JP2505728B2 - 薬物中の１級及び２級アミン官能基のための生物可逆性前駆薬部分としての（アシロキシアルコキシ）カルボニル誘導体 - Google Patents
薬物中の１級及び２級アミン官能基のための生物可逆性前駆薬部分としての（アシロキシアルコキシ）カルボニル誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 アミン類であるか又はアミン官能基を有する薬物、薬剤
及び治療剤は生理学的pHでプロトン化するが、必ずしも
体中の生体膜を通して最適に移送されるわけではない。
アミン官能基を有するアミン−型薬物、薬剤、治療剤
を、プロトン化を防ぐために生物可逆的に化学修飾する
事は知られていない。過去においてエンアミンが研究さ
れたが、これらエンアミンは再生のため酸触媒加水分解
に依存するが酵素的過程には依存しない。このようにエ
ンアミンは満足のいくものではない。又、生理学的に活
性なアミンのカルバメートエステルに関してもA.J.Verb
iscar及びL.G.AgoodによるTournal of Medicinal Chemi
stry，13,1176（1976）で記載されているが、これらの
化合物も生物可逆的ではない。
及び治療剤は生理学的pHでプロトン化するが、必ずしも
体中の生体膜を通して最適に移送されるわけではない。
アミン官能基を有するアミン−型薬物、薬剤、治療剤
を、プロトン化を防ぐために生物可逆的に化学修飾する
事は知られていない。過去においてエンアミンが研究さ
れたが、これらエンアミンは再生のため酸触媒加水分解
に依存するが酵素的過程には依存しない。このようにエ
ンアミンは満足のいくものではない。又、生理学的に活
性なアミンのカルバメートエステルに関してもA.J.Verb
iscar及びL.G.AgoodによるTournal of Medicinal Chemi
stry，13,1176（1976）で記載されているが、これらの
化合物も生物可逆的ではない。
この明細書のために、「前駆薬（prodrug）」とは、
１級又は２級アミノ基を有する既知の誘導体（例えば、
チモロール、メチルドパ、チアベンダゾール等）で、温
血動物に投与した場合、その標的部位又は活性部位で、
本来の薬物形を放出するよう“開裂”（cleave）は、本
来の薬物形が遊離され、残りの開裂した部分が無毒性で
あつて、無毒性の代謝物となるように代謝されるような
様式で、この開裂がおきる。
１級又は２級アミノ基を有する既知の誘導体（例えば、
チモロール、メチルドパ、チアベンダゾール等）で、温
血動物に投与した場合、その標的部位又は活性部位で、
本来の薬物形を放出するよう“開裂”（cleave）は、本
来の薬物形が遊離され、残りの開裂した部分が無毒性で
あつて、無毒性の代謝物となるように代謝されるような
様式で、この開裂がおきる。
イオン化する化合物において、生体膜中を移送する速
度は非解離分子の濃度及び脂溶性に比例するものと思わ
れる。吸収を促進するため、極性基を誘導体にすると良
好である。これは化合物を、より疎水性にして脂溶性を
高めるためである。カルバメートは、イオン化しないの
で、カルバミル化によりアミンに、このような性質を与
える。しかしながら、カルバメートエステル潜在化の場
合、生体壁を通過して導入後、カルバミン酸とアルコー
ル残基に加水分解されねばならない。これは特に２級ア
ミンのカルバメートの場合言える事で、１級アミンのそ
れに対応する加水分解速度に比べ105〜109倍速度が遅
い。この点に関しては、ホニユウ類中のカルバメートエ
ステル特異的加水分解酵素によるものとは思われない。
コリンエステラーゼはカルバメートを加水分解し、この
過程で可逆的にこれを阻害するがその速度は実際には非
常に遅い。それ故酵素的に加水分解出来るエステル官能
基を有した修飾カルバメートがアミンの前駆薬として、
ここにデザインする。エステル残基のエステラーゼ触媒
加水分解は、以下に示す如く、誘導体から親アミンを再
生するきつかけとなる。
度は非解離分子の濃度及び脂溶性に比例するものと思わ
れる。吸収を促進するため、極性基を誘導体にすると良
好である。これは化合物を、より疎水性にして脂溶性を
高めるためである。カルバメートは、イオン化しないの
で、カルバミル化によりアミンに、このような性質を与
える。しかしながら、カルバメートエステル潜在化の場
合、生体壁を通過して導入後、カルバミン酸とアルコー
ル残基に加水分解されねばならない。これは特に２級ア
ミンのカルバメートの場合言える事で、１級アミンのそ
れに対応する加水分解速度に比べ105〜109倍速度が遅
い。この点に関しては、ホニユウ類中のカルバメートエ
ステル特異的加水分解酵素によるものとは思われない。
コリンエステラーゼはカルバメートを加水分解し、この
過程で可逆的にこれを阻害するがその速度は実際には非
常に遅い。それ故酵素的に加水分解出来るエステル官能
基を有した修飾カルバメートがアミンの前駆薬として、
ここにデザインする。エステル残基のエステラーゼ触媒
加水分解は、以下に示す如く、誘導体から親アミンを再
生するきつかけとなる。
式中のRR′Ｎ、R1、R2、R3は後に定義するものであ
る。
る。
本発明の目的は、１級又は２級アミン官能基を有する
薬物又は薬剤の生物可逆的前駆薬部分として、温血動物
に投与した場合、生物可逆的であつて、局所及び胃粘膜
に刺激が少なく、例えば眼内膜又は皮フの如き局所膜を
親薬物よりも容易に通過する性質を有する（アシロキシ
アルコキシ）カルボニル誘導体を提供する事である。本
発明のアミン前駆薬は、胃腸、直腸、皮フ、眼から導入
して生物有効性を増進する場合、生体膜移送の増加が必
要とされる如何なる場所でも用いる事が出来る。本発明
の前駆薬は通常の、錠剤、カプセル、懸濁剤、軟膏等の
形で、特殊な薬物、薬剤及び標的部位に依存して投与す
る事が出来る。
薬物又は薬剤の生物可逆的前駆薬部分として、温血動物
に投与した場合、生物可逆的であつて、局所及び胃粘膜
に刺激が少なく、例えば眼内膜又は皮フの如き局所膜を
親薬物よりも容易に通過する性質を有する（アシロキシ
アルコキシ）カルボニル誘導体を提供する事である。本
発明のアミン前駆薬は、胃腸、直腸、皮フ、眼から導入
して生物有効性を増進する場合、生体膜移送の増加が必
要とされる如何なる場所でも用いる事が出来る。本発明
の前駆薬は通常の、錠剤、カプセル、懸濁剤、軟膏等の
形で、特殊な薬物、薬剤及び標的部位に依存して投与す
る事が出来る。
本発明の他の目的は、投与後、分解してもとの親化合
物部分を治療部位又は活性部位で遊離し、開裂部分が親
部分と結合せず無毒的に代謝されるような従来使用され
ている１級及び２級アミン化合物の前駆薬の形態を提供
する事にある。
物部分を治療部位又は活性部位で遊離し、開裂部分が親
部分と結合せず無毒的に代謝されるような従来使用され
ている１級及び２級アミン化合物の前駆薬の形態を提供
する事にある。
更に、ヒトの胃腸、直腸、皮フ、眼から導入して、薬
物を生物学的に、より有効に利用できるよう、生体膜移
送を増加せしめるため１級又は２級アミン官能基を有す
る薬剤又は薬物の前駆薬を提供する事も本発明の目的で
ある。又前駆薬又はカルバメート保護基から親アミン−
型薬物を発生させるのに加水分解酵素を用いるような前
駆薬化合物を提供する事も本発明の目的である。更に
は、エステル官能基がカルバメートカルボニル基から離
れており、酵素的加水分解によりカルバミン酸を発生さ
せ更に脱炭酸により直ちに親アミン薬物を放出するよう
なアミンの前駆薬を提供する事も本発明の目的である。
物を生物学的に、より有効に利用できるよう、生体膜移
送を増加せしめるため１級又は２級アミン官能基を有す
る薬剤又は薬物の前駆薬を提供する事も本発明の目的で
ある。又前駆薬又はカルバメート保護基から親アミン−
型薬物を発生させるのに加水分解酵素を用いるような前
駆薬化合物を提供する事も本発明の目的である。更に
は、エステル官能基がカルバメートカルボニル基から離
れており、酵素的加水分解によりカルバミン酸を発生さ
せ更に脱炭酸により直ちに親アミン薬物を放出するよう
なアミンの前駆薬を提供する事も本発明の目的である。
１級及び２級アミン官能基を有する薬剤又は薬物中の
１級及び２級アミン官能基のための生物可逆的な前駆薬
部分として提唱した本発明の（アシロキシアルコキシ）
カルボニル誘導体は次式で表わす事が出来る。
１級及び２級アミン官能基のための生物可逆的な前駆薬
部分として提唱した本発明の（アシロキシアルコキシ）
カルボニル誘導体は次式で表わす事が出来る。
式中のRR′Ｎは ジアルコキシフェニルアルキルアミノ、 １−（チアゾリル）ベンズイミダゾリル、 （モルホリノチアジアゾリルオキシ−ヒドロキシアルキ
ル）−（ｔ−ブチル）アミノ、 （１−アルキル−６−ハロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−カルボキシキノリル）−ピペラジニルまたは
（ナフトキシ−ヒドロキシプロピル）−（イソプロピ
ル）アミノである。好ましくは である。
ル）−（ｔ−ブチル）アミノ、 （１−アルキル−６−ハロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−カルボキシキノリル）−ピペラジニルまたは
（ナフトキシ−ヒドロキシプロピル）−（イソプロピ
ル）アミノである。好ましくは である。
R1及びR2は異種又は同一のもので、水素：例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルの如き炭素数
１−６のアルキル、置換基がカルボキシル又はC1-5アル
コキシカルボニルである置換C1-6アルキルから成る群か
ら選択したものである。
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルの如き炭素数
１−６のアルキル、置換基がカルボキシル又はC1-5アル
コキシカルボニルである置換C1-6アルキルから成る群か
ら選択したものである。
R3はメチル、エチル、ヘキサデシルの如き炭素数1-20の
アルキル；ブテニル、ヘキサデセニルの如き炭素数2-20
のアルケニル；プロパルギルの如き炭素数２−５のアル
キニル；フエニルの如きアリール；ベンジルの如き炭素
数６−８のアラールキル；シクロヘキシル、シクロペン
チルの如き炭素数3-10のシクロアルケニル；シクロヘキ
セニルの如き炭素数3-10のシクロアルケニル；アルキル
基が、スクシニル又はグルタリルの如き炭素数2-20を有
するカルボキシアルキル；カルボキシシクロヘキシルの
如き炭素数5-20のシクロアルキル基を有するカルボキシ
シクロアルキル；クロロヘキシル又はクロロペンチルの
如き炭素数2-20のアルキル基及びクロル、ブロム、ヨウ
ド又はフルオロの如きハロゲンを有するハロアルキル；
カルベトキシヘキシルの如き、炭素数2-10のアルキルカ
ルボニル及びC1-5のアルコキシ基を有するアルコキシカ
ルボニルアルキル；エチルスルフイニルプロピルの如き
炭素数2-20のアルキル基を有するアルキルスルホキサイ
ド；ヘキシルカルボキサミドの如き炭素数2-20のカルバ
ミル置換アルキル又はアラールキルである。
アルキル；ブテニル、ヘキサデセニルの如き炭素数2-20
のアルケニル；プロパルギルの如き炭素数２−５のアル
キニル；フエニルの如きアリール；ベンジルの如き炭素
数６−８のアラールキル；シクロヘキシル、シクロペン
チルの如き炭素数3-10のシクロアルケニル；シクロヘキ
セニルの如き炭素数3-10のシクロアルケニル；アルキル
基が、スクシニル又はグルタリルの如き炭素数2-20を有
するカルボキシアルキル；カルボキシシクロヘキシルの
如き炭素数5-20のシクロアルキル基を有するカルボキシ
シクロアルキル；クロロヘキシル又はクロロペンチルの
如き炭素数2-20のアルキル基及びクロル、ブロム、ヨウ
ド又はフルオロの如きハロゲンを有するハロアルキル；
カルベトキシヘキシルの如き、炭素数2-10のアルキルカ
ルボニル及びC1-5のアルコキシ基を有するアルコキシカ
ルボニルアルキル；エチルスルフイニルプロピルの如き
炭素数2-20のアルキル基を有するアルキルスルホキサイ
ド；ヘキシルカルボキサミドの如き炭素数2-20のカルバ
ミル置換アルキル又はアラールキルである。
本発明の良好な具体例は、R1及びR2が、同一又は異種
で、水素；炭素数１−５の低級アルキル；置換基が、カ
ルボキシル又はC1-5アルコキシカルボニルである置換C
1-5アルキルであり、R3がC1-10アルキル、C2-10アルケ
ニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-15カ
ルボキシシクロアルキル、カルボキシC2-20アルキル、
又はC1-5アルコキシカルボニルC2-10アルキルである式
Ｉの化合物である。
で、水素；炭素数１−５の低級アルキル；置換基が、カ
ルボキシル又はC1-5アルコキシカルボニルである置換C
1-5アルキルであり、R3がC1-10アルキル、C2-10アルケ
ニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキル、C5-15カ
ルボキシシクロアルキル、カルボキシC2-20アルキル、
又はC1-5アルコキシカルボニルC2-10アルキルである式
Ｉの化合物である。
本発明の更に良好な具体例は、R1及びR2が同一又は異
種であつて、水素又はC1-5アルキルを表わし；R3がC
1-10アルキル、カルボキシ、C2-10アルキル又はC1-5ア
ルコキシカルボニルC2-10アルキルである式Ｉの化合物
である。
種であつて、水素又はC1-5アルキルを表わし；R3がC
1-10アルキル、カルボキシ、C2-10アルキル又はC1-5ア
ルコキシカルボニルC2-10アルキルである式Ｉの化合物
である。
上述の如く、RR′Ｎは１級又は２級アミン基を有する
薬物、薬剤又は医薬のいずれをも表わすことができる。
用いる事の出来る、１級又は２級アミン基を有する典形
的な薬物、薬剤又は医薬は、チモロール、チアベンダゾ
ール、ノルフロキサチン、ジメトキシフエネチルアミ
ン、プロプラノロール、アテノロール及びピンドロール
である。
薬物、薬剤又は医薬のいずれをも表わすことができる。
用いる事の出来る、１級又は２級アミン基を有する典形
的な薬物、薬剤又は医薬は、チモロール、チアベンダゾ
ール、ノルフロキサチン、ジメトキシフエネチルアミ
ン、プロプラノロール、アテノロール及びピンドロール
である。
１級又は２級アミン基を有し、用いる事の出来る他の
薬物、薬剤、医薬を以下に示す。本発明はこれらに限定
されたものではなく、他の１級及び２級アミン基を有す
る薬物にも適用される事は当業者には理解されよう。
薬物、薬剤、医薬を以下に示す。本発明はこれらに限定
されたものではなく、他の１級及び２級アミン基を有す
る薬物にも適用される事は当業者には理解されよう。
ａ）これらの薬物、薬剤又は医薬はチモロールに類似す
る。アセブタロール、アルブチロール、アルプレノロー
ル、アテノロール、ブチンドロール、ブノロール、ブト
パミン、ブトキサミン、カルブテロール、カルテロロー
ル、コルテロール、デテレノール、デクスプロプラノロ
ール、ジアセトロール、ドブタミン、エキサプロロー
ル、フエノテロール、フエニリポール、ラボトロール、
レボブノロール、メトロール、メタプロテレノール、メ
トプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、パマ
トロール、ペンブタロール、ピンドロール、ピルブテロ
ール、プラクトロール、プレナルテロール、プリミドロ
ール、プリジジロール、プロカテロール、プロプラノロ
ール、キンテレノール、リミテロール、リトドリン、ソ
トロール、ソテレノール、スルフイノロール、スルホン
テロール、スルコチジル、タゾロール、テルブタリン、
チプレノロール、チプロピジル、トラモロール等。
る。アセブタロール、アルブチロール、アルプレノロー
ル、アテノロール、ブチンドロール、ブノロール、ブト
パミン、ブトキサミン、カルブテロール、カルテロロー
ル、コルテロール、デテレノール、デクスプロプラノロ
ール、ジアセトロール、ドブタミン、エキサプロロー
ル、フエノテロール、フエニリポール、ラボトロール、
レボブノロール、メトロール、メタプロテレノール、メ
トプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、パマ
トロール、ペンブタロール、ピンドロール、ピルブテロ
ール、プラクトロール、プレナルテロール、プリミドロ
ール、プリジジロール、プロカテロール、プロプラノロ
ール、キンテレノール、リミテロール、リトドリン、ソ
トロール、ソテレノール、スルフイノロール、スルホン
テロール、スルコチジル、タゾロール、テルブタリン、
チプレノロール、チプロピジル、トラモロール等。
ｂ）チアベンダゾールに構造的に類似するもの：アルベ
ンダゾール、アルブトイン、アリニジン、アリザプライ
ド、アミロライド、アミノレツクス、アプリノシド、カ
ンベンダゾール、シメチジン、クロニジン、シクロベン
ダゾール、エチンチジン、フエンベンダゾール、フエン
メタゾール、フルベンダゾール、フルドレツクス、ロベ
ンダゾール、メベンダゾール、メタゾリン、ノコダゾー
ル、オクスフエンダゾール、オキシベンダゾール、オク
スメチジン、パルベンダゾール、ラニチジン、テトラヒ
ドラゾリン、チアメニジン、チナゾリン、チオチジン、
トラゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン等。
ンダゾール、アルブトイン、アリニジン、アリザプライ
ド、アミロライド、アミノレツクス、アプリノシド、カ
ンベンダゾール、シメチジン、クロニジン、シクロベン
ダゾール、エチンチジン、フエンベンダゾール、フエン
メタゾール、フルベンダゾール、フルドレツクス、ロベ
ンダゾール、メベンダゾール、メタゾリン、ノコダゾー
ル、オクスフエンダゾール、オキシベンダゾール、オク
スメチジン、パルベンダゾール、ラニチジン、テトラヒ
ドラゾリン、チアメニジン、チナゾリン、チオチジン、
トラゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン等。
ｃ）ジメトキシフエネチルアミンに構造的に類似するも
の：アドレネロン、アレタミン、アミデフリン、アンフ
エタミン、アスパルタム、バメタン、ベタヒスチン、ク
ロルプレナリン、クロルテルミン、ドーパミン、エトリ
プタミン、フエンフルラミン、ノルエピネフリン、トカ
イナイド等。
の：アドレネロン、アレタミン、アミデフリン、アンフ
エタミン、アスパルタム、バメタン、ベタヒスチン、ク
ロルプレナリン、クロルテルミン、ドーパミン、エトリ
プタミン、フエンフルラミン、ノルエピネフリン、トカ
イナイド等。
他の薬物は、アシクロビル、エンビロキシム、エトプ
リン、ニフエジピン、ニモジピン、トリアムテレン、ビ
ダラビン、メチルドーパ、エピネフリン等、及びピペミ
ジン酸、１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシル酸、１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペレジニル）−３−キノリンカルボキシル酸の如きノ
ルフロキサチンに構造的に類似する化合物である。
リン、ニフエジピン、ニモジピン、トリアムテレン、ビ
ダラビン、メチルドーパ、エピネフリン等、及びピペミ
ジン酸、１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボキシル酸、１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペレジニル）−３−キノリンカルボキシル酸の如きノ
ルフロキサチンに構造的に類似する化合物である。
本発明の式Ｉの前駆薬を製造する一般法は次の化学式
で表わす事が出来る。
で表わす事が出来る。
式Ｉの化合物を製造するための第１工程は上に示す式
IIの１級又は２級アミン含有薬物、薬剤又は医薬を、式
III（式中のＸはクロロ、ブロモ、ヨードあるいは容易
に求核置換を行えるトシルの如き基;Yはハロゲンあるい
はピリジニウムイオンの如きアミン共役基、又はｐ−ニ
トロフエノキシ、ジニトロフエノキシ、フルオロフエノ
キシ、ジフルオロフエノキシの如き好適な脱離基（置換
フエノキシ）；R1及びR2は各々独立して、水素、炭素数
１−５のアルキル、置換基がカルボキシル又はC1-5アル
コキシカルボニルである置換アルキルである）のアルキ
ルホルメート化合物と反応せしめるものである。
IIの１級又は２級アミン含有薬物、薬剤又は医薬を、式
III（式中のＸはクロロ、ブロモ、ヨードあるいは容易
に求核置換を行えるトシルの如き基;Yはハロゲンあるい
はピリジニウムイオンの如きアミン共役基、又はｐ−ニ
トロフエノキシ、ジニトロフエノキシ、フルオロフエノ
キシ、ジフルオロフエノキシの如き好適な脱離基（置換
フエノキシ）；R1及びR2は各々独立して、水素、炭素数
１−５のアルキル、置換基がカルボキシル又はC1-5アル
コキシカルボニルである置換アルキルである）のアルキ
ルホルメート化合物と反応せしめるものである。
反応の第１工程は、（式IIから式IV）クロロホルム、
ジクロロメタン、の如きハロゲン化溶媒、又はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタンの如き他の非プロトン性エーテル溶媒、又は酢
酸エチル又はアセトニトリルの如き他の溶媒中で行う。
反応は、−78℃〜50℃で行う事が出来るが、０℃〜室温
で行うのが好適である。
ジクロロメタン、の如きハロゲン化溶媒、又はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタンの如き他の非プロトン性エーテル溶媒、又は酢
酸エチル又はアセトニトリルの如き他の溶媒中で行う。
反応は、−78℃〜50℃で行う事が出来るが、０℃〜室温
で行うのが好適である。
反応の第１工程は、ピリジン、トリエチルアミン、1,
8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ−メチルモ
ルホリノの如き塩基の存在下で行う。反応の第１工程に
より、上式のIVで示す誘導体が得られる。
8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ−メチルモ
ルホリノの如き塩基の存在下で行う。反応の第１工程に
より、上式のIVで示す誘導体が得られる。
式Ｉの化合物を製造する反応の第２工程は、Ｘ部分を
アシル基で置換するものである。反応物として、カルボ
キシル酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩又はカルボ
キシル酸の金属塩を用いる。金属イオンＭはナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなアル
カリ又はアルカリ土類金属から選択され、又は銀、水
銀、亜鉛より選択した金属を用いる事も出来る。反応の
第２工程は、アルコール、水、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、又は酢
酸、プロピオン酸の如き有機酸等のような反応物に対し
て不活性な溶媒中で行う。反応の当工程は室温から用い
た溶媒の沸点で行うが、25°〜150℃が好適である。
アシル基で置換するものである。反応物として、カルボ
キシル酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩又はカルボ
キシル酸の金属塩を用いる。金属イオンＭはナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなアル
カリ又はアルカリ土類金属から選択され、又は銀、水
銀、亜鉛より選択した金属を用いる事も出来る。反応の
第２工程は、アルコール、水、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、又は酢
酸、プロピオン酸の如き有機酸等のような反応物に対し
て不活性な溶媒中で行う。反応の当工程は室温から用い
た溶媒の沸点で行うが、25°〜150℃が好適である。
反応の第１及び第２工程において、中間体生成物IV及
び最終生成物Ｉが、それぞれ形成されるまで反応を続け
る。最終生成物Ｉは、過又は溶媒抽出及び溶媒留去の
如き当業者にとつて常法により、反応混合物中から単離
出来る。
び最終生成物Ｉが、それぞれ形成されるまで反応を続け
る。最終生成物Ｉは、過又は溶媒抽出及び溶媒留去の
如き当業者にとつて常法により、反応混合物中から単離
出来る。
本発明の式Ｉの前駆薬化合物は、１級又は２級アミン
含有の薬物、薬剤、医薬が、治療するのに有効な症状の
治療に用いる事が出来る。例えば、チモロールが選出し
た親薬物である場合にはチモロールを投与するべき多く
の症状の治療にこの前駆薬を用いる事が出来る。
含有の薬物、薬剤、医薬が、治療するのに有効な症状の
治療に用いる事が出来る。例えば、チモロールが選出し
た親薬物である場合にはチモロールを投与するべき多く
の症状の治療にこの前駆薬を用いる事が出来る。
こうして、式Ｉの前駆薬化合物は経口的、局所的、非
経口的に吸収スプレー又は直腸内に無毒性の医薬として
適当な担体、補薬及び賦形薬を含む単位剤形で投与する
事が出来る。
経口的に吸収スプレー又は直腸内に無毒性の医薬として
適当な担体、補薬及び賦形薬を含む単位剤形で投与する
事が出来る。
活性成分を含む薬剤組成物は、例えば錠剤、トロー
チ、ローゼンジ、水性又は油性懸濁剤、散剤、顆粒、乳
剤、硬及び軟カプセル、シロツプ又はエリキシルの如
き、経口投与に良好な形にする事が出来る。経口使用の
ための組成物は、薬剤組成物工業の分野でよく知られる
多くの方法で製造する事が出来る。このような組成物は
１種以上の甘味剤、香料、着色剤、防腐剤より選出して
含有せしめ、薬剤的に優美で口に合う製剤にする事が出
来る。
チ、ローゼンジ、水性又は油性懸濁剤、散剤、顆粒、乳
剤、硬及び軟カプセル、シロツプ又はエリキシルの如
き、経口投与に良好な形にする事が出来る。経口使用の
ための組成物は、薬剤組成物工業の分野でよく知られる
多くの方法で製造する事が出来る。このような組成物は
１種以上の甘味剤、香料、着色剤、防腐剤より選出して
含有せしめ、薬剤的に優美で口に合う製剤にする事が出
来る。
経口用の剤形中には、活性成物を無毒性で医薬として
適当な賦形薬と混合した錠剤を含む。これらの賦形薬
は、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リ
ン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、の如き不活性希釈
剤、トウモロコシデンプン、アルギニン酸の如き顆粒化
剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、アラビアゴムの如
き結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又
はタルクの如き潤滑剤である。錠剤は非糖衣錠にする事
が出来るし、常法に従い、胃腸管での崩壊及び吸収を遅
延させ、長時間効果を持続させるために糖衣錠にする事
が出来る。例えばグリセリルモノステアレート、又はジ
ステアレートの如き作用遅延剤を用いる事が出来る。
適当な賦形薬と混合した錠剤を含む。これらの賦形薬
は、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リ
ン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、の如き不活性希釈
剤、トウモロコシデンプン、アルギニン酸の如き顆粒化
剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、アラビアゴムの如
き結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又
はタルクの如き潤滑剤である。錠剤は非糖衣錠にする事
が出来るし、常法に従い、胃腸管での崩壊及び吸収を遅
延させ、長時間効果を持続させるために糖衣錠にする事
が出来る。例えばグリセリルモノステアレート、又はジ
ステアレートの如き作用遅延剤を用いる事が出来る。
経口用の剤形としては、活性成分を炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、カオリンの如き不活性固形希釈剤と
混合した硬カプセル剤又は活性成分を水、又はピーナツ
油、流動パラフイン、オリーブ油の如き油媒体と混合し
た軟カプセル剤にする事が出来る。
リン酸カルシウム、カオリンの如き不活性固形希釈剤と
混合した硬カプセル剤又は活性成分を水、又はピーナツ
油、流動パラフイン、オリーブ油の如き油媒体と混合し
た軟カプセル剤にする事が出来る。
水性懸濁剤は一般に好適な賦形剤と活性物質と混合せ
しめて含有する。このような賦形剤は例えばカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラ
ビアゴムの如き懸濁剤；レシチンの如き天然産ホスフア
チドである分散剤又は湿潤剤；ポリオキシエチレンステ
アレートの如きアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生
成物；ヘプタデカエチレンオキシセタノールの如きエチ
レンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物；
ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートの如
き、エチレンオキサイドと、脂肪酸及びヘキシトールか
ら得られる部分エステルとの縮合生成物；ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートの如き、脂肪酸及び無
水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオ
キサイドとの縮合生成物である。
しめて含有する。このような賦形剤は例えばカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラ
ビアゴムの如き懸濁剤；レシチンの如き天然産ホスフア
チドである分散剤又は湿潤剤；ポリオキシエチレンステ
アレートの如きアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生
成物；ヘプタデカエチレンオキシセタノールの如きエチ
レンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物；
ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートの如
き、エチレンオキサイドと、脂肪酸及びヘキシトールか
ら得られる部分エステルとの縮合生成物；ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートの如き、脂肪酸及び無
水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオ
キサイドとの縮合生成物である。
油性懸濁液は活性成分を、例えばナンキンマメ油、オ
リーブ油、ゴマ油、ココナツ油の如き植物油、流動パラ
フインの如き鉱油と懸濁して製造する。油性懸濁液は密
ロウ、硬パラフイン、セチルアルコールの如き濃厚化剤
を含有せしめる事が出来る。上述の如き甘味剤、香料を
加えて味の良い製剤にする事が出来る。これらの組成物
はアルコルビン酸の如き抗酸化剤を加えて防腐する事が
出来る。
リーブ油、ゴマ油、ココナツ油の如き植物油、流動パラ
フインの如き鉱油と懸濁して製造する。油性懸濁液は密
ロウ、硬パラフイン、セチルアルコールの如き濃厚化剤
を含有せしめる事が出来る。上述の如き甘味剤、香料を
加えて味の良い製剤にする事が出来る。これらの組成物
はアルコルビン酸の如き抗酸化剤を加えて防腐する事が
出来る。
水を加えて水性懸濁剤にするための散剤及び顆粒剤
は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上
の防腐剤と混合して製造する。好適な分散剤又は湿潤剤
及び懸濁剤は上述の如きものである。さらに、例えば甘
味剤、香料、着色剤の如き賦形剤も含有せしめる事が出
来る。
は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上
の防腐剤と混合して製造する。好適な分散剤又は湿潤剤
及び懸濁剤は上述の如きものである。さらに、例えば甘
味剤、香料、着色剤の如き賦形剤も含有せしめる事が出
来る。
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形にする事が
出来る。油層は、オリーブ油、ナンキンマメ油の如き植
物油、流動パラフインの如き鉱油又はその混合物であ
る。好適な乳化剤はアラビアゴム、トラガカントゴムの
如き天然産ゴム；大豆レシチンの如き天然産ホスフアチ
ド；脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステ
ルを含むソルビタンモノオレエートの如きエステル類；
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートの如き上
述の部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物
である。乳剤は又、甘味剤及び香料を含有せしめる事が
出来る。
出来る。油層は、オリーブ油、ナンキンマメ油の如き植
物油、流動パラフインの如き鉱油又はその混合物であ
る。好適な乳化剤はアラビアゴム、トラガカントゴムの
如き天然産ゴム；大豆レシチンの如き天然産ホスフアチ
ド；脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステ
ルを含むソルビタンモノオレエートの如きエステル類；
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートの如き上
述の部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物
である。乳剤は又、甘味剤及び香料を含有せしめる事が
出来る。
シロツプ剤及びエリキシル剤はグリセロール、ソルビ
トール又は蔗糖の如き甘味剤と製剤化する。このような
製剤は保護剤、防腐剤、香料及び着色剤を含有せしめる
事も出来る。当発明の薬剤組成物は注射用水性又は油性
懸濁剤の形にする事が出来る。この懸濁液は好適な上述
の分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当業者間で既
知の方法で製剤化する。無菌注射剤は、無毒性、非経口
的に適当な希釈剤又は溶媒中注射用溶液又は懸濁剤であ
る。用いる事の出来る好適な担体及び溶媒は水、1,3−
ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム液で
ある。加うるに、無菌不揮発油を従来の如く、溶媒又は
懸濁媒体として用いる事が出来る。この目的には合成モ
ノー又はジグリセライドを含む多くの不揮発油を用いる
事が出来る。オレイン酸の如き脂肪酸も注射用製剤に用
いる事が出来る。
トール又は蔗糖の如き甘味剤と製剤化する。このような
製剤は保護剤、防腐剤、香料及び着色剤を含有せしめる
事も出来る。当発明の薬剤組成物は注射用水性又は油性
懸濁剤の形にする事が出来る。この懸濁液は好適な上述
の分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当業者間で既
知の方法で製剤化する。無菌注射剤は、無毒性、非経口
的に適当な希釈剤又は溶媒中注射用溶液又は懸濁剤であ
る。用いる事の出来る好適な担体及び溶媒は水、1,3−
ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム液で
ある。加うるに、無菌不揮発油を従来の如く、溶媒又は
懸濁媒体として用いる事が出来る。この目的には合成モ
ノー又はジグリセライドを含む多くの不揮発油を用いる
事が出来る。オレイン酸の如き脂肪酸も注射用製剤に用
いる事が出来る。
式Ｉの化合物は又、薬物の直腸内投与のための坐薬の
形で投与出来る。これらの組成物は、薬物を、通常温度
では固形で直腸内温度では溶解して薬物を遊離させるよ
うな非刺激性賦形薬、例えば、ココアバター、ポリエチ
レングリコールと混合して製造する事が出来る。
形で投与出来る。これらの組成物は、薬物を、通常温度
では固形で直腸内温度では溶解して薬物を遊離させるよ
うな非刺激性賦形薬、例えば、ココアバター、ポリエチ
レングリコールと混合して製造する事が出来る。
局所使用には、前駆薬を含むクリーム、軟膏、ゼリ
ー、溶液、懸濁液を当業者に認められた方法で用いる。
ー、溶液、懸濁液を当業者に認められた方法で用いる。
本発明の化合物の治療における投与範囲は、一般に患
者の大きさ、必要性、治療を必要とする苦痛又は病状に
より変化する。しかし一般には、次の投与量が満足のい
くものである。すなわち経口投与には当発明の化合物を
必要とする治療投与量は、分子に基づき、１級又は２級
アミン親薬物の量に類似させる。局所使用には、当発明
の化合物を、0.01％〜2.5％濃度（好適な局所用担体
中）を適用部位に用いるのが良好である。
者の大きさ、必要性、治療を必要とする苦痛又は病状に
より変化する。しかし一般には、次の投与量が満足のい
くものである。すなわち経口投与には当発明の化合物を
必要とする治療投与量は、分子に基づき、１級又は２級
アミン親薬物の量に類似させる。局所使用には、当発明
の化合物を、0.01％〜2.5％濃度（好適な局所用担体
中）を適用部位に用いるのが良好である。
上述から当業者は本発明の本質的な特性を容易に確認
する事が出来、その精神及び態様から逸脱しないで種々
の使用及び条件に適合させるため、本発明を種々変化及
び／又は改良する事が出来る。これらの変化及び／又は
改良は上述の特許請求の範囲内で、正しく正当であるよ
う企図される。
する事が出来、その精神及び態様から逸脱しないで種々
の使用及び条件に適合させるため、本発明を種々変化及
び／又は改良する事が出来る。これらの変化及び／又は
改良は上述の特許請求の範囲内で、正しく正当であるよ
う企図される。
担体と混合せしめ単位投与形を製造する事の出来る活
性成分の量は治療をほどこす宿主、投与経路により変化
する。例えば、ヒトへの経口投与用には、活性成分5mg
〜5gを適当で都合の良い量の担体（全組成物の約５〜90
％で変化せしめる）と混合して用いる。眼用製剤の如き
他の投与形では例えば0.1mg〜5mgの活性成分を含有せし
める。単位投与形中には一般には、活性成分を約0.1mg
〜500mg含有せしめる。
性成分の量は治療をほどこす宿主、投与経路により変化
する。例えば、ヒトへの経口投与用には、活性成分5mg
〜5gを適当で都合の良い量の担体（全組成物の約５〜90
％で変化せしめる）と混合して用いる。眼用製剤の如き
他の投与形では例えば0.1mg〜5mgの活性成分を含有せし
める。単位投与形中には一般には、活性成分を約0.1mg
〜500mg含有せしめる。
しかしながら多くの特殊な患者への投与量は、用いた
化合物の活性、患者の年令、体重、健康状態、性、食
事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬、治療をほ
どこす病気のはげしさ等の要因に依存する事は理解され
よう。
化合物の活性、患者の年令、体重、健康状態、性、食
事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬、治療をほ
どこす病気のはげしさ等の要因に依存する事は理解され
よう。
本発明の制限としてではなく、例示として本発明の態
様を以下の実施例に示す。
様を以下の実施例に示す。
実施例１ Ｎ−クロロメトキシカルボニル−β−（3,4−ジメトキ
シフエニル）エチルアミン 25mlのジクロロメタンに溶かした0.1gのジメトキシフ
エネチル・アミンの氷冷溶液に1.07gの1,8−ビス（ジメ
チルアミノ）ナフタレン（プロトン スポンジR）、次
に0.7gのクロロメチルクロロホルメートを加える。1/2
時間後、冷浴を除き、反応混合物を室温で１晩攪拌す
る。反応混合物を水、3NHCl、水で順々に洗浄し、Na2SO
4で乾燥する。ジクロロメタン層を留去し1.5gの淡黄色
流動性油状物を得る。
シフエニル）エチルアミン 25mlのジクロロメタンに溶かした0.1gのジメトキシフ
エネチル・アミンの氷冷溶液に1.07gの1,8−ビス（ジメ
チルアミノ）ナフタレン（プロトン スポンジR）、次
に0.7gのクロロメチルクロロホルメートを加える。1/2
時間後、冷浴を除き、反応混合物を室温で１晩攪拌す
る。反応混合物を水、3NHCl、水で順々に洗浄し、Na2SO
4で乾燥する。ジクロロメタン層を留去し1.5gの淡黄色
流動性油状物を得る。
NMR（CDCl3）2.76（2H,t,J＝6Hz,ArCH 2）,3.45m,2H,N
HCH 2）,2.83（6H,s,OCH 3）,5.71（2H,s,OCH 2Cl）及び6.
71（m,芳香族）IR（錠剤）3360,2780,1745,1595,1516,1
238,1263cm-1。
HCH 2）,2.83（6H,s,OCH 3）,5.71（2H,s,OCH 2Cl）及び6.
71（m,芳香族）IR（錠剤）3360,2780,1745,1595,1516,1
238,1263cm-1。
実施例２ Ｎ−（アセトキシメトキシ）カルボニル−β−（3,4−
ジメトキシフエニル）エチルアミン 上述のクロロメチルカルバメート（2.4g）を酢酸（50
ml）に溶かし、酢酸銀（2.5g）を加える。これを水浴中
55〜60℃で３時間加熱攪拌する。反応混合物を、セライ
ト中を通過させ液を真空下留去する。残サをエーテル
に溶かし、過する。液を留去し2.3gの淡黄色油状物
を得る。TLCのチエツクでは純品である。
ジメトキシフエニル）エチルアミン 上述のクロロメチルカルバメート（2.4g）を酢酸（50
ml）に溶かし、酢酸銀（2.5g）を加える。これを水浴中
55〜60℃で３時間加熱攪拌する。反応混合物を、セライ
ト中を通過させ液を真空下留去する。残サをエーテル
に溶かし、過する。液を留去し2.3gの淡黄色油状物
を得る。TLCのチエツクでは純品である。
NMR（CDCl3）2.06（3H,s,COMe）,2.76（2H,t,J＝6Hz,
ArCH 2）,3.45（2H,m,NHCH 2）,3.86（6H,s,OMe）,5.16
（1H,t,巾広，NH）,5.68（2H,s,OCH 2O）及び6.73（3H,
m,芳香族）。IR（錠剤）3380,2985,1755,1742,1594,131
5,1262,1241,1220cm-1。
ArCH 2）,3.45（2H,m,NHCH 2）,3.86（6H,s,OMe）,5.16
（1H,t,巾広，NH）,5.68（2H,s,OCH 2O）及び6.73（3H,
m,芳香族）。IR（錠剤）3380,2985,1755,1742,1594,131
5,1262,1241,1220cm-1。
実施例３ １−クロロメトキシカルボニル−２（４−チアゾリル）
ベンズイミダゾール 300mlのクロロホルム中に15.0gのチアベンダゾールを
加えて作製した懸濁液に6gのピリジンを加え、氷浴中で
冷却する。反応混合物にクロロメチルクロロホルメート
（10.6g）を10分間で攪拌下滴下する。得られた透明溶
液を室温で16時間攪拌する。クロロホルム溶液を水洗
後、Na2SO4で乾燥し、留去すると、20.4gの淡黄色固形
物が得られる。EtOAc-CHCl3にて再結晶し、15.07gの表
記化合物を得る。m.p.143-144℃、 NMR（CDCl3）5.9（2H,s,OCH2Cl）,7.2-8.2（5H,m,芳
香族）,8.93（1H,d,J＝3Hz,芳香族）。IR（KBr）3095,1
780,1460,1374,1340,1194,1140,1078cm-1。
ベンズイミダゾール 300mlのクロロホルム中に15.0gのチアベンダゾールを
加えて作製した懸濁液に6gのピリジンを加え、氷浴中で
冷却する。反応混合物にクロロメチルクロロホルメート
（10.6g）を10分間で攪拌下滴下する。得られた透明溶
液を室温で16時間攪拌する。クロロホルム溶液を水洗
後、Na2SO4で乾燥し、留去すると、20.4gの淡黄色固形
物が得られる。EtOAc-CHCl3にて再結晶し、15.07gの表
記化合物を得る。m.p.143-144℃、 NMR（CDCl3）5.9（2H,s,OCH2Cl）,7.2-8.2（5H,m,芳
香族）,8.93（1H,d,J＝3Hz,芳香族）。IR（KBr）3095,1
780,1460,1374,1340,1194,1140,1078cm-1。
実施例４ １−ヨウドメトキシカルボニル−２（４−チアゾリル）
ベンズイミダゾール 上述、チアベンダゾールのクロロメチルカルバメート
（1g）をアセトン（50ml）に溶かし室温でヨウ化ナトリ
ウム（1g）と72時間攪拌する。アセトンを留去し、残サ
をクロロホルムに溶かす。溶液を水、亜硫酸ナトリウム
水、水でそれぞれ洗浄する。クロロホルム溶液を留去し
1.2gの淡黄色固形物を得る。本品はEtOAcにて再結晶を
試みたが分解する傾向にある。
ベンズイミダゾール 上述、チアベンダゾールのクロロメチルカルバメート
（1g）をアセトン（50ml）に溶かし室温でヨウ化ナトリ
ウム（1g）と72時間攪拌する。アセトンを留去し、残サ
をクロロホルムに溶かす。溶液を水、亜硫酸ナトリウム
水、水でそれぞれ洗浄する。クロロホルム溶液を留去し
1.2gの淡黄色固形物を得る。本品はEtOAcにて再結晶を
試みたが分解する傾向にある。
NMR（CDCl3）6.03（2H,s,OCH2I）,7.3-8.1（5H,m,芳
香族）及び8.96（1H,d,J＝3Hz,芳香族）。
香族）及び8.96（1H,d,J＝3Hz,芳香族）。
実施例５ １−（アセトキシメトキシ）カルボニル−２−（４−チ
アゾリル）ベンズイミダゾール チアベンダゾールヨードメチルカルバメート（1.2g）
を酢酸（50ml）に溶かし、酢酸銀0.6gと室温で２時間攪
拌する。反応混合物を過し液を留去する。残サに水
を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液
を水洗しNa2SO4で乾燥する。クロロホルムを留去すると
粘性油状物が得られ（0.9g）ゆつくりと固形化する。酢
酸エチル−ヘキサンで再結晶し0.45gの純アセトキシメ
チルカルバメートを得る。m.p.104-105℃。
アゾリル）ベンズイミダゾール チアベンダゾールヨードメチルカルバメート（1.2g）
を酢酸（50ml）に溶かし、酢酸銀0.6gと室温で２時間攪
拌する。反応混合物を過し液を留去する。残サに水
を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液
を水洗しNa2SO4で乾燥する。クロロホルムを留去すると
粘性油状物が得られ（0.9g）ゆつくりと固形化する。酢
酸エチル−ヘキサンで再結晶し0.45gの純アセトキシメ
チルカルバメートを得る。m.p.104-105℃。
NMR（CDCl3）2.13（3H,s,OAc）,5.91（2H,s,OCH 2O）,
7.3-8.2（5H,m,芳香族）及び8.76（1H,d,J＝3Hz,芳香
族）。IR（KBr）3096,1778,1752,1458,1360,1337,1230,
1210,1194,1050cm-1。m/e317（分子イオン）。
7.3-8.2（5H,m,芳香族）及び8.76（1H,d,J＝3Hz,芳香
族）。IR（KBr）3096,1778,1752,1458,1360,1337,1230,
1210,1194,1050cm-1。m/e317（分子イオン）。
元素分析値 C14H11N3O4Sとして 計算値:C,52.98;H,3.49;N,13.24;S,10.1 実測値:C,52.76;H,3.70;N,13.06;S,10.16 実施例６ ３−（３−クロロメトキシカルボニル−３−tert−ブチ
ルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−モルホリノ
−1,2,5−チアジアゾール チモロール（1.46g）をクロロホルム（50ml）に溶か
し、1,8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロト
ンスポンジR1.00g）を加える。溶液を水浴中で冷却しク
ロロメチルクロロホルメート（0.6g）を５分間で、攪拌
下加える。冷却浴を除き、反応混合物を室温で１晩攪拌
する。水、3N塩酸、水で順々に洗浄する。クロロホルム
溶液をNa2SO4で乾燥後、留去して粘性油状物を得る（1.
72g）。TLCでは本化合物が純品である事を示す。
ルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−モルホリノ
−1,2,5−チアジアゾール チモロール（1.46g）をクロロホルム（50ml）に溶か
し、1,8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロト
ンスポンジR1.00g）を加える。溶液を水浴中で冷却しク
ロロメチルクロロホルメート（0.6g）を５分間で、攪拌
下加える。冷却浴を除き、反応混合物を室温で１晩攪拌
する。水、3N塩酸、水で順々に洗浄する。クロロホルム
溶液をNa2SO4で乾燥後、留去して粘性油状物を得る（1.
72g）。TLCでは本化合物が純品である事を示す。
NMR（CD3）1.46（9H,s,ｔ−ブチル）,2.96（1H,s,O
H，）D2Oで交換可能）,3.3-4.0（10H,巾広m,モルホリノ
Ｈ及びNCH 2）,4.20（1H,m,CHOH）,4.5（2H,m,OCH 2O）及
び5.76（2H,s,OCH 2Cl）。IR（錠剤）3400-3450,1730,15
38,1500,1452,1383,1268,1233,1124,1085cm-1。
H，）D2Oで交換可能）,3.3-4.0（10H,巾広m,モルホリノ
Ｈ及びNCH 2）,4.20（1H,m,CHOH）,4.5（2H,m,OCH 2O）及
び5.76（2H,s,OCH 2Cl）。IR（錠剤）3400-3450,1730,15
38,1500,1452,1383,1268,1233,1124,1085cm-1。
実施例７ ３−〔３−（アセトキシメトキシ）カルボニル−３−te
rt−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル〕−４−モ
ルホリノ−1,2,5−チアジアゾール 実施例６で得られたチモロールのクロロメチルカルバ
メート（1.10g）を酢酸（50ml）に溶かす。酢酸銀（1.2
g）を加える。反応混合物を室温で41/2時間攪拌する。
セライト中を通過させ液を留去する。残サにエーテル
を加え過する。液を留去し1.2gの粘性油状物を得
る。本品は不純物を含有する。シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（酢酸−エチル−ジクロロメタン、2:8で展
開）で精製する。Rf値の低いバンドが目的のアセトキシ
メチルカルバメートである。
rt−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル〕−４−モ
ルホリノ−1,2,5−チアジアゾール 実施例６で得られたチモロールのクロロメチルカルバ
メート（1.10g）を酢酸（50ml）に溶かす。酢酸銀（1.2
g）を加える。反応混合物を室温で41/2時間攪拌する。
セライト中を通過させ液を留去する。残サにエーテル
を加え過する。液を留去し1.2gの粘性油状物を得
る。本品は不純物を含有する。シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（酢酸−エチル−ジクロロメタン、2:8で展
開）で精製する。Rf値の低いバンドが目的のアセトキシ
メチルカルバメートである。
NMR（CDCl3）1.43（9H,ｔ−ブチル）,2.08（2H,s,CH 3
CO）,3.6-3.8（10H,巾広m,モルホリノＨ及びNCH 2）,4.0
-4.3（1H,m,CHOH）,4.43（2H,m,OCH 2C）及び5.73（2H,
s,OCH 2O）。IR（錠剤）3480,1763,1726,1500,1455,137
2,1240cm-1。m/e432（分子イオン）,433（Ｍ＋１）,37
7,287,246,174,etc。
CO）,3.6-3.8（10H,巾広m,モルホリノＨ及びNCH 2）,4.0
-4.3（1H,m,CHOH）,4.43（2H,m,OCH 2C）及び5.73（2H,
s,OCH 2O）。IR（錠剤）3480,1763,1726,1500,1455,137
2,1240cm-1。m/e432（分子イオン）,433（Ｍ＋１）,37
7,287,246,174,etc。
実施例８ １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（４−クロロメトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボキシル酸 ノルフロキサチン（6.4g）を300mlのクロロホルムに
懸濁させる。1.6gのピリジンを加え、氷浴中で冷却す
る。これに2.85gのクロロメチルクロロホルメートを加
える。数分間で透明溶液となる。冷却浴を除き、反応混
合物を室温で16時間攪拌する。クロロホルムを留去し残
サを水中で懸濁させ攪拌して固形物を粉砕する。過し
水洗して生成物を乾燥する。4.9g。クロロホルムで再結
晶し純品を得る。m.p.207-208° NMR（DMSO−d6）1.45（3H,t,J＝7Hz,CH2 CH 3）,3.2-3.
8（8H,m,ピペラジン）,4.61（2H,q,J＝7Hz,CH 2CH3）,5.
93（2H,s,OCH 2Cl）,7.21（1H,d,J＝8Hz,C8−Ｈ）,7.90
（1H,d,J＝14Hz,C5−Ｈ）及び8.93（1H,s,C2−Ｈ）。IR
（KBr）3460,1726,1482,1450,1243cm-1。
ソ−７−（４−クロロメトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボキシル酸 ノルフロキサチン（6.4g）を300mlのクロロホルムに
懸濁させる。1.6gのピリジンを加え、氷浴中で冷却す
る。これに2.85gのクロロメチルクロロホルメートを加
える。数分間で透明溶液となる。冷却浴を除き、反応混
合物を室温で16時間攪拌する。クロロホルムを留去し残
サを水中で懸濁させ攪拌して固形物を粉砕する。過し
水洗して生成物を乾燥する。4.9g。クロロホルムで再結
晶し純品を得る。m.p.207-208° NMR（DMSO−d6）1.45（3H,t,J＝7Hz,CH2 CH 3）,3.2-3.
8（8H,m,ピペラジン）,4.61（2H,q,J＝7Hz,CH 2CH3）,5.
93（2H,s,OCH 2Cl）,7.21（1H,d,J＝8Hz,C8−Ｈ）,7.90
（1H,d,J＝14Hz,C5−Ｈ）及び8.93（1H,s,C2−Ｈ）。IR
（KBr）3460,1726,1482,1450,1243cm-1。
実施例９ １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔４−（アセトキシ−メトキシ）カルボニル−
１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシル酸 実施例８で製造したノルフロキサチンクロロメチルカ
ルバメート（5.6g）をジメチルホルムアミド（50ml）に
溶かし、酢酸ナトリウム（3.5g）と20時間100-105℃で
加熱環流する。真空下ジメチルホルムアミドを留去す
る。残サを水で粉砕し過する。過物を水洗し乾燥す
る。淡黄色固形物を5.2g得る。クロロホルム−ヘキサン
で再結晶し、3.7gの淡白色固形物を得る。m.p.248-250
°。
ソ−７−〔４−（アセトキシ−メトキシ）カルボニル−
１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシル酸 実施例８で製造したノルフロキサチンクロロメチルカ
ルバメート（5.6g）をジメチルホルムアミド（50ml）に
溶かし、酢酸ナトリウム（3.5g）と20時間100-105℃で
加熱環流する。真空下ジメチルホルムアミドを留去す
る。残サを水で粉砕し過する。過物を水洗し乾燥す
る。淡黄色固形物を5.2g得る。クロロホルム−ヘキサン
で再結晶し、3.7gの淡白色固形物を得る。m.p.248-250
°。
NMR（CDCl3）1.6（3H,t,J＝7Hz,CH 2CH3）,2.15（3H,
s,OAc,3.2-3.9（8H,m,ピペラジン−Ｈ）,4.38（2H,q,J
＝7Hz,CH3 CH 2）,5.82（2H,s,OCH 2O）,6.865（1H,d,JH-F
＝7Hz,8−CH）,7.99（1H,d,JH-F＝13Hz,5−CH），及び
8.6（1H,s,2−CH）。IR（KBr）3420-3480,1762,1726,16
35,1486,1256,1222cm-1。m/e435（分子イオン）,391,34
6,320,277,275,245,233,219,etc。
s,OAc,3.2-3.9（8H,m,ピペラジン−Ｈ）,4.38（2H,q,J
＝7Hz,CH3 CH 2）,5.82（2H,s,OCH 2O）,6.865（1H,d,JH-F
＝7Hz,8−CH）,7.99（1H,d,JH-F＝13Hz,5−CH），及び
8.6（1H,s,2−CH）。IR（KBr）3420-3480,1762,1726,16
35,1486,1256,1222cm-1。m/e435（分子イオン）,391,34
6,320,277,275,245,233,219,etc。
元素分析値：C20H22O7N3F・H2Oとして 計算値:C,52.96;H,5.33;N,9.27; 実測値:C,53.41;H,5.31;N,9.75; 実施例10 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔（４−オクタノイロキシメトキシ）−カルボ
ニル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシル
酸 実施例８で製造したノルフロキサチンクロロメチルカ
ルバメート（1.0g）をヘキサメチルホスホリツクトリア
ミド（25ml）に溶かし、ナトリウムオクタノエートと10
0℃で20時間加熱環流する。反応混合物を、水で希釈
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を数
回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると淡褐
色固形物が得られる。クロロホルム−ヘキサンで再結晶
して精製する。
ソ−７−〔（４−オクタノイロキシメトキシ）−カルボ
ニル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボキシル
酸 実施例８で製造したノルフロキサチンクロロメチルカ
ルバメート（1.0g）をヘキサメチルホスホリツクトリア
ミド（25ml）に溶かし、ナトリウムオクタノエートと10
0℃で20時間加熱環流する。反応混合物を、水で希釈
し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出液を数
回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、留去すると淡褐
色固形物が得られる。クロロホルム−ヘキサンで再結晶
して精製する。
NMR（CDCl3）0.9（3H,分裂しない t,CH 3アルキル）,
1.1-2.0（15H,分裂しないm,CH2アルキル及びNCH2CH3）,
2.48（2H,m,COCH 2）,3.2-3.9（8H,m,ピペラジンＨ）,4.
36（2H,q,J＝7Hz,CH3 CH 2N）,5.80（2H,s,OCH 2O）,6.85
（1H,d,JH-F＝7Hz,8−CH）,7.98（1H,d,JH-F＝12Hz,5−
CH）及び8.6（1H,s,2−CH）。IR（KBr）3460,1758,172
6,1634cm-1。
1.1-2.0（15H,分裂しないm,CH2アルキル及びNCH2CH3）,
2.48（2H,m,COCH 2）,3.2-3.9（8H,m,ピペラジンＨ）,4.
36（2H,q,J＝7Hz,CH3 CH 2N）,5.80（2H,s,OCH 2O）,6.85
（1H,d,JH-F＝7Hz,8−CH）,7.98（1H,d,JH-F＝12Hz,5−
CH）及び8.6（1H,s,2−CH）。IR（KBr）3460,1758,172
6,1634cm-1。
実施例11 Ｎ−（１−クロロエトキシカルボニル）−β−（3,4−
ジメトキシフエニル）エチルアミン 50mlのクロロホルムに溶かした3,4−ジメトキシフエ
ネチルアミン（1.8g）の溶液に2.2gのプロトンスポンジ
Rを加える。反応混合物を氷浴中で冷却し、攪拌下1.4g
の１−クロロエチルクロロホルメートを加える。冷却浴
を除き、反応混合物を室温で72時間攪拌する。次に水、
3NHCl、水で順々に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、クロロホルム溶液を留去し、2.1gの粘性油状物を得
る。
ジメトキシフエニル）エチルアミン 50mlのクロロホルムに溶かした3,4−ジメトキシフエ
ネチルアミン（1.8g）の溶液に2.2gのプロトンスポンジ
Rを加える。反応混合物を氷浴中で冷却し、攪拌下1.4g
の１−クロロエチルクロロホルメートを加える。冷却浴
を除き、反応混合物を室温で72時間攪拌する。次に水、
3NHCl、水で順々に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、クロロホルム溶液を留去し、2.1gの粘性油状物を得
る。
NMR（CDCl3）1.75（3H,d,J＝7Hz,CH 3CH）,2.78（2H,
t,J＝6Hz,ArCH 2）,3.4（2H,巾広t,NHCH 2）,3.9（6H,s,O
Me）,4.9（1H,巾広NH）及び6.4-6.85（CHCl及び芳香
族）。IR（錠剤）3350,1722,1512,1260,1240,1138c
m-1。
t,J＝6Hz,ArCH 2）,3.4（2H,巾広t,NHCH 2）,3.9（6H,s,O
Me）,4.9（1H,巾広NH）及び6.4-6.85（CHCl及び芳香
族）。IR（錠剤）3350,1722,1512,1260,1240,1138c
m-1。
実施例12 Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−β−（3,
4−ジメトキシフエニル）エチルアミン 実施例11で製したクロロエチルカルバメート（0.25
g）を酢酸（25）mlに溶かし、酢酸水銀（1.0g）を加え
る。反応混合物を室温で３時間攪拌する。過し液を
室温で真空下留去する。残サをエーテルに溶かし、過
する。エーテルを留去すると0.21gの粘性油状物を純化
合物として得る。分析用試料はシリカゲルカラムで、ク
ロロホルムにて流出して精製して得る。
4−ジメトキシフエニル）エチルアミン 実施例11で製したクロロエチルカルバメート（0.25
g）を酢酸（25）mlに溶かし、酢酸水銀（1.0g）を加え
る。反応混合物を室温で３時間攪拌する。過し液を
室温で真空下留去する。残サをエーテルに溶かし、過
する。エーテルを留去すると0.21gの粘性油状物を純化
合物として得る。分析用試料はシリカゲルカラムで、ク
ロロホルムにて流出して精製して得る。
NMR（CDCl3）1.45（3H,d,J＝7Hz,CH 3CH）,2.06（3H,
s,OAc）,2.76（2H,t,J＝7Hz），ArCH 2）,3.38（2H,t,J
＝7Hz,NHCH 2）,3.9（6H,s,OMe）,5.06（1H,巾広t,NH）
及び6.6-7.0（4H,CHCH3及び芳香族）。IR（錠剤）3345,
1742,1723,1515,1262,1238cm-1。m/e311（M+）,207,16
4,151。
s,OAc）,2.76（2H,t,J＝7Hz），ArCH 2）,3.38（2H,t,J
＝7Hz,NHCH 2）,3.9（6H,s,OMe）,5.06（1H,巾広t,NH）
及び6.6-7.0（4H,CHCH3及び芳香族）。IR（錠剤）3345,
1742,1723,1515,1262,1238cm-1。m/e311（M+）,207,16
4,151。
元素分析値：C15H21NO6として 計算値:C,57.86;H,6.80;N,4.50; 実測値:C,57.67;H,6.80;M,4.60; 実施例13 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔４−（１−クロロエトキシ−カルボニル）−
１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボキシル酸 300mlのクロロホルム中にノルフロキサチン（6.4g）
を懸濁する。これに4.3gのプロトンスポンジRを加え
る。懸濁液を氷浴中で冷却し、4.0gの１−クロロエチル
クロロホルメートを加える。30分後に透明溶液となる。
反応混合物を室温で14時間攪拌する。反応混合物を真空
下、約150mlに濃縮する。形成した結晶を過しクロロ
ホルムで洗浄する。純生成物5.3gを得る。
ソ−７−〔４−（１−クロロエトキシ−カルボニル）−
１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボキシル酸 300mlのクロロホルム中にノルフロキサチン（6.4g）
を懸濁する。これに4.3gのプロトンスポンジRを加え
る。懸濁液を氷浴中で冷却し、4.0gの１−クロロエチル
クロロホルメートを加える。30分後に透明溶液となる。
反応混合物を室温で14時間攪拌する。反応混合物を真空
下、約150mlに濃縮する。形成した結晶を過しクロロ
ホルムで洗浄する。純生成物5.3gを得る。
実施例14 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）
−１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボキシル酸 実施例13で製造したクロロエチルカルバメート（3.0
g）を酢酸（150ml）に懸濁し、酢酸水銀を加える。反応
混合物を室温で96時間攪拌する。酢酸を室温で真空下留
去し、残サをクロロホルムに溶かす。水洗し（３回）、
硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し3.2g
の固形物を白色結晶として得る。ジクロロメタン−酢酸
エチルで再結晶する。m.p.215-217°。
ソ−７−〔４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）
−１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボキシル酸 実施例13で製造したクロロエチルカルバメート（3.0
g）を酢酸（150ml）に懸濁し、酢酸水銀を加える。反応
混合物を室温で96時間攪拌する。酢酸を室温で真空下留
去し、残サをクロロホルムに溶かす。水洗し（３回）、
硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し3.2g
の固形物を白色結晶として得る。ジクロロメタン−酢酸
エチルで再結晶する。m.p.215-217°。
NMR（CDCl3）1.5（3H,d,J＝7Hz,CH 3CH）,1.55（3H,t,
CH 3CH2）,2.06（3H,s,OAc）,3.2-3.9（8H,ピペラジン
Ｈ）,4.33（2H,q,CH3 CH 2）,6.66-7.0（2H,重複８−CH及
びCH3 CH）,7.9（1H,d,JH-F＝12Hz,5−CH）及び8.6（1H,
s,2−CH）。IR（KBr,反射）1753,1715,1627cm-1。m/e44
9（M+）。
CH 3CH2）,2.06（3H,s,OAc）,3.2-3.9（8H,ピペラジン
Ｈ）,4.33（2H,q,CH3 CH 2）,6.66-7.0（2H,重複８−CH及
びCH3 CH）,7.9（1H,d,JH-F＝12Hz,5−CH）及び8.6（1H,
s,2−CH）。IR（KBr,反射）1753,1715,1627cm-1。m/e44
9（M+）。
実施例15 Ｎ−〔（１−クロロエトキシカルボニル）−１−イソプ
ロピルアミノ〕−３−（１−ナフチロキシ）−２−プロ
パノール クロロホルム（100ml）中でプロパノロール塩酸塩
（3.0g）を懸濁し、プロトンスポンジR（4.3g）を加
え、氷浴中で冷却する。１−クロロエチルクロロホルメ
ート（1.5g）を反応混合物中に滴下する。懸濁液は約５
分後に溶液となる。冷却浴を除き、反応混合物を室温で
1.5時間攪拌する。クロロホルム水溶液を、水、3NHCl、
水で順々に洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去す
ると3.6gの粘性油状物を得る。
ロピルアミノ〕−３−（１−ナフチロキシ）−２−プロ
パノール クロロホルム（100ml）中でプロパノロール塩酸塩
（3.0g）を懸濁し、プロトンスポンジR（4.3g）を加
え、氷浴中で冷却する。１−クロロエチルクロロホルメ
ート（1.5g）を反応混合物中に滴下する。懸濁液は約５
分後に溶液となる。冷却浴を除き、反応混合物を室温で
1.5時間攪拌する。クロロホルム水溶液を、水、3NHCl、
水で順々に洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去す
ると3.6gの粘性油状物を得る。
NMR（CDCl3）1.25（6H,d,J＝7Hz,CH(Me)2）,1.8（3H,
d,J＝7Hz,CH3 CH）,3.3-3.6（3H,m,ArOCH 2及びCH(M
e)2）,4.0-4.6（3H,m,NCH 2及びCHOH）,6.61（1H,q,J＝7
Hz,CH3 CH）及び6.7-8.4（7H,m,芳香族）。IR（錠剤）34
50,1715,1583,1270,1248,1108cm-1。
d,J＝7Hz,CH3 CH）,3.3-3.6（3H,m,ArOCH 2及びCH(M
e)2）,4.0-4.6（3H,m,NCH 2及びCHOH）,6.61（1H,q,J＝7
Hz,CH3 CH）及び6.7-8.4（7H,m,芳香族）。IR（錠剤）34
50,1715,1583,1270,1248,1108cm-1。
実施例16 Ｎ−〔（１−アセトキシエトキシカルボニル）−１−
イソプロピルアミノ〕−３−（１−ナフチロキシ）−２
−プロパノール 実施例15で製造したクロロエチルカルバメート（3.6
g）を酢酸（60ml）に溶かし、酢酸水銀（3.2g）を加え
る。反応混合物を室温で72時間攪拌する。酢酸を真空下
留去する。残サをエーテルに溶かし、水、3NHCl、水で
順々に洗浄する。エーテル層をNa2SO4で乾燥し、留去す
ると粘性油状物を得る。少量を取り薄層クロマトグラフ
イーにて、かき取り、少量の不純物を除く。
イソプロピルアミノ〕−３−（１−ナフチロキシ）−２
−プロパノール 実施例15で製造したクロロエチルカルバメート（3.6
g）を酢酸（60ml）に溶かし、酢酸水銀（3.2g）を加え
る。反応混合物を室温で72時間攪拌する。酢酸を真空下
留去する。残サをエーテルに溶かし、水、3NHCl、水で
順々に洗浄する。エーテル層をNa2SO4で乾燥し、留去す
ると粘性油状物を得る。少量を取り薄層クロマトグラフ
イーにて、かき取り、少量の不純物を除く。
NMR（CDCl3）1.20及び1.24（6H,2ダブレツト,J＝7Hz,
CH(CH 3)2）,1.49（3H,d,J＝7Hz,CH 3CH）,2.05（3H,s,OA
c）,3.51（2H,d,J＝7Hz,ArOCH 2）,3.9-4.5（4H,CH(OH)C
H 2及びNCH(CH3)2）,6.80（1H,q,J＝7Hz,CH3 CH）及び6.6
-8.3（7H,,芳香族）。IR（錠剤）3470,1745,1705,1585,
1270,1238,1105,1076cm-1。m/e389（M+）,286,202,160,
144,etc.
CH(CH 3)2）,1.49（3H,d,J＝7Hz,CH 3CH）,2.05（3H,s,OA
c）,3.51（2H,d,J＝7Hz,ArOCH 2）,3.9-4.5（4H,CH(OH)C
H 2及びNCH(CH3)2）,6.80（1H,q,J＝7Hz,CH3 CH）及び6.6
-8.3（7H,,芳香族）。IR（錠剤）3470,1745,1705,1585,
1270,1238,1105,1076cm-1。m/e389（M+）,286,202,160,
144,etc.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/56 Ｃ０７Ｄ 215/56 285/10 285/10 417/04 ２３５ 417/04 ２３５ 521/00 521/00 // Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 471/04 １１４ 471/04 １１４ (Ｃ０７Ｄ 417/04 (Ｃ０７Ｄ 417/04 235:00 235:00 277:00） 277:00）
Claims (11)
- 【請求項１】式： の化合物［式中RR′Ｎは ジアルコキシフェニルアルキルアミノ、 １−（チアゾリル）ベンズイミダゾリル、 （モルホリノチアジアゾリルオキシ−ヒドロキシアルキ
ル）−（ｔ−ブチル）アミノ、 （１−アルキル−６−ハロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−カルボキシキノリル）−ピペラジニルまたは （ナフトキシ−ヒドロキシプロピル）−（イソプロピ
ル）アミノ である； R1及びR2は、水素、アルキル及び置換C1-6アルキル（置
換基がカルボキシあるいはC1-5アルコキシカルボニルで
ある）より成る群から選択したもの； R3はC1-20アルキル、 C2-20アルケニル、 C2-5アルキニル、 アリール、 C6-8アラールキル、 C3-8シクロアルキル、 C3-10シクロアルケニル、 カルボキシC2-20アルキル、 カルボキシC5-20シクロアルキル、 ハロ（C2-20）アルキル、 （C1-5）アルコキシ（C2-10）カルボニルアルキル、 C2-20アルキルスルホキサイド、 カルバミルC2-20アルキル、 カルバミルC2-20アラールキル より成る群から選択したものである。］。 - 【請求項２】RR′Ｎが、 である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
- 【請求項３】R1及びR2が同一又は異種で、 水素、 C1-5アルキル、及び 置換基がカルボキシル又は C1-5アルコキシカルボニルである置換C1-5アルキル より成る群から選択したものであり； R3がC1-10アルキル、 C2-10アルケニル、 C2-5アルキニル、 C3-8シクロアルキル、 カルボキシC5-15シクロアルキル、 カルボキシC2-20アルキル、 C1-15アルコキシ及びC2-10カルボニルアルキル、 より成る群から選択したものである特許請求の範囲第１
項の化合物。 - 【請求項４】R1及びR2が同一又は異種であり、水素及び
C1-5アルキルより選択したもの； R3がC1-10アルキル、カルボキシC2-10アルキル及びC1-5
アルコキシカルボニルC2-10アルキル、より選択したも
のである特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項５】１−（アセトキシメトキシ）カルボニル−
２−（４−チアゾリル）ベンズイミダゾール;3−［３−
（アセトキシメトキシ）カルボニル−３−tert−ブチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］−４−モルホリノ
−1,2,5−チアジアゾール;1−エチル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（アセトキシ
メトキシ）−カルボニル−１−ピペラジニル］−３−キ
ノリンカルボキシル酸;1−エチル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−７−［（４−オクタノイロキ
シメトキシ）−カルボニル−１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボキシル酸;1−エチル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（１−アセトキ
シエトキシ−カルボニル）−１−ピペラジニル］−３−
キノリンカルボキシル酸；及びＮ−［（１−アセトキシ
エトキシカルボニル）−１−イソプロピル−アミノ］−
３−（１−ナフチロキシ）−２−プロパノールより成る
群から選択した特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項６】式： のプロドラッグ［式中RR′Ｎは ジアルコキシフェニルアルキルアミノ、 １−（チアゾリル）ベンズイミダゾリル、 （モルホリノチアジアゾリルオキシ−ヒドロキシアルキ
ル）−（ｔ−ブチル）アミノ、 （１−アルキル−６−ハロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−カルボキシキノリル）−ピペラジニルまたは （ナフトキシ−ヒドロキシプロピル）−（イソプロピ
ル）アミノ である； R1及びR2は、水素、アルキル及び置換C1-6アルキル（置
換基がカルボキシあるいはC1-5アルコキシカルボニルで
ある）より成る群から選択したもの； R3はC1-20アルキル C2-20アルケニル、 C2-5アルキニル、 アリール、 C6-8アラールキル、 C3-8シクロアルキル、 C3-10シクロアルケニル、 カルボキシC2-20アルキル、 カルボキシC5-20シクロアルキル、 ハロ（C2-20）アルキル、 （C1-5）アルコキシ（C2-10）カルボニルアルキル、 C2-20アルキルスルホキサイド、 カルバミルC2-20アルキル、 カルバミルC2-20アラールキル より成る群から選択したものである。］及び好適な製薬
担体から成ることを特徴とするプロドラッグ製剤。 - 【請求項７】RR′Ｎが、 である、特許請求の範囲第６項記載のプロドラッグ製
剤。 - 【請求項８】式:RR′NH ［式中RR′Ｎは ジアルコキシフェニルアルキルアミノ、 １−（チアゾリル）ベンズイミダゾリル、 （モルホリノチアジアゾリルオキシ−ヒドロキシアルキ
ル）−（ｔ−ブチル）アミノ、 （１−アルキル−６−ハロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−カルボキシキノリル）−ピペラジニルまたは （ナフトキシ−ヒドロキシプロピル）−（イソプロピ
ル）アミノである］ の化合物を 式： （式中のＸはハロ、又は容易に求核置換できる基であ
り、Ｙはハロ、アミン共役又は置換フェノキシを表わ
し、R1及びR2は以下に定義するもの）のアルキルホルメ
ートと反応せしめて 式 の化合物を製造し、次に該化合物をカルボキシル酸又は
式R3COO−Ｍの金属塩（式中のＭはアルカリ金属、アル
カリ土類金属、又は銀、水銀、亜鉛より選択した金属で
あり；R3は以下に定義するものである）と反応せしめる
ことを特徴とする式： （式中のRR′Ｎは上記にて定義したものであり； R1及びR2は、水素、アルキル及び置換C1-6アルキル（置
換基がカルボキシ又はC1-5アルコキシカルボニルであ
る）から成る群から選択したもの； R3はC1-20アルキル C2-20アルケニル、 C2-5アルキニル、 アリール、 C6-8アラールキル、 C3-8シクロアルキル、 C3-10シクロアルケニル、 カルボキシC2-20アルキル、 カルボキシC5-20シクロアルキル、 ハロ（C2-20）アルキル、 （C1-5）アルコキシ（C2-10）カルボニルアルキル、 C2-20アルキルスルホキサイド、 カルバミルC2-20アルキル、 カルバミルC2-20アラールキル から選択したものである）の化合物の製造方法。 - 【請求項９】RR′Ｎが である、特許請求の範囲第８項記載の製造方法。
- 【請求項１０】式:RR′NH ［式中RR′Ｎは ジアルコキシフェニルアルキルアミノ、 １−（チアゾリル）ベンズイミダゾリル、 （モルホリノチアジアゾリルオキシ−ヒドロキシアルキ
ル）−（ｔ−ブチル）アミノ、 （１−アルキル−６−ハロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−カルボキシキノリル）−ピペラジニルまたは （ナフトキシ−ヒドロキシプロピル）−（イソプロピ
ル）アミノである］ の化合物を 式： （式中のＸはハロ、又は容易に求核置換できる基であ
り、Ｙはハロゲン、アミン共役又は置換フェノキシ基で
あり、R1及びR2は以下に定義するもの） のアルキルホルメート化合物と反応せしめて 式： の化合物を製造し、次に該化合物をカルボキシル酸又は
式R3COO−Ｍの金属塩（式中のＭはアルカリ金属、アル
カリ土類金属、又は銀、水銀、亜鉛より選択した金属で
あり、R3は以下に定義するものである）と反応せしめる
ことを特徴とする式： （式中のRR′Ｎは上記にて定義したものであり； R1及びR2は同一又は異種の基で、水素及びC1-5アルキル
からなる群より選択したもの； R3はC1-10アルキル カルボキシC2-10アルキル、及び C1-5アルコキシカルボニルC2-10アルキルからなる群よ
り選択したもの）の化合物の製造方法。 - 【請求項１１】RR′Ｎが である、特許請求の範囲第10項記載の製造方法。
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|---|---|---|---|
| US50731683A | 1983-06-23 | 1983-06-23 | |
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|---|---|
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-
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