JPS63225340A

JPS63225340A - リポキシゲナーゼ抑制化合物

Info

Publication number: JPS63225340A
Application number: JP63031682A
Authority: JP
Inventors: ジェイムス・ビィ・サマーズ・ジュニア
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1987-02-10
Filing date: 1988-02-10
Publication date: 1988-09-20
Also published as: KR950011120B1; ES2044982T3; EP0279281A3; DE3873936T2; CA1304391C; AU600336B2; AU1143288A; DE3873936D1; EP0279281A2; GR3006232T3; EP0279281B1; KR880009910A; US4897422A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は、リポキシゲナーゼ酵素を抑制する有機化合物
に関する。本発明はまた、そのような治療を必要とする
ヒトおよび動物におけるリポキシゲナーゼ酵素の抑制剤
に関する。

［従来技術］リポキシゲナーゼはアラキドン酸の酸素添加反応を触媒
する一連の酵素である。５−リポキシゲナーゼはアラキ
ドン酸を５−ヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸（
５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。

これは５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥ
ＴＥ）およびその重要な媒体であるロイコトリエン（Ｌ
Ｔｓ）を産生ずる代謝経路における第１の工程である。

同様に１２−および１５−リポキシゲナーゼは、アラキ
ドン酸をそれぞれ１２−および１５−ＨＰＥＴＥに変換
する。１２−ＨＰＥＴＥは生化学的還元により＋２−）
ＩＥＴＥとなり、一方、１５−ＨＰＥＴＥはリボキシン
（ｌ　１ｐｏｘｉｎｓ）として知られる生物学的因子の
前駆体である。

アラキドン酸のりボキシゲナーゼ代謝によるこれらの産
物には種々の生物学的作用が関連しており、これは種々
の病気の状態の媒体と考えられてきている。たとえばＬ
　Ｔ　ｓ　Ｃ４およびＤ４はインビトロでヒトの気管の
強い収縮剤であり、これらの物質を喘息のない有志者に
エーロゾル投与すると気管支収縮を引き起こす。ＬＴＢ
、および５−ＨＥＴＥは多形核白血球のような炎症細胞
の強い化学走化性因子（ｃｈｅａ＋ｏｔａｃｔｉｃ　　
ｆａｃｔｏｒｓ）である。それらはまた慢性関節リウマ
チ患者の滑液流体中に存在する。ロイコトリエンはまた
アレルギー性鼻炎の乾せん、成人呼吸障害症候群、クロ
ーン病、内毒素ショック、およびとりわけ心筋障害によ
り引き起こされた虚血における重要な媒体であると考え
られてきた。ＬＴｓの生物学的作用についてはルイス、
およびオーステンらの文献（Ｌｅｗｉｓ　　ａｎｄＡｕ
ｓｔｅｎ、　Ｊ　　、　　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　　　　Ｉ
　　ｎｖｅｓｔ、　　、７　３　、　８９．１９８４）
およびジェイ・シロイスの文献（Ｊ。

５ｉｒｏｉｓ、　　Ａｄｖ、　Ｌｉｐｉｄ　　Ｒｅｓ、
　２１．７８．１９８５）に記載されている。

生成物の１２−ＨＥＴＥは乾せん患者の表皮組織に高レ
ベルで存在する。リボキシンは最近になってエラスター
ゼおよび好中球からの超酸化物イオンの放出を刺激する
ことが示された。

それゆえリポキシゲナーゼ酵素は喘息、アレルギー性鼻
炎、乾せんおよび炎症の媒体の生合成に重要な役割を果
たしていると思われる。これらの酵素を阻害することに
よって、これらの病気の状態に関与すると思われる生化
学的経路を中断することができる。

リポキシゲナーゼ抑制剤を開発するにあたって直面する
問題の一つは、そのような多くの化合物を経口で投与し
た場合に血流中にほとんど吸収されないことである。そ
れゆえ高い血漿レベルを達成することは難しい。多くの
抑制剤の他の欠点は、仮にそれらが吸収されたとしても
代謝に供されてしまい長期の血漿レベルの持続を行うこ
とができないことである。代謝によってそのような化合
物は、リポキシゲナーゼ抑制作用をほとんど有しないと
思われる代謝産物に分解されてしまう。それゆえ、とり
わけリポキシゲナーゼ酵素が種々の病気の状懇に影響を
与えると思われることから、高い血漿レベルと長期の持
続性を有するリポキシゲナーゼ抑制化合物が望まれてい
る。

［発明の構成および効果］本発明のりボキシゲナーゼ酵素抑制化合物はその半減期
が長く、よく吸収され、予期しない血漿レベルを達成す
る。これらの化合物には式（Ｉ）：Ｃ）で表される化合物が含まれる。

上記式（１）において、Ｉｔ、はアミノ基またはメチル
基であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ！のアルキル基であり、Ｒ３
は水素原子、ハロゲン原子およびトリハロメチル基より
なる群から選ばれた１個または２個以上の置換基であり
、ｎａは水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基％
ＣＩ〜Ｃ４のアルコキシ基およびＣ１〜Ｃ１のアルキル
基よりなる群から選ばれた１１または２個以上の置換基
であり、Ｍはハロゲン原子、製薬学的に許容し得るカチ
オン、アロイル基またはＣ，−Ｃ，のアルコイル基であ
る。

本発明はさらに５−および／または１２−リポキシゲナ
ーゼ活性を抑制する治療を行う必要のある哺乳動物に本
発明の上記式（Ｉ）で表される化合物の治療学的に有効
な量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における
５−および／または１２−リポキシゲナーゼ活性の抑制
方法にも関する。

上記方法によりヒトまたは低級動物において治療するこ
とのできる病気の状態としては、喘息、慢性関節リウマ
チ、痛風、乾せん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸障害症
候群、クローン病、内毒素シラツク、および／または心
筋障害により引き起こされた虚血などが挙げられるが、
これらに限定されるわけではない。

本発明のりボキシゲナーゼ抑制化合物の具体例としては
以下の化合物を挙げることができる。

・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）フェニル）エチル）アセトアミド・Ｎ−ヒドロキシ
−（１−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル）エ
チル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−（４−フルオロ
フェニル）エトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４〜（１−（４−フルオロ
フェニル）エトキシ）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒ
ドロキシ−（１−（４−（１−（４−クロロフェニル）
エトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド・Ｎ−ヒドロキシ（１−（４−（１−（４−クロロフェ
ニル）エトキシ）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロ
キシ−（１−（４−（１−フェニルプロピルオキシ）フ
ェニル）エチル）アセトアミド・Ｎ−ヒドロキシ−（１
−（４−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エ
トキシ）フェニル）エチル）アセトアミド・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）−３−クロロフェニル）エチル）アセトアミド・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）−３，５−ジメトキシフェニル）エチル）アセトア
ミド・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）−３，５−ジメチルフェニル）エチル）アセトアミ
ド・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）−２−エチルフェニル）エチル）アセトアミド・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（Ｌ−フェニルエトキ
シ）−３−トリフルオロメチル）フェニルエチル）アセ
トアミド・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルプロピ
ルオキシ）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−
（１−（４−（１−（４−）リフルオロメチルフェニル
）エトキシ）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）−３−フルオロフェニル）エチル）尿素・Ｎ−ヒド
ロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ）−３，
５−ジメトキシフェニル）エチル）尿・Ｎ−ヒドロキシ
−（１−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル）エ
チル）アセトアミドナトリウム塩・Ｎ−ヒドロキシ＝（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）フェニル）エチル）尿素カリウム塩・Ｎ−ヒドロキ
シ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル）
エチル）アセトアミドアンモニウム塩・Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）フェニル）エチル）アセトアミドトリエチルアンモ
ニウム塩・Ｎ−ヒドロキシ＝（１−（４−（１−フェニルエトキ
シ）フェニル）エチル）アセトアミドテトラエチルアン
モニウム塩・Ｎ−ブチリルオキシ−（１−（４−（１−フェニルエ
トキシ）フェニル）エチル）尿素・Ｎ−ベンゾイルオキシ＝（１−（４−（１−フェニル
エトキシ）フェニル）エチル）尿素本明細書で用いた「
アルキル基」なる語は直鎖または分枝鎖ラジカルを意味
し、これにはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ　−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、イ
ソブチル基、Ｌｅｒｔ−ブチル基などが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。

「アルコキシ基」なる語は直鎖または分枝鎖酸素エーテ
ルラジカルを意味し、これにはメトキシ基、エトキシ基
、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、５ｅｃ−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが含
まれるが、これらに限定されるものではない。

「アルコイル基」なる語は直鎖または分枝鎖カルボニル
ラジカルを意味し、これにはホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロ
イル基などが含まれるが、これらに限定されるものでは
ない。

「アロイル基」なる語は置換もしくは未置換芳香族エー
テルラジカルを意味し、これにはベンゾイル基、■−ナ
フトイル基、２−ナフトイル基などが含まれるが、これ
らに限定されるものではない。

「ハロ」および「ハロゲン原子」なる語はフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などに由来するラジカ
ルを意味する。

「製薬学的に許容し得るカチオン」なる語は非毒性カチ
オンを意味し、これにはナトリウム、リチウム、カリウ
ム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金
属に基づくカチオンが含まれるがこれらに限定されるも
のではなく、また非毒性アンモニウム、第４級アンモニ
ウムおよびアミンカチオンをも意味し、これにはアンモ
ニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれ
るがこれらに限定されるものではない。

治療方法本発明は５−および／または１２−リポキシゲナーゼ活
性を抑制する治療を行う必要のあるヒトまたは低級動物
宿主における５−および／または１２−リポキシゲナー
ゼ活性抑制の治療方法をも提供するものであり、この方
法は本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物を、宿主に
おけるリポキシゲナーゼ活性の抑制に有効な量投与する
ことを特徴とする。本発明の化合物は、通常の非毒性の
製薬学的に許容し得る担体、アジュバントおよびビヒク
ルを所望により含有する投与単位で経口、非経口もしく
は局所的に投与することかできる。

本明細書にいう「非経口」なる語には、皮下注射、静脈
内注射、動脈内注射および注入法などが含まれるが、こ
れらに限定されるわけではない。「局所的」なる語は直
腸経由の投与、吸入スプレーによる投与、皮膚および口
や鼻の粘膜などの一層一般的な経路による投与を含むが
、これらに限定されるものではない。

１回投与または分割投与で宿主に投与さるべき本発明の
化合物の１日あたりの全有効投与量は、たとえば約０．
００１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ体重であり、通常０．０１
〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。投与単位は、１日の投与
量となるように調製された量を含有していてよい。しか
しながら、特定の患者に対する＃別の投与レベルは種々
の天子、つまり体重、一般的な健康状態、性別、食事、
投与の時間と経路、吸収および排出の速度、他の薬剤と
の組合わせおよび治療すべき特定の病気の程度などに依
存することを理解する必要がある。

医薬組成物のＦｌ製本発明はまた、５−または１２−リポキシゲナーゼ活性
を抑制する治療をする必要のあるヒトまたは低級動物宿
主におけるそのような抑制のための単位製剤の医薬組成
物をも提供するものであり、これは本発明の化合物と１
または２以上の非毒性の製薬学的に許容し得る担体、ア
ジュバントもしくはビヒクルとからなる。この上うな担
体、アジュバントもしくはビヒクルと組み合わせて単一
の製剤を形成する有効成分の量は、上述したように種々
の因子により変化する。

担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、製薬学の
技術分野で利用できる種々の物質を利用することができ
る。油脂性液剤、懸濁剤または乳剤のような注射製剤は
、必要に応じて適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁
化剤を用い公知技術に従って調剤することができる。滅
菌注射製剤には、たとえば滅菌非発熱性水または１．３
−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に投与できる
希釈液または溶媒を用いることができる。使用できる他
の投与可能なビヒクルおよび溶媒としては、ＵＳＰ／Ｎ
Ｆに記載されているような５％デキストロース注射液、
リンゲル液および生理食塩水がある。さらに滅菌した固
定油を溶媒または懸濁化剤として用いることができる。

この目的のためにあらゆる刺激性の低い固定油を従来通
り用いることができ、これには合成モノグリセリド、ジ
グリセリドまたはトリグリセリドが含まれる。オレイン
酸のような脂肪酸もまた注射液の調製に用いることがで
きる。

本発明の化合物の直腸投与のための原剤は、本発明の薬
剤をココア脂やポリエチレングリコールのような適当な
非刺激性の医薬品添加物と混合することによって調製す
ることができる。そのような医薬品添加物は通常の温度
では固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸内
では溶けて薬剤を放出する。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤
、乳剤、トローチ剤、ロゼンジ、散剤および顆粒剤を挙
げることができる。そのような固体剤形では、有効成分
の本発明化合物をショ糖、乳糖およびデンプンなどの少
なくとも１種の不活性希釈剤と混合する。そのような固
体剤形はまた、通常行うようにたとえばステアリン酸塩
や滑沢剤のような製薬学的アジュバント物質を含んでい
てもよい。カプセル剤、錠剤および乳剤の場合には緩衝
剤を含んでいてもよい。固体の経口製剤はまた腸溶性コ
ーティングまたは他のコーティングを用いて調製するこ
ともでき、これによって有効成分の放出を調節すること
ができる。

経口投与のための液体製剤には、水やアルコールのよう
な当該分野で通常用いられる不活性な非毒性希釈剤を含
有する製薬学的に許容し得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロ
ップおよびエリキシル剤か含まれる。そのような製剤は
また湿潤剤、乳剤、甘味剤、香味剤および芳香剤のよう
なアジュバントを含んでいてもよい。

止金腹旦念底式（１）においてＲ，がメチル基である本発明の化合物
は、反応式１に記載した反応工程により製造することが
できる。この反応式は式（１）においてＲ２がメチル基
でありＲ５およびＲ４が水素原子である化合物を示して
いるが、本発明の他の化合物も適当な出発物質を選ぶこ
とによって同様の方法で製造することができることが実
施例かられかるであろう。

反応式ｌジメチルスルホキシド中の４−ヒドロキシアセトフェノ
ン（１）の溶液にカリウムｔ−ブトキシドを加えること
によって４−ヒドロキシアセトフェノン（Ｄを１−（４
−（１−フェニルエトキシ）フェニル）エチルアセトフ
ェノン（２）に変える。Ｉ−（４−（１−フェニルエト
キシ）フェニル）エヂルアセトフエノン（２）に変える
ために混合物に１−フェニルエチルブロマイドを加える
。そのアセトフェノン（２）をエタノール／ピリジン中
でヒドロキシルアミンで処理してオキシム（３）を得る
。これをボランピリジン錯体でヒドロキシルアミン（４
）に還元し、ついで塩化アセチルおよびトリエチルアミ
ンでＮ、Ｏ−ジアセテート（５）に変える。このジアセ
テートを水酸化リチウムで加水分解することによってヒ
ドロキサム酸（６）に変える。同様の変換を行うために
他の試薬もまた用いることができる。たとえば化合物（
３）は、シアノホウ素水素化ナトリウムとともにボラン
ジメチルアミンまたは他のボランアミン錯体を用いて化
合物（４）に変えることができる。ヒドロキシルアミン
（４）はまた無水酢酸およびピリジンのような塩基を用
いて化合物（５）に変えることができる。

式（Ｉ）においてＲ１が−ＮＨ！である本発明の化合物
は、以下の反応式２に示す方法により製造することがで
きる。この反応式はＲｔがメチル基でありＲ３とＲ４の
両方が水素原子である場合を禾しているが、本発明の他
の化合物らまた同様の方法により製造することができろ
ことは実施例から明らかになるであろう。

上記反応式１で合成したヒドロキシルアミン（４）をＨ
Ｃｌガスで、ついでホスゲンで処理する。得られた塩化
カルバモイル（７）を単離することなくアンモニア水と
反応させて尿素（８）を得る。

式（１）においてＲ３が−Ｎ　Ｉ（ｔである化合物はま
た、以下の反応式３の方法により製造することもできる
。この反応式はＲ２がメチル基でありＲ１およびＲ６が
水素原子である場合を示しているが、本発明の他の化合
物らまた同様の方法により製造することができることは
実施例から明らかとなるであろう。

反応式３ヒドロキシルアミン（４）をトリメチルシリルイソシア
ネートで処理し、ついで塩化アンモニアで処理して尿素
（８）を得る。

つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例！Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（＋　−（４−（＋−フェニルエ
トキシ）フェニル）エチル）アセトアミド（ａ）Ｉ　−
（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル）エチルアセ
トアミドを下記のようにして製造した。

ジメチルスルホキシド３０ｓｌ中の４−ヒドロキシアセ
トフェノン３．０ｇ（２２，１ミリモル）の溶液にカリ
ウムＬ−ブトキンド２．８４ｇ（２５，４ミリモル）を
加えた。１５分後、１−フェニルエチルブロマイド５．
１ｇ（２７，６ミリモル）を加え、その混合物をさらに
６０分間撹拌した。その反応混合物を水１００ｍ１中に
注ぎ、エーテルで抽出した。

この溶液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し蒸発させた。得ら
れた残渣はさらに精製することなく用いた。

（ｂ）　！　−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニ
ル）エチルアセトフェノンオキシムを下記のようにして
製造した。実施例１（ａ）で得られたＩ−（４−（１−
フェニルエトキシ）フェニル）エチルアセトフェノン４
．２ｇ（１７，５ミリモル）およびヒドロキシルアミン
塩酸塩４．２ｇ（６０，４ミリモル）をエタノール３０
１とピリジン３０Ｉｌｌｌとの混合液に溶解した。その
溶液を５０℃で２時間加熱した。はとんどの溶媒を真空
下で除き、残渣をエーテルに溶解した。２Ｎ　　Ｉ（Ｃ
Ｉ５０ｍｌで洗浄した後、溶液をＭｇ５Ｏ＋で乾燥し蒸
発させた。濃厚な油状物が得られ、これをさらに精製す
ることなく用いた。

（ｃ）］　−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル
）エチルヒドロキシルアミンを下記のようにして製造し
た。実施例１　（ｂ）で得た１−（４−（１−フェニル
エトキシ）フェニル）エチルアセトフェノンオキシム４
．３ｇ（１６，９ミリモル）をエタノール８０Ｉ１１１
に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。ボランピリジン
錯体４．５ｇ（５０，７ミリモル）を窒素雰囲気下スポ
イトで加え、ついでＩＯ分後６ＮＨＣ１１７ｍｌを加え
た。３０分以内に反応は完了し、固体の炭酸ナトリウム
または２Ｎ　　ＮａＯＨを加えてｐＨ９に調節した。そ
の混合物をエーテル中に抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾
燥した。溶媒を留去して黄色油状物を得た。これをさら
に精製することなく用いた。

（ｄ）　Ｎ−アセトキシ−Ｎ−（１−（４−（１−フェ
ニルエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドを下記
のようにして製造した。上記で得たヒドロキシルアミン
２．９３ｇ（１１，４ミリモル）およびトリエチルアミ
ン２．８９ｍ１（２８，５ミリモル）をＴＨＦ３（１ｍ
ｌに溶解し、水浴中で０℃に冷却した。塩化アセチル１
．８ｇ（２２，８ミリモル）をゆっくり加えた。３０分
間撹拌した後、その反応混合物を２Ｎ　　ＨＣＩで洗浄
し、ＮｇＳＯｉで乾燥し、蒸発させた。その残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ペンタン中の６０
％エーテルで溶出してガム状の固体２．５ｇを得た。

（ｅ）　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（１−フェ
ニル）エトキシフェニル）エチル）アセトアミドを下記
のようにして製造した。前工程（ｄ）で得た物質２．５
ｇ（７，２ミリモル）をイソプロピルアルコール１５ａ
＋１および水１５＋ａｌ中の水酸化リチウム２゜５ｇに
溶解した。３０分間撹拌した後、はとんどの溶媒を真空
下で除き、その混合物を２Ｎ　　ＨＣｌを加えて酸性に
した。生成物をエーテル中に抽出し、ついでＭｇＳＯ４
で乾燥して蒸発させた。エーテルを用いたクロマトグラ
フィーの後、無色の油状物を得た（Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，
４＝　Ｒｓ　＝　Ｈ、Ｒｖ　＝ＣＨ，）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）＋　ＩＪ８（ｄ
。

３８）；　１．５２（ｄ、３Ｈ）；　１．９４（ｓ、３
Ｈ）；　５．４Ｂ（ｍ、２Ｈ）；　６．８３（ｄ、２Ｈ
）；　７．１４（ｄ、２Ｈ）；　７．２Ｇ−７，４５（
＋ａ、５Ｈ）；　９．４５（ｄ。

１Ｂ）マススペクトル（Ｅ　ｒ）：２９９Ｍ＋、２８２．２４
０．２２５．１２Ｌ　　１０５実施例２Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（１−フェニルエト
キシ）フェニル）エチル）尿素（ａ）実施例１（ｃ）の方法に従って１−（４−（１−
フェニルエトキシ）フェニル）エチルヒドロキシルミン
を製造した。

（ｂ）反応式２を利用してＮ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−
（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル）エチル）尿
素を下記のようにして製造した。ｌ　−（４−（１−フ
ェニルエトキシ）フェニル）エチルヒドロキシルアミン
２．２２ｇ（８，６４ミリモル）をジオキサン３０ｍ１
中のトリメチルシリルイソシアネート１゜１９ｇ（１０
，４ミリモル）とともに３０分間還流した。その反応混
合物をついで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄して白色
固体１．３ｇを得た。

別法として、同じ化合物を反応式３の方法を用いて下記
のようにして製造することもできる。実施例２（ａ）の
物質をトルエンに溶解し、その混合物に適度の速さでＨ
ＣＩガスを約４分間吹き込んだ。その混合物を加熱還流
し、ホスゲンを適度の速さで約１５分間吹き込んだ。さ
らに１時間還流した後、その混合物を放置して室温まで
冷却し、ついで過剰の冷水酸化アンモニウム溶液に加え
た。

沈澱を集め、エーテル水溶液から再結晶させた（　Ｒ１
＝　Ｎ　Ｈｔ、Ｒｔ　＝　ＣＨｓ、Ｒ３＝　Ｒ−＝　Ｈ
）。

融点；　１２５〜１３０℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄｓ）：　１．
５３（ｄ、３Ｈ）、　１．８２（ｄ、３Ｈ）：　５．１
９（ｑ、ＩＨ）；　５．９５（ｑ、ＩＨ）；　６．２３
（ｂｒｓ、２Ｈ）：　６．８１（ｍ、２Ｈ）；　７．１
５（ｍ、２Ｈ）；　７．２２−７．４３（ｇｉ、５Ｈ）
；　８．９５（ｂｒｓ、ＩＨ）マススペクトル（Ｃ１−
ＮＨ，）：３０１（Ｍ＝１）＋、２８３．２４０．２２
５．１２１実施例３Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（１−（４−フルオ
ロフェニル）エトキシ）フェニル）エチル）アセトアミ
ド（ａ）１−（４−フルオロフェニル）エタノールヲ下記
のようにして製造した。４−フルオロフェニルアセトフ
ェノン１０ｇ（７２ミリモル）をメタノール１ｏｃａｌ
に溶解し、ホウ素水素化ナトリウム２゜７４ｇ（７２ミ
リモル）を加えた。１時間後、溶媒を真空下で除き、残
渣をエーテルに溶解し、２ＮＨＣＩで洗浄した。そのエ
ーテル層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させて所望
の化合物を得た。

（ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−ｉ−クロロエタ
ンを下記のようにして製造した。トリフェニルホスフィ
ン２０．７５ｇ（７９ミリモル）をｃｒ−ｉｔｃ＋、＊
に溶解し、臭素１２．６８ｇ（７９ミリモル）を加えた
。これに上記工程（ａ）で得た物質ｔＯ，１ｇ（粗製）
を加えた。トリフェニルホスフィンオキサイドを濾過し
て除き、溶媒を真空下で除いた。

（ｃ）１−ブロモブタンの代わりに上記工程（ｂ）で得
た物質を用いた他は実施例１　（ａ）の方法を用いて４
−（１−（４−フルオロフェニル）エトキシ）アセトフ
ェノンを製造した。

（ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（１−（４−
フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）エチル）アセ
トアミドを下記のようにして製造した。［−（４−（１
−フェニルエトキシ）フェニル）エチルアセトアミドの
代わりに上記工程（ｃ）で得た物質を用いた他は実施例
１（ｂ）〜（ｅ）の方法に従って所望の化合物を製造し
た（Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ，＝ＣＨ，、、Ｒ３＝３−Ｆ、Ｒ
，＝Ｈ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏｄｏ）：　１．３
６（ｄ、３Ｈ）；　１５１（ｄ、３Ｈ）＋　１．９８（
ｓ、３Ｈ）；　５．５０（ｍ、２Ｈ）：　６．１３２（
ｍ、２Ｈ）：　７．１５（ｍ、４）１）；　７．４５（
ｍ、２Ｈ）；　９．４８（ｂｒｓ、ＩＨ）マススペクト
ル（Ｃ１−ＮＨｓ）：　　３３５（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３
１８（Ｍ＝１）＋、３０２．２７４．２４３．１９Ｂ実施例４Ｎ−ヒドロキシ〜Ｎ−（１−（４−（１−（４−フルオ
ロフェニル）エトキシ）フェニル）エチル）尿素（ａ）
実施例３（ｃ）で得た４　−（１−（４−フルオロフェ
ニル）エトキシ）アセトフェノンを用いた他は実施例１
　（ａ）〜（ｂ）の方法に従って１．−（４−（１−（
４−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）エチルヒ
ドロキシルアミンを製造した。

（ｂ）　１−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル
）エチルヒドロキシルアミンの代わりに上記工程（ａ）
で得た物質を用いた他は実施例２（ｂ）の方法に従って
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４，−（１−（４−フル
オロフェニル）エトキシ）フェニル）エチル）尿素を製
造した（Ｒ，＝Ｎ）ｉｔ、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，＝３−Ｆ
、Ｒ，＝Ｈ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏｄｏ）：　１．３
２（ｄ、３Ｈ）；　１．５３（ｄ、３ＦＩ）：　５．４
９（ｏ＋、２Ｈ）：　６．２３（ｓ、２Ｈ）：　６．８
２（ｍ。

２）り；　７．１７（ｍ、４Ｈ）；　７．４５（ｍ、２
ＦＩ）；　８．９７（ｂｒｓ、ＩＨ）マススペクトル（
Ｅ　Ｉ）：　　３１８Ｍ＋、３０１１実施例５Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（１−（４−クロロ
フェニル）エトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド４−フルオロアセトフェノンの代わりに４−クロロアセ
トフェノンを用いた他は実施例３の方法に従って所望の
化合物を製造した（Ｒｌ＝　ＣＨ３、Ｒｔ　＝　ＣＨｓ
、Ｒ３＝３−Ｃ１、Ｒ４＝　Ｈ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｏ）：　ＩＪ６（ｄ
、３Ｈ）：　１５２（ｄ、３）１）＋　１．９８（ｓ、
３８）＋　５．５０（ｍ、２Ｈ）；　６．８ａ（ｄ。

２Ｈ）＋　７．１４（ｄ、２１１）；　７．４２（＋＋
、４Ｈ）；　９．４６（ｂｒｓ、ＩＨ）マススペクトル
（ＣＩ）：　　３３４．３１６．２５９．１３９、１２
１実施例６４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−（＋、−（４−クロ
ロフェニル）エトキシ）フェニル）エチル）尿素４−フ
ルオロフェニルアセトフェノンの代わりに４−クロロア
セトフェノンを用いた他は実施例４の方法に従って所望
の化合物を製造した（Ｒ，＝ＮＨ，、Ｒｔ　＝　ＣＨｓ
、Ｒ３＝３　　ＣＬ　Ｒ−＝Ｈ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩ３）：　１．４７（
ｄ、３Ｈ）；　ｔ。

６０（ｄ、３Ｈ）；　５．１４（ｂｒｓ、２［（）；　
５．２６（ｑ、１ｔＤ；　５．３８（ｑ、ＩＨ）；　６
．２０（ｂｒｄ、ＩＨ）；　６．７９（ｄ、２Ｈ）；　
７．２４（ｄ、２）［）；　７゜３０（Ｉｍ、４Ｈ）マススペクトル（ＥＩ）：　　Ｍ＋なし、３１７．２５
９．１３９．１２１．１０３実施例！に記載の方法と実質的に同様にして実流側７〜
１３の化合物を得た。

実施例７Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルプロピル
オキシ）フェニル）エチル）アセトアミド（Ｒ１＝　Ｃ
Ｈｓ、Ｒｘ　＝　Ｃｔ　Ｈｓ、Ｒ，＝ＨＳＲ，＝Ｈ）実
施例８Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）エトキシ）フェニル）エチル）アセ
トアミド（Ｒ＋　＝　ＣＨｓ、Ｒｔ　＝　ＣＨ３、Ｒｓ　＝　３
　　ＣＦ　ｓ、Ｒ４＝１（）実施例９Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）−３−クロロフェニル）エチル）アセトアミド（Ｒ＋　＝　ＣＨｓ、　Ｒｔ＝ＣＨｓ、　　Ｒ３＝Ｈ，
Ｒ４＝３−ＣＩ）実施例１ＯＮ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）−３，５−ジメトキシフェニル）エチル）アセトアミ
ド（Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ宜＝　ＣＨｓ、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ，＝３
．５−（ＣＨｚＯ）ｔ）実施例ｌｌＮ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）−３，５−ジメチルフェニル）エチル）アセトアミド（Ｒｌ＝　ＣＨｓ、Ｒ！　＝　ＣＨｓ、Ｒ３＝ＨＳＲ，
＝３．５−（ＣＨ３）り実施例１２Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）−２−エチルフェニル）エチル）アセトアミド（Ｒ＋＝ＱＨ＊、　Ｒｔ　＝　ＣＨｓ、　Ｒｓ　＝　Ｈ
Ｓ　Ｒ４＝　　２　−Ｃ＊Ｈｓ）実施例１３Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル）アセト
アミド（ＲＩ＝　ＣＨｓ、Ｒｔ　＝　ＣＨｓ、Ｒｓ　＝　Ｈ、
Ｒ４＝　ＣＦ　ｓ　）実施例１２に記載の方法と実質的
に同様にして実施例１４〜１７の化合物を得た。

実施例１４Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルプロピル
オキシ）フェニル）エチル）尿素（Ｒｌ＝　Ｎ　Ｈ＊、Ｒｔ　＝　Ｃｔ　Ｈｓ　−Ｒｓ　
＝　ＨＳＲ４＝　Ｈ）実施例！５Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−（４−）リフルオ
ロメチルフェニル）エトキシ）フェニル）エチル）尿素（Ｒ，＝ＮＨｆ、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒｓ　＝　４　　ＣＦ
　ｓ、Ｒ４−）Ｉ）実施例１６Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）−３−フルオロフェニル）エチル）尿素（Ｒ＋　＝　
Ｎ　Ｈｔ、Ｒｔ　＝　ＣＨｓ、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ，＝３−Ｆ
）実施例１７Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）−３，５−ジメトキシフェニル）エチル）尿素（Ｒ＋
　＝　Ｎ　Ｈｔ、Ｒｔ　＝　ＣＨｓ、Ｒｓ　＝　Ｈ％Ｒ
，＝３．５（ＣＨ３０）＊）実施例１８Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）フェニル）エチル）アセトアミドナトリウム塩実施例Ｉで得た物質をテトラヒドロフランに溶解し、ｌ
当量の水素化ナトリウムを加えた。水素ガスの発生が終
わった後、溶媒を真空下で除いて所望の化合物を得た（
　Ｒ＋　＝　ＣＨｓ、Ｒｔ＝ＣＨ３、Ｒｓ　””　Ｈｓ
　Ｒ４”　Ｈｓ　Ｍ　”　Ｎ　ａ）ａ実施例１９Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）フェニル）エチル）尿素カリウム塩実施例２で得た物
質をテトラヒドロフランに溶解し、１当量の水素化カリ
ウムを加えた。水素ガスの発生が終わった後、溶媒を真
空下で除いて所望の化合物を得た（Ｒ，＝ＮＨ！、Ｒ，
＝ＣＨ，、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＨＳＭ＝Ｋ）。

実施例２０Ｎ−ヒドロキシ−（１−（４−（１−フェニルエトキシ
）フェニル）エチル）アセトアミドアンモニウム塩実施例１で得た物質をテトラヒドロフランに溶解し、ア
ンモニアを吹き込んだ。溶媒を真空下で除いて所望の化
合物を得た（Ｒ＋　＝　ＣＨ３、Ｒｔ　−ＣＨ３、Ｒ３
＝　ＨＳＲ４＝　Ｈ−Ｍ　＝　Ｎ　Ｈ−）。

実施例２１Ｎ−ヒドロキシ−（＋　−（４−（１−フェニルエトキ
シ）フェニル）アセトアミドトリエチルアンモニウム塩実施例１で得た物質をテトラヒドロフランに溶解し、１
当量のトリエチルアミンを加えた。溶媒を真空下で除い
て所望の化合物を得たｃＲＩ−ＣＨｓ、Ｒｔ　−ＣＨ３
、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝ＨＳＭ＝ＮＨ（ＣｚＨｓ）ｓ）。

実施例２２Ｎ−ヒドロキシ−（１〜（４−（１−フェニルエトキシ
）フェニル）エチル）アセトアミドテトラエチルアンモ
ニウム塩実施例１で得た物質をテトラヒドロフランに溶解し、１
当量の水酸化トリエチルアンモニウムを加えた。溶媒を
真空下で除いて所望の化合物を得た（Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ
，＝ＣＨ，、Ｒ，＝Ｈ，Ｒ，＝）（。

Ｍ　＝　Ｎ　（Ｃｔ　Ｈｇ）４）。

実施例２３Ｎ−ブチリルオキシ−（１−（４−（１−フェニルエト
キシ）フェニル）エチル）尿素実施例１で得た物質および１．１当量のトリエチルアミ
ンをテトラヒドロフランに溶解し、！当量の塩化ブチリ
ルを加えた。エーテルを加え、その物質を２Ｎ　　ＨＣ
Ｉで洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、ついで真空下
で蒸発させて所望の化合物を得た（Ｒ、＝　Ｎ　Ｈｔ、
Ｒｔ　＝　ＣＨｓ、Ｒ３＝Ｈ，Ｒ，＝Ｈ１Ｍ　＝　ＣＯ
Ｃ３Ｈ７）。

実施例２４Ｎ−ベンゾイルオキシ−（１−（４−（１−フェニルエ
トキシ）フェニル）エチル）尿素実施例２で得た物質および１．１当量のトリエチルアミ
ンをテトラヒドロフランに溶解し、１当量の塩化ベンゾ
イルを加えた。エーテルを加え、その物質を２Ｎ　’Ｈ
ＣＩで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで真空下で蒸
発させて所望の化合物を得た（Ｒ、＝　Ｎ　ＨｔＳＲｔ
＝　ＣＨｓ、Ｒｓ　＝　Ｈ、Ｒ４＝Ｈ，Ｍ＝ＣＯＣｓＨ
ｓ）。

リポキシゲナーゼＩＣｓ。の測定５−リポキシゲナーゼ活性の測定アッセイを、１．５Ｘ
１０’個のホモジナイズしたＲＢＬ、−１細胞からの２
０．０００Ｘｇ上澄みおよび種々の濃度の試験化合物を
含む２００ｍ１インキユベーシヨンで行った。反応は放
射性物質で標識したアラキドン酸を加えることによって
開始し、酸性化しエーテル抽出することによって終了さ
せた。反応生成物は薄層クロマトグラフィーによって変
換されなかった基質から分離し、液体シンチレーシジン
分光法によって測定した。すべてのインキュベーション
は３回行った。５−リポキシゲナーゼ活性の抑制は、抑
制物質の存在および非存在下において生成した生成物の
量の比として計算した。ＩＣｓ。値および９５％信頼限
界は、％抑制×対数：ａ廖のプロ１．トの一次回帰分析
から算定した。上記実施例の化合物についての結果を第
１表に示す。このアッセイにおける抑制は、生体内での
りボキシゲナーゼの抑制に必要な要件であると思われる
。

Ｉ　　　ＣＨ３ＣＬ　　ＨＨＯ，５０２ＮＨ，ＣＨ３Ｉ　　　Ｉ（０，６２３ＣＨｓ　　Ｃｌｓ　　Ｆ　　　ＨＯ，５２５ＣＨ，Ｃ
Ｈ，ＣＩ　　ＨＯ，５５６ＮＨ１ＣＨ３ＣＩ　　Ｉ　　　　Ｏ，２４本発明化合
物がインビボでのロイコトリエンの合成を抑制する能力
を、オレンジらの文献（Ｏｒａｎｇｅｅｔ　　ａｌ、　
、Ｊ　、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　　１２７．７６７
．１９６８）記載の方法と同様のラットの腹膜アナフィ
ラキシ−モデルで評定した。一群のラットにウシ血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）に対するウサギ抗体を腹腔内注射し
、ついで３時間後にＢＳＡを腹腔内注射した。このこと
により腹腔内でのロイコトリエンの合成が引き起こされ
た。この攻撃の１５分後にラットを層殺し、腹腔液を集
め分析した。ロイコトリエンの量をＬＴ０４当量単位で
ラジオイムノアッセイにより測定した。経口投与の有効
性を評価するために、選択した抑制剤を抗体で攻撃する
１時間前にガバーシュにより投与した。

このアッセイにおける本発明化合物の結果を第２表に示
す。

血漿レベルの測定本発明化合物の溶液または懸濁液をラットに経口投与し
た。投与後の選択した時点で尾静脈から採血し血漿タン
パクをメタノール２容量で沈澱させた。遠心分離した後
、上澄み液をＣｕｅ吸着球ＨＰＬＣカラムに流し、アセ
トヒドロキサム酸を含有するアセトニトリルおよびトリ
エチルアミンの可動層で溶出した。血漿に溶解していた
標準とピークの積分を比較することによって、血漿中に
存在する薬剤の量を測定した。同様の手順をイヌ、サル
およびマウスにも用いた。このアッセイにおける本発明
化合物の結果を第２表に示す。

持続期間の測定（血漿半減期）ラットに本発明化合物を頚静脈カニユーレを用いて静脈
内注射した。注射後の種々の時点で尾静脈から採血し、
上記血漿レベルの測定の項で述べたように分析した。半
減期は、分布層後の時点の一次回帰分析により計算した
。同様の方法をイヌ、サルおよびマウスにも用いた。こ
のアッセイにおける本発明化合物の結果を第２表に示す
。

手続補正書　（自船特許庁長官殿　　　　昭和６３年　３月２８日２、発明
の名称リポキシゲナーゼ抑制化合物３、補正をする者亭件との関係　特許出願人住所　アメリカ合衆国イリノイ　６００６４、アボット
・パーク　（番地の表示なし）名称　アボット・ラボラ
トリーズ４、代理人住所　〒５４０　　大阪府大阪市東区域見２丁目１番６
１号自発補正６、補正の対象７、補正の内容（Ｄ特許請求の範囲の欄別紙のとおり。

（ＩＩ）発明の詳細な説明の欄（１）７頁１行、「ハロゲン原子」とあるのを「水素原
子」と補正する。

以上「２、特許請求の範囲　　　　　　　　　　　　（５３
１１紙）（式中％Ｒ１はアミノ基またはメチル基、Ｒ２
はＣ７〜Ｃｔのアルキル基、Ｒ１は水素原子、ハロゲン
原子およびトリハロメチル基よりなる群から選ばれた１
個または２個以上の置換基、Ｒ４は水素原子、ハロゲン
原子、トリハロメチル基、　ＣＩ””　Ｃ４のアルコキ
シ基お上びＣ８〜Ｃ４のアルキル基よりなる群から選ば
れた１個または２個以上の置換基」で示される化合物。

（２）ｒｔｔがメチル基である特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物。

（３）　ＲｓおよびＲ４が水素原子である特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物。

（４）Ｒ、が−Ｎ　Ｈｆである特許請求の範囲第（２）
項記載の化合物。

（５）Ｒ＋ｈ＜−Ｎ　Ｉ−１ｔである特許請求の範囲第
（３）項記載の化合物。

（６）特許請求の範囲第（１）項に記載の式（１）の化
合物を有効成分とすることを特徴とする５−および／ま
たは１２−リポキシゲナーゼ活性抑制剤。

（７）Ｒ，がメチル基である特許請求の範囲第（６）項
記載の薬剤。

（８）Ｒ３およびＲ４が水素原子である特許請求の範囲
第（６）項記載の薬剤。

（９）Ｒ，が−ＮＨ，である特許請求の範囲第（７）項
記載の薬剤。

（１０）ｌＲｔが−Ｎ　Ｈｔである特許請求の範囲第（
８）項記載の薬剤。」

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１はアミノ基またはメチル基、Ｒ＿２はＣ
＿１〜Ｃ＿２のアルキル基、Ｒ＿３は水素原子、ハロゲ
ン原子およびトリハロメチル基よりなる群から選ばれた
１個または２個以上の置換基、Ｒ＿４は水素原子、ハロ
ゲン原子、トリハロメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルコ
キシ基およびＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基よりなる群か
ら選ばれた１個または２個以上の置換基を表す）で示される化合物。
（２）Ｒ＿２メチル基である特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。
（３）Ｒ＿３およびＲ＿４が水素原子である特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。
（４）Ｒ＿１が−ＮＨ＿２である特許請求の範囲第（２
）項記載の化合物。
（５）Ｒ＿１が−ＮＨ＿２である特許請求の範囲第（３
）項記載の化合物。
（６）特許請求の範囲第（１）項に記載の式（ I ）の
化合物を有効成分とすることを特徴とする５−および／
または１２−リポキシゲナーゼ活性抑制剤。
（７）Ｒ＿２がメチル基である特許請求の範囲第（６）
項記載の薬剤。
（８）Ｒ＿３およびＲ＿４が水素原子である特許請求の
範囲第（６）項記載の薬剤。
（９）Ｒ＿１が−ＮＨ＿２である特許請求の範囲第（７
）項記載の薬剤。
（１０）Ｒ＿１が−ＮＨ＿２である特許請求の範囲第（
８）項記載の薬剤。