JPH06500095A

JPH06500095A - ジフェニルウレア誘導体

Info

Publication number: JPH06500095A
Application number: JP3513968A
Authority: JP
Inventors: リスゴー，デイビツド・ジヨン
Original assignee: ローン―プーラン・ロレ・リミテツド
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1994-01-06
Also published as: WO1992003413A1; ZA916412B; CA2089165A1; AU8411591A; IE912889A1; GB9017892D0; EP0543891A1; IL99174A0; PT98684A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ジフェニルウレア誘導体本発明は、治療的に有効な新規ジフェニルウレア誘導体、その製造法及びそれを含む製薬学的組成物ならびにその利用法に関する。

本発明の新規ジフェニルウレア誘導体は、後文で示す式■の化合物であり、式中Ｒ１は炭素数が約４−１８の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を示し、Ｘｌは酸素原子又は式−０ＣＲ２−あるいは−Ｓ　（０）。−の基を示し、ここでｎは０．１又は２を示し、Ｒ２及びＲ３は同−又は異なっていることができ、それぞれ水素原子又はメチルあるいはエチル基を示し、Ｒ４は炭素数が最高約６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、ジメチルアミノ基あるいは式−ＯＲ’又は−３（０）、Ｒ ’を示し、ここでｍは０．１又は２を示し、Ｒ６は場合によって１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、場合によって酸素、硫黄又は窒素原子などの１個又はそれ以上の複素原子をはさんだ炭素数が最高約６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、好ましくは炭素数が最高６のアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を示し　Ｒ５は式−ＮＲ’Ｒ’又は−ＯＲ’を示し、ここでＲ７及びＲ８は同−又は異なっていることができ、それぞれ水素原子又は場合によって１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、場合によって酸素、硫黄又は窒素原子などの１個又はそれ以上の複素原子をはさんだ炭素数が最高約６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、好ましくは炭素数が最高６のアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を示し、Ｒ９は場合によって１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、場合によって酸素、硫黄又は窒素原子などの１個又はそれ以上の複素原子をはさんだ炭素数が最高約６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、好ましくは炭素数が最高６のアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を示す。

同業者には明らかな通り、式Ｉの化合物のあるものは光学異性を示す。

そのような形態すべて及びその混合物は、本発明に含まれる。

本発明の特に重要な化合物には、記号の少なくともひとつが以下から選ばれた意味を有し、他の記号は前文と同義である化合物が含まれる＝（ｉ）Ｒ’は炭素数が８−１２、例えば９．１０又は１１であるアルキル基を示す：（ｉｉ）Ｘ’は酸素原子を示す：（ｉｆｆ）Ｒ”及びＲ３はそれぞれ水素原子を示す；（ｉｖ）Ｒ’は炭素数が１又は２、好ましくは１のアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基を示す；（ｖ）Ｒ７は水素原子を示す；（ｖｉ）Ｒ’は場合によって酸素又は硫黄原子をはさんだ炭素数が最高５、好ましくは３又は４の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、好ましくは炭素数が最高５、好ましくは３又は４のアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルチオアルキル基を示す；及び／又は（ｖ　ｉ　ｉ）　Ｒ’は炭素数が最高３のアルキル基、例えばメチル基を示す。

本発明の重要な化合物には：Ａ　Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−［２−メチルチオ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］ウレア：Ｂ　Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−［２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）ウレア；ＣＮ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−［２−メトキシ −５−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］ウレア：Ｄ　Ｎ−（４− デシルオキシフェニル）　−Ｎ’−［２−メトキシ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］ウレアＥ　Ｎ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２ −メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）ウレア；ＦＮ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ’　−（４−デシルオキシフェニル）ウレア；Ｇ　Ｎ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−ウンデシルオキシフェニル）ウレア；ＨＮ−（５ −Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メチルフェニル）−Ｎ゛−（４−ノニルオキシフェニル）ウレア：Ｉ　Ｎ−（５−メトキシカルボニル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ。

−（４−ノニルオキシフェニル）ウレアＪ　Ｎ−［２−メチルチオ−５−（２− メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］　−Ｎ’　−（４−ノニルオキシフェニル）ウレア；Ｋ　Ｎ−［２−メチルチオ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］　−Ｎ’　−（４−ウンデシルオキシフェニル）ウレア；及びＬ　Ｎ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メチルフェニル）−Ｎ′−（４− ウンデシルオキシフェニル）ウレアが含まれる。

本明細書において後の参照を容易にするために化合物に文字ＡからＬを割り当てる。

本発明の化合物は、アシルコエンザイムＡ（アシル−ＣｏＡ）：コレステロールー〇−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ：ＥＣ２，３１，２６）の阻害剤である。従ってこれらは抗−動脈硬化剤として価値があり、動脈硬化、高脂質血症、コレステロールエステル蓄積症及び静脈移植におけるアテロームの処置に有用である。

本発明の範囲内の化合物は、人及び他の動物における薬理学的活性と関連すると思われる以下の試験管内試験により示される通り、明白な薬理学的活性を示す。

試験管内で行った分析では、（０，５％Ｗ／Ｗのコレステロール及び０．２５％Ｗ／Ｗのコール酸を補った食事を７日間与えたラットの肝臓から調製した）ミクロソームを、１μｇ／ｍｌの濃度の本発明の化合物の存在下で放射性標識したオレオイル−ＣｏＡと共にインキュベートした。ＡＣＡＴ阻害の起こった程度は、最高９０％であった。

式Ｉの化合物は既知の方法、すなわちこれまでに用いられた、又は文献に記載された方法の応用又は適用により製造することができる。

本発明の特徴に従い、一般式ＩにおいてＲ２が水素原子を示し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸＩが前文と同義である化合物は、既知の方法を応用又は適用し、後文に示す一般式ＩＩにおいてＲ３、Ｒ４及びＲ５が前文と同義である化合物と、後文に示す一般式ＩＩＩにおいてＲ１及びＸｌが前文と同義であり、場合によってはその場生成する化合物の反応により製造される。

式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、例えばジクロロメタン、トルエン又はそれらの混合物などの適した溶媒中で行うのが好ましい。

反応は、例えば１００℃か又はその近辺などの高温で行うのが好ましい。

式ＩＩＩの中間体のその場生成は、ビス（トリクロロメチル）カーボネートなどの化合物と、後文で示す一般式ＩＶにおいてＲ１及びＸｌが前文と同義である化合物との反応により行う。反応はトルエンなどの溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの第３アミンの存在下で、好ましくは高温で行うのが好ましい。

本発明のさらに別の特徴に従い、式Ｉの化合物は、一般式：Ｒ’ＯＨ（Ｖ）［式中、Ｒ９は前文と同義である］の化合物、又は一般式：ＨＮＲ’Ｒ’　（ＶＩ）［式中、Ｒ７及びＲ８は前文と同義である］の化合物を、後文で示す式ＶＩＩにおいてＲ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸが前文と同義であり、Ｚｌが例えば塩素などのハロゲン原子である化合物と、好ましくは第３アミンなどの塩基、及び場合によってはトルエンなどの存在下で、場合によっては加熱しながら反応させることにより製造される。

本発明のさらに別の特徴に従い、式■においてｍ及びｎの少な（ともひとつが０である化合物は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で室温又はそれ以下にてベルカルボン酸（例えばｍ−クロロ過安息香酸）などの従来の酸化剤を用いた酸化により、式■においてｍ及び／又はｎが出発材料より大であり、他の記号が前文と同義である化合物に変換することができる一本発明のざ１らに別の特徴に従い、一般式Ｉの化合物は、式Ｉの他の化合物の相互変換により製造される。例えば式■においてＲ２及び／又はＲ３及び／又はＲ？及び／又はＲｓが水素原子以外である化合物は、式■においてＲ２及び／又はＲ３及び／又はＲ７及び／又はＲ８が水素である化合物から、既知のアルキル化法の応用又は適用により製造することができる。

式ＩＩ、Ｉ　Ｉ　Ｌ　ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びｖ■■の化合物は既知の方法の応用又は適用により製造することができる。

以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示し、参照実施例は中間体の製造を例示するものである。

トルエン（１００ｍｌ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０，４９ｇ）の撹拌溶液を、周囲温度の不活性雰囲気下でトルエン（１５Ｑｍｌ）中の４ −デシルオキシアニリン（１，２４ｇ）及びトリエチルアミン（０，７ｍ１）の懸濁液で処理した。混合物を３０分間撹拌し、その後１００℃に２時間加熱した。その後混合物を冷却し、蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を３−アミノ−４−メチルチオ−Ｎ−（２−メチルチオエチル）−ベンズアミド（１，１ｇ）で処理し、混合物を１時間加熱還流した。その後混合物を周囲温度にて１８時間放置し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で約５０ｍ１の体積に濃縮し、その時固体が分離する。この固体を濾別し、エタノールから再結晶し、Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−［２−メチルチオ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］ウレア（１，３ｇ）を、融点が１２６−１２８℃の無色の小針状で得る。

元素分析ニーＣ，６３，５：Ｈ，７，９；Ｎ、ｓ、１０；Ｓ、１２．　００％；計算値ニーＣ，６３，２４：Ｈ，７，７７；Ｎ、７．　９０；Ｓ、１２゜０６％。

３−アミノ−４−メチルチオ−Ｎ−（２−メチルチオエチル）−ベンズアミドの代わりに３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチルを用いる以外は同様の方法で行い、Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）ウレアを、融点が１１５−１１６℃の無色の結晶の形態で製造した。［元素分析ニーＣ２６８，５０；Ｈ，ｓ、１；Ｎ、５．９８％；計算値ニーＣ＋　６８．　３９、Ｈ，７，９５；Ｎ、６．　１３％］。

トルエン（６０ｍｌ）中のＮ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニル）　− Ｎ’　−（４−デシルオキシフエニノリウレア（１，５５ｇ；参照実施例１に記載の要領で製造）及びチオニルクロリド（０，２７ｍ１）の混合物を３０分加熱還流した。その後混合物を冷却し、トルエン（２０ｍｌ）中の２−メトキシエチルアミン（０，８ｇ）の撹拌溶液に冷却しながら滴下した。混合物を周囲温度で１８時間放置し、その後蒸発させ、得られた残留物を熱ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。

抽出物を蒸発させ、残留物をアセトンから再結晶し、Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−［２−メトキシ−５−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］ウレア（０，７５ｇ）を、融点が１２６−１２８℃の無色の粉末の形態で得た。［元素分析ニーＣ，６７、７０；Ｈ。

８、　４　；Ｎ、８．　５０％；計算値ニーＣ，６７，３１；Ｈ，ｓ、２７；Ｎ、　８．　４１％］。

２−メトキシエチルアミンの代わりに適量の２−メチルチオエチルアミン及びブチルアミンを用いる以外は同様の方法を行うことによりニーＮ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−［２−メトキシ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］ウレアを、融点が１０５−１０７℃（メタノールから）の無色の結晶の形態で［元素分析ニーＣ９６５，２０：Ｈ，ｓ、００；Ｎ、ｓ、２；Ｓ、６．１０％；計算値ニーＣ，６５，２１゜Ｈ，８，０１；Ｎ、　８．１５　：Ｓ、　６．２２％］、及びＮ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（４ −デシルオキシフェニル）ウレアを、融点が６２−６３℃［シリカゲル上のｍｐｌｃにより精製、ジエチルエーテル及びメタノールの混合物（１９：　１ｖ／ｖ）で溶離］のオフホワイトの結晶の形態で［元素分析ニーＣ，６９，８０：Ｈ，８，８０：Ｎ、８．４０％：計算値ニーＣ１６９，９９：Ｈ，ｓ、７１；Ｎ、ｓ、４４％］得た。

トルエン（１００ｍｌ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０，４９ｇ）の撹拌溶液を、周囲温度の不活性雰囲気下でトルエン（１５０ｍｌ）中の４ −デシルオキシアニリン（１，２４ｇ）及びトリエチルアミン（０，７ｍ１）の懸濁液で処理し、３０分撹拌した。混合物を１００℃に５時間加熱した。混合物を３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−（メチルチオ）ベンズアミド（１，１９ｇ）で処理し、１００℃でさらに２時間撹拌を続けた。混合物を周囲温度で１８時間放置し、その後ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、塩酸（２ｘ１００ｍｌ　；　２Ｎ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル及びエタノールの熱混合液（１５０ｍｌ　：　１　：　ｌｖ／ｖ）に溶解した。冷却すると固体が分離し、それを捨てた。残りの濾液を減圧下で約５Ｑｍｌの体積に濃縮し、その時第２の固体が分離した。この第２の固体をエタノールから再結晶し、Ｎ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メチルチオフェニル）　−Ｎ’　−（４−デシルオキシフエニノリウレア（０，６５ｇ）を、融点が１１０−１１２℃の無色の固体の形態で得た。［元素分析ニーＣ，６７、６０；Ｈ，ｓ、５；Ｎ、’ｙ、９０％；計算値ニーＣ，６７，８０；Ｈ，８，４４；Ｎ、ｓ、ｉｓ％］。

トルエン（２００ｍり中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０，９９ｇ）の撹拌溶液を周囲温度の不活性雰囲気下で４−ウンデシルオキシアニリン（２，６３ｇ）で処理した。その後懸濁液をトリエチルアミン（２，７９ｇ）で処理し、粘度の高いスラリか得られた。その後それを激しく撹拌しながら１００℃に２時間加熱した。その後懸濁液を濾過し、濾液を３−アミノ−Ｎ−ブチル−４− （メトキシ）ベンズアミド（２，２４ｇ）で処理した。この混合物をその後ｌＯＯ℃で２時間撹拌し、周囲温度で１８時間放置し、その後蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、溶液を塩酸（２ｘｌＯＯｍｌ　；４Ｎ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭で処理した。濾過後、無色の溶液を蒸発させ、残留物をエタノール水溶液から再結晶し、Ｎ −（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（４− ウンデシルオキシフェニル）ウレア（３，２ｇ）を、融点が８４−８６℃の無色の固体の形態で得た。［元素分析；−Ｃ１６８，３０；Ｈ，８，８０：Ｎ、８．００；Ｈ２０，３，６％；Ｃ８゜Ｈ４゜Ｎ３０４：ＨｚＯの計算値ニーＣ，６８，２０：Ｈ，ｓ、９４；Ｎ、７゜９３；吻０．３．４％］。

適量の対応するアニリン誘導体を用いる以外は同様の方法で行い、Ｎ−（５−Ｎ −ブチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−ノニルオキシフェニル）ウレアを、融点が１７１−１７２℃（酢酸エチルから）の無色の固体の形態で［元素分析ニーＣ，７１，８０：Ｈ，８，９０；Ｎ、８．　８０％：計算値ニーｃ、７１．　９１　：Ｈ，８゜８４；Ｎ、８．９９％ｊ１Ｎ−（５−メトキンカルボニル−２−メチルチオフェニル）　−Ｎ’　−（４− ノニルオキシフェニル）ウレアを、融点か１５５−１５７℃（メタノールから）の無色の小針の形態で［元素分析ニーｃ、６５．　１０；Ｈ。

７、　５０；Ｎ、５．　８％；計算値ニーＣ，６５，４７；Ｈ，７，４７；Ｎ、６．１１％］、Ｎ−［２−メチルチオ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］　−Ｎ’　−（４−ノニルオキシフェニル）ウレアを、融点が１２０−１２３℃ （酢酸エチルから）の無色の固体の形態で［元素分析ニーＣ１６２，４０；Ｈ，７，８０：Ｎ、７．７０％；計算値ニーＣ＋　６２．　６３；Ｈ，７，５９；Ｎ、８．１２％］、Ｎ−［２−メチルチオ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］　−Ｎ’　−（４−ウンデシルオキシフェニル）ウレアを、融点が１３０−１３１℃（エタノールから）の無色の固体の形態で［元素分析ニーＣ，６４，１；Ｈ，ｓ、２；Ｎ、７．４％；計算値ニーＣ，６３，８２、Ｈ，７，９４；Ｎ、７．７０％コ、及びＮ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（４−ウンデシルオキシフェニノリウレアを、融点が１５９−１６４℃（′ｈ酸エチルから）の無色の固体の形態で［元素分析ニーＣ，７２，２５：Ｈ，９，２；Ｎ、ｓ、３％：計算値ニーＣ，７２，６９：Ｈ，９゜１５：Ｎ、ｓ、４８％］得た。

参照実施例１エタノール（２５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の混合物中のＮ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）ウレア（１０，６７ｇ）及び水酸化ナトリウム（１゜０２ｇ）の懸濁液を９０分加熱還流した。その後混合物を冷却し、塩酸（２Ｎ）で処理して酸性化し、水（５０ｍｌ）で希釈した。分離した固体をテトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの混合物から再結晶し、Ｎ−（５−カルボキシ−２−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（４−デシルオキシフエニノリウレアを、融点が２６１−２６３ ℃の無色の結晶の形態で得た。

本発明は、式■の化合物の少なくともひとつを製薬学的に許容しうる担体又は皮膜と共に含む製薬学的調剤もその範囲内に含む。臨床的に実行する場合、本発明の化合物は非経口的、直腸内又は経口的に投与することができる。

経口的投与のための固体組成物には、圧縮錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。そのような固体組成物ではひとつ又はそれ以上の活性化合物が少なくとも１種類の不活性希釈剤、例えば澱粉、スクロース又はラクトースと混合されている。

組成物は通常の実行の場合と同様に、不活性希釈剤以外の添加物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含むことができる。

経口投与のための液体組成物には、水又は液体パラフィンなどの当該技術Ｘ通常用いられる不活性希釈剤を含む製薬学的に許容しつる乳液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキサ−が含まれる。このような組成物は不活性希釈剤の他に湿潤剤及び懸濁剤などのアジュバント及び甘味料、風味料、香料ならびに防腐剤を含むことができる。経口投与のための本発明の組成物には、希釈剤又は賦形剤を添加した、又は添加しない１種類か又はそれ以上の活性物質を含むゼラチンなどの吸収可能な材料のカプセルも含まれる。

非経口的投与のための本発明の調剤には、滅菌水性、水性−有機及び有機溶液、懸濁液ならびに乳液が含まれる。有機溶媒又は懸濁媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。

組成物は安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントも含むことができる。これらは、例えば細菌−保持フィルターを通す濾過により、滅菌剤の組成物に入れることにより、放射線照射により、又は加熱により滅菌することができる。これらは滅菌固体組成物の形態で製造することもでき、それは使用直前に滅菌水又は他の注射可能な滅菌媒体に溶解することができる。

直腸内投与のための固体組成物には、既知の方法に従って調製し、少なくとも１種類の式■の化合物を含む座薬が含まれる。

本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは変えることができ、それは適した投薬量が得られる割合であることが必要である。明らかに、数個の単位投薬形態を大体同時に投与することができる。用いられる投薬量は医師により決定され、所望の治療効果、投与経路及び処置の持続時間、ならびに患者の状態に依存する。成人の場合投薬量は一般に、経口投与によ湧１日当たり約０．５−約７０、好ましくは約１−約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。

以下の実施例は本発明の製薬学的組成物を例示する。

Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）　−Ｎ’　−［２−メチルチオ−５−（２− メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］ウレア０ｍｇラクトース　１００ｍｇ澱粉　６０ｍｇデキストリン　４０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１ｍｇを含むＮｏ、２サイズのゼラチンカプセルを通常の方法に従って製造した。

国際調査報告４１２＋１１　ＰｅＴａ　Ｏ１ｍ　ｍ　Ｉｌｌ　−８４１１１１１１１１ｅ＋フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ３１７／４２　７４１９−４Ｈ３２３／４４　７４１９−４Ｈ３２３／６３　７４１９−４ＨＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｒ１は炭素数が４−１８の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を示し、Ｘ１は酸素原子又は式−ＯＣＨ２−あるいは−Ｓ（Ｏ）ｍ−の基を示し、ここでｎは０、１又は２を示し、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていることができ、それぞれ水素原子又はメチルあるいはエチル基を示し、Ｒ４は炭素数が最高６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル、ジメチルアミノ基あるいは式−ＯＲ６又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６を示し、ここでｍは０、１又は２を示し、Ｒ６は場合によって１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、場合によって１個又はそれ以上の複素原子をはさんだ炭素数が最高６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を示し、Ｒ５は式−ＮＲ７Ｒ８又は−ＯＲ９を示し、ここでＲ７及びＲ８は同一又は異なっていることができ、それぞれ水素原子又は場合によって１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、場合によって１個又はそれ以上の複素原子をはさんだ炭素数が最高６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を示し、Ｒ９は場合によって１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み、場合によって１個又はそれ以上の複素原子をはさんだ炭素数が最高６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を示す］のジフェニルウレア誘導体。
２．Ｒ６及びＲ９がそれぞれ独立して炭素数が最高６のアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を示し、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立して水素原子又は炭素数が最高６のアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を示す、請求の範囲１に記載の化合物。
３．記号の少なくともひとつが以下（ｉ）Ｒ１は炭素数が８−１２であるアルキル基を示す；（ｉｉ）Ｘ１は酸素原子を示す：（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子を示す；（ｉｖ）Ｒ４は炭素数が１又は２のアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基を示す；（ｖ）Ｒ７は水素原子を示す；（ｖｉ）Ｒ８は場合によって酸素又は硫黄原子をはさんだ炭素数が最高５の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を示す；及び／又は（ｖｉｉ）Ｒ９は炭素数が最高３のアルキル基を示す；から選ばれた意味を有し、他の記号は前に定義した通りである請求の範囲１又は２に記載の化合物。
４．Ｒ１が炭素数が９、１０又は１１のアルキル基を示し、Ｒ４が炭素数が１のアルキル、、アルコキシ又はアルキルチオ基を示し、Ｒ８が場合によっては酸素原子又は硫黄原子をはさんだ炭素数が最高５の直鎖状又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ９がメチルを示す、請求の範囲３に記載の化合物。
５．Ｒ８が炭素数が３又は４のアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルチオアルキルを示す、請求の範囲１−４のいずれかひとつに記載の化合物。
６．Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）−Ｎ′−［２−メチルチオ−５−（２− メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］ウレア；Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）−Ｎ′−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）ウレア；Ｎ−（４−デシルオキシフェニル）−Ｎ′−［２−メトキシ−５−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］ウレア；Ｎ−（４−デシルオキシフェニル） −Ｎ′−［２−メトキシ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］ウレアＮ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）−Ｎ′− （４−デシルオキシフェニル）ウレア；Ｎ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２ −メチルチオフェニル）−Ｎ′−（４−デシルオキシフェニル）ウレア；Ｎ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メトキシフェニル）−Ｎ′−（４−ウンデシルオキシフェニル）ウレア；Ｎ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メチルフェニル）−Ｎ′−（４−ノニルオキシフェニル）ウレア；Ｎ−（５−メトキシカルボニル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（４−ノニルオキシフェニル）ウレアＮ−［２−メチルチオ−５−（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ′−（４−ノニルオキシフェニル）ウレア；Ｎ−［２−メチルチオ−５ −（２−メチルチオエチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ′−（４−ウンデシルオキシフェニル）ウレア；又はＮ−（５−Ｎ−ブチルカルバモイル−２−メチルフェニル）−Ｎ′−（４−ウンデシルオキシフェニル）ウレアである、請求の範囲１に記載の化合物。
７．（Ａ）Ｒ２が水素原子を示し、他の記号が請求の範囲１と同義である場合、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求の範囲１と同義である］の化合物と、場合によってはその場生成される一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ１及びＸ１は請求の範囲１と同義である］の化合物との反応、（Ｂ）一般式：Ｒ９ＯＨＶ［式中、Ｒ９は請求の範囲１と同義である］の化合物、又は一般式：ＨＮＲ７Ｒ８ＶＩ［式中、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲１と同義である］の化合物と、一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′及びＸ１は請求の範囲１と同義であり、Ｚ１はハロゲン原子を示す］の化合物との反応、（Ｃ）式（Ｉ）においてｍ及びｎの少なくともひとつが０である化合物の、式（Ｉ）においてｍ及び／又はｎが出発材料の場合より大である化合物への酸化を含み、場合によってはそのようにして得られた式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への変換が続く、請求の範囲１に記載のジフェニルウレア誘導体の製造法。
８．請求の範囲１に記載のジフェニルウレア誘導体を、製薬学的に許容しうる担体又は皮膜と共に含む製薬学的組成物。
９．請求の範囲１に記載のジフェニルウレア誘導体を、製薬学的に許容しうる担体又は皮膜と共に含む、アシルコエンザイムＡ：コレステロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼの阻害剤の投与により改善することができる状態の処置に有用な製薬学的組成物。
１０．請求の範囲１に記載のジフェニルウレア誘導体の投与を含む、アシルコエンザイムＡ：コレステロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼの阻害剤により改善することができる状態の処置法。