JPS6023359A - 薬物中の１級及び２級アミン官能基のための生物可逆性前駆薬部分としての（アシロキシアルコキシ）カルボニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミン類であるか又はアミン官能基な有する薬物、薬剤
及び治療剤は生理学的ρ１１でプロトン化するが、必ず
しも体中の生体膜を通１７℃最適に移送されろわけでは
ない。アミン官能基を何するアミン−型薬物、薬剤、治
療剤を、プロトン化を防ぐために生物０■逆的に化学修
飾する事は知られ又いない。過去に℃いてエンアミンが
研究されたが、これらエンアミンは再生のため酸触媒加
水分解に依存１−るが酵素的過程には依存しない。この
ようにエンアミンは満足のいくものではない。又、生理
学的に活性なアミンのカルバメートエステルに関し又も
Ａ、Ｊ、　Ｖｅｒｂｉｓｃａｒ　及びり、Ｇ。

記載されているが、これらの化合物も生物可逆的ではな
い。

この明細書のために、［前駆薬（ｐｒｏｄｒｕｇ）Ｊと
は、１級又は２級アミノ垂を何する既知の誘導体（例え
ば、チモロール、メチルドパ、チアベンダゾール等）で
、温血動物に投与した場合、その標的部位又は活性部位
で、本来の薬物形を放出するよう“′開裂″’　（ｃｌ
ｅａｖｅ　）は、本来の薬物形が遊離され、残りの開裂
した部分が無毒性であって、無毒性の代謝物となるよう
に代謝されろような様式で、この開裂がおきる。

イオン化する化合物において、生体膜中な移送する速度
は非解離分子の濃度及び脂浴性に比ｆｌｌするものと思
われる。吸収を促進するため、極性基を誘導体にすると
良好である。

これは化合物ケ、より疎水性にして脂浴性火高めるため
である。カルバメートは、イオン化しないので、カルバ
ミル化によりアミンに、このような性質を与える。しか
しながら、カルバメートエステル潜在化の場合、生体壁
を通過して導入後、カルバミン酸とアルコール残基に刀
日水分解されねばな１うない。これは特に２級アミンの
カルバメートの場合苫えろ事で、１級アミンのそれに対
応する加水分解速度に比べ１０５〜ｌＯ９倍速度か遅い
５、この点に関しては、ホニュウ順中のカルバメートエ
ステル特異的加水分解酵素によるものとは思われない。

コリンエステラーゼはカルバメートを加水分フ昇し、こ
の過程で可逆的にこれを阻害するがその速度は実際には
非常に遅い。

それ故酵素的に加水分解出来るエステル官能基を有Ｉ−
だ修飾カルバメートがアミンの前１駆楽として、ここに
テサ・ｆンする。エステル残基のエステラーゼ触媒加水
分解は、以Ｆ’に示す如く、誘導体から親アミンを再生
するきっかけとなる。

ＲＲ’　ｒｑ−ｃ−ｏ−ｃｇ、Ｒ２−ＯＨ＋Ｒ３Ｃ００
ｆ（（１１） ＲＲ’　Ｎ−Ｃ−０−ＣＲ，Ｒ２−ＯＨ１ ＲＲ’　ＮＣＯＨ＋Ｒ，Ｒ２Ｃ＝０ ＲＲ’　ＮＣＯＨ＋　ＲＲ’　ＮＨ＋ＣＯ２式中のＲＲ
’Ｎ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，は後に定義するものである１、 本発明の目的は、１級又は２級アミン官能基欠有する薬
物又は薬剤の生物可逆的前駆薬部分と１−又、温血動物
に投与した場合、生物可逆的であって、局所及び冑粘１
１ｉｉ！に刺激が少なく、例えば眼内膜又は皮フの如き
局所膜を親薬物よりも容易に通過する性質を有する（ア
シロキシアルコキシ）カルボニル誘導体を提供する事で
ある。本発明のアミン前駆薬は、胃腸、直腸、皮フ、眼
から導入し又生物有効性を増進する場合、生体膜移送の
増加が必要とされる如何なる場所でも用いる事が出来る
。本発明の前駆薬は通常の、錠剤、カブ（１２） セル、懸濁剤、軟膏等の形で、特殊な薬物、薬剤及び標
的部位に依存して投与する事が出来る。

本発明の他の目的は、投与後、分解してもとの親化合物
部分を治療部位又は活性部位で遊離し、開裂部分が親部
分と結合せず無毒的に代謝されるような従来使用されて
いる１級及び２級アミン化合物の前駆薬の形態を提供す
る事にある。

更に、ヒトの胃腸、直腸、皮フ、眼から導入し又、薬物
を生物学的に、より有効に利用できるよう、生体膜移送
を増加せしめろため１級又は２級アミン官能基な有する
薬剤又は薬物の前駆薬を提供する事も本発明の目的であ
る。又前駆薬又はカルバメート保護基から親アミン−型
薬物を発生させるのに加水分解出来な用いるような前、
駆薬化合物を提供する事も本発明の目的である。更には
、エステル官能基がカルバメートカルボニル基から離れ
又おり、酵素的加水分解により刀ルバミン酸を発生させ
更に脱炭酸により直ちに親アミン薬物を放出するような
アミンの前駆薬な提供する事も本発明の目的である。

１級及び２級アミン官能基を有する薬剤又は薬物中の１
級及び２級アミン官能基のための生物可逆的な前駆薬部
分とし又提唱した本発明の（アシロキシアルロキシ）カ
ルボニル誘導体は次式で表わす事が出来る。

ＯＯ ＲＲ′ＮＣ０ＣＲ，Ｒ，、０ＣＲ３ （式Ｉ） 式中のＲＲ’　Ｎは１級又は２級アミン薬物、薬剤又は
医薬を表わす。

Ｒ１及びＩＲ２は異種又は同一のもので、水素゛例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルの如き炭
素数１−６のアルキル、置換基がカルボキシル又はＣ１
−５アルコキシカルボニルである置換Ｃ１−６アルキル
から成る群から選択したものである。

Ｒ３はメチル、エチル、ヘキサデシルの如き炭素Ｉｔ　
］　−２０のアルキル：ブテニル、ヘキサデセニルの如
き炭素数２−２０リアルケニル；プロパルキルの如き炭
素数２−５のアルキニル；フェニルの如き了り−ル；ペ
ンシルの如き炭素数６−８のアラールキル；シクロヘキ
シル、シクロベニ７チルのμ口き炭素数３−１０のシク
ロアルケニル；シクロへキセニルの如き炭素数３−１０
のシクロアルケニル；アルキル基が、スクシニル又はグ
ルタリルの如き炭素数２−２０を有ｆるカルボキシアル
キル：カルボキシシクロヘキシルの如き炭素数５−２０
のシクロアルキル基ｒ督するカルボキシシクロアルキル
；クロロヘキシル又はクロロペンチルの如き炭素数２−
２０のアルキル基及びクロル、ブロム、ミウド又はフル
オロの如きハロケンを有するハロアルキル；カルベトキ
シヘキシルの如き、炭素数２〜ｌＯリアルキルカルボニ
ル及びＣ１−５のアルロキシ基を有するアルコキシカル
ボニルアルキル；エナルスルフイニルブロピルの如き炭
素数２〜２０のアルキル基を首するアルキルスルホキサ
イド；ヘキシルカルボキサミドの如き炭素数２−２０の
カルバミル置換アルキル又はアラールキル；ｌ〜３の環
を有し、１個以上の窒素、イオウ又は酸素原子を環中に
有する、フリル、モルホリル、オキサゾリジニル、ｌ　
、２．５−チアゾリルの如き、飽和又は不飽和、モノ又
はポリ複素環である。

本発明の良好な具体例は、ＲＲ’　Ｎ　ｆＪ″−１級又
は２級アミン基を有する薬物又は薬剤上の１級又は２級
アミン基を表わし、Ｒ，及びＲ２が、同−又は異種で、
水素；炭素数１−５の低級アルキル；置換基が、カルボ
千シル又はｃ、−５アルコキシカルボニルである置換Ｃ
３−５アルキルであり、Ｒ３がｃ、−１０アルキル、Ｃ
２−１０アルケニル、Ｃ２−、アルキニル、Ｃ３〜８シ
クロアルキル、ｃ、−１５刀ルポキシシクロアルキル、
カルボキシＣ２−２０アルキル、又はＣ１−、アルコキ
シカルボニルＣ２−１０アルキルである式ｌの化合物で
ある。

本発明の更に良好な具体例は、ＲＲ’　Ｎが１級又は２
級アミン官能基を有する薬物又は薬剤−Ｆの１級又は２
級アミン官能基で、Ｒ，及びＲ２が同−又は異種であっ
て、水素又はＣＩ−４アルキルを表わし；Ｒ，がｃ、−
１０アルキル、カルボキシ、Ｃ２−１０アルキル又はＣ
１−、アルコキシカルボニルＣ２−１０アルキルである
式Ｉの化合物である。

上述の如く、ＲＲ’Ｎは１級又（・ま２級アミン基を有
する薬物、薬剤又は医薬のいずれ化も表わすことができ
ろ。用いる事の出来ろ、１級又は２級アミン基を有ｆる
典形的な薬物、薬剤又は医薬は、チ士ロール、チアベン
ダゾール、ノルフロキサチン、ジメトキシフェネチルア
ミン、プロプラノロール、アテノロール及びピンドロー
ルである。

１級又は２級アミン基を有■２、用いる事の出来る他の
薬物、薬剤、医薬馨以下にボす。

本発明はこれらに限疋されたものではなく、他の１級及
び２級アミン基を何する薬物にも適用される事は当業者
には理解されよう。

ａ）これらの薬物、薬剤又は医薬はチモロールに類似す
る。アセブタロール、アルブチロール、アルプレノロー
ル、アテノロール、ブチントロール、ブタロール、ブト
パミン、ブトキサミン、刀ルブテロール、カルゾロロー
ル、コルチロール、デテレノール、デクスブロブラノロ
ール、ジアセトロール、ドブタミン、エキサブロロール
、フェノチロール、フエニリポール、ラボトロール、レ
ポブノロール、メトロール、メタプロテレノール、メト
プロロール、ナドロール、オクスブレノロール、パマト
ロール、ペンブタロール、ピンドロール、ビルブチロー
ル、プラクトロール、プレナルチロール、ブリミドロー
ル、ブリミドロール、プロ刀チロール、プロプラノロー
ル、キンテレノール、リミテロール、リトドリン、メト
ロール、ソテレノール、スルフィノロール、スルホンチ
ロール、スルコチジル、タゾロール、テルブタリン、チ
プレノロール、ナプロビジノ呟　トラモロール等。

ｂ）チアペンタゾールπ構造的に類似するもの：アルペ
ンダゾール、アルブトイン、アリニシン、アリサブライ
ト、アミロフィト、アミルックス、アブリノシド、刀ン
ベンダゾール、シメチジン、クロニジン、シクロペンタ
ソール、エチンチシン、フェンペンタソール、フェンメ
タプール、フルペンタソール、フルドレックス、ロヘン
タプール、メヘンタソーノ呟メタンリン、ノコダゾーノ
呟オクスフエンダゾーノ呟オキシペンタプール、オクス
メチジン、パルベンタゾーノベラニチシン、テトラ巳ト
ラゾリン、チアメニジン、チナプリン、チオチシン、ト
ラゾリン、トフマゾリン、キシロメタゾリン等。

Ｃ）ジメトキシフェネチルアミンに構造的に類似するも
の、アドレネロン、アレタミン、アミデフリン、アンフ
ェタミン、アスパルタム、バメタン、ベタヒスチン、ク
ロルプレナリン、クロルテルミン、ドーパミン、ニトリ
ブタミン、フェンフルラミン、ノルエピネフリン、トカ
イナイド等。

他の薬物は、アシクロビル、エンピロキシム、エトプリ
ン、ニフェジピン、ニモジピン、トリアムテレン、ビク
ラビン、メチルドーパ、エピネフリン等、及びビペミシ
ン酸、■−エチルー６−フルオロー１．４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−■。

８−ナフチリジン−３−カルポキシル酸、■−クシクロ
プロピル−６−フルオロ１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシ
ル酸の如きノルフロキサチンに構造的に類似する化合物
である。

本発明の式Ｉの前駆粟馨製造ｆる一般法は次の化学式で
表わす事が出来る。

（２１） Ｒｒ（’　Ｎ）（＋Ｙ−Ｃ−ＯＣＲ，Ｒ２−Ｘ−→ｎ　
ＩＩＩ ■ ０　０ １ ＲＲ’　ＮＣ−０ＣＲ，Ｒ２−ＱＣ−Ｒ。

式Ｉの化合物を製造するための第１玉程は上に示す式１
１の１級又は２級アミン含有薬吻、薬剤又は医薬を、式
Ｉｆｆ　（式中のＸはクロロ、ブロモ、ヨードあるいは
容易に核ｆ！侯を行えるトシルの如き基：Ｙはハロケン
あるいはピリジニウムイオンの如きアミン共役基、又は
ｐ−二トロフエノキシ、ジニトロフェノキシ、フルオロ
フェノキシ、ジフルオロフェノキシの如き好適な脱離基
（置換フェノキシ）；Ｒ２及びＲ２は各々独立して、水
素、炭水数１−５のアルキル、置換基が刀ルポキシル又
Ｃ９９八 はＣ１−５アルコキシカルボニルである置換アルキルで
ある）のアルキルホルメート化合物と反応せしめろもの
である。、 反応のＪｌ工程は、（式１１から式ＩＶ　）クロロホル
ム、ジクロロメタン、の如きハロゲン化温媒、又はテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタンの如き他の非プロトン性エーテル清媒、又
は酢酸エチル又はアーｔ＝トニトリルの如き他の温媒中
で行う。反応は、−７８Ｃ〜５０℃で行う事が出来るが
、０℃〜室温で行うのが好適である。

反応の第１工程は、ピリジン、トリエチルアミン、１，
８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ−メチルモ
ルホリンの如き塩基の存在下で行う。反応の第１工程に
より、上式の■で示す誘導体が得られろ。

式ｌの化合物を製造する反応の第２王程は、Ｘ部分をア
シル基で置換するものである。反応物とし又、カルボキ
シル酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩又はカルボキ
シル酸の金喝塩を用いろ。金属イオンＭはＩトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなアルカリ
又はアルカリ土類金属から選択され、又は銀、水銀、亜
鉛より選択（７た金属を用いろ事も出来ろ。反応の第２
工程は、アルコール、水、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホラミド、アセトニトリル、又は酢酸、プ
ロピオン酸の如き有機酸等のような反応物（（対して不
活性な温媒中で行う。反応の当工程は室温から用いた温
媒の沸点で行うが、２５°〜ｌ　５０Ｃが好適である。

反応の第１及び第２工程において、中間体生成物■及び
最終生成物ｌが、それぞれ形成されるまで反応を続けり
３、最終生成物１（・工、濾過又は温媒抽出及び溶媒留
去の如き当業者にとって常法により、反応混合物中から
単離出来ろ。

本発明の式１の前駆薬化合物は、１級又は２級アミン含
有の薬物、薬剤、医薬が、治療するのに有効な症状の治
療に用いる事が出来る。例えば、チモロールが選出した
親薬物である場合にはチモロールを投与するべき多くの
症状の治療にこの前駆薬を用いる事が出来る。

こうし又、式Ｉの前駆薬化合物は経口的、局所的、非経
［」的に吸収スプレー又は直腸内に無毒性の医薬として
適当な担体、補薬及び賦形系を含む単位剤形で投与する
事が出来る。

活性成分を含む薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ、
ローゼンジ、水性又は油性懸濁剤、散剤、顆粒、乳剤、
硬及び軟カプセル、シロップ又はエリキシルの如き、経
［」投与に良好な形にする事が出来ろ。経口使用のため
の組成物は、薬剤組成物工業の分野でよく仰られろ多く
の方法で製造する事が出来ろ。このような組成物は１種
以上の甘味剤、香料、着色剤、防腐剤より選出して含有
せしめ、薬剤的に優美で１」に合う製剤にする事が出来
る。

経口用の剤形中には、活性酸物を無毒性で医薬として適
当な賦形系と混合した錠剤を含む。これらの賦形系は、
例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸
カルシウム、リン酸ナトリウム、の如き不活性希釈剤、
トウモロコシデンプン、アルキニン酸の如き顆粒化剤及
び崩壊剤；デンプン、セラチン、アラビアゴムの如き結
合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタ
ルクの如き潤滑剤である。錠剤は非糖衣錠にする事が出
来るし、常法に従い、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延さ
せ、長時間効果を持続させるために糖衣錠にする事が出
来ろ。例えばグリセリルモノスナアレート、又はジステ
アレートの如き作用遅延剤を用いる事が出来る。

経口用の剤形としては、活性成分を炭酸刀ルシウム、リ
ン酸カルシウム、カオリンの如き不活性固形希釈剤と混
合した硬カプセル剤又は活性成分を水、又はピーナツ油
、流動パラフィン、オリーブ油の如き油媒体と混合した
軟カプセル剤にする事が出来る。

水性懸濁剤は一般に好適な賦形剤と活性物質と混合せし
め℃含有する。このような賦形剤は例えばカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、アルキニン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビ
アコムの如き懸濁剤：レシチンの如き天然産ホスファチ
ドである分散剤又は湿潤剤；ポリオキシエチレンステア
レートの如きアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成
Ａ勿；ヘブタデカエチレンオキシセタノールの如きエチ
レンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物；
ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートの如き
、エチレンオキサイドと、脂肪酸及びヘキシトールから
得られろ部分エステルとの縮合生成物；ポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエートの如き、脂肪酸及び無水
へキシトールから潜られる部分エステルとエチレンオキ
サイドとの縮合生成物である。

油性懸濁液は活性成分を、レリえばナンキンマメ油、オ
リーブ油、ゴマ油、コロナラ油の如き植物油、流動パラ
フィンの如き鉱油と傳濁して製造する。油性懸濁液は密
ロウ、硬パラフィン、ｔチルアルコールの如き濃厚化剤
を含有せしめる事が出来る。上述の如き１」゛味剤、香
料を加え℃味の良い製剤（（する事が出来６　＋）これ
らの組１戎物はアルコルビン酸の如き抗酸化剤を加えて
防腐７１−る事が出来る。

水を加えて水性懸濁剤にするための散剤及び顆粒剤は、
活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防
腐剤と混合（７で製造する。好適な分散剤又は湿潤剤及
び懸濁剤は上述の如きものである。さらに、例えば甘味
剤、香料、着色剤の如き賦形剤も含有せしめる事が出来
る。

本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形にする事が出
来ろ。油層は、オリーブ油、ナンキンマメ油の如き植物
油、流動パラフィンの如き鉱油又はその混合物である。

好適な乳化剤はアラビアゴム、トラ力カントゴムの如き
天然産ゴム：大豆レシチンの如き天然産ホスファチド；
脂肪酸と無水へキシトールから得られる部分エステルを
含むソルビタンモノオレエートの如きエステル類；ポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートの如き上述の
部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物であ
る。乳剤は又、甘味剤及び香料を含有せしめろ事が出来
る。

シロップ剤及びエリキシル剤はグリセロール、ソルビト
ール又は蔗糖の如き甘味剤と製剤化する。このような製
剤は保護剤、防腐剤、香料及び着色剤を含有せしめろ事
も出来ろ。

当発明の薬剤組成物は注射用水性又は油性懸濁剤の形に
する事が出来る。この懸濁液は好適な上述の分散剤又は
湿潤剤及び懸濁剤を用い又、当業者間で既知の方法で製
剤化する。

無菌注射剤は、無毒性、非経口的に適当な希釈剤又は溶
媒中注射用溶液又は懸濁剤である。

用いる事の出来る好適な担体及び溶媒（工水、１．３−
ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム液で
ある。加５るに、無菌不揮発油を従来の如く、温媒又は
（ヒ濁媒体とＬ１用いる事が出来る。この目的には合成
上ノー又はジグリセライドを含む多（の不揮発油を用い
る事が出来る。オレイン酸の如き脂肪酸も注射用製剤に
用いる事が出来る。

式１の化合物は又、薬物の直腸１ノコ投与のための生薬
の形で投与出来る。これらの組成物は、薬物を、通常温
度では固形で直腸内湿度では浴屏し℃薬物を遊離させる
ような非刺激性賦形薬、例えば、ロロアバター、ポリエ
チレングリロールと混合して製造する事が出来る。

局所使用には、前駆薬を含むクリーム、軟膏、ゼリー、
清液、懸濁液を当業者に認められた方法で用いる。

本発明の化合物の治療における投与範囲は、一般に患者
の大きさ、必要性、治療を必要とする苦痛又は病状によ
り変化する。しかし−般には、次の投！−ｊ、量が満足
のいくものであへすなわち経１」投与には当発明の化合
物を必要とする治療投与歌は、分子に基づき、１級又は
２級アミン親薬物の量に類似させる。局所使用には、当
発明の化合物を、０．Ｏ１％〜２．５％庚度（好適な局
所用担体中）を適用部位に用いるのが良好である。

上述から当業者は本発明の本質的な特性を容易に確認す
る事が出来、その精神及び態様から逸脱しないで種々の
使用及び条件に適合させるため、本発明を種々変化及び
／又は改良する事か出来ろ。これらの変化及び／又は改
良は上述の特許請求の範囲内で、正しく正当であるよう
企図されろ。

担体と混合せしめ単位投与形を製造する事の出来る活性
成分の量は治療をほどこす宿主、投与経路により変化す
る。例えば、ヒトへの経口投与用には、活性成分５ｍｇ
〜５７を適当で都合の良い量の担体（全組成物の約５〜
９０％で変化せしめろ）と混合し１用いる。

眼用製剤の如き他の投与形では例えばＯ，１ｍｇ〜５　
ｍｇの活性成分を含有せしめろ。学位投与形中には一般
には、活性成分を約＋１．１ｍｆ／〜５００１り７含有
せしめろ。

しかしながら多くの特殊な患者・＼の投与量は、用いた
化合物の活性、患者の年令、体重、健康状態、性、食事
、投与時間、投与経路、排泄速度、併用系、治療をほど
こす病気のはげしさ等の要因に依存する事は理解されよ
う。

本発明の制限とし壬ではなく、例示として本発明の態様
を以下の実施ρ０に示す。

実施例１ Ｎ−クロロメトキシカルボニル−β−（３゜２５ゴのジ
クロロメタンに浴かした０、１　ｆのシメトキシフ、エ
ネチル・アミンの氷冷浴液に１．０７　ｒの１．８−ビ
ス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトン　スポンジ
Ｒ）、次に０．７７のクロロメチルクロロホルメートを
加える。ｌ／２時間後、冷浴を除き、反応混合物を室温
で１晩攪拌する。反応混合物を水、３ＮＨの、水で順々
に洗浄し、Ｎａ２５ｏ、で乾燥する。ジクロロメタン層
を留去し１．５２の淡黄色流動性油状物ケ得る。

ＮＭＲ（ＣＤα３　）２．７６　（２ｆ（、ｔ　、　Ｊ
＝６Ｈ７，、Ａｒ　ＣＨ２）、　３．４５ｍｌ　２Ｈ，
ＮＨＣＨ２）　１２．８３　（６Ｈ，ｓ、　０ＣＨａ）
　、５−７１　（２ｆ（、ｓ。

０ＣＨ２（Ｊ　）及び６．７１　（ｍ　、芳香族）ＩＲ
（錠剤）３３６０．２７８０．１７４５　。

１５９５．１５１６，１２３８，１２６３ｃｍ−１゜ 実施例２ Ｎ−（アセトキシメトキシ）カルボニル−β−（３，４
−シメト干ジフェニル）エチルアミン 上述のクロロメチルカルバメート（２，４Ｆ）を酢酸（
５０ｍ）に沼かし、酢酸銀（２，５７）を加える。これ
を水浴中５５〜６０℃で３時間刀口熱攪拌する。反応混
合物を、セライト中を通過させＦ液を真空上留去する。

残すをエーテルに浴かし、Ｐ遇する。Ｆ液を留去し２．
３７の淡黄色油状物を得ろ。ＴＬＣのチェックでは純品
である。

ＮＭＲ（ＣＤα：ｌ　）　２．０６　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ
ＯＭｅ　）＋２．７６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６　Ｈｚ、　
Ａｒ　ＣＨ２）。

３．４５　（２Ｈ，ｍ、　ＮＨＣＨ２）、３．８６　（
６Ｈ，ｓ。

ＯＭｅ　）、５．１６（ＩＨ，ｔ、巾広、　ＮＨ）、　
５．６８（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２０）　及び６．７３　
（３Ｈ，ｍ、芳香族）。ＩＲ（錠剤）３３８０，２９８
５゜１７５５．１７４２，１５９４，１３１５゜１２６
２．１２４１．１２２０ｚ　。

実施例３ １−クロロメトキシカルボニル−２（４−チ３００−の
クロロホルム中に１５．０９のチアベンダゾールを加え
て作製１７た懸濁紙に６１のピリジンを加え、水浴中で
冷却する。反応混合物にクロロメチルクロロホルメート
（１０，６ｆ　）を１０分間で攪拌下部１”−ｆる。

得られた透明溶液を室温で１６時間攪拌する。

クロロホルム浴液欠水洗後、Ｎａ２　ＳＯ４で乾燥１．
、留去すると、２０．４　？の淡黄色固形物が得られろ
。ＥｔＯＡｃ　−ＣＨα３　に又再結晶し、１５．０７
１の表記ｆヒ合物を得る。ｍ、ｐ−１４３−１４４ｃ。

ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　５−９　（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２
α）。

７．２−８．２　（５Ｈ，ｍ、芳香族）、　８．９３（
ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　３　Ｈｚ、芳香族）。ＩＲ（ＫＢｒ
）３０９５．１７８０，１４６０，１３７４゜１３４０
．１１９４，１１４０，１０７８１ｍ’。

実施例４ １−ヨウドメトキシカルボニルー２（４−チ上述、チア
ベンダゾールのクロロメチルカルバメート（ｌグ）をア
セトン（５０ｍｇ）に溶かし室温でミラ化ナトリウム（
ｉｆ）と７２時間攪拌′ｆる。アセトンを留去し、残す
をクロロホルムに浴かす。浴液を水、亜健酸ナトリウム
水、水でそれぞれ洗浄する。クロロホルム浴液を留去１
，１．２！ｉ’の淡黄色固形物を得る。本品はＥｔＯＡ
ｃ　Ｋて再結晶を試みたが分解する傾向にある。

ＮＭＲＣＣＤＩ″１３　）　６．０３（２Ｈ＋　ｓ、　
０ＣＨ２Ｉ　）。

７．３−８．１　（５Ｈ，ｍ、芳香族）及び８，９６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　３　Ｈｚ、芳香族）。

実施例５ １−（アセトキシメトキシ）カルボニル−２チアベンダ
ゾールヨードメチルカルバメート（１，２ｆ　）を酢酸
（５０ゴ）に浴かし、酢酸銀０．６ｆと室温で２時間攪
拌する１３反応混合物を濾過しＦｒｉ、を留去する。残
すに水を加え、クロロホルムで゛抽出する。クロロホル
ム抽出液を水洗しＮａ２ｓｏ、で乾燥１−る。クロロホ
ルムを留去すると粘性油状物が得られ（０，９９）ゆっ
くりと固形化する。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶１，
０．４！Ｍ’の純アセトキシメチルカルバメートを得る
。ｍ、ｐ、ｌ　０４−１０５ｃ。

（３５） ＮＩＶＩＪ（（ｃＤα３）　２．１　３　（３Ｈ，ｓ、
ＯＡｃ　）　。

５．９　１　（２ｆ（、８，０ＣＨ２０）　、７．３　
−８．２　（５１ｉ、ｍ、芳香族）及び８−７６　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　３Ｈｚ、芳香族）。Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　
）　３０９６　。

１７７８．１７５２，１４５８，１３６０゜１３３７．
１２３０，１２１０．１１９４゜１０５０　ｔｙｎ　’
　ｏ　ｍ／ｅ　３１７　（分子イオン）。

元素分析１ｉｉ　Ｃ＋　４　Ｈ＋　＋　Ｎｓ　０４　Ｓ
　とし℃計算１直　：　Ｃ，５２，９８；　Ｈ，３−４
９：　Ｎ、１３．２４；　Ｓ、１０．１実測値：　Ｃ，
５２，７６；　Ｈ，３，７０；　Ｎ、１３．０６；　Ｓ
、ｌＯ，１６実施例６ ３−（Ｊ−タロロメトキシ力ルボニル−３〜ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−モルホ
リノ−Ｉ　Ｈ２ｇ　Ｊ−チアシチモロール（１，４６ｒ
）をクロロホルムＣ５０ｍ１）Ｋ浴かし、ｉ、ｓ−ビス
（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ１１
．００　ｆ　）を加えろ。浴液を水浴中で冷却しクロロ
メチルクロロホルメート（Ｕ、６　ｆ／　）　’＆（３
７）　Ａ （３６） ５分間で、攪拌Ｆ加える。冷却浴を除き、反応混合物を
室温で１晩攪拌する。水、３Ｎ塩酸、水で１咀々に洗＃
する。クロロホルム浴液をＮａ２５Ｏ＋で乾燥後、留去
１−又粘性油状物を４ル（１，７２ｙ　）。Ｔ　Ｌ　Ｃ
テ＋Ｘ　本化ａ物が純品である事乞示す。

ＮＭＲ（ＣＤ　ｓ　）　１．４６　（９Ｈ，ｓ、　ｔ−
ブチル）。

２．９６　（ＩＨ，ｓ、　ＯＨ，）　Ｄ２０で交換可能
）。

３．３−４．０　（１０Ｈ，巾広ｍ、ｔルホリノＨ及び
ＮＣＨ２）、４−２０　（ＬＨ，ｍ、　ＣＨＯＨＬ４．
５　（２（（、ｍ、　０ＣＲ２０）　及び５．７６　（
２Ｈ，ｓ。

０ＣＨ２の）。ＩＲ（錠剤）３４００−３４５０゜１７
３０．１５３８，１５００，１４５２゜１３８３．１２
６８．１２３３．１１２４　。

１０８５　ｔｙｎ　−’　。

実施例７ ３−［３−（アセトキシメトキシ）カルボニル−３−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−４
−モルホリノ−１，２，５ｔｍ　（３８） 実施例６で得られたチモロールのクロロメチルカルバメ
ート（ｉ、ｉ　ｏ　ｙ　）を酢酸（５０ｍｌ　）に的か
す。酢酸銀（１，２ｆ　）を加える。

■ 反応混合物を室温で４７時間攪拌する。セライト中を通
過させＥ液を留去する。残すにエーテルを加え濾過する
。Ｆ液を留去し１．２１の粘性油状物を得る。本品は不
純物を含有する。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（
酢酸−エチル−ジクロロメタン、２：８で展開）で精製
する。Ｒｆ値の低いバンドが目的のアセトキシメチルカ
ルバメートである。

ＮＭＲ（ＣＤα３）　１．４３　（９Ｈ，ｔ−ブチル）
。

２−０８　（２Ｈ２ｓ、ｃ！（ｔｈｃｏ　）、３−６−
３−８　（１０Ｈ１巾広ｍ１モルホリノＨ及びＮＣＲ２
）、４．０−４．３（ＩＨ，ｍ、　ＣＨＯＨ）、４．４
３　（２Ｈ，ｍ。

０ＣＨ２Ｃ）及び５．７３　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２０
）。

ＩＲ（錠剤）３４８０，１７６３，１７２ｆ’ｉ。

１５００．１４５５，１３７２．１２４０ｚ’、ｍ／ｅ
４３２（分子イオン）、４３３４Ｍ＋１　）、３７７．
２８７．２４６　。

１７４、ｅｔｃ　。

実施例８ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ巳ドロー４−オ
キソ−７−（４−クロロメトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノツルア０キサチン（６，４９）’
Ｙ３００＋ｎｌのクロロホルムに懸濁させる。１．６７
のピリジンを加え、水浴中で冷却する。これに２．８５
７のタロロメチルクロロホルメート足加える。

数分間で透明溶液となる。冷却浴？除き、反応混合物を
室温で１６時間攪拌する。クロロホルムを留去し残すを
水中で懸濁させ攪拌して固形物を、粉砕する。濾過し水
洗して生成物を乾燥する。４．９ｆ’。　クロロホルム
で再結晶し純品を得る。ｍ、ｐ−２０７２０８゜ＮＭＲ
（ＤＭＳＯｄａ）　１．４５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７
）１ｚ、　ＣＨ３ＣＨ２ｌ）、３．２　３．８　（８Ｈ
，ｍ、ピペラジン）　＋　４−６１　（２Ｈ１ｑ、Ｊニ
アＨｚ。

ＣＨ３ＣＨ２）、５．９３　（２Ｈ，８，０ＣＨ２ＣＩ
　）、　７．２１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８　Ｈｚ、Ｃ４−Ｈ
）、、７．９０（ｌ　Ｈｌｄ、Ｊ＝１４　Ｈｚ　ｒ　Ｃ
５Ｈ）　及び８．９３（ＩＨ，８１Ｃ２−Ｈ）。　ＩＲ
（ＫＢｒ）　３　４６　０　。

１７２６．１４８２，１４５０．１２４３ｃｒｎ−’　
。

実施例９ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−［Ｉ　４．−　（アセトキシ−メトキシ）カ
ルボニル−■−ピペラジニル）実施例８で製造したノル
フロキサチンクロロメチルカルバメート（，５，６Ｆ　
）　’ｒジメチルホルムアミド（５０ｄ）に浴がし、酢
酸ナトリウム（３，５ｆ　）と２０時間１００−１０５
℃で加熱還流する。真空下ジメチルホルムアミドを留去
する。残すを水で粉砕しＥ過する。

濾過物を水洗し乾燥する。淡黄色固形物を５．２２得ろ
。クロロホルム−ヘキサンで再結晶し、３．７２の淡白
色固形物を得るｎ　ｍ、ｐ−２４８〜２５０°。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！ａ　）　ｌ−６（３）Ｉ、ｔ、Ｊ　
＝　７　ｆ（ｚ。

Ｃ）Ｉ２ＣＨ３）＋　２．１　５　（３Ｈｊ　ｓ、ＯＡ
ｃ、３．２　〜３．９（８Ｈ＋　ｍｓ　ピペラジン−Ｈ
）　、　４．３８　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ　＝　７　Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ２）、５．８２　（
２Ｈ，ｓ。

０ＣＨｒＯ）、６．８　６　５　（ＩＨ，ｄ、ＪＨ−Ｆ
＝　７　Ｈｚ。

８−ＣＨ）、７．９　９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ）（−Ｆ＝　
１　３　Ｈｚ。

５−ＣＨ）、及び８．６　（ＩＨ，ｓ、　２−ＣＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３　４　２　０　−３　４．　８　０
　、ｌ　７　６　２　。

１７２６．１６３５，１４８６，１２５６゜１２２２　
ｃｍ　’　。ｍ／ｅ　４３５　（分子イオン）。

３９１．３４６，３２０，２７７．２７５゜２４．５，
２３３，２１９．ｅｔｃＯ 元素分析１ｆＩ　：　Ｃ２Ｑ　Ｉ２２０７　Ｎ３１”Ｉ
２０とし又計算値：　Ｃ，５２，９ｆｉ：　Ｈ，５，３
３；　Ｎ、９．２７：実測匝：　Ｃ，５３，４１：　Ｈ
，５，３１；　Ｎ、９．７５；実施例１Ｏ ■−エチルー６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（（４−オクタノイロキシメトキシ）−刀ル
ボニル−１−ビペラジ実施例８で製造したノルフロキサ
チンクロロメチルカルバメート（１，Ｏｆ）’＆へキサ
メチルホスホリックトリアミド（２５＋ｎｌ）　Ｋｌａ
かし、ナトリウムオクタノエートと１００℃で２０時間
加熱還流する。反応混合物を、水で希釈し、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルム抽出液を数回洗浄する。憾
酸ナトリウムで乾燥し、留去１−ろと淡褐色固形物が得
られろ。クロロホルム−ヘキサンで再結晶して精製する
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ　）　０．９　（３Ｈ，分裂しない
　ｔ。

ＣＨ３アルキル）　、　１．１−２．０　（１５Ｈ，分
裂しないｍ、　ＣＨ２アルキル及びＮＣＲ２Ｃｆ（、）
。

２．４８　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ０ＣＨ２）、３．２３．９
　（８Ｈ。

ｍ、ピペラジンＨ）　、　４．３６　（２）（、ｑ、　
Ｊ＝７　Ｈｚ、　ＣＨ３Ｃｆ（２１”Ｊ　）、５−８０
　（２Ｈ，ａ、　０ＣＨ２０）。

Ｆｉ、８５　（ＩＨ，ｄ、　ＪＨ−Ｆ＝　７　Ｈ７，８
−ＣＨ）。

７．９８　（ＩＨ，ｄ、　ＪＨ−Ｆ＝　１２　Ｈｚ、　
５−ＣＨ）及び８．６　（ＩＨ，ｓ、　２−ＣＨ）ＱＩ
Ｒ（ＫＢｒ）　３４６０　。

１７５８　＝　１７２６　、１６３４　ｃｍ　’　。

実施例１ｉ Ｎ−（１−クロロエトキシカルボニル）−β−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチルアミン ５０　＋ｎｌのクロロホルムに俗かした３、４−ジメト
キシフェネチルアミン（１，８ｆ　）の浴ｇＶｃ２．２
ｆのプロトンスポンジＲＹ加えろ。

反応混合物を水浴中で冷却し、攪拌下１．４２の１−ク
ロロエチルクロロホルメートを加える。冷却浴を除き、
反応混合ＯＪを室温で７２時間攪拌する。次に水、３Ｎ
Ｈα、水で順々に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾床し、
クロロホルム浴液を留去し、２６１２の粘性油状物？得
る。

ＮＭＲ（ＣＤＱ！、）　ｌ−７５（３Ｉ（、ｄ、　Ｊ＝
　７　Ｈｚ。

Ｃｋｌｒ　ＣＨ）　＋　２−７８　（２Ｈ＋　ｔ　＋　
Ｊ−６Ｈｚ　＋　ＡｒＣＨ２）　。

３．４　（２Ｈ，巾広ｔ、　ＮＨＣＨ２）１　３．９　
（１，８゜ＯＭｅ　）、　４．９　（ＩＨ，巾広ＮＨ）
ｌび（５，４−６，８５（ＣＨα　及び芳香族）。ＩＲ
（錠剤）３３５０．１７２２，１５１２，１２６０゜１
２４０．１１３８ｍ−１。

実施例１２ Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−β−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチ実施例１１で製したク
ロロエチルカルバメート（０，２５９）を酢酸（２５）
づに浴かし、酢酸水銀（１，Ｏｆ　）を加える。反応混
合物を室霊で３時間攪拌する。濾過しＦ液を室温で真空
上留去する。残すなエーテルに渚かし、潟過する。エー
テルを留去すると０．２１　ｔの粘性油状物を純化合物
として得ろ。分析用試料はシリカゲルカラムで、クロロ
ホルムに又流出して精製して得る。

ＮＭＲ（ＣＤＱ！ａ）　１．４５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
７　Ｈｚ。

ＣＨ，ＩｃＨ）、２．０６　（３Ｈ，ｓ、　ＯＡｃ　）
、　２．７６（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）　、
ＡｒＣＨ２，）　、３−３８　（２Ｈ２ｔ、　Ｊ＝７　
Ｈｚ、　ＮＨＣＨ２）、　３．９　（６ＨＩ　８．　Ｏ
Ｍｅ）。

５．０６　（ｌ）Ｉ、巾広ｔ、Ｎ１（）及び６．６−７
．０（、４Ｈ，Ｃ１（ＣＨ，４及び芳香族）。ＩＲ（錠
剤）（４５） ３３４５．１７４２，１７２３，１５１５゜１　２　６
２　、　１　２　３８　ｃｍ　’　ｏ　ｍ／ｅ　：３　
１　１（Ｍ”）、２０７，１６４．１５１０ 元素分析直”＋　ａ　Ｈ２＋　ＮＯ６と１−で計算値：
　Ｃ，５７，８６；　）（，６，８０：　Ｎ、４．５０
；実測値：　Ｃ，５７，６７；　Ｈ，６，８０：　Ｍ、
４−６０；実施例１３ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−［４−（１−クロロエトキシ−カルボニル）
−１−ピペラジニル］３００ｄのクロロホルム中にノル
フロキサチン＜　６．４　ｆ　）を懸濁すう。これに４
．３２のプロトンスポンジＲを加えろ。懸濁液を水浴中
で冷却し、４．０１の１−クロロエチルクロロホルメー
トを加えろ。３０分後に透明浴液となる。反応混合物を
室温で１４時間攪拌１−る。反応混合物ヶ真空下、約１
５０ｉ１ＺＩ！縮する。形成した結晶を沢過しクロロホ
ルムで洗浄する。純生成物５．３ｆ’を得る。

実施例１４ Ｉ−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−１：４−（ｔ−アセトキシエトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル］実施例１３で製造したクロロ
エチルカルバメート（３，Ｏｆ　）　’ａｊ酢酸（１５
０ｒｎｌ　）　ｖｃ懸濁し、酢酸水銀を加える９反応混
合物を室温で９６時間攪拌する。酢酸を室温で真空上留
去し、残すなりロロホルムに溶かす。水洗しく３回）、
鎖酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し３．
２７の固形物を白色結晶として得る。ジクロロメタン−
酢酸エチルで再結晶する。ｍ、ｐ、２１５−２１７°。

ＮＭＲ（ＣＤα３）　１．５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　
７　Ｈｚ。

ＣＨ３ＣＨ）、１．５５　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ３ＣＨ２
）、　２．０６（３Ｈ，ｓ、　ＯＡｃ　）、　３．２−
３．９　（８Ｈ，ピペラジ（ＩＨ，ｄ、　ＪＨ−Ｆ＝　
１２　Ｈｚ、　５７ＣＨ）　及び８．６（ＩＨ，ｓ、　
２−ＣＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ、反射）１７５３．１７１５
，１６２７ｃＩｎ　’−，’、。

ｍ／ｅ　４　４　９　（Ｉｆ４’−）。

実施例１５ Ｎ−［（１−クロロエトキシカルボニル）−１−イソプ
ロピルアミノ］　−３−（１−ナフクロロホルム（１０
０ｒｎｌ　）中でプロパノロール塩酸塩（３，Ｏｒ　）
を懸濁し、プロトンスポンジＲ（４，３ｆ　）を加え、
水浴中で冷却てろ。ｌ−クロロエチルクロロホルメート
（１，５９）を反応混合物中に滴゛「する。懸濁液は約
５分後に浴液となる。冷却浴を除き、反応混合物を室温
で１．５時間攪拌する。クロロホルム水浴ｇ、ヲ、水、
３Ｎ１（α、水で順々に洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、留去すると３．６２の粘性油状＊２得る。

■稠Ｒ（ＣＤ（Ｊ３　）　ｌ−２５（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　
＝　７Ｈｚ。

ＣＨ（Ｍｅ）２）、　■−８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７
１（ｚ、　（Ｉ（ａｃＨＬ３．３　３．ｆｉ　（ＪＨ，
ｍ、　Ａｒ０ＣＨ２及びＣｉ（（Ｍｅ　）２　）　−４
，０−４，６（３Ｈ，ｍ、　ＮＣＨ２及びＣＨＯＨ）。

６．６１　（ＩＨｌＱ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ、　ＣＨ，４
ＣＨ）及び６．７−８．４　（７Ｈ，ｍ、芳香族）。Ｉ
Ｒ（錠剤）３４５０．１７１５，１５８３，１２７０゜
１　２　４　８　、ｌ　ｌ　Ｏ８ｃｍ　’　。

実施例１６ Ｎ−［（ｌ−アセトキシエトキシカルボニル）−１−イ
ソプロピルアミノ］−３−（１〜す実施例１５で製造し
たクロロエチルカルバメート（３，ｆｉ　ｆ　）を酢酸
（６０ゴ）に浴がヒ酢酸水銀（３，２Ｆ　）を加える。

反応混合物を室温で７２時間攪拌する。酢酸を真空上留
去する。残すなエーテルに溶かし、水、３ＮＨα、水で
順々て洗浄する。エーテル層Ｙ　Ｎａ２　ｓｏ４で乾燥
し、留去すると粘性油状物を得る。少量を取り薄層クロ
マトグラフィーにて、かき取り、少量の不純物を除く。

ＮＭＲ（ＣＩ）ＣｌＡ）　１．２０及び１．２４　（６
Ｈ，２ダブレツト、　Ｊ　＝　７Ｈ２，ＣＨ（ＣＨ３）
２）、１．４９（３Ｈ，ｄ、Ｊ　−７Ｈｚ、ＣＨａＣｔ
（）−２，０５（３Ｈ１６，８０（ＩＨ，ｑ、　Ｊ　＝
　７Ｈｚ、　ＣＨ３ＣＨ）及び（５，６−８，３（７Ｈ
，芳香族）。ＩＲ（錠剤）３４７０゜１７４５．１７０
５，１５８５，１２７０゜１　２　３　８　、ｌ　ｌ　
０　５　、　１　０　７　６　ｃｍ　−’　。ｍ／ｅ３
　ｓ　９　（Ｍ”）　、　２　ｓ　６　、　２０２　、
ｔ　６０　。

１　４　４　、ｅｔｃ。

出　願　人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ポレーテッド 第１頁の続き ２３５：００ ２７７：００　） ４４４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式。 ＲＲ’　ＮＣ０ＣＲ＋　Ｒ４０ＣＲａ の化合物〔式中ＲＲ’　Ｎは、アミノ置換１級又は２級
   アミン薬物であろ： Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル及び置換０１−６アル
   キル（置換基がカルボキシあるいはＣ１−５アルコキシ
   力ルボニルである）より成る群から選択したもの； Ｒ，は　Ｃ１−２０アルキル、 Ｃ２−２０アルケニル、 Ｃ２−５フルキニル、 アリール、 Ｃ６−８アラールキル、 Ｃ３，−８シクロアルキル、 Ｃ３，−Ｉｏシクロアルケニル、 カルボキシＣ２−２０アルキル、 カルボキシｃ５−２０シクロアル−ｑ１１゜ハロ（Ｃ２
   −２０）アルキル、 （Ｃ＋−ｓ）アルコキシ（Ｃ２−＋ｏ）カルボニルアル
   キル、 Ｃ２−２０アルキルスルホキサイド、 カルバミルＣ２−２０アルキル、 カルバミルＣ２−２０アラール干、ル、１〜３個の環を
   有し、蟹累、イオウ又は酸素原子のうちの１個以上を環
   中に有する飽和又は不飽和のモノ又はポリ複素環より成
   る群から選択したものである。）。 ２、ＲＲ’Ｎがアミノ置換１級又は２級アミン薬物； Ｒ，及びＲ２が同−又は異種で、 水素、 Ｃ１−５アルキル、及び 置換基がカルボキシル又は Ｃｌ−５アルコキシカルボ゛ニルで ある置換 Ｃ１−５アルキル より成る群から選択ｔ７たものであり；Ｒ，ｌが　ｃ、
   −１０アルキル、 Ｃ２−１０アルケニル、 Ｃ２−５フルキニル、 Ｃ３−８シクロアルキル、 カルボキシｃ５−１５シクロアルキ ル、 刀ルボキシｃ、、−２０アルキル、 ｃ、−１５アルコキシ及びＣ２−１０カルボニルアルキ
   ル、 より成る群から選択したものである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ３、ＲＲ’Ｎ基がアミノ置換１級又は２級アミン薬物： Ｒ，及びＲ２が同−又は異種であり、水（３） 累及びｃｌ−５アルキルより選択したもの。 Ｒ３がｃ、−１０アルキル、 カルボキシＣ２−＋Ｏデアルル及び Ｃ１−５アルコキシカルボニル Ｃ２−１０アルキル、 より選択し７たものである特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ４、ＲＲ’Ｎ１級又は２級アミン薬物が、チ七ロール、
   チアベンダゾール、ノルフロキサチン、ジメトキシフェ
   ネチルアミン、プロプラノロール、アテノロール、ピン
   ドロール、メチルドパ、エピネフリン、ドーパミン、メ
   トプロロール、カルテロロール、ビペミシン酸、ｌ−エ
   チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
   ７−（ｌ−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−オ
   キソ−７−（１−ビペｌ／ジニル）−３−キノリンカル
   ボキシル酸より選択したものである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ５．１−（アセトキシメトキシ）カルボニル（４） −２−（４−チアゾリル）ペンズイミグゾール；３−［
   ３−（アセトキシメトキシ）カルボニル〜３−　ｔｅｒ
   ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−４−
   モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール；ｌ−エチル
   −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
   ［４−（アセトキシメトキシ）−カルボニル−１−ピペ
   ラジエル）−３−キノリンカルボキシル酸：ｌ−エチル
   −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
   （（４−オクタノイロキシメトキシ）−カルボニル−■
   −ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシル酸；１−
   エチル−６−フルオロ−１，４−ジしドロー４−オキソ
   −７−４４−（１−アセトキシエトキシ−カルボニル）
   −１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボキシル酸：
   及びＮ−［Ｉ（１−アセトキシエトキシカルボニル）−
   １−イソプロピル−アミノ〕−３−（１−ナフチリジン
   ）−２−プロパツールより成る群から選択ｔ７た特許請
   求の範囲第１項の化合物１． ６、　特許請求の範囲第１項の化合物及び好適な製薬担
   体から成ることを特徴とする薬剤組成物。 ７、式：　ＲＲ’　ＮＨの１級又は２級アミン薬物を式
   二 〇 １ Ｙ−Ｃ−ＯＣＲ，Ｒ２−Ｘ （式中のＸはハロ、又は容易て核置換できる基であり、
   Ｙ（・まハロ、アミン共役又は置換フェノキシを表わし
   、Ｒ１及びＲ２は以ＵＫ定義するもの）のアルキルホル
   メートと反応せしめて式：ＲＲ’Ｎ−凸−ＯＣＲ，ｋ１
   ２Ｘの化合物す製造し、次に該化合物なカルボキシル酸
   又は弐Ｒ８Ｃｏｏ−Ｍの金属塩（式中のＭはアルカリ金
   属、アルカリ土類金属、又は銀、水銀、亜鉛より選択し
   た金属であり；Ｒ，ｌは以下に定義−「るものである）
   と反応せしめること’ａ＝４４ｉ４ａとする式：０　０ ＲＲ’　ＮＣ０ＣＲ，Ｒ２０ＣＲ。 （式中のＲＲ’　Ｎはアミノ置換１級又は２級アミン薬
   物； Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル及び置換０１−６アルキ
   ル（置換基がカルボキシ又はＣ１−５アルコキシ力ルボ
   ニルである）から成る群から選択したもの； Ｒ，はＣ９−２゜アルキル、 Ｃ２−２０アルケニル、 Ｃ２−５フルキニル、 アリール、 Ｃ６−８アラールキル、 Ｃ３−８シクロアルキル、 ｃＪ−１０シクロアルケニル、 カルボキシＣ２−２０アルキル、 カルボキシｃ　５−２゜シクロアルキノ呟ハロ（Ｃ２−
   ２０）アルキル、 （Ｃ＋−５）アルコキシ（Ｃ２−＋ｏ）カルボニルアル
   キル、 （７） Ｃ２−２０アルキルスルホキケイド、 カルバミルＣ２−２０アルキル、 カルバミルＣ２−２０アラールキル、 １〜３個の環を有し、窒素、イオウ、 又は酸素原子のうち１個以上を環中 に有する飽和又（・よ不飽和のモノ又はポリ複素環から
   選択１７たものである）の化合物の要義方法。 ８、　式：　ＲＲ’　ＮＨθ−川用又は２級アミン薬物
   を式、 １ Ｙ　Ｃ−０ＣＲ＋　Ｒ２−Ｘ （式中のＸはハロ、又は容易に装置１カできる基であり
   、Ｙはハロゲン、アミン共役又はｉｆ換スフエノキシ基
   あり、Ｒ１及びＩＲ２は以下に定義１−るもの）のアル
   キルホルメート化合物と反応せしめ１式 ％式％ の化合物を製造し、次に該化合物をカルボ（８） キシル酸又は式Ｒ３Ｃ００−Ｍの金属塩、（式中のＭは
   アルカリ金属、アルカリ土類金属又は、銀、水銀、亜鉛
   から選択（−だ金属であり、Ｒ，は以下に定義するもの
   ）と反応せしめることを特徴とする式 ％式％ （式中のＲＲ’Ｎはアミノ置換１級又は２級アミン薬物
   ： Ｒ，及びＲ２は同−又は異種の基で、水素及びｃ、−５
   アルキルからなる群より選択したもの； Ｒ３はｃ、−１ｏアルキル、 カルボキシＣ２−３゜アルキル、及び Ｃ１−５アルコキシカルボニルｃ２−１０アルキルから
   なる群より選択したも の） の化合物の製造方法、 ９、　温血動物に抗−苦痛又は抗−疾病量の特許請求の
   範囲第１項の化合物を投与することを特徴とする苦痛又
   は疾病を有する混血動物の苦痛又は疾病軽減法。