy] - ET -propylurea

Etter oppløsning av aminet oppnådd i fremstilling 7 (800 mg;4,1 mmol) i toluen under en argonatmosfære, tilsettes n-propylisocyanat (0,58 ml; 6,15 mmol; 1,5 ekv) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer. Overskuddsreagens nøytraliseres deretter ved hydrolyse, og fjerningen av løsningsmidlet under redusert trykk gir en blanding som ekstraheres med diklormetan. Rensing utføres på en silikakolonne eluert med en CH2Cl2/MeOH 2 % blanding og ved vasking med dietyleter.

Smeltepunkt: 164 °C

EKSEMPEL 24: N-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)etyl]-N' -propylurea

Prosedyren er som i eksempel 23, og starter fra aminet oppnådd i trinn B i eksempel 3.

EKSEMPEL 25: N-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)-butyljacetamid

Trinn A: 5-(4-brombutoksy)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin

Den anvendte prosedyre er den samme som i trinn A i fremstilling 7 og starter fra forbindelsen i fremstilling 6.

Smeltepunkt: 42 °C

Trinn B: 2-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy) butyl]isoindol-l, 3-dion

Prosedyren anvendt er den samme som i trinn B i preparasjon 7 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn A Smeltepunkt: 11 °C

Trinn C: 4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)butylamin

Prosedyren anvendt er den samme som den i trinn C i fremstilling 7 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn

B.

Gul olje.

Trinn D: N-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy) butyljacetamid

Prosedyren brukt er den samme som den i trinn C i eksempel 1 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn C.

Smeltepunkt: 91 °C

Forbindelsen i eksempel 26 oppnås på en analog måte til eksempel 25.

EKSEMPEL 26: N-[3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)-propyljacetamid

Trinn A: 5-(3-brompropoksy)-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin Smeltepunkt: 54 °C

Trinn B: 2-[3- (2, 3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)pro-pyl]isoindol-l,3-dion

Smeltepunkt: 128 °C

Trinn C: 3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yloksy)propylamin

Smeltepunkt: 134 °C

Trinn D: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yloksy)pro-pyljacetamid

Smeltepunkt: 96 °C

EKSEMPEL 27: N-[3 -{2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yloksy)-propyl]etantioamid

Tittelproduktet oppnås ved å behandle forbindelsen oppnådd i eksempel 26 med Lawessons reagens.

EKSEMPEL 28: N-metyl-[3- (4,4-diokso-2,3-dihydro-l,4-benzoxatiin-5-yl) ]propanaaid

Trinn A: 3-(4,4-diokso-2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin-5-yl)-propansyre

150 mg av forbindelsen oppnådd i fremstilling 12 løses i tert-butanol (5 ml) og en molar løsning av kaliumpermanganat (4,32 ml; 4,32 mmol; 6 ekv) og også en 0,16 M hydrogen-fosfatbufferløsning (0,9 ml; 0,144 mmol; 0,2 ekv) introduseres. Etter 40 minutters røring ved romtemperatur, be-handles overskudd kaliumpermanganat med en mettet natrium-sulfittløsning. Dannet manganoksid filtreres fra og det konsentrerte filtratet ekstraheres med diklormetan. Pre-sipitasjonen fra den vandige fasen fra surt medium gir syren.

Trinn B: N-me tyl-[3 - (4,4-diokso-2, 3-dihydro-l,4-benzoksxa-tiin-5-yl) ]propanamid

Prosedyren brukt er den samme som i trinn B i eksempel 4, og starter fra syren oppnådd i trinn A.

Smeltepunkt: 157 °C

EKSEMPEL 29: N-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin-5-yl)pen-tyl]acetamid

Trinn A: 5-(4-cyanobut-3-en)-2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin

Prosedyren er som i trinn F i fremstilling 5 og starter fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 12. Gul olje.

Trinn B: 5-(4-cyanobutyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin

Forbindelsen oppnådd i trinn A reduseres ifølge prosedyren i trinn C i fremstilling 2. Fargeløs olje.

Trinn C: N-[5-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl) pentyl]acetamid

Den mettede cyanoforbindelsen oppnådd i trinn B {400 mg; 1,71 mmol) løses i Paar-reaktoren ved å bruke eddiksyreanhydrid. Natriumacetat {211 mg; 2,57 mmol; 1,5 ekv) og Raneynikkel {48 mg) introduseres deretter til reaksjonsblandingen. Det hele varmes ved 50 °C ved et innledende hydrogentrykk på 40 psi i 12 timer. Løsningsmidlet fjernes etter tilbakevendig til normal temperatur og trykkbeting-elser, og produktet ekstraheres deretter med etylacetat. Rensing av den konsentrerte organiske fasen med flashkromatografi, CHCl3/AcOEt (7:3) gir tittelamidet som prespi-terer kjølig og vaskes med dietyleter.

Smeltepunkt: 93 °C

EKSEMPEL 30: N-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin-5-yl)pro-pyljacetamid

Trinn A: 2-[3-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)propyl]-isoindol-1,3-dion

Prosedyren er som i trinn B i fremstilling 7 og starter fra forbindelsen i fremstilling 9.

Smeltepunkt: 132 °C

Trinn B: 3-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin-5-yl)propylamin

Prosedyren er som i trinn C i fremstilling 7 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn A. Gul olje.

Trinn C: N-[3-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl) propyl]acetamid

Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn B. Gul gummi.

EKSEMPEL 31: M-[3-<2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)pro-py l]cy k 1 opr opan - kar bok s ami d

Prosedyren er som i eksempel 30 med utbytting av eddiksyreanhydridet i Trinn C med cyklopropankarboksylsyreanhyd-rid.

EKSEMPEL 32: N-[3-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)pro-pylen* -propylurea

Prosedyren er som i eksempel 23 og starter fra aminet oppnådd i trinn B i eksempel 30.

EKSEMPEL 33: N-[4-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl) butyl]acetamid

Trinn A: 4-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)butylamin

Prosedyren er som i trinn B i eksempel 3 og starter fra forbindelsen oppnådd i preparasjon 10. Gul olje.

Trinn B: N-[4 - {2,3 -dihydro-1,4 -benzoxatiin- 5 -yl) butyl]acetamid

Prosedyren er som i trinn C i eksempel l og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn A. Gul gummi.

EKSEMPEL 34i N-[2-(3,4-dihydro-2ft-l-benzotiopyran-8-yloksy) etyl]acetamid

Trinn A: 2-[2- (2Jf-l-benzotiopyran-8-yloksy) etyljisoindol-1,3-dion

Prosedyren er som i trinn A i eksempel 1 og starter fra forbindelsen i fremstilling 8.

Smeltepunkt: 154 °C

Trinn B: 2-(3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyran-8-yloksy)etyl-amin

Prosedyren er som i trinn B i eksempel l og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn A.

Smeltepunkt: 45 °C

Trinn C: N-[2- {3,4-dihydro-2Jf-l-benzotiopyran-8-yloksy) - etyljacetamid

Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn B.

Smeltepunkt: 117 °C

EKSEMPEL 35: N-metyl-[4- (2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin-5-yl)|but anamid

Prosedyren er som i trinn B i eksempel 4 og starter fra forbindelsen i fremstilling 11.

Smeltepunkt: 94 °C

Eksemplene 36, 37 og 38 er oppnådd på samme måte som i eksempel 35 ved å kondensere det passende aminet.

EKSEMPEL 36: N-Allyl-4-(2,3-dihydro-1,4-benzoksatiin-5-yl)-butanamid

EKSEMPEL 37: N-Propyl-[4- {2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl) Jbut anamid

Smeltepunkt: 93 °C

EKSEMPEL 38: N-etyl-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl) ]butanamid

Smeltepunkt: 86 °C

EKSEMPEL 39: N-[2- (3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran-8-yloksy) - etyl]acetamid

Trinn A: l-metoksy-2-{2-propynyloksy)benzen

Kondensasjon av propargylbromid (10 % løsning i toluen)

(8,97 ml; 100,7 mmol; 1 ekv) med guajakol (10 g; 80,5 mmol) utføres under argonatmosfære i aceton (150 ml) i nærvær av kaliumkarbonat (13,36 g; 96,7 mmol; 1,2 ekv). Etter refluks i 20 timer fjernes løsningsmidlet under redusert trykk etterfulgt av fjerning av salter ved filtrering over Celitt. Ved ekstraksjon av konsentratet med diklormetan vaskes den organiske fasen suksessivt med en 5 %, deretter en 10% natriumhydroksydløsning. Sistnevnte tørkes over magnesiumsulfat og dampes deretter inn, renses på silikagel ved å bruke en 3:7 AcOEt/PE-blanding. Den acetyleniske forbindelsen oppnås i form av en gul olje.

Trinn B; 8-metoksy-2Jf-l-benzopyran

Cyklisering av den acetyleniske forbindelsen oppnådd i trinn A (3 g; 18,5 mmol) krever oppvarming ved ca 240 °C i 5 timer og 30 minutter. For å gjøre dette viser valget av løsningsmiddel slik som trietylenglykol (74 ml; 555 mmol; 30 ekv) seg å være uunnværlig, og det er videre ønskelig å utføre operasjonen i et vannfritt medium. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og 50 ml dietyleter introduseres deretter for å ekstrahere produktet. Etter vasking av den organiske fasen 4 ganger suksessivt med en mettet natriumkloridløsning, renses konsentratet på en silikakolonne. Eluering med petroleumseter og deretter med en 1:9 AcOEt/PE-blanding gir kromenen i form av en gul olje.

Trinn C: 8-metoksy-3,4-dihydro-2Jf-l-benzopyran

Forbindelsen oppnådd i trinn B (lg; 6,84 mmol) løst i iseddik (10 ml) helles i en Paar-reaktor. 10 % palladium på kull (10 vekt%); 100 mg), som virker som en katalysator, tilsettes. Det hele underkastes deretter et hydrogentrykk på 45 psi i 12 timer ved romtemperatur. Etter filtrering fjernes løsningsmidlet under redusert trykk og deretter ut-føres ekstraksjonen med diklormetan. Den gjenvunne organiske fasen, tørket over magnesiumsulfat, renses etter konsentrasjon på en silikakolonne eluert med ren diklormetan. Tittelproduktet oppnås rent i form av en gul olje.

Trinn D: 8-hydroksy-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran

Forbindelsen oppnådd i trinn C (1 g; 6,09 mmol) løses i iseddik (10,2 ml) og deretter tilsettes bromsyre (48 % løsning i vann)(3,7 ekv; 47 mmol; 2,54 ml) dråpevis. Fenolen er fullstendig avbeskyttet etter 5 timers refluks. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk tas det tørre residuet opp i et vandig medium og nøytraliseres deretter med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning til en pH på 8. Ekstraksjon med etylacetat gir en oransje olje etter tørking og konsentrering. Etter rensing av oljen på en silikakolonne, AcOEt/PE (3 ■• 7) er oljen gul på fargen.

Trinn E: 8- (2-brometoksy) -3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran

Prosedyren er den samme som i trinn A i fremstilling 7 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn D.

Smeltepunkt: 70 °C

Trinn F: 2-[2- (2/f-l-benzopyran-8-yloksy) etyl]isoindol-l, 3-dion

Prosedyren er som i trinn A i eksempel 1 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn E.

Smeltepunkt: 104 °C

Trinn G: 2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yloksy)etylamin

Prosedyren er som i trinn B i eksempel 1 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn F.

Trinn H: N-[2-(3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran-8-yloksy)etyl]-acetamid

Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1 og starter fra forbindelsen oppnådd i trinn G.

Smeltepunkt: 111 °C

EKSEMPEL 40: N-metyl-4-(1,4-benzodioksin-5-yl)butanamid Trinn A: Etyl 3-(1,4-benzodioksin-5-yl)-2-propenoat

4,13 g (12 mmol) etoksykarbonylmetylentrifenylfosforan tilsettes en løsning av 1,3 g (8 mmol) av aldehydet oppnådd i trinn E i fremstilling 5 i 20 ml toluen, og deretter røres blandingen under argon ved romtemperatur i 2 timer. Løs-ningsmidlet dampes av in vacuo og deretter renses residuet oppnådd på en silikakolonne (eluent: AcOEt/PE:85/15) for å

gi tittelesteren i E-konfigurasjonen i formen av et gult fast stoff.

Smeltepunkt: 58 °C

Trinn B: Etyl 3-(1,4-benzodioksin-5-yl)2-propanoat

4,2 g{172 mmol) magnesium tilsettes en løsning av 1 g (4,3 mmol) av esteren oppnådd i trinn A i 30 ml vannfri metanol. Etter avkjøling røres reaksjonsblandingen i 24 timer og deretter løses saltene med en 6 N saltsyreløsning. Den vandige fasen ekstraheres med diklormetan og deretter tør-kes den organiske fasen over magnesiumsulfat. Etter inndamping av løsningsmidlet in vacuo renses residuet oppnådd på en silikakolonne (eluent: AcOEt/PE:10/90) for å gi tittelesteren i form av en klar olje.

Trinn C: 3-(1,4-benzodioksin-5-yl)-1-propanol

0,233 g(6,14 mmol) litiumaluminiumhydrid tilsettes en løs-ning av 0,9 g (4,09 mmol) av esteren oppnådd i trinn B i 30 ml vannfri eter og deretter varmes blandingen til refluks i 30 minutter. Etter avkjøling hydrolyseres løsningen ifølge vanlig prosedyre og deretter filtreres saltene fra.

Filtratet blir så konsentrert in vacuo og deretter renses råproduktet ved kromatografi på silikakolonne (eluent: AcOEt/PE:40:60) for å gi tittelalkoholen i form av en klar olje.

Trinn D: 3-(1,4-benzodioksin-5-yl)propyl 4-metyl-1-benzen-sul f onat

1,28 g (6,72 mmol) tosylklorid tilsettes en løsning av 0,86 g (4,448 mmol) av alkoholen oppnådd i trinn C og 1,9 ml (13,44 mmol) med trietylamin i 20 ml vannfri diklormetan. Blandingen røres i 24 timer ved romtemperatur og deretter dampes løsningsmidlet av in vacuo. Råproduktet renses på en silikakolonne (eluent: AcOEt/PE:5/95, deretter 10/90) for å gi titteltosylatet i form av en klar sirup.

Trinn E: 4-{1,4-benzodioksin-5-yl)butannitril

En løsning med 1,065 g {3,07 mol) av tosylatet oppnådd i trinn D og 0,5 g (7,7 mmol) kaliumcyanid varmes ved refluks i 15 ml DMF i 4 timer under argon. Blandingen tillates å avkjøle og deretter dampes løsningsmidlet av in vacuo. Residuet som oppnås tas opp i vann og den vandige fasen ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over magnesiumsulfat konsentreres den organiske fasen under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (eluent: PE/AcOEt:90/10) gir tittelnitrilet i form av en klar olje.

Trinn F: 4-(1,4-benzodioksin-5-yl)butansyre

0,58 g (2,90 mmol) av nitrilet oppnådd i trinn E i 20 ml 10 % natriumhydroksidløsningen varmes ved refluks i 20 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet in vacuo løses saltene i 20 ml med en 1 N saltsyreløsning. Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat og deretter tørkes den organiske fasen over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ved inndamping under redusert trykk gir tittelsyren i form av

et hvitt fast stoff i kvantitativt utbytte.

Smeltepunkt: 75 - 76 °C

Trinn G: N-metyl-4-(1,4-benzodioksin-5-yl)butanamid

0,1 g (0,75 mmol) hydroksibenzotriazol (HOBt) og 0,14 g (0,75 mmol) 1-(3-dimetylaminpropyl)-3-etylkarbodiimidhydro-klorid (EDC) introduseres ved 0 °C til en reakBjonBblanding som omfatter 0,15 g (0,68 mmol) av syren oppnådd i trinn F løst i 3 ml vannfri DMF. Etter tilsetningen av 1,02 mmol med en 10 % løsning av metylamin i benzen, opprettholdes røringen i 24 timer og deretter dampes løsningsmidlet av in vacuo. Residuet som oppnås tas opp i diklormetan bg vaskes med vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres in vacuo. Kromatografi på silikagel (elu-

ent: AcOEt/PE:70/30) tillater isolering av tittelamidet i form av en klar olje.

EKSEMPEL 41i N-propyl-4-(1,4-benzodioksin-5-yl)butanamid

En suspensjon med 0,29 g (2,6 mmol) n-propylaminhydroklorid i 7 ml vannfri N,N-dimetylformamid avkjøles til 0 °C og deretter tilsettes 0,33 g (3,54 mmol) N,N-dimetylamin-pyridin til blandingen. Etter tilsetting av 0,41 g (2,36 mmol) av syren oppnådd i trinn F i eksempel 40, tilsettes 0,5 g (2,6 mmol) EDC til blandingen. Løsningen røres i 12 timer under argon ved romtemperatur og deretter dampes løs-ningsmidlet av in vacuo. Residuet tas opp i vann/etylacetat (l/l)-blanding og deretter ekstraheres den vandige fasen med

etylacetat. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (eluent: AcOEt/PE:70/30) gir tittel-amidet i form av en klar sirup.

EKSEMPEL 42: N-propyl-4-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yDbutanamid

Propylaminhydroklorid (134 mg; 1,5 ekv) løses i 5 ml DMF og plasseres på is. Syren oppnådd i trinn A i eksempel 11 (260 mg) løst i 1 ml DMF tilsettes deretter til reaksjonsblandingen. EDC (247 mg; 1,1 ekv) tilsettes. Røringen opprettholdes over natten mens temperaturen tillates å stige igjen.

DMF dampes av og deretter hydrolyseres residuet og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over MgS04.

Produktet, renset med flashkromatografi

(eluent:PE/AcOEt,8:2) oppnås i form av et hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 57 - 58 °C

EKSEMPEL 43» N-[3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)pro-pyl)butanamid

Aminet oppnådd over i trinn B i eksempel 8 (300 mg) løses i 7 ml CH2C12. Ved 0 °C tilsettes trietylamin (0,708 ml, 1,2 ekv) og butanoylklorid (0,248 ml, 1,2 ekv). Reaksjonsblandingen røres ved 0 °C i 5 timer. Blandingen surgjøres deretter med 1 N saltsyre og ekstraheres deretter med CH2CI2. Den organiske fasen vaskes med en mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og tørkes deretter over MgS04. Produktet, renset med flashkromatografi (eluent:PE/AcOEt,-8/2), oppnås i form av en fargeløs olje.

EKSEMPEL 44: N-metyl-3-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl) - propanamid

Trinn A: 3-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)propansyre

Aldehydet oppnådd i fremstilling 12 underkastes oksidasjon med sølvnitrat i et basisk medium (G. Guillaumet et al.,-Can. J. Chem., 1992, 70, 828-835) for å gi tittelproduktet.

Trinn B: N-metyl-3-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)propanamid

Prosedyren er som i eksempel 42 med ombytting av propylaminhydroklorid med metylaminhydroklorid.

Smeltepunkt: 98-99 °C

EKSEMPEL 45: N-metyl-5-(2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)-pentanaxnid

Prosedyren er som i trinnene B, C, D og E i eksempel 13 og starter fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 12.

Smeltepunkt: 66 °C

FARMAKOLOGISK STUDIE

EKSEMPEL A: Akutt toksisitetsstudie

Den akutte toksisiteten ble evaluert etter oraladministra-sjon til grupper som er omfatter 8 mus {26 ± 2 g). Dyrene ble observert ved jevnlige intervaller i løpet av den før-ste dagen, og daglig i to uker etter behandling. LD50

(dose som forårsaker død av 50% av dyrene) ble evaluert og demonstrerte den lave toksisiteten til majoriteten av forbindelsene i oppfinnelsen.

EKSEMPEL Bi Melatoninreseptorbindingatudie

1) Studie av pars tuberalis celler fra sau

Melatoninreseptorbindingstudiene av forbindelsene av oppfinnelsen ble utført ifølge konvensjonelle teknikker av pars tuberalis celler fra sau. Pars tuberalis fra adeno-hypofysen er faktisk karakterisert hos pattedyr med en høy tetthet av melatoninreseptorer (Journal av Neuroendocrino-logy, 1^ s.1,4- 1989).

Protokoll

1) Saue pars tuberalismembraner fremstilles og brukes som målvev i "metningseksperimenter for å bestemme bindingska-pasiteten og affiniteten til [125I]-iodmelatonin. 2) Saue pars tuberalismembraner brukes som målvev i konkur-ranseeksperimenter ved å bruke de forskjellige testforbin-delsene i konkurranse med melatonin.

Hvert eksperiment utføres i triplikat og en rekke ulike konsentrasjoner testes for hver forbindelse. Resultatene muliggjør bestemmelsen, etter statistisk prosessering, av bindingsaffiniteten til forbindelsen som ble testet.

Resultater

Forbindelsene av oppfinnelsen viser seg å utøve en sterk affinitet for melatoninreseptorene.

2) Studie av kyllingmembraner ( Gallus Domesticue) hjerne homogenat

Dyrene anvendt er 12-dager gamle kyllinger (Gallus domesti-cus). De avlives på ankomstdagen etter 13 til 17 timer. Hjernene fjernes raskt og fryses ved -200 °C og lagres deretter ved -80 °C. Membranene fremstilles ifølge metoden beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endocrinology, 128, s. 475-482, 1991) . [125I] melatonin inkuberes i 60 minutter ved 25 °C i nærvær av membranene i en bufferløsning med pH 7,4. I starten av den perioden, filtreres membranBuspen-sjonen (Whatman GF/C). Radioaktiviteten som holdes tilbake på filteret bestemmes ved å bruke en Beckman®LS 6000 li-guid scintillation counter.

Produktene som anvendes er:

- 2 - [125I]melat onin

-melatonin

-nåværende produkter

-originale molekyler

I primær "screening" testes molekylene ved 2 konsentrasjoner (IO"<7> og 10"5M) . Hvert resultat er gjennomsnittet av 3 uavhengige målinger. De aktive molekylene valgt etter de primære "screening" resultatene underkastes en kvantitativ bestemmelse av deres virkning (IC50) . Den anvendes ved 10 ulike konsentrasjoner.

ICso-verdiene funnet for de foretrukne forbindelsene i oppfinnelsen, som tilsvarer affinitetsverdiene viser at bindingen av de testede forbindelsene er svært sterk.

De følgende farmakologiske resultater har blitt oppnådd for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse: bindingen til både MTi- og MT2-reseptorer har blitt bestemt.

Disse resultater viser tydelig den svært høye affinitet til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse for de melatoninergiske reseptorer.

EKSEMPEL C: Fireplatetest

Produktene av oppfinnelsen administreres ved den øsofagale ruten til grupper hver inneholdende 10 mus. En gruppe gis gummisirup. Tredve minutter etter administrasjonen av forbindelsene som skal studeres plasseres dyrene i bur hvor gulvet består av 4 metalliske plater. Hver gang dyret pas-serer fra en plate til en annen mottar det et lett elek-trisk sjokk { 0,35 mA). Antallet passasjer fra en plate til en annen telles i ett minutt. Forbindelsene av oppfinnelsen øker signifikant antallet passasjer fra en plate til en annen etter administrasjonen og demonstrerer den anxiolytiske aktiviteten av forbindelsene i oppfinnelsen.

EKSEMPEL Di Virkning av forbindelsene av oppfinnelsen på den siradianske rytme for bevegelsesaktivitet hos rotten

Involveringen av melatonin i styringen av dag/natt-veks-ling, i hoveddelen av fysiologiske, biokjemiske og oppfør-sel ss irkadianske rytmer har gjort det mulig å etablere en farmakologisk modell for forskning på melatoninergiske ligander .

Effektene av molekylene testes på mange parametere, og, spesielt, på de sirkadianske rytmene for

bevegelsesaktivitet, hvilket representerer en pålitelig markør for aktiviteten av den endogene sirkadianske klokken.

I denne studien evaluerer effekten av Blike molekyler på en spesiell eksperimentel modell, nemlig rotten plassert i tidsbestemt isolasjon (permanent mørke).

Eksperimentell protokoll

En-måned gamle Long Evans hannrotter underkastes så snart de ankommer laboratoriet en lyssyklus på 12 timer lys pr 24 timer (LD 12:12).

Etter 2 til 3 ukers tilvending plasseres de i bur med et hjul forbundet til et opptakssystem for å detektere bevegelsesaktivitet s f åsene og derved monitorering av de nycohe-merale (LD) eller sirkadianske (DD) rytmene.

Så snart de oppståtte rytmer viser et stabilt mønster i LD lyssyklusen 12:12 plasseres rottene i permanent mørke (DD). To eller tre uker senere, når den frie løpingen (rytme som reflekterer den til den endogene klokken) er klart etab-lert, gis rottene en daglig administrasjon av molekylene som skal testes.

Observasjonene gjøres ved hjelp av visualisering av aktivitetsrytmene:

styring av aktivitetsrytmene med lysrytmen,

bortfall av influensen av rytmene i permanent mørke, innflytelse av den daglige administrasjonen av mole-kylet; kortvarig eller varig effekt.

En dataprogrampakke gjør det mulig:

å måle utstrekningen og intensiteten av aktiviteten,

perioden med dyrenes rytme i løpet av fri løping og

under behandling,

mulig å demonstrere med spektralanalyse eksistensen av sirkadianske eller ikke-sirkadianske (for eksempel ultradian) komponenter.

Resultater:

Forbindelsene av oppfinnelsen synes klart å tillate kraftfull virkning på den sirkadianske rytmen via det melatoninergiske systemet.

EKSEMPEL Ei Anti-arythmisk aktivitet

Protokoll

(Ref: LAWSON J.W. et al. J- Pharmacol. Expert. Therap-, 1968, 160, s. 22 - 31)

Testsubstansen administreres intraperitonalt til en gruppe på 3 mus 30 minutter før de underkastes anestesi med kloro-form. Dyrene blir deretter observert i 15 minutter. Fra-vær av opptak av arythmi og av hjertefrekvenser høyere enn 200 slag/min (kontroll: 400 - 480 slag/min) i minst to dyr indikerer signifikant beskyttelse.

EKSEMPEL Ft Farmasøytiske sammensetninger: tabletter

Claims (16)

1. Forbindelser med formel (I): hvor: • X representerer et svovel- eller oksygenatom eller en S02-gruppe, • Y representerer et svovel- eller oksygenatom eller en CH2-gruppe, • Z representerer et oksygenatom eller en CH3-gruppe, n er 0, 1, 2, 3 eller 4, • A representerer ♦> en gruppering hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller en "lineær eller forgrenet (Ci - C6)-alkylgruppe, og R<2> representerer en gruppering hvor T representerer et oksygenatom og R<3> representerer en R'<3->gruppe som representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C2-C6) -alkenylgruppe, en (C3-C8)-cykloalkylgruppe eller en arylalkylgruppe. eller en gruppering hvor R<4> representerer et hydrogenatom og R<5> representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe, eller en gruppering hvor T' representerer et oksygenatom, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci.-Ce) -alkylgruppe og R<7> representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6) - alkylgruppe, en lineær eller forgrenet ( C2- Cs)-alkenylgruppe, en (C3-C8) -cykloalkylgruppe eller en arylalkylgruppe , • R representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe eller en arylalkylgruppe, representaej onen betyr at disse bindingene kan være enkle eller doble, det er forstått at to nærliggende bindinger ikke samtidig kan være doble og at atomenes valens respekteres, og hvor: begrepet "aryl" betyr en fenyl- eller naftylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, en eller flere OH, lineær eller forgrenet (Ci-Cg)-alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkoksy, cyano, nitro, amino, og/eller trihaloalkylgrupper, begrepet "arylalkyl" betyr en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe substituert med en arylgruppe som definert over, med det forbehold at når Z representerer et oksygenatom, er n forskjellig fra 0, når Z representerer et oksygenatom og n er 1, kan A ikke representere en CONEt2-gruppering, deres enatiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor R representerer et hydrogenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor X og Y samtidig representerer et oksygenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor X representerer et svovelatom og Y representerer et oksygenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor X representerer et svovel- eller oksygenatom og Y representerer en CHq-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor Z representerer et oksygenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor Z representerer en CH2-gruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

8- Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor A representerer en gruppering NR^OR<3>, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

9. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor A representerer en gruppering CONR<6>R<7>, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-metyl-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl)]butanamid, dens enantiomerer og diastereoisomerer og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav l som er N-etyl-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzoksatiin-5-yl) ]butanamid, dens enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav l som er N-[3-(1,4-benzodioksin-5-yl) -propyl]-n-but anamid, dens enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

13. Forbindelse med formel (I) ifølge krav l som er N-metyl-[4- (2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-5-yl)]butanamid, dens enantiomerer og diastereoisomerer, og også addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II): hvor X, Y, Z, R og n er som definert tidligere, som suksessivt underkastes virkningen av et ftalimid og hydrazinolyse for å gi en forbindelse med formel (III): hvor X, Y, Z, n og R er som definert tidligere, det er videre mulig for forbindelse (III) å bli oppnådd ved å starte fra forbindelse (II) ved virkningen av et cyanidsalt eller et azid etterfulgt av reduksjon, forbindelsen (III) kondenseres med: et acylklorid med formel (IV) hvor R'3 er som definert tidligere, eller med et tilsvarende syreanhydrid (blandet eller symmetrisk), for å oppnå en forbindelse med formel (I/a): hvor X, Y, Z, n, R og R'<3> er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelsene i formel (I), eller med en forbindelse med formel (V) T=C=N-R<5> (V) hvor T og R<5> er som definert tidligere, for å oppnå en forbindelse med formel (I/c): hvor X, Y, Z, n, R, T og R<5> er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I), totaliteten med forbindelsene (l/a) og (l/c) utgjør forbindelsen med formel (l/d): et spesielt tilfelle av forbindelsene av formel I, hvor X, Y, Z, n og R er som definert tidligere og R'2 representerer en gruppering hvor T og R'<3> er som definert tidligere eller en gruppering hvor T og R<5> er som definert tidligere, forbindelsen "(l/d) kan alkyleres ifølge en konvensjonell alkyleringsteknikk med en forbindelse med formel (VI): hvor Alk representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) - alkylgruppe og W representerer en utgående gruppe, slik som et halogenatom eller en tosylgruppe, eller med et dialkylsulfat, for å gi en forbindelse med formel (I/e): et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (I), hvor X, Y, Z, n, R og R2 er som definert tidligere og R'<1> representerer en lineær eller forgrenet (d-C6) -alkylgruppe , eller som suksessivt underkastes virkningen av et kar-boksyl syre salt og deretter hydrolyse for å gi en forbindelse med formel (VII): hvor X, Y, Z, n og R er som definert tidligere, som enten oksideres til det tilsvarende aldehydet for å oppnå en forbindelse med formel (VIII): hvor X, Y, Z og R er som definert tidligere og n' er 0, 1, 2 eller 3, som oksideres til den tilsvarende syre og deretter underkastet virkningen av et amin H2NR<7> hvor R<7> er som definert tidligere, for å gi en forbindelse med formel (l/f): hvor X, Y, Z, n', R og R<7> er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I), totaliteten av forbindelsene (l/f) utgjør forbindelsen med formel (I/h): hvor X, Y, Z, T', n', R og R<7> er som definert tidligere, forbindelsen (l/h) kan alkyleres ifølge en konvensjonell alkyleringsteknikk for å gi en forbindelse med formel (I/i): et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I), hvor X, Y, Z, T', n', R og R<7> er som definert tidligere og R' 6 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, eller konverteres til en utgående gruppe; deretter substitueres med et cyanid for å gi en forbindelse med formel (IX): hvor X, Y, Z, R og n er som definert tidligere, som suksessivt underkastes hydrolyse og kondensering med et amin H2NR7 for å gi en forbindelse med formel (I/j) : hvor X, Y, Z, n, R og R<7> er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I), totaliteten av forbindelsene (I/j) utgjør forbindelsen med formel (I/l): hvor X, Y, Z, n, T', R og R7 er som definert tidligere, et spesielt tilfelle av forbindelser med formel (I) som kan alkyleres ifølge en konvensjonell alkyleringsteknikk for å gi en forbindelse med formel (I/m): et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I), hvor X, Y, Z, n, T', R og R<7> er som definert tidligere og R'6 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe, eller med et azid etterfulgt av reduksjon, for å gi en forbindelse med formel (III), totaliteten av forbindelsene (I/a), (I/c)-(l/f), (1/h)-(i/j), (l/e) og (I/m) utgjør forbindelsene med den generelle formel (I), som kan renses ifølge en konvensjonell renseteknikk, separeres, når passende, til isomerer ifølge en konvensjonell separasjonsteknikk, eller konverteres, hvis ønskelig, til addisjonssaltene derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.

15. Farmasøytiske sammensetninger omfattende produktene med formel (I) ifølge et av kravene 1-13 eller et addi-sjonssalt derav med en farmasøytisk syre eller base i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipi-enter.

16. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13 for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser forbundet med det melatoninergiske systemet.