KR20150028340A - 인돌카르복사미드 유도체 - Google Patents

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히데키 구보타
?이치로 마츠모토
도모유키 사이토
다카후미 시미즈
나오토 가토
시게오 마츠이
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하의 식 (I) 로 나타내는 화합물은 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 또한 중추 이행성이 낮은 점에서, 요실금, 하부 요로 증상 또는 축뇨 증상 등의 비뇨기 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
Figure pct00055

(식 중, Y 는 N 또는 CR1 이고, R1, R3, R4 는 H 또는 할로겐 등이고, R2 는 알킬 등이고, R51, R52 는 H 또는 알킬 등이고, X 는 결합, -NR11- 또는 -NR11-O- (R11 은 H 또는 알킬 등이다) 이고, R6 은 알킬 또는 시클로알킬 등이고, R7, R8 은 H 또는 할로겐 등이다.)

Description

인돌카르복사미드 유도체{INDOLE CARBOXAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 의약 조성물, 예를 들어 복압성 요실금 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 인돌카르복사미드 유도체에 관한 것이다.
요실금이란, 소변의 불수의의 누출이 있고, 타각적으로 인정받으며, 사회적 또는 위생적으로 이들이 문제가 되는 상태이다 (비특허문헌 1). 요실금의 대표적인 것으로는, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 기능성 요실금, 반사성 요실금, 일류성 요실금, 진성 요실금, 및 그들이 혼재하고 있는 혼합형 요실금 등이 알려져 있다.
요실금의 가장 일반적인 타입은 복압성 요실금이고, 요실금이 발증한 여성의50 ％ 가 복압성 요실금인 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 2). 복압성 요실금이란, 기침, 재채기, 운동 등의 복압 상승시에, 방광이 수축하지 않음에도 불구하고, 불수의로 소변이 누출되어 버리는 질환을 말한다. 복압성 요실금의 원인은 크게 2 가지로 나뉜다. 하나는, 방광 경부·요도 과가동성으로, 골반저근 이완에 근거하는 방광 경부 하수에 의해 복압의 요도로의 전도가 불량해져, 복압 상승시에 방광 내압만이 상승하여 소변이 누출되는 것이다. 다른 하나는, 내인성 괄약근 부전에 의한 괄약근 기능의 저하에 의해, 복압 상승시에 소변이 누출되는 것이다. 복압성 요실금의 발증에는, 가령이나 출산에 의한 골반저근의 취약화나 요도 기능의 저하가 관여하고 있을 가능성이 높다. 특히, 임신이나 경질 출산에 의한 골반의 외상은 지속적인 복압성 요실금 발증의 위험 인자로서 알려졌고, 초산 후 5년간에서의 복압성 요실금 이환율은 약 30 ％ 라고 보고되어 있다 (비특허문헌 3).
절박성 요실금이란, 갑자기 일어나는, 억제할 수 없는 듯한 강한 요의에 의해 참는 것이 곤란한 수소 (요의 절박감) 의 직후에 불수의로 소변이 누출된다는 질환이다. 혼합형 요실금이란, 복수의 요실금을 병발하고 있는 상태이고, 대부분은 절박성 요실금과 복압성 요실금을 발증하고 있다.
요실금은 생활의 질 (QOL : 퀄리티 오브 라이프) 에 큰 영향을 준다. 그 증상을 신경씀으로써 환자의 활동 범위를 제한하여, 사회적인 고립이나 고독감을 느끼게 된다.
복압성 요실금 치료약으로서 세로토닌·노르에피네프린 재흡수 저해 작용 (SNRI) 을 갖는 듀록세틴, 선택적 노르에피네프린 재흡수 저해 작용 (NRI) 을 갖는 니속세틴 등이 보고되어 있다 (비특허문헌 4 및 5).
그러나 듀록세틴은 임상 시험으로 복압성 요실금에 대한 유효성이 보고되었지만, 구토, 불면, 현기증 및 자살 지원 경향 등의 부작용을 갖는 것이 보고되어 있다.
축뇨시에 있어서의 방광의 신전 자극에 의한 자율 신경의 신경 반사에 있어서, α1 아드레날린 수용체는 요도에 존재해 요도 수축을 야기시킴으로써 금제를 유지하는 역할을 하고 있다. 지금까지, 복수의 α1 아드레날린 수용체 아고니스트 작용을 갖는 약제가 강한 요도 수축 작용을 갖는 것이 보고되고, 또 임상 시험에 있어서 α1 아드레날린 수용체 아고니스트 작용을 갖는 약제가 복압성 요실금에 유효한 것도 나타내져 왔다 (비특허문헌 1, 4, 6, 및 7). 그러나, α1 아드레날린 수용체 아고니스트는 혈압 상승 등의 심혈관 부작용을 갖는 것이 알려져 있다.
이상과 같이, 복압성 요실금에 대한 약물 치료로서 축뇨시에 방광 내압이 상승했을 때에, 금제를 유지하기 위해서 요도 저항을 상승시키는 것이 유효하다고 생각되어, 몇 개의 작용 기서에 근거한 약제가 검토되어 왔다. 그러나, 더욱 부작용이 적은, 새로운 작용 기서에 근거하는 복압성 요실금 치료제의 개발이 강하게 요망되고 있다.
한편, 하기 식으로 나타내는 멜라토닌 (Melatonin) 은 생식선의 기능이나 발육에 대해 억제 효과를 나타내는 송과체로부터 분비되는 호르몬이다. 멜라토닌은 동물의 서커디안 리듬에 영향을 주어, 생식 기능을 환경의 광주기에 동조시키는 역할을 맡고 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
멜라토닌의 수용체는 MT1 (Mel1a), MT2 (Mel1b), MT3 (Mel1c) 의 3 개의 서브 타입이 알려져 있다 (비특허문헌 8 및 9). MT1 및 MT2 는 Gi 및 Gq 에 공액하는 G 단백질 공액형 수용체 (GPCR) 이지만, MT3 은 퀴논 환원 효소 (QR2) 가 멜라토닌 결합 부위를 갖고 있는 것이다. 멜라토닌의 MT1 및 MT2 수용체에 대한 친화성은 높지만, MT3 수용체에 대한 친화성은 낮다 (비특허문헌 9).
그리고, MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트는 수면 장애나 울병 등의 중추 신경계 질환의 치료에 유용하다는 것이 다수 보고되어 있다.
대표적인 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트로는, 하기의 식 (A) 로 나타내는 화합물이 MT1 및 MT2 수용체 아고니스트 활성을 갖고, 수면-각성 리듬 장애, 시차병 (jet lag), 3 교대 근무 등에 의한 컨디션의 변조, 계절적 우울병, 생식 및 신경 내분비 질환, 노인성 치매, 알츠하이머병, 노화에 수반하는 각종 장애, 뇌순환 장애, 두부 외상, 척수 손상, 스트레스, 간질, 경련, 불안, 울병, 파킨슨병, 고혈압, 녹내장, 암, 불면증, 당뇨병 등의 예방·치료에 사용할 수 있고, 또한 면역 조절, 향지능, 정신 안정 또 배란 조정에 대해 유용한 것이 보고되어 있다 (특허문헌 1). 특히, 하기 식으로 나타내는 라멜테온 (Ramelteon) 은 입면 장애를 특징으로 하는 불면증의 치료제로서 알려져 있다 (비특허문헌 10 및 11).
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
또, 하기 식 (B) 로 나타내는 화합물이 MT1 및 MT2 수용체 아고니스트 활성을 갖고, 중추 신경계에 큰 효과를 가질 것, 특히 진정, 불안을 완화하는 항정신병성 및 진통의 성질을 가질 것, 또한 스트레스, 수면 이상, 불안, 계절성 억울증, 시차병에 의한 불면증 및 피로, 정신 분열병, 공황 발작, 울병, 식욕의 조정, 불면증, 정신병적인 증상, 간질, 파킨슨병, 노인성 치매, 통상 또는 병리학적 노화로부터 생기는 여러 가지 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 뇌의 혈행 순환의 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 2).
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
또한, 하기 식 (C) 로 나타내는 화합물이 멜라토닌 수용체에 대해 친화성을 갖고, 수면 장애, 주기성 울병, 서커디안 사이클의 편위, 멜랑콜리, 스트레스, 식욕 조정, 양성 전립선 비대 및 관련된 상태의 치료에 유용하다는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 3).
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
또한, 하기 (D) 의 식으로 나타내는 화합물이 MT1 및 MT2 수용체에 친화성을 갖고, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정동 장애 또는 대울병, 심혈관계의 병태, 소화계의 병태, 시차병에 의한 불면증 및 피로, 통합 실조증, 패닉 발작, 우울증, 식욕 장애, 비만증, 불면증, 정신 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병적인 가령에 부수하는 여러 가지 장애, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병의 처치, 그리고 뇌순환 장애에 유용하고, 또한 배란 억제 및 면역 조절 특성을 갖고, 또한 암의 처치에 사용할 수 있는 것이 기재되어 있다 (특허문헌 4).
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중의 기호는 당해 공보를 참조할 것)
또한, 하기 (E) 의 식으로 나타내는 화합물이 스트레스, 불안, 억울증, 불면증, 정신 분열병, 정신병 및 간질의 치료, 그리고 여행에 수반하는 수면 장애 (시차병) 나 파킨슨병 혹은 알츠하이머병 등의 중추 신경계의 신경 퇴화 (변성) 에 의한 병의 치료, 암의 치료, 나아가서는 피임약이나 진통약에 사용할 수 있는 것이 기재되어 있다. 또, 하기 식으로 나타내는 실시예 2 의 화합물은 멜라토닌보다 우수한 수면 효과를 갖고 있다고 기재되어 있다 (특허문헌 5).
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R1 내지 R6 은 수소 원자, CV-R11 또는 저급 알킬아미노 등을 나타내고, V 는 산소 원자 등을 나타내고, R11 은 R1 을 나타내고, R2 및 R3 의 적어도 일방이 메톡시기를 나타내고, R4 는 수소 원자를 나타내고, R5 는 저급 알킬기 등을 나타내고, X 는 N-R7 등을 나타내고, R7 은 R1 등을 나타내고, Y 는 CR8 등을 나타내고, Z 는 C 등을 나타내고, W 는 산소 원자 등을 나타내고, R8 은 R1 을 나타내고, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타낸다)
또한, 하기 (F) 의 식으로 나타내는 화합물을 포함하는 몇 개의 화합물이 MT1 및 MT2 수용체에 대해 친화성을 갖는 것이 기재되어 있다 (비특허문헌 12).
[화학식 7]
Figure pct00007
그러나, MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트가 요도에 작용하여, 요실금 등의 치료에 유용하다는 것은 어느 문헌에도 전혀 보고가 없다.
국제 공개 제97/032871호 팜플렛 유럽 특허 제447285호 명세서 국제 공개 제98/025606호 팜플렛 국제 공개 제2008/049996호 팜플렛 국제 공개 제97/06140호 팜플렛
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 25, 251 - 263 (2000) International Urogynecology Journal, 11(5), 301 - 319 (2000) Neurourology and Urodynamics, 21(1), 2 - 29 (2002) International Urogynecology Journal, 14, 367 - 372 (2003) American Journal of Physiology - Renal Physiology, 292(2), 639 - 646 (2007) Urology, 62(Sup 4A), 31 - 38 (2003) BJU International, 93, 162 - 170 (2004) Cell and Tissue Research, 309, 151 - 162 (2002) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 91, 6133 - 6137 (1994) Neuropharmacology, 48, 301 - 310 (2005) Annals of Neurology, 54(suppl 7), S46 (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17, 4583 - 4594 (2009)
의약 조성물 예를 들어 새로운 작용 기서에 근거하는 요실금 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 대표적인 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트인 전술한 라멜테온이 MT1 및/또는 MT2 수용체를 개재하여 요도 수축 작용을 나타내는 것을 찾아내어, MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트가 요실금의 치료에 유용한 것을 알아내었다. 그러나, 공지된 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트는 모두 수면 장애나 울병 등의 중추 신경계 질환에 대한 작용을 갖고 있다. 여기서, MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트를 요실금의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효 투여량 투여시에 중추 신경계 질환에 대한 작용 (예를 들어 수면 작용을 들 수 있다) 을 발현하는 것은 바람직하지 않기 때문에, 요실금에 대한 작용과 중추 신경계 질환에 대한 작용을 분리할 필요가 있다. 그래서, 본 발명자들은 중추 이행성이 낮고, 주로 말초에 있어서 작용 발현이 기대되는 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트, 즉 말초성의 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트로서 작용을 갖는 화합물의 창제를 목표로 하여 예의 검토를 실시했다.
그 결과, 본 발명자들은 식 (I) 의 인돌카르복사미드 화합물이 중추 이행성이 낮고, 말초성이 우수한 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트 활성을 갖는 것을 찾아내어, 요실금 치료약으로서 유용한 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 그리고 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중,
Y 는 N 또는 CR1 이고,
R1, R3, 및 R4 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -NR9R10 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐이고,
R2 는 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고, 또한,
R2 는 R1 과 일체가 되어 -(CH2)n- 를 형성해도 되고, 또는 R2 는 R3 과 일체가 되어 -(CH2)n- 를 형성해도 되고,
n 은 2 또는 3 이고,
R51 및 R52 는 동일하거나 또는 상이하고, G2 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, G1 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 또는 H 이고, 또한 R51 및 R52 는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, G1 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 고리형 아미노를 형성해도 되고,
X 는 결합, -NR11- 또는 -NR11-O- 이고,
R11 은 H 또는 저급 알킬이고,
R6 은 G4 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 G3 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬이고,
또한, -X-R6 이 -NR11-R6 일 때, R6 및 R11 은 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, G3 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 고리형 아미노를 형성해도 되고,
R7 및 R8 은 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐, -OH 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 H 이고,
G1 군 및 G3 군은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -NR9R10 이고,
G2 군 및 G4 군은 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, -O-(1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬) 및 -NR9R10 이고, 및 R9 및 R10 은 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 식 중의 기호가 다른 식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히 요실금의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 요실금 예방 또는 치료제를 포함한다.
또, 본 발명은 요실금 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 요실금 예방 또는 치료를 위한 사용, 요실금 예방 또는 치료를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 및 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는 요실금 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한,「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 이외의 동물이고, 어느 양태로는 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 말초성의 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물이고, 요실금의 치료 용도에 있어서의 유효 투여량 투여시에 수면 작용을 나타내지 않는 점에서, 요실금에 대한 작용과 중추 신경계 질환에 대한 작용을 분리하는 것이 가능해져, 비뇨기 질환, 어느 양태로는 하부 요로 증상, 다른 양태로는 축뇨 증상, 또 다른 양태로는 요실금, 더 다른 양태로는 복압성 요실금 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
「저급 알킬」이란, 직사슬 또는 분지형의 탄소수가 1 내지 6 (이후, C1 - 6 으로 약기한다) 의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로는, C1 -4 알킬이고, 또 다른 양태로는 메틸이며, 또 더 다른 양태로는 에틸이고, 또 더욱 다른 양태로는 n-프로필이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br 및 I 를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1 개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 다른 양태로는, 1 ∼ 5 개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로는 1 ∼ 3 개의 F 로 치환된 저급 알킬이며, 또 더 다른 양태로는 트리플루오로메틸이고, 또 더욱 다른 양태로는 디플루오로메틸이다.
「시클로알킬」이란, C3 - 10 의 포화 탄화수소 고리기이고, 가교를 갖고 있어도 된다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 양태로는 C3 -8 시클로알킬이고, 또 다른 양태로는 C3 -6 시클로알킬이고, 또 더 다른 양태로는 시클로프로필이다.
「고리형 아미노」란, 고리 구성 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 갖고, 그 이외의 고리 구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 갖고 있어도 되는, 고리 원자수 3 ∼ 10 의 포화 또는 불포화 헤테로 고리 중, 당해 고리를 구성하는 질소 원자에 결합손을 갖는 기이고, 고리 구성 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성하고 있어도 된다. 구체적으로는, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥사이드티아졸리딘-3-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,1-디옥사이드이소티아졸리딘-2-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥사이드티오모르폴린-4-일, 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 데카하이드로퀴놀린-1-일, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일 등을 들 수 있다. 다른 양태로는, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 및 모르폴린-1-일이다.
본 명세서에 있어서 「치환되어 있어도 된다」란, 무치환, 혹은 치환기를 1 ∼ 5 개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 그들 치환기는 동일해도 되고, 서로 상이해도 된다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물의 어느 양태를 이하에 나타낸다.
(1) Y 가 N 또는 CR1 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, Y 가 CR1 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, Y 가 N 인 화합물 또는 그 염.
(2) R1 이 할로겐, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R1 이 H 또는 할로겐인 화합물 또는 그 염. 더 다른 양태로는, R1 이 H 또는 F 인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R1 이 H 인 화합물 또는 그 염.
(3) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, H 또는 할로겐인 화합물 또는 그 염. 더 다른 양태로는, R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 할로겐인 화합물 또는 그 염. 더욱 다른 양태로는, R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 F 인 화합물 또는 그 염.
(4) R2 가 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고, 또한 R2 는 R1 과 일체가 되어 -(CH2)n- 를 형성해도 되고, 또는 R2 는 R3 과 일체가 되어 -(CH2)n- 를 형성해도 되고, n 은 2 또는 3 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R2 가 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고, 또한 R2 는 R1 과 일체가 되어 -(CH2)2- 를 형성해도 되고, 또는 R2 는 R3 과 일체가 되어 -(CH2)2- 를 형성해도 되는 화합물 또는 그 염. 더 다른 양태로는, R2 가 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 또는 시아노로 치환된 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R2 가 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 더욱 다른 양태로는 R2 가 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 더욱 다른 양태로는, R2 가 메틸인 화합물 또는 그 염.
(5) R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, G21 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, G11 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 또는 H 이고, 여기서 G11 군은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -OH 및 -O-저급 알킬이고, G21 군은 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -NR9R10 이고, 여기서 R9 및 R10 이 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 ; 저급 알킬, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬 ; 또는 H 인 화합물 또는 그 염. 더 다른 양태로는, R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 H 인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬 또는 H 인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 메틸 또는 H 인 화합물 또는 그 염. 또 더욱 다른 양태로는, R51 이 저급 알킬이고, R52 가 H 인 화합물 또는 그 염. 또 더욱 다른 양태로는, R51 이 메틸이고, R52 가 H 인 화합물 또는 그 염.
(6) X 가 결합, -NR11- 또는 -NR11-O- 이고, R11 은 H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, X 가 결합, -NH- 또는 -NH-O- 인 화합물 또는 그 염. 더 다른 양태로는, X 가 결합 또는 -NH- 인 화합물 또는 그 염. 더 다른 양태로는, X 가 -NH- 또는 -NH-O- 인 화합물 또는 그 염. 더 다른 양태로는, X 가 결합인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, X 가 -NH- 또는 -N(저급 알킬)- 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, X 가 -NH- 인 화합물 또는 그 염.
(7) R6 이 G41 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 G31 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬이고, 여기서 G31 군은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -OH 및 -O-저급 알킬이고, 및 G41 군은 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R6 이 할로겐, -O-저급 알킬 및 -OH 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 ; 또는 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R6 이 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 ; 또는, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 -O-저급 알킬에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R6 이 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R6 이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R6 이 메틸 또는 디플루오로메틸인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R6 이 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 더 다른 양태로는, R6 이 메틸인 화합물 또는 그 염.
(8) R7 및 R8 이 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬 또는 H 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R7 및 R8 이 동일하거나 또는 상이하고, 메틸 또는 H 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R7 및 R8 이 모두 H 인 화합물 또는 그 염.
(9) 상기 (1) ∼ (8) 에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물.
본 발명에는 상기 (9) 에 기재한 바와 같은, 상기 (1) 내지 (8) 에 기재된 양태 중 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그 염이 포함되지만, 그 구체예로서 이하의 양태도 들 수 있다.
(10) Y 가 N 또는 CR1 이고,
R1 이 할로겐, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐이고,
R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐이고,
R2 가 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고, 또한 R2 는 R1 과 일체가 되어 -(CH2)n- 를 형성해도 되고, 또는 R2 는 R3 과 일체가 되어 -(CH2)n- 를 형성해도 되고, n 은 2 또는 3 이고,
R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, G21 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, G11 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 또는 H 이고, G11 군은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -OH 및 -O-저급 알킬이고, G21 군은 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -NR9R10 이고,
R9 및 R10 이 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬이고,
X 가 결합, -NR11- 또는 -NR11-O- 이고, R11 은 H 또는 저급 알킬이고,
R6 이 G41 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 G31 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬이고, G31 군은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -OH 및 -O-저급 알킬이고, G41 군은 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬이고, 및,
R7 및 R8 이 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬 또는 H 인 화합물 또는 그 염.
(11) R1 이 H 또는 할로겐이고,
R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, H 또는 할로겐이고,
R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, -OH, -O-저급 알킬, -NH2, -NH(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 ; 저급 알킬, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬 ; 또는 H 이고,
X 가 결합, -NH- 또는 -NH-O- 이고, 및,
R6 이 할로겐, -O-저급 알킬 및 -OH 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 ; 또는 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬인, 상기 (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(12) R2 가 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고, 또한 R2 는 R1 과 일체가 되어 -(CH2)2- 를 형성해도 되고, 또는 R2 는 R3 과 일체가 되어 -(CH2)2- 를 형성해도 되고,
R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 할로겐이고,
R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 H 이고,
X 가 결합, -NH- 또는 -NH-O- 이고,
X 가 결합일 때, R6 이 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 시클로알킬이거나, 또는,
X 가 -NH- 또는 -NH-O- 일 때, R6 이 저급 알킬이고, 및,
R7 및 R8 이 모두 H 인, 상기 (11) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(13) R2 가 저급 알킬이고,
R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬 또는 H 이고, 및,
X 가 결합일 때, R6 이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이거나, 또는,
X 가 -NH- 또는 -NH-O- 일 때, R6 이 저급 알킬인, 상기 (12) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(14) R1 이 H 또는 F 이고,
R2 가 메틸이고,
R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 F 이고,
R51 이 메틸이고,
R52 가 H 이고,
X 가 결합 또는 -NH- 이고, 및,
X 가 결합일 때, R6 이 메틸 또는 디플루오로메틸이거나, 또는,
X 가 -NH- 일 때, R6 이 메틸인, 상기 (13) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(15) Y 가 CR1 이고, R1 이 H 이고, X 가 결합인, 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(16) Y 가 CR1 이고, R1 이 H 이고, X 가 -NH- 인, 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(17) Y 가 N 이고, X 가 결합인, 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(18) Y 가 N 이고, X 가 -NH- 인, 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
(19) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 할로겐이고,
R2 가 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고,
R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 H 이고, R6 이 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 및,
R7 및 R8 이 동일하거나 또는 상이하고, 메틸 또는 H 인, 상기 (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(20) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 할로겐이고,
R2 가 메틸이고,
R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 메틸 또는 H 이고, R6 이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이고, 및,
R7 및 R8 이 H 인, 상기 (10) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(21) Y 가 CR1 이고, R1 이 H 이고, X 가 결합인, 상기 (19) 또는 (20) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(22) Y 가 CR1 이고, R1 이 H 이고, X 가 -NH- 인, 상기 (19) 또는 (20) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(23) Y 가 N 이고, X 가 결합인, 상기 (19) 또는 (20) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
(24) Y 가 N 이고, X 가 -NH- 인, 상기 (19) 또는 (20) 에 기재된 화합물 또는 그 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물로서 이하의 화합물을 들 수 있다.
3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드,
3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드,
3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드,
3-(2-아세트아미드에틸)-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드, 및,
5-메톡시-N-메틸-3-{2-[(메틸카르바모일)아미노]에틸}-1H-인돌-2-카르복사미드.
식 (I) 의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I) 의 화합물이 이성체의 일형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또, 식 (I) 의 화합물에는, 부제 탄소 원자나 축부제 (軸不齊) 를 갖는 경우가 있고, 이것에 근거하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I) 의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어 Prog. Med., 5, 2157 - 2161 (1985) 이나,「의약품의 개발」(히로카와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198 에 기재된 기를 들 수 있다.
또, 식 (I) 의 화합물의 염이란, 식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 염은 통상적인 방법의 조염 반응에 부여함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체간의 물리화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법 (예를 들어, 광학 활성 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등) 에 의해 얻어지고, 또 적당한 광학 활성 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
요실금의 어느 양태로는, 복압성 요실금, 절박성 요실금 또는 혼합형 요실금이고, 다른 양태로는, 복압성 요실금 또는 혼합형 요실금이다. 또 더 다른 양태로는, 복압성 요실금이고, 또 더 다른 양태로는 혼합형 요실금이다.
본 명세서에 있어서 복압성 요실금이란, 기침, 재채기, 운동 등의 복압 상승시에, 방광이 수축하지 않음에도 불구하고 불수의로 소변이 누출되는 질환이고, 절박성 요실금은 갑자기 일어나는 억제할 수 없는 듯한 강한 요의에 의해 참는 것이 곤란한 수소 (요의 절박감) 의 직후에 불수의로 소변이 누출된다는 질환이고, 혼합형 요실금은 절박성 요실금, 기능성 요실금, 반사성 요실금, 일류성 요실금 및 진성 요실금으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 요실금과 복압성 요실금을 병발하고 있는 질환을 의미하고, 혼합형 요실금의 어느 양태로는, 절박성 요실금과 복압성 요실금을 병발하고 있는 질환이다.
「중추 이행성」은 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, 이하 CSF 라고 기재하는 경우가 있다) 내의 피검 화합물 농도 (이하, CCSF 라고 기재하는 경우가 있다) 와 피검 화합물의 혈장 중 비결합형 농도 (이하, Cplasma, u 라고 기재하는 경우가 있다) 의 비인 CSF-혈장 중 비결합형 농도비 (CCSF/Cplasma, u 로 나타내는 값을 의미하고, 이하, Kp,uu,CSF 라고 기재하는 경우가 있다) 나, 피검 화합물의 뇌 내 총 농도 (이하, Cbrain 이라고 기재하는 경우가 있다) 와 피검 화합물의 혈장 중 총 농도 (이하, Cplasma, t 라고 기재하는 경우가 있다) 의 비인 뇌-혈장 중 농도비 (Cbrain/Cplasma, t 로 나타내는 값을 의미하고, 이하 Kp,brain 이라고 기재하는 경우가 있다) 를 지표로 하여 나타낼 수 있는 것이 보고되어 있다 (Xenobiotica, 42, 11-27 (2012) 및 J. Pharmacol. Exp. Ther., 325, 349 - 356 (2008)) . 예를 들어, 피검 화합물을 정맥 내 투여하고 15 분 후에 채취한 샘플을 이용하여 CSF 내와 혈장 중의 약물 농도로부터 CSF-혈장 중 비결합형 농도비 (Kp,uu,CSF, iv15min 이라고 기재하는 경우가 있다) 를 산출하여, 중추 이행성을 평가하는 것이 기재되어 있다. 또한, 중추 이행성이 낮은 것이 알려져 있는 복수의 약제 Verapamil, Quinidine 및 Imatinib 에 대해, Kp,uu,CSF 값이 0.11 또는 그 이하의 값인 것이 기재되어 있다.
본 발명에 있어서 「말초성」이란, 중추 이행성이 낮은 것을 의미하고, 어느 양태로는 Kp,uu,CSF, iv15min 의 값이 0.20 이하이고, 다른 양태로는 Kp,uu,CSF, iv15min 의 값이 0.11 이하이며, 더 다른 양태로는 Kp,uu,CSF, iv15min 의 값이 0.10 이하이고, 더 다른 양태로는 Kp,brain 이 0.20 이하이고, 더 다른 양태로는 Kp,brain 이 0.15 이하이고, 또 더 다른 양태로는 Kp,brain 이 0.10 이하이다.
「MT1 및/또는 MT2 수용체」의 어느 양태로는, MT1 수용체 및 MT2 수용체이고, 다른 양태로는 MT1 수용체이다.
「말초성의 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트로서 작용을 갖는 화합물」이란, 후술하는 인간 MT1 및/또는 인간 MT2 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 또한 중추 이행성이 낮은 화합물인 것을 의미하고, 어느 양태로는 후술하는 시험예 1 에 기재된 EC50 이 100 nM 이하이고, 또한 Kp,uu,CSF 값이 0.2 이하인 화합물이다. 다른 양태로는, 당해 EC50 이 40 nM 이하이고, 또한 Kp,uu,CSF 값이 0.2 이하인 화합물이다. 또 다른 양태로는, 당해 EC50 이 40 nM 이하이고, 또한 Kp,uu,CSF 값이 0.11 이하인 화합물이다.
(제조법)
식 (I) 의 화합물 또는 그 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 근거하는 특징을 이용하여, 여러 가지 공지된 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기) 로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로는, 예를 들어 우츠 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저,「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 이용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 뒤, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 식 (I) 의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정 기를 도입하거나, 혹은 얻어진 식 (I) 의 화합물을 이용하여 추가로 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
이하, 식 (I) 의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 당해 설명에 부연한 참고 문헌을 참조해서 실시할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제 1 제법)
[화학식 9]
Figure pct00009
본 제법은, 화합물 (a) 에 대해 아미드화를 실시함으로써, 본 발명 화합물인 식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 화합물 (a) 와 화합물 (b) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 축합제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ ∼ 60 ℃ 에 있어서, 통상 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드 및 옥시염화인을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제 (예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸) 를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또, 화합물 (a) 를 반응성 유도체로 변환한 후에 화합물 (b) 와 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 축합해서 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (b) 의 반응은 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저,「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회 편저 「실험 화학 강좌 (제5판)」 16권 (2005년) (마루젠)
(제 2 제법-1)
[화학식 10]
Figure pct00010
본 제법은, 화합물 (c) 및 화합물 (d) 를 사용하여 아미드화를 실시함으로써, 본 발명 화합물인 식 (I) 의 화합물 중, X 가 결합인 화합물 (Ia) 를 제조하는 방법이다. 반응 조건은 제 1 제법과 동일하다.
(제 2 제법-2)
[화학식 11]
Figure pct00011
본 제법은, 화합물 (c) 와 화합물 (e) 를 사용하여 우레아화를 실시함으로써, 식 (I) 의 화합물 중, X 가 -NH- 인 화합물 (Ib) 를 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 화합물 (c) 와 화합물 (e) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하, 냉각하 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에 있어서, 통상 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
이소시아네이트 (e) 는 대응하는 산 아지드 화합물의 Curtius 전위, 혹은 1 급 아미드 화합물의 Hoffmann 전위 등에 의해 제조할 수 있다. 당해 산 아지드는, 카르복실산을 활성화제의 존재하, 아지드화나트륨 등의 아지드화물염과 반응시킴으로써, 또는 카르복실산을 디페닐인산아지드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저,「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제2권, Academic Press Inc., 1991년
(제 2 제법-3)
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, L1 은 탈리기를 나타낸다)
본 제법은, 화합물 (c) 를 반응성 유도체 (f) 로 변환 후, 화합물 (g) 와 반응시킴으로써, 식 (I) 의 화합물 중 X 가 -NR11- 인 화합물 (Ic) 를 제조하는 방법이다.
여기서, 탈리기 L1 로는 Cl, 이미다졸릴, 페녹시, 4-니트로페녹시기 등을 들 수 있다.
본 제법의 제 1 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 에서, 화합물 (c) 를 등량 혹은 과잉량의 카르보닐화 시약과 통상 0.1 시간 ∼ 1 일 정도 반응시킴으로써 실시된다. 제 2 공정에서는, 제 1 공정의 생성물인 화합물 (f) 를 단리하지 않고, 반응 혼합물에 등량 혹은 과잉량의 화합물 (g) 를 첨가하고, 이 혼합물을 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 에서 0.1 시간 ∼ 1 일 정도 반응시킨다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 카르보닐화 시약의 예로는, 디포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 클로로포름산4-니트로페닐, 클로로포름산페닐 등을 들 수 있다. 중간체인 반응성 유도체 (f) 가 안정된 경우에는, 이것을 일단 단리한 후에 다음 반응을 실시해도 된다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저,「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제2권, Academic Press Inc., 1991년
(제 3 제법)
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, L3 은 탈리기를 나타낸다)
본 제법은, 식 (I) 의 화합물 중, R2 가 메틸인 식 (Ih) 의 화합물로부터 탈메틸화 반응 후, 식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 제법의 제 1 공정은 메톡시기의 탈메틸화 반응의 공정이다. 탈메틸화 반응은 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조해서 실시할 수 있다.
제 2 공정은 페놀의 알킬화 반응이다. 식 (I) 의 화합물은 제 1 공정에서 얻어진 화합물 (j) 와 화합물 (k) 의 반응에 의해 얻을 수 있다. 여기서, L3 의 탈리기의 예에는 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등이 포함된다.
이 반응에서는, 화합물 (j) 와 화합물 (k) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들 혼합물을 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 에 있어서, 통상 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예에는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡시드 등의 무기 염기가 포함된다. 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간 이동 촉매의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 유리한 경우가 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저,「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회 편저 「실험 화학 강좌 (제5판)」14권 (2005년) (마루젠)
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에 있어서의 원료 화합물은 예를 들어 하기 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 혹은 그들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
[화학식 14]
Figure pct00014
본 제법은, 제 1 제법의 원료 화합물인 화합물 (a) 중, Y 가 CR1 이고, X 가 결합이고, R7, R8 이 H 인 화합물 (iv) 를 제조하는 방법이다.
(제 1 공정)
본 공정은, 화합물 (i) 을 환원 반응에 부여함으로써, 화합물 (ii) 를 얻는 제조 공정이다.
이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 80 ℃ 에서, 화합물 (i) 을 등량 혹은 과잉량의 환원제로, 통상 0.1 시간 ∼ 3 일간 처리한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로는, 수소화붕소나트륨 등의 하이드리드 환원제, 나트륨, 아연, 철 등의 금속 환원제, 그 외 하기 문헌 중에 기재된 환원제가 바람직하게 사용된다.
[문헌]
M. Hudlicky 저,「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph : 188)」, ACS, 1996년
R. C. Larock 저,「Comprehensive Organic Transformations」, 제2판, VCH Publishers, Inc., 1999년
T. J. Donohoe 저,「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」, Oxford Science Publications, 2000년
일본 화학회 편저 「실험 화학 강좌 (제5판)」 14권 (2005년) (마루젠)
(제 2 공정)
본 공정은, 화합물 (ii) 를 니트로기의 환원 반응에 부여하고, 추가로 아미드화 반응에 부여함으로써, 화합물 (iii) 을 얻는 제조 공정이다.
이 환원 반응에서는, 수소 분위기하, 반응에 불활성인 용매 중, 화합물 (ii) 를 금속 촉매 존재하에서, 통상 1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 이 반응은, 통상 냉각하 내지 가열하, 바람직하게는 실온에서 실시된다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 물, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 금속 촉매로는, 팔라듐탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 레이니 니켈 등의 니켈 촉매, 트리스트리페닐포스핀클로로로듐 등의 로듐 촉매, 환원철 등의 철 촉매 등이 바람직하게 사용된다. 수소 가스 대신에, 화합물 (ii) 에 대해 등량 ∼ 과잉량의 포름산 또는 포름산암모늄을 수소원으로서 사용할 수도 있다.
계속되는 아미드화 반응의 반응 조건에 대해서는, 전술한 제 1 제법과 동일하다.
또, 화합물 (ii) 의 환원 반응의 반응계 중에 아미드화제를 첨가해 둠으로써, 중간체를 단리하지 않고 화합물 (iii) 을 얻을 수 있다.
[문헌]
M. Hudlicky 저,「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph : 188)」, ACS, 1996년
일본 화학회 편저 「실험 화학 강좌 (제5판)」19권 (2005년) (마루젠)
(제 3 공정)
본 공정은, 화합물 (iii) 을 가수분해 반응에 부여함으로써, 화합물 (iv) 를 얻는 제조 공정이다. 여기서 가수분해 반응은 전술한 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조해서 실시할 수 있다.
(원료 합성 2)
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, PG 는 보호기를 나타낸다)
본 제법은, 제 2 제법의 원료 화합물인 화합물 (c) 중, Y 가 CR1 이고, R7, R8 이 H 인 화합물 (ix) 를 제조하는 방법이다. 여기서, 보호기 PG 로는 t-부톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
(제 1 공정)
본 공정은, 화합물 (ii) 의 니트로기를 환원 반응에 부여하고, 또한 생성된 아민을 보호기로 보호함으로써, 화합물 (v) 를 얻는 제조 공정이다. 니트로기의 환원 반응은 원료 합성 1 의 제 2 공정과 동일하다. 또, 아민의 보호는 전술한 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조해서 실시할 수 있다.
(제 2 공정)
본 공정은, 화합물 (v) 를 가수분해 반응에 부여함으로써, 화합물 (vi) 을 얻는 제조 공정이다. 여기서 가수분해 반응은 전술한 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조해서 실시할 수 있다.
(제 3 공정)
본 공정은, 화합물 (vi) 과 화합물 (vii) 을 아미드화 반응에 부여함으로써, 화합물 (viii) 을 얻는 제조 공정이다. 반응 조건은 제 1 제법과 동일하다.
(제 4 공정)
본 공정은 화합물 (viii) 의 보호기의 탈보호 반응에 의해 화합물 (ix) 를 제조하는 공정이다. 탈보호 반응은 전술한 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조해서 실시할 수 있다.
(원료 합성 3)
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, 이중 결합이 교차한 표기의 식 (xiii) 의 화합물은 E 체 및 Z 체의 혼합물, 또는 E 체 혹은 Z 체 어느 일방인 것을 나타낸다)
본 제법은, 제 1 제법의 원료 화합물인 화합물 (a) 중, X 가 결합이고, R7, R8 이 H 인 화합물 (xvi) 을 제조하는 방법이다.
(제 1 공정)
본 공정은, 화합물 (x) 와 화합물 (xii) 로부터, 화합물 (xiii) 을 얻는 제조 공정이다.
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 산의 존재하, 냉각하, 아질산염을 사용함으로써 실시되고, 화합물 (x) 를 중간체인 화합물 (xi) 으로 변환한다. 이어서, 얻어진 화합물 (xi) 과 화합물 (xii) 을 산, 혹은 염기 존재하, 냉각하 내지 가열하 반응시킴으로써, 화합물 (xiii) 을 얻을 수 있다.
[문헌]
일본 화학회 편저 「실험 화학 강좌 (제5판)」14권 (2005년) (마루젠)
(제 2 공정)
본 공정은 화합물 (xiii) 로부터 화합물 (xiv) 를 얻는 공정이다. 본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 산의 존재하 가열함으로써 화합물 (xiv) 로 변환된다.
[문헌]
일본 화학회 편저 「실험 화학 강좌 (제5판)」14권 (2005년) (마루젠)
(제 3 공정)
본 공정은 화합물 (xiv) 로부터 가수분해 반응에 의해 화합물 (xv) 를 얻는 제조 공정이다. 본 공정은 전술한 그린 (Greene) 및 우츠 (Wuts) 저,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc, 2006년을 참조해서 실시할 수 있다.
(제 4 공정)
본 공정은 화합물 (xv) 로부터 아미드화 반응에 의해 화합물 (xvi) 을 얻는 제조 공정이다. 본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 존재하, 화합물 (xv) 에 대해 카르복실산 무수물을 반응시킴으로써, 실시할 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1 인간 MT1 및 인간 MT2 수용체 발현 세포를 사용한, 피검 화합물의 인간 MT1 및 인간 MT2 수용체의 활성화를 평가하는 시험
실험 방법
(1) 인간 MT1 및 MT2 수용체의 단리 및 발현 벡터의 구축
인간 MT1 수용체 유전자 (GenBank 등록 번호 : NM_005958.3) 및 인간 MT2 수용체 유전자 (GenBank 등록 번호 : NM_005959.3) 를, 각각 발현 벡터 pCDNA3.1/Zeo (Invitrogen 사) 에 도입하였다.
(2) 인간 MT1 및 인간 MT2 수용체 안정 발현 세포의 구축
인간 MT1 및 인간 MT2 수용체의 발현 벡터를, 각각 Gq/i 키메라 G 단백 발현 벡터와 함께, HEK293 세포 (ATCC 번호 : CRL-1573) 에 도입하였다. 도입에는, Lipofectoamine (등록상표) 2000 시약 (Invitrogen 사) 을 이용하여, 첨부 설명서에 준해서 실시했다. 내성 약제로서 제오신 및 하이그로마이신을 사용하여, 각각 0.02 ㎎/㎖ 및 0.05 ㎎/㎖ 존재하에서 15 일간 세포를 배양하여, 약제 내성 클론을 취득하였다.
(3) FLIPR (등록상표) 에 의한 세포 내 Ca2+ 농도의 측정
각 안정 발현 세포를, 실험 전날에 40,000 세포/웰이 되도록 96 well, 폴리-D-리신-코트 플레이트 (Falcon 사) 에 분주하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 에서, 10 ％ FBS 를 포함하는 DMEM (Invitrogen 사) 배지에서 하룻밤 배양하였다. 배지를 로딩 버퍼 (Fluo-4AM (Dojindo 사) 4 μM 을 포함하는 세정 용액 (행크스 평형염 용액 (HBSS), 20 mM HEPES-NaOH, 2.5 mM 프로베네시드)) 으로 치환하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 에서 1 시간 배양하였다. 그 후, 세정 용액을 세트한 플레이트 워셔 (ELx405, BIO-TEK Instrument 사) 로 세포를 세정하여, 세포 내 Ca2+ 농도 측정 시스템 (FLIPR (등록상표), Molecular Device 사) 에 세트했다. 피검 화합물을 세정 용액으로 미리 용해시켜, 최종 농도 -12 ∼ -5 logM 이 되도록 희석하고, 세포와 함께 FLIPR (등록상표) 장치에 세트하고, 장치 내에서 세포에 첨가해, 그때의 세포 내 Ca2+ 농도 변화를 측정하였다.
아고니스트 활성은 라멜테온에 의한 최대 반응을 100 ％ 및 용매만의 반응을0 ％ 로 하여, 라멜테온의 최대 반응에 대한 피검 화합물의 활성화 작용 (Emax (％)) 을 구해, logistic 회귀법에 의해 효력 (EC50 (nM)) 을 산출하였다.
멜라토닌 (Sigma 사로부터 구입), 라멜테온 (타케다 약품 공업 주식회사에서 판매되고 있는 로제렘 8 ㎎ 정으로부터 정제), 및 몇 개의 본 발명의 실시예 화합물의 EC50 값 그리고 Emax 값을 표 1 에 나타낸다. Ex 는 피검 화합물의 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00017
상기 결과로부터, 상기 본 발명의 실시예 화합물이 인간 MT1 및/또는 인간 MT2 수용체 아고니스트 활성을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 2 적출 요도 수축 작용
(1) 적출 요도를 사용한, 피검 화합물의 요도 수축 작용 평가 시험
실험 방법
체중 100 - 500 g 의 SD 계 자성 랫트로부터 요도를 적출하였다. 적출 요도를 세로로 절개 후, 폭 약 3 ㎜ 의 단책상 표본으로 하고, 크렙스 헨젤라이트 용액 (pH 7.4) 으로 채운 10 ㎖ 의 조직 배스 내에 윤주근 방향으로 현수했다. 크렙스 헨젤라이트 용액은 95 ％ O2, 5 ％ CO2 로 통기시키고, 37 ℃ 로 보온하였다. 정지 장력을 0.5 g 으로 해, 등척성 수축을 기록하였다. 정지 장력이 안정된 후, 10 μM 페닐에프린 첨가에 의해 수축을 야기시켰다. 세정하고, 안정화시킨 후, 피검 화합물을 최종 농도 -12 ∼ -5 logM 이 되도록 누적적으로 첨가해, 수축 반응을 측정하였다. 페닐에프린 10 μM 에 의한 수축 반응을 100 ％ 로 하고, 피검 화합물 1 μM 의 농도에 있어서의 수축 반응의 비율을 산출하였다.
라멜테온 및 몇 개의 본 발명의 실시예 화합물에 있어서의 수축 반응의 비율을 표 2 에 나타낸다. Ex 는 피검 화합물의 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00018
라멜테온 그리고 본 발명의 상기 실시예 화합물은 적출 요도를 사용한 시험에 있어서 양호한 요도 수축 작용을 나타냈다.
(2) 요도 수축 작용이 MT1 및/또는 MT2 수용체를 개재시킨 작용인 것을 확인하는 시험
실험 방법
체중 100 - 500 g 의 SD 계 자성 랫트로부터 요도를 적출하였다. 적출 요도를 세로로 절개 후, 폭 약 3 ㎜ 의 단책상 표본으로 하고, 크렙스 헨젤라이트 용액 (pH 7.4) 으로 채운 10 ㎖ 의 조직 배스 내에 윤주근 방향으로 현수했다. 크렙스 헨젤라이트 용액은 95 ％ O2, 5 ％ CO2 로 통기시키고, 37 ℃ 로 보온하였다. 정지 장력을 0.5 g 으로 해, 등척성 수축을 기록하였다. 정지 장력이 안정된 후, 10 μM 페닐에프린 첨가에 의해 수축을 야기시켰다. 세정하여, 안정화시킨 후, 피검 화합물 (라멜테온) 1 μM 을 첨가해, 수축 반응을 측정하였다. 세정하여, 안정화시킨 후, 동일 표본에 용매 혹은 루진돌 (와코 쥰야쿠 공업에서 구입) (0.1 μM, 1 μM, 또는 10 μM) 을 첨가하고, 20 분 후에 재차 라멜테온 1 μM 을 첨가하여, 수축 반응을 측정하였다. 1 회째의 1 μM 라멜테온에 의한 수축을 100 ％ 로 했을 때의, 2 회째의 라멜테온에 의한 수축률을 측정하였다.
용매 및 루진돌 (0.1 μM, 1 μM, 또는 10 μM) 을 첨가했을 때의 2 회째의 라멜테온에 의한 수축률을 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00019
MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트인 라멜테온에 의한 적출 요도 수축 작용은 멜라토닌 수용체 안타고니스트인 루진돌 처리에 의해 농도 의존적으로 억제되었다. 이 결과는 라멜테온에 의한 요도 수축 작용이 멜라토닌 수용체 활성화 작용에 근거하는 것을 지지한다.
이상의 시험 결과로부터, 적출 요도 수축 작용이 MT1 및/또는 MT2 수용체를 개재시킨 작용인 것, 그리고 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트 작용을 갖는 라멜테온 및 본 발명의 실시예 화합물이 요도 수축 작용을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 3 피검 화합물의 요도 내압에 미치는 영향을 평가하는 시험
요도 내압을 높이는 것이 요실금, 특히 복압성 요실금의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다 (예를 들어, Drugs, 64, 14, 1503 - 1516 (2004)). 본 발명의 화합물이 요도 내압을 높여 요실금, 특히 복압성 요실금의 치료에 유용한지의 여부를 확인하기 위해서, 이하의 시험을 실시했다.
실험 방법
SD 계 자성 랫트를 우레탄으로 마취하고, 개복 후, 방광정부를 절개해 방광정부로부터 카테터를 삽입하고, 카테터 선단이 근위 요도부에 위치하도록 결찰 고정하였다. 카테터를 압력 트랜스듀서 및 인퓨전 펌프에 접속시켰다. 또, 대퇴 정맥에 화합물 투여를 위한 카테터를 장착하였다. 요도 내로 생리 식염수를 지속 주입하여, 요도 내의 관류압을 측정하였다. 요도 내압이 안정된 후에, 생리 식염수 또는 5 ％ 디메틸아세트아미드 및 0.5 ％ 크레모포올을 포함하는 생리 식염수에 용해한 피검 화합물 0.1 ㎎/㎏ 을 정맥 내 투여해, 요도 내압의 변화를 측정하였다.
또한, α1 아드레날린 수용체 아고니스트이고, 복압성 요실금에 대한 임상적 효과가 확인되어 있는 미도드린 (J. Urology, 118, 980 - 982 (1977)) 의 활성 대사물 (ST-1059 : CHEMIZON 사에서 구입) 을 임상 용량에 상당한다고 추정되는 랫트 투여량 (0.01 ㎎/㎏) 으로 투여한 결과를 참고로서 하기 표 중에 나타냈다.
라멜테온 및 본 발명의 실시예 화합물을 투여시의 요도 내압 상승값을 표 4 에 나타낸다. Ex 는 피검 화합물의 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00020
라멜테온 및 상기 본 발명의 실시예 화합물 투여군은 ST-1059 와 동등 혹은 그 이상의 요도 내압 상승값을 나타냈다. 이 점에서, 라멜테온이나 본 발명의 실시예 화합물은 임상적으로 의미가 있는 요도 내압 상승 작용을 갖는 것이 시사되었다.
시험예 4 중추 이행성 평가 시험
(1) 랫트 혈장 중 비결합형 분율 (fp) 측정
랫트 혈장에 피검 화합물 (100 ㎍/㎖, 50 ％ 아세토니트릴 용액) 을 혈장량의 1 ％ (v/v) 첨가하고, 상청용 샘플과 혈장 샘플로 분주했다. 상청용 샘플은 436,000 × g, 37 ℃, 140 분간 초원심, 혈장용 샘플은 37 ℃ 140 분 인큐베이션을 실시했다.
140 분 후, 초원심 후의 상청용 샘플 및 혈장용 샘플을 분취하고, 각각 블랭크 혈장 또는 블랭크 상청과 혼합하였다. 각 시료에 내부 표준 물질을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하고 제단백을 실시해, 2150 × g, 4 ℃, 10 분간 원심분리 후의 상청을 LC-MS/MS 로 측정하였다.
혈장 중 비결합형 분율은 다음 식에 의해 산출하였다.
[화학식 17]
Figure pct00021
(식 중 fp ; 혈장 중 비결합형 분율, D ; 혈장 희석률,
fu, app = 상청 샘플 peak area ratio / 혈장 샘플 peak area ratio,
peak area ratio = 피검 화합물 peak area / 내부 표준 물질 peak area 를 각각 나타낸다)
(2) 랫트 CSF-혈장 중 비결합형 농도비
랫트에 피검 화합물을 정맥 내 투여하고, 15 분 후에 혈장 및 CSF 를 채취했다. 채취한 혈장 또는 CSF 에 50 ％ 아세토니트릴 용액 및 내부 표준 물질을 포함하는 아세토니트릴을 첨가했다. 이 샘플을 4 ℃, 2150 × g, 10 분간 원심하고, 상청을 LC-MS/MS 로 측정하여, 피검 화합물의 혈장 중 총 농도 (Cplasma,t) 와, 피검 화합물의 CSF 내 농도 (CCSF) 를 얻었다. 피검 화합물의 혈장 중 비결합형 농도 (Cplasma,u) 및 CSF-혈장 중 비결합형 농도비 (Kp,uu,CSF,) 는 이하의 식으로 산출하였다.
[화학식 18]
Figure pct00022
라멜테온, 및 몇 개의 본 발명의 실시예 화합물의 Kp,uu,CSF, iv15min 값을 표 5 에 나타낸다. Ex 는 피검 화합물의 실시예 번호를 나타낸다.
Figure pct00023
(* 또한, 라멜테온은 정맥 내 투여한 10 분 후의 Kp , uu , CSF 의 값을 나타낸다)
상기 결과로부터, 라멜테온은 Kp , uu , CSF 값이 1 을 초과하고 있어, 혈장 중 농도보다 CSF 내 농도가 높고 중추 이행성이 높은 데에 대해, 본 발명의 실시예 화합물은 상기 결과에 나타내는 바와 같이 Kp , uu , CSF , iv15min 값이 0.2 이하로 라멜테온에 비해 중추 이행성이 낮고, 몇 개의 실시예 화합물에서는 0.1 미만으로 더욱 중추 이행성이 낮은 것이 나타났다.
또, 몇 개의 피검 화합물을 경구 투여하고, 1 시간 후 또는 4 시간 후에 CSF 와 혈장을 채취하고 동일하게 Kp , uu , CSF 값을 산출했지만, 결과는 Kp , uu , CSF , iv15min 값과 거의 동등하였다.
(3) 랫트 뇌-혈장 중 농도비
랫트에 피검 화합물을 정맥 내 투여하고, 15 분 후에 혈장 및 뇌를 채취했다. 채취한 혈장에는 50 ％ 아세토니트릴 용액 및 내부 표준 물질을 포함하는 아세토니트릴을 첨가했다. 채취한 뇌는 2 배 용량의 PBS 를 첨가해 호모게나이즈하고, 뇌 호모게네이트에 50 ％ 아세토니트릴 용액 및 내부 표준 물질을 포함하는 아세토니트릴을 첨가했다. 이 샘플을 4 ℃, 2150 × g, 10 분간 원심하고, 상청을 LC-MS/MS 로 측정하여, 피검 화합물의 뇌 내 총 농도 (Cbrain) 및 피검 화합물의 혈장 중 총 농도 (Cplasma ,t) 를 얻었다. 뇌-혈장 중 농도비 (Kp , brain) 는 이하의 식으로 산출하였다.
[화학식 19]
Figure pct00024
몇 개의 본 발명의 실시예 화합물은, Kp , brain 이 0.1 미만이고, 중추 이행성이 낮은 것이 나타났다.
시험예 5 랫트 뇌파 측정 시험
(1) 핸들링
동물을 실험시의 조작에 익숙하게 하기 위해, 동물 입수의 다음날부터 투여 전날까지 1 일 1 회 1 예당 약 1 분간의 핸들링을 실시했다.
(2) 뇌파 전극의 삽입 표본 제작 방법
검역 기간 종료 후, 건강 상태에 이상이 보이지 않은 동물에 대해 Pellegrino 등의 뇌 도보를 참고로 뇌파 전극 만성 삽입 수술을 실시했다. 펜토바비탈나트륨 (45 ㎎/㎏, i.p.) 마취하에서 뇌정위 고정 장치에 랫트를 고정하였다. 피질 전두엽에는, 선단의 직경이 약 1 ㎜ 인 단극 은구 전극을 뇌경막 상에 설치했다. 해마에는, 스테인리스제 쌍극 첩합 (貼合) 전극을 자입 (刺入) 하였다. 기준 전극은 후뇌 (嗅腦) 부근에 비스 고정했다. 또한, 근전도 측정용으로서 리드선을 경부에 극간 약 1 ㎝ 로 쌍극에 삽입하고, 타단은 피하를 통해 두부에 노출시켰다. 이들 전극 및 리드선은 커넥터-소켓과 납땜을 실시해, 치과용 수지 등으로 두개에 고정하였다.
(3) 동물의 선별 및 군나누기
뇌파 전극 만성 삽입 수술을 실시한 25 예의 랫트는 수술의 침습으로부터 회복하여, 안정적인 뇌파가 얻어지는 것을 확인하였다. 동물은 수술 후 6 일간 이상 경과하고, 최초의 투여 전날에 전자 천칭을 이용하여 체중을 측정해, 체중의 내림차순으로 랫트 20 마리를 선택해, 체중의 내림차순으로 투여를 실시하도록 나누었다. 피검 물질의 투여 순서는 스프레드시트 소프트 Excel (Microsoft Corporation) 의 난수 기능을 이용하여 층별 무작위 할당법으로 결정하였다.
(4) 측정 방법
투여일의 아침에 측정 케이지에 급이, 급수하에서 랫트를 수용하여, 측정 환경에 익숙하게 하였다. 전자 윗접시 천칭을 이용하여 체중을 측정 후, 뇌파 측정 개시의 30 분 이상 전에 커넥터-소켓과 리드선을 연결하여, 무마취 및 무구속하에서의 측정 상태에 랫트를 익숙하게 하였다. 피검 화합물 (용매, 0.1 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 및 10 ㎎/㎏) 을 랫트에 복강 내 투여하고, 투여 6 시간 후까지 연속적으로 뇌파의 측정을 실시했다.
뇌파 및 근전도의 전기 신호는 슬립 링을 중계해 뇌파계에 입력하고, 뇌파계로부터 퍼스널 컴퓨터의 뇌파 주파수 해석 프로그램을 이용하여 뇌파의 파형을 취득하였다. 또, 뇌파 파형의 화상 신호를 EEG 비디오 시스템에 입력하고, DVD 레코더에 기록하였다. 뇌파 측정과 동시에 비디오 카메라를 통하여 행동 관찰을 실시해, 그 화상에 대해서도 DVD 레코더에 녹화했다.
(5) 해석 방법
(i) 자발 뇌파
각 동물의 투여 직후부터 투여 후 6 시간까지에 있어서의 뇌파 파형의 이상 유무를 관찰하였다.
(ii) 수면-각성 주기
수면-각성 주기의 해석은 뇌파 주파수 해석 프로그램으로 취득한 뇌파의 파형을 기초로 수면 스테이지 표시 지원 프로그램을 이용하여 실시하였다. 뇌파, 근전도 및 행동을 지표로 하여, 수면 단계를 각성기 (awake), 안정기 (rest), 서파 경수면기 (slow wave light sleep : S.W.L.S.), 서파 심수면기 (slow wave deep sleep : S.W.D.S.) 및 속파 수면기 (fast wave sleep : F.W.S., REM sleep) 로 분류했다. 또한 안정기, 서파 경수면기 및 서파 심수면기를 합계해 서파 수면기 (slow wave sleep : S.W.S., Non-REM sleep) 를 구했다. 투여 종료 후부터 투여 후 6 시간까지의 20 초 단위로 분류한 각 수면 단계 (각성기, 안정기, 서파 경수면기, 서파 심수면기 및 속파 수면기) 는 막대 그래프 표시했다. 또, 각 수면 단계에 대해 투여 후 6 시간까지 1 시간 단위, 3 시간 단위 및 총 시간 (0 - 6 시간) 에 있어서의 점유율을 구했다. 각 수면 단계의 판정 기준은 일본 약리학 잡지 84, 25 - 89 (1984) 에 기재된 기준을 사용하였다.
(6) 결과
라멜테온을 이용하여 상기 뇌파 측정 시험을 실시한 결과, 0.1 ㎎/㎏ 의 투여량으로부터 뇌파의 수면 단계의 점유율이 증가 경향을 나타내고, 1 ㎎/㎏ 에서는 각 수면 단계의 점유율이 유의하게 증가해, 수면 작용을 갖는 것이 확인되었다. 한편, 본 발명의 실시예 2 의 화합물 (Kp , uu , CSF , iv15min = 0.11) 을 이용하여 상기 시험을 실시한 결과, 어느 투여량에 있어서도 뇌파의 각 수면 단계의 점유율에 변동은 보이지 않고, 수면 작용을 갖지 않는 것이 확인되었다. 또한, 실시예 17 의 화합물 (Kp,uu,CSF, iv15min = 0.08) 을 이용하여 상기 시험을 실시한 결과, 어느 투여량에 있어서도 뇌파의 각 수면 단계의 점유율에 변동은 보이지 않고, 수면 작용을 갖지 않는 것이 확인되었다. 이것은, 뇌 내에 있어서의 본 발명 화합물의 농도가 10 ㎎/㎏ 의 투여량에 있어서도 수면 작용이 발현하는 농도까지 도달하지 않은 것을 나타내고 있다. 한편, 시험예 3 에서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 실시예 2 및 실시예 17 의 화합물은, 0.1 ㎎/㎏ 의 투여량으로 양호한 요도 내압 상승 작용을 나타내는 점에서, Kp , uu , CSF , iv15min 값이 0.11 및 0.08 인 본 발명 화합물은 수면 작용을 나타내지 않는 투여량에 있어서 요도 내압 상승 작용을 나타내는 것이 확인되었다. 이들 결과는 Kp , uu , CSF , iv15min 값이 중추 이행성의 지표인 것, Kp , uu , CSF , iv15min 값이 0.11 혹은 그 이하인 본 발명 화합물은 요실금에 대한 작용을 갖는 투여량에 있어서 중추 신경계 질환에 대한 작용을 나타내지 않는 것, 또한 실시예 2 및 17 의 화합물은 요실금의 치료 용도에 있어서의 유효 투여량 투여시에 수면 작용을 나타내지 않는 것을 증명하는 것이다.
시험예 6 약물 동태 시험, 안전성 약리 시험 및 독성 시험
몇 개의 본 발명의 실시예 화합물을 이용하여, 약물 동태 시험, 안전성 약리 시험, 및 독성 시험을 실시했다.
(i) 약물 동태 시험으로는, 예를 들어 시토크롬 P450 (이하, CYP 로 나타낸다) 저해 작용의 평가를 실시했다. CYP 저해 작용의 평가는 Analytical Biochemistry, 248, 188 - 190, (1997) 에 기재된 방법, 혹은 당해 문헌에 기재된 방법을 개변한 방법을 사용하였다.
(ii) 안전성 약리 시험으로는, 예를 들어 human Ether-a-go-go Related Gene (이하, hERG 로 나타낸다) 채널 저해 작용의 평가를 실시했다. hERG 채널 저해 작용의 평가는 Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 12, 1, 78 - 95 (2009) 에 기재된 방법을 개변한 방법을 사용하였다.
(iii) 독성 시험으로는, 예를 들어 in vitro 광독성 시험을 실시했다. in vitro 광독성 시험의 평가는, FDA (미국 식품 의약품국) 의 가이드 라인인 Guidance for industry photosafety testing, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 2003, 및 EMA (유럽 의약품청) 의 가이드 라인인 Note for guidance on photosafety testing (CPMP/SWP/398/01, 2002) 에 준해, OECD 의 리포트에 기재된 시험 방법인 OECD guideline for testing of chemicals 432 : In vitro 3T3 NRU phototoxicity test, 2004 에 기재된 방법에 준해 실시하였다.
상기 약물 동태 시험, 안전성 약리 시험 및 독성 시험의 결과, 몇 개의 본 발명의 실시예 화합물은 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4 의 저해 작용, 그리고 hERG 채널 저해 작용이 충분히 약한 것이 확인되었다.
또, 상기 광독성 시험에 있어서, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 8, 실시예 15 및 실시예 17 의 화합물은 광독성 작용이 없는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 실시예 화합물에는 임상적으로 유용한 화합물이 포함되는 것이 확인되었다.
몇 개의 식 (I) 의 화합물을 사용한 상기 시험에 의해, 식 (I) 의 화합물은 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트 작용에 근거하는 요도 수축 작용 그리고 요도 내압 상승 작용을 갖고, 또한 중추 이행성이 낮고, 중추 신경계의 부작용 리스크가 낮은 것이 확인되었다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 비뇨기 질환, 어느 양태로는 하부 요로 증상, 다른 양태로는 축뇨 증상, 또 다른 양태로는 요실금, 더 다른 양태로는 복압성 요실금 등의 치료 등에 사용할 수 있다.
식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부 (貼付) 제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태라도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을 적어도 1 종의 불활성인 부형제와 혼합한다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성 용제로는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조해, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로 하여, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로 하여 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용인 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제 (驅出劑), 예를 들어 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적당한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로 혹은 2 회 ∼ 4 회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1 일 투여량은 체중당 약 0.0001 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 ∼ 복수회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 ∼ 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려해 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 ∼ 100 중량％, 어느 양태로는 0.01 ∼ 50 중량％ 의 유효 성분인 1 종 또는 그 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유한다.
식 (I) 의 화합물은 상술한 식 (I) 의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제이어도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 근거해, 식 (I) 의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또, 식 (I) 의 화합물의 제조법은 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니고, 식 (I) 의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx : 제조예 번호, Ex : 실시예 번호, PSyn : 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn : 동일한 방법으로 제조한 실시예 번호, Str : 화학 구조식 (Me : 메틸, Et : 에틸, Boc : tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다), Data : 물리화학적 데이터, ESI+ : 질량 분석에 있어서의 m/z 값 (이온화법 ESI, 기재가 없는 경우 [M+H]+) ESI- : 질량 분석에 있어서의 m/z 값 (이온화법 ESI, 기재가 없는 경우 [M-H]-), APCI/ESI+ : APCI/ESI-MS[M+H]+ (대기압 화학 이온화법 APCI, APCI/ESI 는 APCI 와 ESI 의 동시 측정을 의미한다. 기재가 없는 경우 [M+H]+) APCI/ESI- : APCI/ESI-MS[M-H]- (대기압 화학 이온화법 APCI, APCI/ESI 는 APCI 와 ESI 의 동시 측정을 의미한다. 기재가 없는 경우 [M-H]-), FAB+ : 질량 분석에 있어서의 m/z 값 (이온화법 FAB, 기재가 없는 경우 [M+H]+), EI : EI[M]+, 1H-NMR (DMSO-d6) : DMSO-d6 중의 1H-NMR 에 있어서의 피크의 δ (ppm), 1H-NMR (CDCl3) : CDCl3 중의 1H-NMR 에 있어서의 피크의 δ (ppm), s : 일중선 (스펙트럼), d : 이중선 (스펙트럼), t : 삼중선 (스펙트럼), q : 사중선 (스펙트럼), br : 광폭선 (스펙트럼) (예 : brs), m : 다중선 (스펙트럼), m.p. : yanaco micro melting point apparatus MP500D 로 측정한 융점을 나타낸다. 또, 1 개의 제조예 화합물에 대해 2 개의 구조식으로 나타내는 화합물을 병기하고 있는 경우에 있어서, 구조식에 추가로 and 라고 기재하고 있는 것은 그들 구조식으로 나타내는 화합물의 혼합물로서 얻어진 것을 나타내고, 구조식에 추가로 or 라고 기재하고 있는 것은 그들 구조식으로 나타내는 화합물 중 어느 일방이 얻어진 것을 나타낸다. 또한, 구조식 중의 HCl 은 그 화합물이 1염산염인 것을 나타낸다.
또한, 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name (등록상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트를 사용하고 있는 경우가 있다.
또, 편의상, 농도 ㏖/ℓ 를 M 으로서 나타낸다. 예를 들어, 1 M 수산화나트륨 수용액은 1 ㏖/ℓ 의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
제조예 1
5-메톡시-3-[(E)-2-니트로비닐]-1H-인돌-2-카르복실산에틸 (4.92 g) 과 에탄올 (100 ㎖) 의 혼합물에, 수소화붕소나트륨 (1.92 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하, 아세트산을 첨가한 후, 물을 첨가해, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜 5-메톡시-3-(2-니트로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산에틸 (4.01 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 2
5-메톡시-3-(2-니트로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산에틸 (500 ㎎), 테트라하이드로푸란 (40.0 ㎖) 및 무수 아세트산 (2.00 ㎖) 의 혼합액을, 연속 수소화 반응 장치 H-Cube (등록상표) (ThalesNano 사) 를 이용하여, 레이니 니켈 카트리지에 주입하였다 (촉매 카트리지 : CatCart (등록상표) (ThalesNano 사) type 레이니 니켈, 수소압 : 60 bar, 반응 온도 : 60 ℃, 유속 : 1 ㎖/s, 용액 농도 : 0.05 M). 얻어진 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 의 혼합 용매로 세정하여, 3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산에틸 (450 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 3
3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산에틸 (350 ㎎), 테트라하이드로푸란 (5.00 ㎖) 및 에탄올 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 1 M 수산화나트륨 수용액 (2.00 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거해, 얻어진 잔류물을 물에 용해하고 1 M 염산을 첨가해 약산성으로 하였다. 석출된 고체를 여과 채취 후, 건조시켜 3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (300 ㎎) 을 회색 고체로서 얻었다.
제조예 4
5-메톡시-3-(2-니트로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산에틸 (850 ㎎), 2탄산디-tert-부틸 (2.54 g) 및 테트라하이드로푸란 (60.0 ㎖) 의 혼합물에, 레이니 니켈 (85.0 ㎎) 을 첨가해, 수소 분위기하 (3.5 kgf/㎠), 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 2 : 1) 에 의해 정제해, 3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산에틸 (761 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
제조예 5
3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (500 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (1.28 ㎖), 메틸아민 염산염 (303 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (853 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가해 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 20 : 1) 에 의해 정제해, tert-부틸{2-[5-메톡시-2-(메틸카르바모일)-1H-인돌-3-일]에틸}카르바메이트 (520 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 6
tert-부틸{2-[5-메톡시-2-(메틸카르바모일)-1H-인돌-3-일]에틸}카르바메이트 (520 ㎎) 와 디옥산 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 5.00 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 3-(2-아미노에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 염산염 (460 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 7
3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (2.52 g) 와 디클로로메탄 (50.0 ㎖) 의 혼합물에, 3브롬화붕소 (1.0 M 디클로로메탄 용액, 23.3 ㎖) 를 빙랭하에서 첨가해, 서서히 실온까지 승온시킨 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃ 까지 냉각해, 메탄올 (5.00 ㎖) 을 첨가한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 5 : 1) 에 의해 정제해, 3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-5-하이드록시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (2.37 g) 를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 8
3-플루오로-4-메톡시아닐린 (2.00 g) 의 수용액 (30.0 ㎖) 에 진한 염산 (3.20 ㎖) 을 첨가했다. 이 혼합물에 빙랭하, 아질산나트륨 (1.12 g) 의 수용액 (30.0 ㎖) 을 천천히 첨가해, 30 분 교반하였다. 이 혼합물에 10 ％ 탄산나트륨 수용액을 첨가해, pH 를 4.5 로 조정하였다 (용액 A). 물 (30.0 ㎖) 에 수산화칼륨 (954 ㎎) 을 첨가해 용해한 후, 2-옥소피페리딘-3-카르복실산에틸 (2.58 g) 을 첨가해 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다 (용액 B). 용액 B 에 빙랭하, 용액 A 를 첨가해, 빙랭하 4 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 3-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라지닐리덴]피페리딘-2-온 (E 체 및 Z 체의 혼합물) (2.45 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 9
3-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)하이드라지닐리덴]피페리딘-2-온 (E 체 및 Z 체의 혼합물) (2.45 g) 과 포름산 (25.0 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물 (40.0 ㎖) 을 첨가해, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리해, 여과액을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제해, 7-플루오로-6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 (780 ㎎) 을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 10
7-플루오로-6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 (780 ㎎), 에탄올 (5.00 ㎖) 및 물 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 수산화칼륨 (1.58 g) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화칼륨 (1.58 g) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압하 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 물 (10.0 ㎖) 에 용해해, 이 혼합물에 아세트산 (3.00 ㎖) 을 첨가해, 석출된 고체를 여과 채취, 감압하 건조시켜 3-(2-아미노에틸)-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (607 ㎎) 을 적갈색의 고체로서 얻었다.
제조예 11
3-(2-아미노에틸)-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (150 ㎎) 과 테트라하이드로푸란 (1.88 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.204 ㎖) 과 디플루오로아세트산 무수물 (0.073 ㎖) 을 첨가해, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 추가로 디플루오로아세트산 무수물 (0.073 ㎖) 을 첨가해, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 디플루오로아세트산 무수물 (0.073 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 1 시간 교반해, 용매를 감압하 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 1 M 염산을 첨가해 약산성으로 하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (182 ㎎) 을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 12
7-클로로-6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 (2.35 g), 에탄올 (15.0 ㎖) 및 물 (15.0 ㎖) 의 혼합물에, 수산화칼륨 (8.94 g) 을 첨가해, 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 감압하 증류 제거해, 잔류물에 물을 첨가했다. 또한, 아세트산 (약 8.00 ㎖) 을 첨가한 후, 2탄산디-tert-부틸 (1.64 g) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 약산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 포름산 (10 ％ 메탄올 용액) = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 로 정제해, 3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (1.70 g) 을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 13
1-(알릴옥시)-2-클로로-4-니트로벤젠 (55.2 g) 과 N,N-디에틸아닐린 (50.0 ㎖) 의 혼합물을, 210 ℃ 에서 6 시간 교반한 후, 175 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온에서, 반응 혼합물에 진한 염산을 첨가해 pH 를 1 로 한 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 88 : 12) 로 정제를 실시해, 2-알릴-6-클로로-4-니트로페놀 (30.1 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 14
2-알릴-6-클로로-4-니트로페놀 (30.0 g), 아세톤 (270 ㎖), 및 물 (30.0 ㎖) 의 혼합물에, 2.5 wt％ 산화오스뮴 (VIII) 의 tert-부탄올 용액 (10.0 ㎖), 4-메틸모르폴린4-옥사이드 (18.1 g) 를 첨가해, 실온에서 41 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 1 M 염산으로 산성으로 해, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 고체를 클로로포름과 헥산의 혼합 용매에 의해 세정하여, 3-(3-클로로-2-하이드록시-5-니트로페닐)프로판-1,2-디올 (20.8 g) 을 얻었다.
제조예 15
3-(3-클로로-2-하이드록시-5-니트로페닐)프로판-1,2-디올 (18.7 g), 테트라하이드로푸란 (300 ㎖), 및 물 (150 ㎖) 의 혼합물에, 과요오드산나트륨 (19.3 g) 을 빙랭하에서 첨가해, 빙랭하에서 3 시간 교반하였다. 이 혼합물에 수소화붕소나트륨 (5.70 g) 을 빙랭하에서 내온 10 ℃ 이하로 유지하면서, 주의 깊게 첨가해, 1 시간 교반하였다. 이 혼합물에 수소화붕소나트륨 (2.85 g) 을 추가해, 30 분 교반한 후, 빙랭하에서 1 M 염산을 천천히 첨가해 산성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 60 : 40) 로 정제해, 2-클로로-6-(2-하이드록시에틸)-4-니트로페놀 (11.5 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 16
2-클로로-6-(2-하이드록시에틸)-4-니트로페놀 (11.3 g) 과 피리딘 (41.8 ㎖) 의 혼합물을 -15 ℃ 로 냉각하였다. 이 혼합물에 염화메탄술포닐 (4.04 ㎖) 을 적하해, -10 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화메탄술포닐 (2.02 ㎖) 을 추가한 후, -10 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해, 2 시간 교반한 후, 6 M 염산으로 pH 를 1 로 하였다. 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (18.1 ㎖) 을 첨가해, 78 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 70 : 30) 로 정제해, 7-클로로-5-니트로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란 (7.75 g) 을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 17
7-클로로-5-니트로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란 (7.40 g) 과 에탄올 (300 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하, 환원철 (12.4 g) 과 진한 염산 (20.0 ㎖) 을 첨가한 후, 실온으로 승온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙랭하, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨으로 중화해, 셀라이트 여과 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 ∼ 60 : 40) 로 정제해, 7-클로로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-아민 (5.49 g) 을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 18
4-클로로-1,2,6,8,9,10-헥사하이드로-7H-푸로[3,2-e]피리도[3,4-b]인돌-7-온 및 10-클로로-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-6H-푸로[2,3-f]피리도[3,4-b]인돌-6-온의 혼합물 (1.74 g) 과 에탄올 (20.0 ㎖) 의 혼합물에, 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (20.0 ㎖) 을 첨가해 80 ℃ 로 승온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 100 ℃ 로 승온시켜, 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭 후, 테트라하이드로푸란 (40.0 ㎖) 과 물 (40.0 ㎖) 을 첨가해, 2탄산디-tert-부틸 (1.44 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (40 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2탄산디-tert-부틸 (13.0 g) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중화해 (ca. pH 8), 탄산수소나트륨 (2.78 g) 을 첨가한 후, 2탄산디-tert-부틸 (2.16 g) 을 첨가해, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 및 6 M 염산으로 pH 3 으로 해, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1 의 용액으로 세정하여, 8-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4-클로로-1,6-디하이드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-7-카르복실산 및 7-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-클로로-3,5-디하이드로-2H-푸로[2,3-f]인돌-6-카르복실산의 혼합물 (1.85 g) 을 황갈색 고체로서 얻었다.
제조예 19
4-플루오로-1,2,6,8,9,10-헥사하이드로-7H-푸로[3,2-e]피리도[3,4-b]인돌-7-온 및 10-플루오로-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-6H-푸로[2,3-f]피리도[3,4-b]인돌-6-온의 혼합물 (1.48 g) 과 에탄올 (20.0 ㎖) 의 혼합물에, 수산화칼륨 (11.0 g) 과 물 (10.0 ㎖) 의 혼합물을 첨가하고 100 ℃ 로 승온시켜, 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭 후, 아세트산 (9.63 ㎖) 으로 중화해, 탄산수소나트륨 (5.05 g) 을 첨가한 후, 2탄산디-tert-부틸 (2.05 g) 을 첨가했다. 실온에서 2 일간 교반 후, 반응 혼합물을 아세트산 및 6 M 염산으로 pH 3 으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과 분리해, 여과액을 감압하 농축 후, 6-(tert-부톡시카르보닐)-8-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4-플루오로-1,6-디하이드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-7-카르복실산 및 5-(tert-부톡시카르보닐)-7-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-플루오로-3,5-디하이드로-2H-푸로[2,3-f]인돌-6-카르복실산의 혼합물 (2.55 g) 을 얻었다.
제조예 20
tert-부틸{2-[5-브로모-7-(메틸카르바모일)-1,6-디하이드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일]에틸}카르바메이트 (569 ㎎), 트리에틸아민 (0.724 ㎖), 테트라하이드로푸란 (10.0 ㎖) 및 에탄올 (30.0 ㎖) 의 혼합물에, 아르곤 기류 중에서, 10 ％ 팔라듐 담지 탄소 (50 ％ 함수, 284 ㎎) 를 첨가한 후, 수소 분위기하 (3.2 kgf/㎠), 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, tert-부틸{2-[7-(메틸카르바모일)-1,6-디하이드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일]에틸}카르바메이트 (434 ㎎) 를 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 21
2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-카르복실산 (5.08 g), 트리에틸아민 (5.18 ㎖) 및 tert-부탄올 (91.9 ㎖) 의 혼합물에, 디페닐인산아지드 (8.00 ㎖) 를 첨가해, 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리해, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1 ∼ 5 : 1) 로 정제해, tert-부틸(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)카르바메이트 (4.74 g) 를 얻었다.
제조예 22
tert-부틸(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)카르바메이트 (410 ㎎) 와 아세토니트릴 (9.00 ㎖) 의 혼합물에, N-브로모숙신이미드 (341 ㎎) 를 첨가해, 65 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입해, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리해, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 100 : 0 ∼ 92 : 8) 로 정제해, tert-부틸(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)카르바메이트 (178 ㎎) 를 무색 고체로서 얻었다.
제조예 23
tert-부틸(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)카르바메이트 (2.75 g) 와 디옥산 (15.0 ㎖) 의 혼합물에, 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 15.0 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거해 6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-아민 염산염 (2.23 g) 을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 24
3-[(6-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)하이드라지닐리덴]피페리딘-2-온 (E 체 및 Z 체의 혼합물) (137 ㎎) 과 아세트산 (3.00 ㎖) 의 혼합물을 115 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 96 : 4) 로 정제해, 5-브로모-1,2,6,8,9,10-헥사하이드로-7H-푸로[3,2-e]피리도[3,4-b]인돌-7-온 (40.0 ㎎) 을 적색 고체로서 얻었다.
제조예 25
8-(2-아미노에틸)-5-브로모-1,6-디하이드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-7-카르복실산 (523 ㎎), 테트라하이드로푸란 (2.00 ㎖) 및 물 (2.00 ㎖) 의 혼합물에, 탄산수소나트륨 (540 ㎎), 2탄산디-tert-부틸 (456 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 잔류물을 1 M 염산으로 산성으로 하고, 석출된 고체를 여과 채취, 감압하 건조해 5-브로모-8-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1,6-디하이드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-7-카르복실산 (622 ㎎) 을 베이지색의 고체로서 얻었다.
제조예 26
8-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4-클로로-1,6-디하이드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-7-카르복실산 및 7-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-클로로-3,5-디하이드로-2H-푸로[2,3-f]인돌-6-카르복실산의 혼합물 (1.85 g), 디이소프로필에틸아민 (4.16 ㎖), 메틸아민 염산염 (988 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (37.0 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (2.77 g) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취해, 감압하 건조시켜 황갈색 고체를 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔 : 클로로포름 : 메탄올 = 5 : 4 : 0 ∼ 톨루엔 : 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 40 : 6) 로 정제해, 고극성 획분으로서 tert-부틸{2-[4-클로로-7-(메틸카르바모일)-1,6-디하이드로-2H-푸로[3,2-e]인돌-8-일]에틸}카르바메이트 (213 ㎎) 를 제조예 26 의 화합물로서 얻었다. 또, 저극성 획분을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 에탄올로 고체화해, 황색 고체의 tert-부틸{2-[8-클로로-6-(메틸카르바모일)-3,5-디하이드로-2H-푸로[2,3-f]인돌-7-일]에틸}카르바메이트 (750 ㎎) 를 후기 표에 나타내는 제조예 66 의 화합물로서 얻었다.
제조예 27
3-브로모-4-메톡시아닐린 (2.60 g) 의 수용액 (30.0 ㎖) 에 진한 염산 (3.14 ㎖) 을 첨가했다. 이 혼합물에 빙랭하, 아질산나트륨 (1.02 g) 의 수용액 (30.0 ㎖) 을 천천히 첨가해, 30 분 교반하였다. 이 혼합물에 10 ％ 탄산나트륨 수용액을 첨가해, pH 를 4.5 로 조정하였다 (용액 A). 물 (30.0 ㎖) 에 수산화칼륨 (866 ㎎) 을 첨가해 용해한 후, 2-옥소피페리딘-3-카르복실산에틸 (2.35 g) 을 첨가해 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다 (용액 B). 용액 B 에 빙랭하, 용액 A 를 첨가하고, 아세트산을 첨가해 pH 5 로 조정하고, 빙랭하 4 시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취해, 감압하 건조시켜, 황색 고체 (3.04 g) 를 얻었다. 얻어진 고체 (3.04 g) 와 포름산 (25.0 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제해, 7-브로모-6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 (1.92 g) 을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 28
8-플루오로-6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 (1.35 g) 과 에탄올 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (5.00 ㎖) 을 첨가해, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 2탄산디-tert-부틸 (2.00 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (5.00 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을, 1 M 염산으로 약산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 포름산 (10 ％ 메탄올 용액) = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 로 정제해, 담황색 고체 (550 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 고체 (550 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (1.41 ㎖), 메틸아민 염산염 (333 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (21.7 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (938 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가해 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제해, tert-부틸{2-[7-플루오로-5-메톡시-2-(메틸카르바모일)-1H-인돌-3-일]에틸}카르바메이트 (185 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 29
3-(2-아미노에틸)-4,6-디플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (2.45 g) 과 테트라하이드로푸란 (73.5 ㎖) 의 혼합물에, 1 M 수산화나트륨 수용액 (18.1 ㎖) 과 물 (15.0 ㎖) 을 첨가했다. 이 혼합물에, 2탄산디-tert-부틸 (2.97 g) 을 첨가해, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물에 물을 첨가해 1 M 염산으로 중성으로 하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조해 3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4,6-디플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (3.35 g) 을 백색의 고체로서 얻었다.
제조예 30
3-(1-아미노프로판-2-일)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (1.00 g), 1 M 수산화나트륨 수용액 (8.06 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (10.0 ㎖) 의 혼합물에, 무수 아세트산 (0.457 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 1 M 염산을 첨가해 약산성으로 하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 3-(1-아세트아미드프로판-2-일)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (1.16 g) 을 갈색의 아모르퍼스로서 얻었다.
제조예 31
3-(1-아미노프로판-2-일)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (1.00 g) 과 테트라하이드로푸란 (10.0 ㎖) 의 혼합물에, 4-니트로페닐1-메틸카르바메이트 (790 ㎎) 를 첨가해, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액 (5.00 ㎖) 을 첨가해 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가해 중성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 5-메톡시-3-{1-[(메틸카르바모일)아미노]프로판-2-일}-1H-인돌-2-카르복실산 (1.23 g) 을 갈색의 점성 유상물로서 얻었다.
제조예 32
3-[(7-클로로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)하이드라지닐리덴]피페리딘-2-온 (E 체 및 Z 체의 혼합물) (3.66 g) 과 포름산 (65.4 ㎖) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 95 : 5) 로 정제해, 등색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 4-클로로-1,2,6,8,9,10-헥사하이드로-7H-푸로[3,2-e]피리도[3,4-b]인돌-7-온 및 10-클로로-2,3,5,7,8,9-헥사하이드로-6H-푸로[2,3-f]피리도[3,4-b]인돌-6-온의 혼합물 (1.74 g) 을 등색 고체로서 얻었다.
제조예 33
3-(2-아미노에틸)-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (1.90 g) 과 테트라하이드로푸란 (38.0 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (6.45 ㎖), 무수 아세트산 (1.42 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액 (50.0 ㎖) 첨가해, 1 시간 교반한 후, 1 M 염산 (90.0 ㎖) 을 첨가해 산성으로 하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 3-(2-아세트아미드에틸)-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (2.21 g) 을 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 34 ∼ 66
제조예 1 ∼ 33 의 방법과 동일하게 하여, 후기 표의 제조예 번호 (PEx) 34 ∼ 66 에 나타내는 화합물을 제조했다. 제조예 화합물의 제조법, 구조 및 물리화학적 데이터를 표 6 ∼ 표 15 에 나타낸다.
실시예 1
3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (100 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (0.310 ㎖), 메틸아민 염산염 (73.3 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.75 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (206 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가해, 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 20 : 1) 에 의해 정제해, 3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (80.0 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 2
3-(2-아미노에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 염산염 (90.0 ㎎) 과 디클로로메탄 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.163 ㎖), 무수 디플루오로아세트산 (0.0470 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거해, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 의 혼합 용매로 고체화해, 3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (73.0 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3
3-(2-아미노에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 염산염 (80.0 ㎎) 과 디클로로메탄 (4.44 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.145 ㎖), 프로피온산클로라이드 (0.0296 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 의 혼합 용매로 고체화해, 5-메톡시-N-메틸-3-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-1H-인돌-2-카르복사미드 (56.0 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 4
3-(2-아미노에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 염산염 (90.0 ㎎) 과 아세토니트릴 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 2-플루오로프로피온산 (0.0495 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.272 ㎖), 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (181 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 의 혼합 용매로 고체화해, 3-{2-[(2-플루오로프로파노일)아미노]에틸}-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (70.0 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 5
3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-5-하이드록시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (102 ㎎) 와 N,N-디메틸포름아미드 (3.00 ㎖) 의 혼합물에, 탄산칼륨 (55.2 ㎎), 요오드화에틸 (0.0318 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 2 시간 교반한 후, 60 ℃ 로 승온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물을 첨가해, 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 포화 식염수로 세정, 계속해서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 94 : 6) 에 의해 정제해, 무색의 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 로 세정하여, 3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-5-에톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (9.00 ㎎) 를 무색 고체로서 얻었다.
실시예 6
3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-5-하이드록시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (103 ㎎), 클로로아세토니트릴 (0.0313 ㎖) 및 아세토니트릴 (3.00 ㎖) 의 혼합물에, 탄산세슘 (377 ㎎), 테트라부틸암모늄아이오다이드 (24.4 ㎎) 를 첨가해, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로아세토니트릴 (0.0209 ㎖) 을 첨가해, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정, 계속해서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 94 : 6) 에 의해 정제해, 담황색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 로 세정하여, 5-(시아노메톡시)-3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (5.00 ㎎) 를 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 7
3-(2-아세트아미드에틸)-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (200 ㎎), 염화암모늄 (110 ㎎), 1-하이드록시벤조트리아졸 (140 ㎎) 및 아세토니트릴 (4.00 ㎖) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (0.300 ㎖), 1-에틸3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (200 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출해, 유기층을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 96 : 4 ∼ 9 : 1) 로 정제를 실시했다. 얻어진 미정제 생성물에 아세트산에틸을 첨가해 가열 후, 디이소프로필에테르를 첨가해 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과 채취해, 감압하 건조시켜, 3-(2-아세트아미드에틸-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드 (153 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 8
3-(2-아미노에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 염산염 (167 ㎎) 에 테트라하이드로푸란 (2.00 ㎖), 트리에틸아민 (0.246 ㎖), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (143 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 15 분 교반한 후, 메틸아민 (2 M 테트라하이드로푸란 용액, 1.77 ㎖) 을 첨가해, 50 ℃ 로 승온시켜 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각해, 실리카겔을 첨가해, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 20 : 1) 로 정제해, 5-메톡시-N-메틸-3-{2-[(메틸카르바모일)아미노]에틸}-1H-인돌-2-카르복사미드 (144 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 9
3-(2-아미노에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 염산염 (100 ㎎) 에 테트라하이드로푸란 (1.20 ㎖), 트리에틸아민 (0.147 ㎖), 에틸이소시아네이트 (0.0415 ㎖) 를 첨가해 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카겔, 메탄올을 첨가해, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 94 : 6) 로 정제해, 무색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 헥산/아세트산에틸로 세정하여 3-{2-[(에틸카르바모일)아미노]에틸}-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (86.0 ㎎) 를 무색 고체로서 얻었다.
실시예 10
3-(2-아미노에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 염산염 (116 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (0.146 ㎖), 및 테트라하이드로푸란 (4.63 ㎖) 의 혼합물에, 4-니트로페닐 1-메톡시카르바메이트 (90.9 ㎎) 를 첨가해, 60 ℃ 로 승온시켜 3.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름과 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가해 교반한 후, 페이즈 세퍼레이터 (Biotage 사) 를 이용하여 유기층을 분리해, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 ∼ 10 : 1 아미노 실리카겔) 로 정제를 실시했다. 얻어진 미정제 생성물을 디이소프로필에테르로 고체화해, 얻어진 고체를 여과 채취, 감압하 건조시켜, 5-메톡시-3-{2-[(메톡시카르바모일)아미노]에틸}-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (42.6 ㎎) 를 얻었다.
실시예 11
3-(2-아미노에틸)-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산 (123 ㎎) 과 테트라하이드로푸란 (2.00 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.448 ㎖), 무수 아세트산 (0.074 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 1 M 수산화나트륨 수용액 (3.00 ㎖) 을 첨가해, 1 시간 교반한 후, 1 M 염산 (3.00 ㎖) 을 첨가해, 감압하 농축하였다. 잔류물을 에탄올에 현탁하고, 불용물을 여과 분리한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물 (144 ㎎), 메틸아민 염산염 (175 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (0.622 ㎖), 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.65 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (592 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물을 첨가해 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1 ∼ 20 : 1) 로 정제해, 얻어진 미정제 생성물을 디에틸에테르로 고체화해, 얻어진 고체를 여과 채취, 감압하 건조시켜, 3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 (81.0 ㎎) 를 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 12
3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (300 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (0.696 ㎖), 메틸아민 염산염 (165 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (11.8 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (464 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가해 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제해, 백색 고체 (190 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 고체 (190 ㎎) 와 디옥산 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 5.00 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 황색 고체 (158 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 고체 (47.0 ㎎) 와 디클로로메탄 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.126 ㎖), 무수 아세트산 (0.016 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거해, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르 : 디에틸에테르로 세정하여, 3-(2-아세트아미드에틸)-6-클로로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (33.0 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 13
tert-부틸{2-[7-플루오로-5-메톡시-2-(메틸카르바모일)-1H-인돌-3-일]에틸}카르바메이트 (185 ㎎) 와 디옥산 (4.87 ㎖) 의 혼합물에, 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 5.09 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 황색 고체 (140 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 고체 (70.0 ㎎) 와 디클로로메탄 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.119 ㎖), 무수 아세트산 (0.0329 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 로 고체화해, 3-(2-아세트아미드에틸)-7-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (31.0 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 1 ∼ 13 의 방법과 동일하게 하여, 후기 표에 나타내는 실시예 14 ∼ 29, 31 ∼ 33, 35 ∼ 37 및 39 ∼ 55 의 화합물을 제조했다.
실시예 30
tert-부틸[2-(2-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카르바메이트 (1.72 g) 와 디옥산 (15.0 ㎖) 의 혼합물에, 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 15.0 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 3 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조시켜, 황색 고체 (1.15 g) 를 얻었다. 얻어진 황색 고체 (100 ㎎) 와 디클로로메탄 (5.56 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.190 ㎖), 염화부티릴 (0.0388 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 잔류물을 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 로 고체화해, 3-[2-(부티릴아미노)에틸]-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드 (77.0 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 34
3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (300 ㎎), 디이소프로필에틸아민 (0.696 ㎖), 메틸아민 염산염 (165 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (11.8 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (464 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가해 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제해, 백색 고체 (190 ㎎) 를 얻었다. 얻어진 백색 고체 (190 ㎎) 와 디옥산 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 5.00 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 잔류물 (158 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 잔류물 (43.0 ㎎) 과 디클로로메탄 (2.69 ㎖) 의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.116 ㎖), 염화부티릴 (0.021 ㎖) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르 : 디에틸에테르로 세정하여, 3-[2-(부티릴아미노)에틸]-6-클로로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (35.0 ㎎) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 38
tert-부틸[2-(2-카르바모일-5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]카르바메이트 (1.72 g) 와 디옥산 (15.0 ㎖) 의 혼합물에, 염화수소 (4 M 디옥산 용액, 15.0 ㎖) 를 첨가해, 실온에서 3 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조시켜, 황색 고체 (1.15 g) 를 얻었다. 얻어진 황색 고체 (100 ㎎) 와, 디이소프로필에틸아민 (0.317 ㎖), 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (0.065 ㎖) 및 아세토니트릴 (5.00 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (211 ㎎) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제해, 5-메톡시-3-{2-[(3,3,3-트리플루오로프로파노일)아미노]에틸}-1H-인돌-2-카르복사미드 (90.0 ㎎) 를 얻었다.
실시예 56
3-(2-아세트아미드에틸)-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (2.11 g), 디이소프로필에틸아민 (6.14 ㎖), 메틸아민 염산염 (1.45 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (42.2 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (6.82 g) 을 첨가해, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가해, 아세트산에틸로 추출하고, 추가로 클로로포름 : 메탄올 (10 : 1) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제해, 3-(2-아세트아미드에틸)-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.64 g) 를 얻었다.
앞서 얻어진 3-(2-아세트아미드에틸)-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.46 g) 를, 가온한 에탄올 (18 ㎖) 에 용해해, 실온까지 냉각시킨 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하, 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조시켜, 3-(2-아세트아미드에틸)-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.00 g) 를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 57
3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (2.48 g), 메틸아민 염산염 (2.54 g), 디이소프로필에틸아민 (9.00 ㎖), 및 N,N-디메틸포름아미드 (49.6 ㎖) 의 혼합물에, 헥사플루오로인산2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (8.57 g) 을 첨가해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가해, 아세트산에틸로 추출하고, 추가로 클로로포름 : 메탄올 (10 : 1) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 ∼ 10 : 1) 에 의해 정제해, 3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.42 g) 를 얻었다.
앞서 얻어진 3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (1.24 g) 를, 가온한 에탄올 (23 ㎖) 에 용해해, 실온까지 냉각한 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하, 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 건조시켜, 3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드 (932 ㎎) 를 얻었다.
실시예 화합물의 구조를 표 16 ∼ 표 25 에, 물리화학적 데이터 및 제조법을 표 26 ∼ 29 에 각각 나타낸다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
또, 표 30 ∼ 표 34 에, 식 (I) 의 화합물의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은 상기 제조법이나 실시예에 기재된 방법, 및 당업자에게 있어 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 사용함으로써, 용이하게 제조할 수 있다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
산업상 이용가능성
식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 말초성의 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물이고, 요실금의 치료 용도에 있어서의 유효 투여량 투여시에 수면 작용을 나타내지 않는 점에서, 요실금에 대한 작용과 중추 신경계 질환에 대한 작용을 분리하는 것이 가능해져, 비뇨기 질환, 어느 양태로는 하부 요로 증상, 다른 양태로는 축뇨 증상, 또 다른 양태로는 요실금, 더 다른 양태로는 복압성 요실금 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
    [화학식 20]
    Figure pct00054

    (식 중,
    Y 는 N 또는 CR1 이고,
    R1, R3, 및 R4 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -NR9R10 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐이고,
    R2 는 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고, 또한,
    R2 는 R1 과 일체가 되어 -(CH2)n- 를 형성해도 되고, 또는 R2 는 R3 과 일체가 되어 -(CH2)n- 를 형성해도 되고,
    n 은 2 또는 3 이고,
    R51 및 R52 는 동일하거나 또는 상이하고, G2 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, G1 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 또는 H 이고, 또한 R51 및 R52 는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, G1 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 고리형 아미노를 형성해도 되고,
    X 는 결합, -NR11- 또는 -NR11-O- 이고,
    R11 은 H 또는 저급 알킬이고,
    R6 은 G4 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 G3 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬이고,
    또한, -X-R6 이 -NR11-R6 일 때, R6 및 R11 은 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, G3 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 고리형 아미노를 형성해도 되고,
    R7 및 R8 은 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐, -OH 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 H 이고,
    G1 군 및 G3 군은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 -NR9R10 이고, G2 군 및 G4 군은 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, -O-(1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬) 및 -NR9R10 이고, 및,
    R9 및 R10 은 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 할로겐, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐이고,
    R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, H 또는 할로겐이고,
    R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, G21 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬, G11 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 또는 H 이고, G11 군은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -OH 및 -O-저급 알킬이고, G21 군은 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 NR9R10 이고,
    R6 이 G41 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 G31 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬이고, G31 군은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 할로겐, -OH 및 -O-저급 알킬이고, G41 군은 할로겐, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬 및 시클로알킬이고, 및,
    R7 및 R8 이 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬 또는 H 인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 H 또는 할로겐이고,
    R2 가 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬이고, 또한 R2 는 R1 과 일체가 되어 -(CH2)2- 를 형성해도 되고, 또는 R2 는 R3 과 일체가 되어 -(CH2)2- 를 형성해도 되고,
    R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 할로겐이고,
    R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 H 이고,
    X 가 결합, -NH- 또는 -NH-O- 이고,
    X 가 결합일 때, R6 이 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬 또는 시클로알킬이거나, 또는
    X 가 -NH- 또는 -NH-O- 일 때, R6 이 저급 알킬이고, 및,
    R7 및 R8 이 모두 H 인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2 가 저급 알킬이고,
    R51 및 R52 가 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬 또는 H 이고, 및,
    X 가 결합일 때, R6 이 저급 알킬 또는 할로게노 저급 알킬이거나, 또는,
    X 가 -NH- 또는 -NH-O- 일 때, R6 이 저급 알킬인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1 이 H 또는 F 이고,
    R2 가 메틸이고,
    R3 및 R4 가 동일하거나 또는 상이하고 H 또는 F 이고,
    R51 이 메틸이고,
    R52 가 H 이고,
    X 가 결합 또는 -NH- 이고, 및,
    X 가 결합일 때, R6 이 메틸 또는 디플루오로메틸이거나, 또는
    X 가 -NH- 일 때, R6 이 메틸인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    Y 가 CR1 이고, R1 이 H 이며, X 가 결합인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    Y 가 CR1 이고, R1 이 H 이며, X 가 -NH- 인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    Y 가 N 이고, X 가 결합인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    Y 가 N 이고, X 가 -NH- 인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 군에서 선택되는 화합물인 화합물 또는 그 염.
    3-(2-아세트아미드에틸)-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드,
    3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드,
    3-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드,
    3-(2-아세트아미드에틸)-6-플루오로-5-메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드, 및,
    5-메톡시-N-메틸-3-{2-[(메틸카르바모일)아미노]에틸}-1H-인돌-2-카르복사미드.
  11. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    요실금의 예방 또는 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    화합물이 말초성의 MT1 및/또는 MT2 수용체 아고니스트로서 작용을 갖는 화합물인 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    유효 투여량 투여시에 수면 작용을 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    화합물이 제 10 항에 기재된 화합물 또는 그 염인 의약 조성물.
  16. 요실금의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  17. 제 1 항에 있어서,
    요실금의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 그 염.
  18. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상으로 투여하는 것으로 이루어지는 요실금의 예방 혹은 치료 방법.
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