ES2247668T3 - Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2247668T3 ES98402963T ES98402963T ES2247668T3 ES 2247668 T3 ES2247668 T3 ES 2247668T3 ES 98402963 T ES98402963 T ES 98402963T ES 98402963 T ES98402963 T ES 98402963T ES 2247668 T3 ES2247668 T3 ES 2247668T3
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Luc Demuynck
Daniel Lesieur
Patrick Depreux
Caroline Bennejean
Pierre Renard
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Abstract

COMPUESTO DE FORMULA (I): EN LA QUE: - T REPRESENTA UNA CADENA ALQUILENO, . A Y B FORMAN JUNTOS UN GRUPO NAFTALENO, DIHIDRONAFTALENO O TETRAHIDRONAFTALENO, . R REPRESENTA UN HIDROGENO, UN GRUPO HIDROXI, R'' O OR'', ESTANDO R'' DEFINIDO COMO EN LA DESCRIPCION, . G 1 REPRESENTA UN HALOGENO, UN RADICAL R SUB,1 UN GRUPO - O - CO - R 1 , ESTANDO R 1 DEFINIDO COMO EN LA DESCRIPCION, . G 2 REPRESENTA UN GRUPO ELEGIDO ENTRE: ESTANDO X, R 2 Y R 21 DEFINIDOS COMO EN LA DESCRIPCION. MEDICAMENTOS.

Description

Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de estructura naftalénica, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Las patentes EP 447 285, EP 530 087 y EP 562 956 describen derivados naftilalquilamida, naftilalquilurea y naftilalquiltiourea con propiedades farmacológicas interesantes gracias a su afinidad para los receptores de melatonina y a su carácter agonista o antagonista. Todos estos derivados se caracterizan por la presencia de un solo sustituyente en el núcleo que lleva la cadena alquilamida o alquilurea. La solicitud WO 97 06140 describe ligandos melatoninérgicos de naturaleza parecida, acilados en el núcleo principal portador de la cadena alquilamida.
Numerosos estudios han puesto en evidencia durante estos diez últimos años el papel capital de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en numerosos fenómenos fisiopatológicos, así como en el control del ritmo circadiano. Sin embargo, ésta tiene un tiempo de vida bastante corto debido a su rápida metabolización. Por consiguiente, es muy interesante poder poner a disposición del clínico análogos de melatonina, metabólicamente más estables y que presenten un carácter agonista o antagonista, del cual se pueda esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona propiamente dicha.
Además de su acción beneficiosa sobre los trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) y del sueño (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico presentan interesantes propiedades farmacológicas sobre el sistema nervioso central, particularmente ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272) y analgésicas (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), así como para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) y de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De igual modo, estos compuestos han mostrado una actividad sobre ciertos cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sobre la ovulación (Science 1987, 227, pp. 714-720), sobre la diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364) y sobre el tratamiento de la obesidad (Internacional Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Estos diferentes efectos se ejercen por mediación de receptores específicos de melatonina. Estudios de biología molecular han demostrado la existencia de varios subtipos de receptores que pueden ligar esta hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97 04094). Algunos de estos receptores han podido ser localizados y caracterizados para diferentes especies, entre ellas los mamíferos. Con el fin de poder comprender mejor las funciones fisiológicas de estos receptores, es de gran interés disponer de ligandos específicos. Además, tales compuestos, al interactuar selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden ser para el clínico excelentes medicamentos para el tratamiento de patologías relacionadas con el sistema melatoninérgico, de las cuales algunas han sido mencionadas anteriormente.
En la patente EP 662 471 se describen derivados 1-naftilalquilamida sustituidos en posición 3 con un grupo aralquilo y con afinidad para los receptores de la melatonina.
Los compuestos de la presente invención presentan una estructura original que se caracteriza por un núcleo naftilalquilamida, -urea, parcialmente hidrogenada o no y que presenta dos sustituyentes en el núcleo principal. Esta estructura les confiere sorprendentemente una muy alta afinidad para los receptores de melatonina y una selectividad para uno u otro de los subtipos de receptores.
La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
donde:
\bullet
los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno, 1,2-dihidronaftaleno, 2,3-dihidronaftaleno, 1,4-dihidronaftaleno, o tetrahidronaftaleno,
\bullet
T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
R representa un grupo R' o un grupo OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
\bullet
G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
100
donde:
-
X representa un átomo de oxígeno,
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
entendiéndose que:
-
cuando G_{2} representa un grupo G_{22}, entonces G_{1} representa un grupo heteroarilo (diferente de piridilo) eventualmente sustituido,
-
cuando G_{2} representa un grupo G_{20} y G_{1} es diferente de un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, entonces T representa una cadena metileno o etileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
designando el término arilo un grupo fenilo o naftilo,
designando el término heteroarilo un grupo mono o bicíclico de 4 a 11 eslabones, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
entendiéndose que:
-
el término eventualmente sustituido que afecta a las expresiones arilo y heteroarilo significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes), ciano, carboxi, alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o aminocarbonilo (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes),
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) que presentan uno o varios carbonos asimétricos, y obtenidos en forma de mezcla, pueden ser separarse según técnicas clásicas, y los enantiómeros y/o diastereoisómeros obtenidos forman parte de la invención bajo el mismo título que los compuestos de fórmula (I).
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, oxálico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
La presente invención se refiere ventajosamente a los compuestos de fórmula (I) en los cuales:
\bullet
los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno,
\bullet
T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
\bullet
R representa un grupo R' o un grupo OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
\bullet
G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
100
donde:
-
X representa un átomo de oxígeno,
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}).
Otro aspecto ventajoso de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los cuales:
\bullet
los ciclos A y B forman juntos un grupo tetrahidronaftaleno,
\bullet
T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
\bullet
R representa un grupo R' o un grupo OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
\bullet
G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
100
donde:
-
X representa un átomo de oxígeno,
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos para los cuales T representa una cadena alquileno de 2 ó 3 átomos de carbono.
Los grupos G_{1} preferentes de la invención son los grupos arilo (por ejemplo fenilo) eventualmente sustituidos y heteroarilo (por ejemplo furilo, tienilo, piridilo) eventualmente sustituidos.
En particular, en los compuestos de la invención, R representa un grupo R' u OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (por ejemplo un grupo metilo) o un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado.
Con más preferencia, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde A y B forman juntos un grupo naftaleno, T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, R representa un grupo R' u OR', siendo R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido y G_{2} representa un grupo G_{20} ó G_{22} donde X representa un átomo de oxígeno, R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{21} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}).
Otro aspecto muy ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en los cuales A y B forman juntos un grupo tetrahidronaftaleno, T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada, R representa un grupo R' u OR', siendo R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido y G_{2} representa un grupo seleccionado entre G_{20} o G_{22} donde X representa un átomo de oxígeno, R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{21} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}).
Entre los compuestos preferentes de la invención se pueden citar muy particularmente los compuestos siguientes:
- N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
- N-{2-[3-(2-furil)-7-metoxi-1-naftil]etil}acetamida
- N-{2-[7-metoxi-3-(4-piridil)-1-naftil]etil}acetamida
- N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1-naftil]etil}acetamida
- N-{2-[7-metoxi-3-(3-aminofenil)-1-naftil]etil}acetamida
- N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida
- N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}acetamida
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II/a):
2
en la cual T, A, B, R y G_{1} son como se han definido en la fórmula (I) y G_{3} representa un grupo -COOH o -NH-R_{2}, siendo R_{2} tal como se ha definido en la fórmula (I),
que se hace reaccionar, en caso que G_{3} represente un grupo -NH-R_{2},
a) con un cloruro de acilo de fórmula (III):
(III)Cl --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- R_{21}
en la cual R_{21} es como se ha definido en la fórmula (I),
o con el anhídrido de ácido (mixto o simétrico) correspondiente,
para conducir a un compuesto de fórmula (I/a)
3
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R, R_{2}, R_{21} y G_{1} son como se han definido en la fórmula (I),
o bien,
que se hace reaccionar, en caso que G_{3} represente un grupo carboxi, con un compuesto de fórmula (V):
4
en la cual R_{2} y R_{21} son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a un compuesto de fórmula (I/d):
5
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R, R_{2}, R_{21} y G_{1} son como se han definido anteriormente,
compuestos (I/a) y (I/d) que forman la totalidad de los compuestos de fórmula (I):
-
que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
-
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II/b):
6
en la cual T, A, B, R y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
que experimenta una reacción de acilación utilizando como reactivo un cloruro de acilo Cl-CO-G_{1}, siendo G_{1} tal como se ha definido en la fórmula (I), para conducir a un compuesto de fórmula (II/c):
7
donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} son como se ha definido en la fórmula (I),
que puede someterse a una reacción de Baeyer-Villiger para conducir a un compuesto de fórmula (I/g):
8
donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
el cual conduce, mediante una reacción de saponificación, a un compuesto de fórmula (VI):
9
donde T, A, B, R y G_{2} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (VI), cuya función hidroxilo se transforma en trifluorometano sulfonato utilizando, por ejemplo, el fenil bis(trifluorometanosulfonimida) en medio básico, para conducir al compuesto de fórmula (VII):
10
en la cual T, A, B, R y G_{2} son como se han definido anteriormente,
que se puede transformar, por mediación de una reacción catalizada con un derivado de paladio (0) adecuado, utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico (G_{1}B(OH)_{2}) o un derivado de estaño (G_{1}SnBu_{3}), en los cuales G_{1} es tal como se ha definido en la fórmula (I), en compuesto de fórmula (I):
11
donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmula (I),
-
que se purifican eventualmente según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
-
y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
compuestos de fórmula (I) que, cuando R representa un grupo O-alq (siendo -alq un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado) pueden tratarse, cuando es compatible con los sustituyentes presentes en la molécula, con tribromuro de boro para conducir al compuesto hidroxilado correspondiente de fórmula (VIII):
12
donde T, A, B, G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
compuesto (VIII) cuya función hidroxilo puede:
-
o bien transformarse en trifluorometanosulfonato para conducir a un compuesto de fórmula (IX):
13
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, G_{1} y G_{2} son como los definidos anteriormente,
que por mediación de una reacción catalizada por un derivado de paladio (0), utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico (R'B(OH)_{2}) o un derivado de estaño (R'SnBu_{3}), donde R' es como se ha definido en la fórmula (I), permite obtener un compuesto de fórmula (I/i):
14
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R', G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
-
o bien someterse a una reacción de O-sustitución en medio básico, utilizando como reactivo el derivado halogenado apropiado, para conducir a un compuesto de fórmula (I/j):
15
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R', G_{1} y G_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (I/i) y (I/j):
-
que se purifican eventualmente según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
-
y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Un grupo G_{1} tal como el definido en la fórmula (I) puede ser transformado, cuando ello resulta útil con el fin de simplificar el procedimiento indicado anteriormente, en otro grupo representado en la descripción de G_{1} en la fórmula (I), utilizando reacciones clásicas de química orgánica.
Los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j) y (II) a (IX) tales como se han descrito en el procedimiento indicado anteriormente, donde los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno, pueden someterse a una reacción de reducción, cuando ello es compatible con los sustituyentes presentes en la molécula, con el fin de conducir a aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales los ciclos A y B forman juntos un grupo seleccionado entre dihidronaftaleno y tetrahidronaftaleno.
A la inversa, la aromatización de los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j) y (II) a (IX) tales como los descritos anteriormente, en los cuales los ciclos A y B forman juntos un grupo dihidronaftaleno o tetrahidronaftaleno, cuando ello es compatible con los sustituyentes presentes en la molécula, conduce a los análogos naftalénicos de fórmula (I).
Las materias primas utilizadas en el procedimiento anteriormente descrito son o bien comerciales, o bien fácilmente accesibles al experto en la materia según procedimientos bien conocidos en la literatura.
Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen demuestran ser útiles para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico.
En efecto, el estudio farmacológico de los derivados de la invención ha demostrado que no eran tóxicos, que estaban dotados de una muy alta afinidad selectiva para los receptores de la melatonina y que poseían una importante actividad sobre el sistema nervioso central y, en particular, han demostrado propiedades terapéuticas sobre trastornos del sueño, propiedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas, así como sobre la microcirculación, que permiten establecer que los productos de la invención son útiles en el tratamiento del estrés, de trastornos del sueño, de la ansiedad, de depresiones estacionales, de patologías cardiovasculares, de insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, de esquizofrenia, de ataques de pánico, de melancolía, de trastornos del apetito, de la obesidad, del insomnio, de trastornos psicóticos, de la epilepsia, de la diabetes, de la enfermedad de Parkinson, de la demencia senil, de los diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, de la migraña, de las pérdidas de memoria, de la enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro ámbito de actividad, resulta que los productos de la invención presentan propiedades inhibidoras de la ovulación, como inmunomoduladores y que son susceptibles de ser utilizados en el tratamiento del cáncer.
Preferentemente, los compuestos se utilizarán para tratar depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnios y fatigas debidas a los desfases horarios, trastornos del apetito y obesidad.
Por ejemplo, los compuestos se utilizaran en el tratamiento de depresiones estacionales y de trastornos del sueño.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I), solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar, más particularmente, aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y en concreto comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, bolsitas, sellos, cápsulas, comprimidos solubles, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o tratamientos eventualmente asociados y oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en 1 o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. Las estructuras de los compuestos descritos han sido confirmadas mediante las técnicas espectroscópicas usuales.
Ejemplo 1 N-[2-(7-metoxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-1-naftil)etil]acetamida
Fase a
N-[2-(3-acetil-7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
A una solución de 0,16 mol (40 g) de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida (descrita en la patente EP 447 284) en 350 ml de diclorometano, se añadieron, a 0ºC, 0,45 mol (60 g) de cloruro de aluminio. A continuación se añadieron, gota a gota y a 0ºC, 0,21 mol (15,3 ml) de cloruro de acetilo. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vertió sobre hielo. La fase orgánica se decantó y se concentró para conducir al compuesto esperado.
\newpage
Fase b
N-[2-(3-hidroxi-7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
A una suspensión de 0,16 mol (46 g) del compuesto descrito en la fase precedente en 1,4 litros de diclorometano, se añadieron 0,32 mol (54 g) de ácido meta-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El medio se lavó seguidamente con agua, y el exceso de ácido se extrajo con una solución molar de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decantó, se secó y concentró. El residuo obtenido se puso en solución en 400 ml de etanol, y luego se añadieron 500 ml de una disolución de hidróxido sódico acuoso 1M. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, el etanol se evaporó y la fase acuosa se extrajo con 500 ml de diclorometano. La fase acuosa se aciduló seguidamente a pH = 1, luego se extrajo con 800 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando una mezcla diclorometano/metanol 95/5 como eluyente, para conducir al producto esperado.
Fase c
N-[2-(7-metoxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-1-naftil)etil]acetamida
A una solución de 0,07 mol (18,15 g) del compuesto descrito en la fase precedente en 1 litro de diclorometano se añadieron 60 ml de trietilamina. El medio de reacción se llevó a reflujo hasta solubilización, luego se añadieron 0,1 mol (35,8 g) de fenil bis(trifluorometanosulfonimida) y 0,75 mol (10,5 g) de carbonato potásico. Después de 4 horas a reflujo, el medio se lavó con 1 litro de bicarbonato de sodio 1M y luego con 1 litro de ácido clorhídrico 1M. La fase orgánica se secó, se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice, utilizando el acetato de etilo como eluyente, para conducir al producto del título.
Microanálisis elemental:
C H N S
% Calculado 49,10 4,12 3,58 8,19
% Encontrado 48,72 4,05 3,60 8,30
Ejemplo 2 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
A una solución de 0,067 mol (24,5 g) del compuesto descrito en el Ejemplo 1 en 225 ml de dimetoxietano y bajo atmósfera inerte se añadieron 0,1 mol (13,3 g) de ácido fenilbórico, 1,8 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 5,5 g de cloruro de litio. El medio de reacción se agitó durante 10 min y luego se añadieron 160 ml de una solución molar de carbonato sódico y 110 ml de etanol absoluto. La reacción se calentó a 90ºC durante 4 horas. Después de enfriamiento, se añadieron 500 ml de carbonato de sodio 1M, y el medio de reacción se extrajo dos veces con 500 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó, se concentró y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo como eluyente, para conducir al compuesto esperado.
Punto de fusión: 135ºC
Ejemplo 3 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]propionamida
Fase a
N-[2-(7-metoxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-1-naftil)etil]propionamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fases a y b, a partir de la N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]propionamida descrito en la patente EP 447 285.
Fase b
N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]propionamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en la fase precedente.
Ejemplo 5 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]ciclopropanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de la N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]ciclopropanocarboxamida descrita en la patente EP 447 285.
Ejemplo 7 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]ciclobutanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de la N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]ciclobutanocarboxamida descrita en la patente EP 447 285.
Ejemplo 9 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]butiramida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de la N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]butiramida descrita en la patente EP 447 285
Los compuestos de los Ejemplos 11 a 27 se obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico o un derivado de estaño adecuado.
Ejemplo 11 N-{2-[3-(3-iodofenil)-7-metoxi-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 146ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 56,64 4,53 3,15
% Encontrado 56,79 4,69 3,30
Ejemplo 12 N-{2-[7-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 162ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 75,62 6,63 4,01
% Encontrado 75,55 6,71 3,94
Ejemplo 13 N-{2-[7-metoxi-3-(3-metoxifenil)-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 109ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 75,62 6,63 4,01
% Encontrado 75,58 6,76 4,03 
\newpage
Ejemplo 14 N-{2-[7-metoxi-3-(2-metoxifenil)-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 101ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 75,62 6,63 4,01
% Encontrado 75,62 6,80 4,01
Ejemplo 15 N-{2-[7-metoxi-3-(2-trifluorometil)fenil-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 104ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 68,21 5,20 3,62
% Encontrado 68,22 5,48 3,62
Ejemplo 16 N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometil)fenil-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 132ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 68,21 5,20 3,62
% Encontrado 68,37 5,30 3,68
Ejemplo 17 N-{2-[7-metoxi-3-(4-trifluorometil)fenil-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 152ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 68,21 5,20 3,62
% Encontrado 68,23 5,02 3,59
Ejemplo 18 N-{2-[7-metoxi-3-(1-naftil)-1-naftil]etil}acetamida
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 81,27 6,27 3,71
% Encontrado 81,23 6,43 3,79 
\newpage
Ejemplo 20 N-{2-[(3-(2-furil)-7-metoxi)-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 138ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 73,77 6,19 4,53
% Encontrado 73,72 6,23 4,65
Ejemplo 21 N-{2-[(7-metoxi-3-(2-tienil))-1-naftil]etil]}acetamida
Punto de fusión: 111ºC
Microanálisis elemental:
C H N S
% Calculado 70,13 5,88 4,30 9,85
% Encontrado 70,05 5,92 4,30 9,73
Ejemplo 22 N-[2-(7-metoxi-3-(4-nitrofenil)-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 23 N-[2-(7-metoxi-3-(3-nitrofenil)-1-naftil)etil]acetamida
Punto de fusión: 143-144ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 69,22 5,53 7,69
% Encontrado 69,32 5,74 7,25
Ejemplo 24 N-[2-(7-metoxi-3-(2-nitrofenil)-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 25 Clorhidrato de N-[2-(3-(4-aminofenil)-7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 26 Clorhidrato de N-[2-(3-(3-aminofenil)-7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Punto de fusión: 209-210ºC
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% Calculado 68,01 6,25 7,55 9,56
% Encontrado 69,19 6,23 7,55 9,45
Ejemplo 27 Clorhidrato de N-[2-(3-(2-aminofenil)-7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 47 N-[2-(3-fenil-7-vinil-1-naftil)etil]acetamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 46 sustituyendo el ácido fórmico por tributilvinilestaño.
Punto de fusión: 132ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 83,78 6,71 4,44
% Encontrado 82,97 6,82 4,45
Ejemplo 48 N-[2-(7-etil-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida
Una solución de 0,02 mol (7 g) del compuesto descrito en el Ejemplo 47 en 400 ml de etanol se agitó a presión atmosférica de hidrógeno, a temperatura ambiente, en presencia de 100 mg de paladio/carbono, durante 2 horas. Después de filtrar el catalizador y evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para conducir al compuesto esperado.
Punto de fusión: 130ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 83,24 7,30 4,41
% Encontrado 83,08 7,55 4,47*
Ejemplo 49 N-[2-(3-fenil-7-propiloxi-1-naftil)etil]acetamida
A una solución de 0,023 mol (7 g) de N-[2-(7-hidroxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida en 250 ml de acetona, se añadieron 0,046 mol (6,3 g) de carbonato de potasio. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 15 minutos, luego se añadieron 0,046 mol (4,5 ml) de yodopropano. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriamiento y filtración, el filtrado se concentró. El residuo se recuperó en acetato de etilo, se extrajo y la fase orgánica se lavó con una disolución de hidróxido sódico al 20%, se secó y se concentró para conducir al compuesto esperado.
Los compuestos de los Ejemplos 50 a 52 se obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 49 utilizando el derivado halogenado apropiado.
Ejemplo 50 N-[2-(7-butiloxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 51 N-[2-(7-hexiloxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 69 N-metil-4-(7-metoxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-1-naftil)butanoamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando como producto de partida la N-metil-4-(7-metoxi-1-naftil)butanoamida (descrita en la solicitud EP 745 584).
Ejemplo 70 N-metil-4-[3-(2-furil)-7-metoxi-1-naftil]butanoamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 utilizando como producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 69 y como reactivo tributil(2-furil)estaño.
Siguiendo procedimientos similares a los descritos para los Ejemplos 69 y 70 pueden obtenerse los compuestos siguientes.
Ejemplo 71 N-propil-4-[3-(2-furil)-7-metoxi-1-naftil]butanoamida Ejemplo 72 N-metil-4-[7-metoxi-3-(2-piridil)-1-naftil]butanoamida
Los compuestos de los Ejemplos 73 a 100 se obtuvieron por reducción, bajo presión de hidrógeno y a una temperatura de 100 a 120ºC, de los derivados de naftaleno descritos en los ejemplos precedentes, utilizando el catalizador adecuado.
Ejemplo 73 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida
Punto de fusión: 105-107ºC
Ejemplo 74 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]ciclopropanocarboxamida Ejemplo 76 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]butiramida Ejemplo 78 N-{2-[3-(2-furil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}acetamida Ejemplo 79 N-{2-[7-metoxi-3-(2-tienil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}acetamida Ejemplo 80 N-[2-(7-etil-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 81 N-[2-(7-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 82 N-[2-(7-metoxi-3-(3-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 83 N-[2-(7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 84 Clorhidrato de N-[2-(3-(4-aminofenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 85 Clorhidrato de N-[2-(3-(3-aminofenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida 
\newpage
Ejemplo 86 Clorhidrato de N-[2-(3-(2-aminofenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 93 N-metil-4-[3-(2-furil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]butanoamida
Los compuestos de los Ejemplos 95 a 99 se obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 49, utilizando como producto de partida el compuesto descrito en el Ejemplo 101, y como reactivo el derivado halogenado apropiado.
Ejemplo 95 N-[2-(3-fenil-7-viniloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil)acetamida Ejemplo 96 N-[2-(3-fenil-7-propiloxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 97 N-[2-(7-butiloxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida Ejemplo 98 N-[2-(7-hexiloxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida
Del mismo modo que para los compuestos de los Ejemplos 73 a 93, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 100 a 106.
Ejemplo 100 N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]ciclobutanocarboxamida Ejemplo 101 N-{2-[(1R,3R) y (1S,3S)-7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}ciclobutanocarboxamida
Punto de fusión: 141-142ºC
Ejemplo 102 N-{2-[(1R,3S) y (1S,3R)-7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}ciclobutanocarboxamida
Punto de fusión: 110-111ºC
Ejemplo 103 N-{2-[(1R,3R) y (1S,3S)-7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}ciclopropanocarboxamida
Punto de fusión: 145ºC
Ejemplo 104 N-{2-[(1R,3S) y (1S,3R)-7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}ciclopropanocarboxamida Ejemplo 105 N-{2-[(1R,3R) y (1S,3S)-7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}acetamida Ejemplo 106 N-{2-[(1R,3S) y (1S,3R)-7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}acetamida 
\newpage
Ejemplo 107 N-[2-(7-etil-3-fenil-1-naftil)etil]ciclobutanocarboxamida
Fase a
2-(7-etil-3-fenil-1-naftil)etilamina
A una solución de 1,6 mmol (0,5 g) del compuesto descrito en el Ejemplo 48 en 20 ml de etanol se añadieron 10 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 20%. El medio de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriamiento y evaporación, el residuo se recuperó en una mezcla diclorometano/agua y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para conducir al compuesto esperado.
Fase b
N-[2-(7-etil-3-fenil-1-naftil)etil]ciclobutanocarboxamida
Se disolvieron 1,6 mmol (0,42 g) del compuesto descrito en la fase precedente en una mezcla de 8 ml de diclorometano y 4 ml de agua. Bajo agitación vigorosa, se añadieron sucesivamente 4,1 mmol (0,56 g) de carbonato de potasio y 1,81 mmol (0,21 g) de cloruro del ácido ciclobutanoico, a 0ºC. La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para conducir al compuesto esperado.
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 83,99 7,61 3,92
% Encontrado 83,44 7,62 3,99
Ejemplo 108 N-[2-(7-etil-3-fenil-1-naftil)etil]trifluoroacetamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 utilizando, en la Fase b, cloruro de ácido trifluoroacético en lugar de cloruro de ácido ciclobutanoico.
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 71,15 5,43 3,77
% Encontrado 71,44 5,67 3,80
Ejemplo 109 N-[2-(7-etil-3-fenil-1-naftil)etil]-3-butenoamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 107 utilizando, en la Fase b, cloruro de ácido vinilacético en lugar de cloruro de ácido ciclobutanoico.
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 83,93 7,34 4,08
% Encontrado 84,36 7,21 4,22
Ejemplo 112 N-(2-{7-metoxi-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1-naftil}etil)-2-yodoacetamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 107, sustituyendo, en la Fase a, el compuesto del Ejemplo 48 por el compuesto del Ejemplo 16, y en la Fase b, sustituyendo el cloruro de ácido ciclobutanoico por cloruro de ácido yodoacético.
Microanálisis elemental:
C H N I
% Calculado 51,48 3,73 2,73 24,72
% Encontrado 51,83 3,82 2,79 24,96
Los compuestos de los Ejemplos 113 a 115 se obtuvieron según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando como reactivo el derivado de ácido bórico o de estaño apropiado.
Ejemplo 113 Clorhidrato de N-{2-[7-metoxi-3-(4-piridil)-1-naftil]etil}acetamida
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 67,32 5,93 7,85
% Encontrado 67,27 5,96 7,64
Ejemplo 114 N-{2-[7-metoxi-3-(3-piridil)-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 111-113ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 74,98 6,29 8,74
% Encontrado 75,05 6,59 8,75
Ejemplo 115 N-{2-[7-metoxi-3-(2-piridil)-1-naftil]etil}acetamida
Punto de fusión: 150-152ºC
Microanálisis elemental:
C H N
% Calculado 74,98 6,29 8,74
% Encontrado 75,05 6,55 8,81
Estudio farmacológico Ejemplo A Estudio de toxicidad aguda
La toxicidad aguda se estudió después de la administración oral a lotes de 8 ratones (26\pm2 gramos). Los animales se observados a intervalos regulares en el transcurso de la primera jornada y diariamente durante las dos semanas siguientes al tratamiento. Se evaluó la DL50, que produce la muerte del 50% de los animales, y ha demostrado la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
Ejemplo B Estudio de la unión a los receptores de la melatonina en células de pars-tuberalis de carnero
Los estudios de unión a los receptores de melatonina de los compuestos de la invención se realizaron según técnicas clásicas sobre células de la pars-tuberalis del carnero. En efecto, la pars-tuberalis de la adenohipófisis se caracteriza, en los mamíferos, por su elevada densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989).
Protocolo
1)
Se prepararon membranas de pars-tuberalis de carnero y se utilizaron como tejido blanco en los ensayos de saturación para determinar las capacidades y afinidades de unión para la 2-[^{125}I]yodomelatonina.
2)
Las membranas de pars-tuberalis de carnero se utilizaron como tejido blanco con los diferentes compuestos a ensayar, en ensayos de unión competitiva con relación a la melatonina.
Cada ensayo se realizó por triplicado y se sometió a ensayo una gama de concentraciones diferentes de cada compuesto. Los resultados permitieron determinar, después de tratamiento estadístico, las afinidades de unión del compuesto sometido a ensayo.
Resultados
Resulta que los compuestos de la invención presentan una potente afinidad para los receptores de la melatonina.
Ejemplo C Estudio de unión a los receptores MEL_{1a} y MEL_{1b} de la melatonina
Los ensayos de unión a los receptores MEL_{1a} ó MEL_{1b} se realizaron utilizando 2-[^{125}I]-melatonina como radioligando de referencia. La radioactividad retenida se determinó con ayuda de un contador de escintilación líquido Beckman® LS 6000.
Seguidamente se realizaron ensayos de unión competitiva por triplicado con los diferentes compuestos a ensayar. Diversas concentraciones diferentes se ensayaron para cada compuesto. Los resultados permitieron determinar las afinidades de unión de los compuestos sometidos a ensayo (IC_{50}).
Así, los valores de IC_{50} encontrados para los compuestos de la invención muestran que la unión de los compuestos sometidos a ensayo es muy potente para uno u otro de los subtipos de receptores MEL_{1a} o MEL_{1b}, situándose estos valores en un intervalo de 0,1 a 10nM.
Ejemplo D Ensayo de cuatro placas
Los productos de la invención se administraron vía esófago a lotes de diez ratones. Un lote recibió jarabe de goma. Treinta minutos después de la administración de los productos a estudiar, los animales se colocaron en habitáculos cuyo piso comprendía cuatro placas metálicas. Cada vez que el animal pasa de una placa a otra recibe una ligera descarga eléctrica (0,34 mA). Se registró el número de pasos durante un minuto. Después de la administración, los compuestos de la invención aumentan de forma significativa el número de pasos lo cual muestra la actividad ansiolítica de los derivados de la invención.
Ejemplo E Acción de los compuestos de la invención sobre los ritmos circadianos de actividad locomotriz de la rata
La implicación de la melatonina en el entrenamiento, por alternancia día/noche, de la mayor parte de los ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y comportamentales ha permitido establecer un modelo farmacológico para la búsqueda de ligandos melatoninérgicos.
Los efectos de las moléculas se sometieron a ensayo en cuanto a numerosos parámetros y, en particular, sobre los ritmos circadianos de actividad locomotriz que representan un marcador fiable de la actividad del reloj circadiano endógeno.
En este estudio, se evaluaron los efectos de tales moléculas sobre un modelo experimental particular, a saber la rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente).
Protocolo experimental
Desde su llegada a laboratorio se sometieron ratas macho Long Evans de un mes de edad a un ciclo luminoso de 12 h de luz cada 24 h (LD 12:12). Después de 2 a 3 semanas de adaptación, se colocaron en jaulas equipadas con una rueda conectada con un sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad locomotriz y seguir así los ritmos nictemerales (LD) o circadianos (DD).
Una vez que los ritmos registrados testimonian un entrenamiento estable por el ciclo luminoso LD 12:12, las ratas se colocaron en oscuridad permanente (DD).
Dos a tres semanas más tarde, cuando la rienda suelta (ritmo que refleja este reloj endógeno) se establece claramente, las ratas reciben una administración diaria de la molécula a ensayar.
Las observaciones se realizaron gracias a la visualización de los ritmos de actividad:
-
entrenamiento de los ritmos de actividad por el ritmo luminoso,
-
desaparición del entrenamiento de los ritmos en oscuridad permanente,
-
entrenamiento por la administración diaria de la molécula; efecto transitorio o duradero.
Un programa lógico permite:
-
medir el tiempo y la intensidad de la actividad, el periodo del ritmo en los animales en rienda suelta y durante el tratamiento,
-
poner eventualmente en evidencia mediante análisis espectral la existencia de componentes circadianos y no circadianos (ultradianos por ejemplo).
Resultados
Se revela claramente que los compuestos de la invención permiten actuar de forma potente sobre el ritmo circadiano a través del sistema melatoninérgico.
Ejemplo F Actividad antiarrítmica Protocolo
(Ref: LAWSON J.W. y col. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, pp. 22-31)
La sustancia sometida a ensayo se administró vía intraperitoneal a un grupo de 3 ratones 30 min antes de exponerles a una anestesia de cloroformo. Los animales se observaron seguidamente durante 15 min. La ausencia de registro de arritmias y de frecuencias cardiacas superiores a 200 latidos/min (control: 400-480 latidos/min) en dos animales al menos indica una protección significativa.
Ejemplo G Composición farmacéutica: Comprimidos
1.000 comprimidos dosificados con 5 mg del compuesto Ejemplo 2 
\dotl
5 g
Almidón de trigo 
\dotl
20 g
Almidón de maíz 
\dotl
20 g
Lactosa 
\dotl
30 g
Estearato de magnesio 
\dotl
2 g
Sílice 
\dotl
1 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g

Claims (17)

1. Compuestos de fórmula (I):
16
donde:
\bullet
los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno, 2,3-dihidronaftaleno, 1,4-dihidronaftaleno, 1,2-dihidronaftaleno o tetrahidronaftaleno,
\bullet
T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
R representa un grupo R' o un grupo OR', donde R' es un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
\bullet
G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
100
donde:
-
X representa un átomo de oxígeno,
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
entendiéndose que:
-
cuando G_{2} representa un grupo G_{22} entonces G_{1} representa un grupo, heteroarilo (diferente de un piridilo) eventualmente sustituido,
-
cuando G_{2} representa un grupo G_{20} y G_{1} es diferente de un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, entonces T representa una cadena metileno o etileno eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxi o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
designando el término arilo un grupo fenilo o naftilo,
designando el término heteroarilo un grupo mono o bicíclico de 4 a 11 eslabones, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
entendiéndose que:
-
el término eventualmente sustituido atribuido a las expresiones arilo, y heteroarilo significa que estos grupos están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes), ciano, carboxi, alquilcarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o aminocarbonilo (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, idénticos o diferentes),
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales:
\bullet
los ciclos A y B forman juntos un grupo naftaleno,
\bullet
T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
\bullet
R representa un grupo R' o un grupo OR', representando R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
\bullet
G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
100
donde:
-
X representa un átomo de oxígeno,
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales:
\bullet
los ciclos A y B forman juntos un grupo tetrahidronaftaleno,
\bullet
T representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
\bullet
R representa un grupo R' o un grupo OR', representando R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
\bullet
G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido,
\bullet
G_{2} representa un grupo seleccionado entre:
100
donde:
-
X representa un átomo de oxígeno,
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
-
R_{21} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales T representa una cadena alquileno de 2 ó 3 átomos de carbono, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales G_{1} representa un grupo arilo eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales G_{1} representa un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales R representa un grupo R', siendo R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los cuales R representa un grupo OR', siendo R' un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1-naftil)etil]acetamida.
10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1-naftil]etil}acetamida.
11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-{2-[7-metoxi-3-(3-aminofenil)-1-naftil]etil}-
acetamida, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
- N-{2-[3-(2-furil)-7-metoxi-1-naftil]etil}acetamida,
- N-{2-[7-metoxi-3-(4-piridil)-1-naftil]etil}acetamida.
13. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
- N-[2-(7-metoxi-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)etil]acetamida,
- N-{2-[7-metoxi-3-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]etil}acetamida
14. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II/a):
17
en la cual T, A, B, R y G_{1} son como se han definido en la fórmula (I) y G_{3} representa un grupo -COOH o -NH-R_{2}, siendo R_{2} como se ha definido en la fórmula (I),
que se hace reaccionar, en el caso en que G_{3} represente un grupo -NH-R_{2},
a) con un cloruro de acilo de fórmula (III):
(III)Cl --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- R_{21}
en la cual R_{21} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
o con el anhídrido de ácido (mixto o simétrico) correspondiente,
para conducir a un compuesto de fórmula (I/a)
18
caso particular de los compuestos de fórmula (I) para el cual T, A, B, R, R_{2}, R_{21} y G_{1} son tales como se han definido en la fórmula (I),
o bien,
en el caso en que G_{3} represente un grupo carboxi, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V):
19
en la cual R_{2} y R_{21} son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a un compuesto de fórmula (I/d):
20
caso particular de los compuestos de fórmula (I) para el cual T, A, B, R, R_{2}, R_{21} y G_{1} son tales como se han definido anteriormente,
compuestos (I/a) e (I/d) que forman la totalidad de los compuestos de fórmula (I):
-
que pueden ser, llegado el caso, purificados según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
-
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
15. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II/b):
21
donde T, A, B, R y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
que experimenta una reacción de acilación utilizando como reactivo un cloruro de acilo Cl-CO-G_{1}, siendo G_{1} tal como se ha definido en la fórmula (I), para conducir a un compuesto de fórmula (II/c):
22
donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
que puede someterse a una reacción de Baeyer-Villiger para conducir a un compuesto de fórmula (I/g):
23
donde T, A, B, R, G_{1} y G_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
que conduce, mediante una reacción de saponificación, a un compuesto de fórmula (VI):
24
en la cual T, A, B, R y G_{2} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (VI), cuya función hidroxilo se transforma en trifluorometanosulfonato con, por ejemplo, fenil bis(trifluorometanosulfonimida) en medio básico, para conducir al compuesto de fórmula (VII):
25
en la cual T, A, B, R y G_{2} son como se han definido anteriormente,
que se puede transformar, por mediación de una reacción catalizada con un derivado de paladio(0) adecuado utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico (G_{1}B(OH)_{2}) o un derivado de estaño (G_{1}SnBu_{3}), donde G_{1} es como se ha definido en la fórmula (I), en el compuesto de fórmula (I):
26
en la cual T, A, B, R, G_{1} y G_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmula (I),
-
que se purifican eventualmente según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
-
y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables,
compuestos de fórmula (I), que, cuando R representa un grupo O-alq (representando -alq un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado) pueden ser, cuando sea compatible con los sustituyentes presentes en la molécula, tratados con tribromuro de boro para conducir al compuesto hidroxilado correspondiente de fórmula (VIII):
27
donde T, A, B, G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
compuesto (VIII) cuya función hidroxilo puede ser:
-
o bien transformada en trifluorometanosulfonato para conducir a un compuesto de fórmula (IX):
28
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, G_{1} y G_{2} son como los definidos anteriormente,
que por mediación de una reacción catalizada por un derivado de paladio(0) utilizando como reactivo un derivado de ácido bórico (R'B(OH)_{2}) o un derivado de estaño (R'SnBu_{3}), donde R' es como se ha definido en la fórmula (I), permite obtener un compuesto de fórmula (I/i):
29
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R', G_{1} y G_{2} son como se han definido en la fórmula (I),
-
o bien sometida a una reacción de O-sustitución, en medio básico, utilizando como reactivo el derivado halogenado apropiado, para conducir a un compuesto de fórmula (I/j):
30
caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde T, A, B, R', G_{1} y G_{2} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (I/i) e (I/j):
-
que se purifican eventualmente según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación,
-
y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
16. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
17. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16, que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el sistema melatoninérgico.
ES98402963T 1997-11-28 1998-11-27 Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Expired - Lifetime ES2247668T3 (es)

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