JPH10502929A - アミン薬物用ジオキソレニルメチルカルバメート前駆成分 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、第１級および第２級アミンから生物学的可逆性の中性プロドラッグを造るための新規オキソジオキソレニルメチルカルバメートの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アミン薬物用ジオキソレニルメチルカルバメート前駆成分 本発明の背景 本発明は、第１級および第２級アミンからの中性プロドラッグの製造において 有用なジオキソレニルメチルカルバメートの使用、並びにかかるプロドラッグの 合成方法に関する。特に、置換された４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１， ３−ジオキソール−４−エンでもって製造される新規プロドラッグが提供される 。 用語“プロドラッグ”は、官能性薬物の誘導体であって、温血動物に投与され たとき該薬物をその活性形態にてその標的活性部位において放出するように“開 裂”する該誘導体を指す。この化合物の酵素的および／または化学的な加水分解 的“開裂”は、該薬物が放出される一方残りの“開裂された”前駆成分は無毒の ままでありかつ無毒の代謝生成物が生成されるように代謝されるように起こる。 アミンであるかもしくはアミン官能基を有する、薬物または調剤または医薬と しても知られている医薬的に活性な化合物は、生理的ｐＨにおいてプロトン化さ れ得、そして体内において 生物学的膜を通じて必ずしも最適に輸送されるとは限らない。イオン化する化合 物については、生体膜を通じての輸送速度は、溶液中の未解離分子の濃度並びに 脂質可溶性に比例すると思える。 吸収を助勢するために極性アミノ基の誘導体化を遂行することがしばしば有利 であり、何故ならこのことは、当該化合物を中性にもしくはより疎水性にそして 従ってより脂質可溶性にし得るからである。カルバミル化はかかる性質をアミン に与え、何故ならカルバメートは生理的ｐＨにおいてイオン化しないからである 。しかしながら、カルバメートエステル潜伏化(latentiation)での成功は、それ が生物学的バリヤーを透過後カルバミン酸およびアルコール成分に加水分解され ねばならないことを必要とする。これは第２級アミンのカルバメートに特に当て はまり、しかしてそれらの加水分解の速度は対応する第１級アミンの該速度より １０⁵ないし１０⁹倍遅い。これに関して、哺乳類においてカルバメートエステル 特異性加水分解酵素が存在するとは思えない。コリンエステラーゼはカルバメー トを加水分解しそしてその過程において可逆的に阻害されるようになるけれども 、その速度は実用的使用にとって遅すぎる。従って、酵素的に加水分解可能なエ ステル官能基を有する変性 カルバメートが、アレクサンダー（米国特許第４，７６０，０５７号）により、 アミン用プロドラッグとして企図された。該エステル成分のエステラーゼ触媒加 水分解は、下記に描かれているように、かかる誘導体からの親アミン（ｐａｒｅ ｎｔ ａｍｉｎｅ）の発生を誘発する。 上記に記載されたアシルオキシアルキルカルバメートにおいて、その分子のア セタールエステル部分は、しばしば、不所望なホルムアルデヒドからもしくはア セトアルデヒドから誘導される。後者の使用は、有用または問題のあり得る新た なキラル中心の導入をもたらす。構造中の他の場所において追加的不整中心を担 持するアミノ薬物への上記の発明の応用は、一対のジ アステレオマーの薬物の形成をもたらし得る。これらのジアステレオマーの加水 分解感受性は相違し得、そして従ってそれらは広範な異なる速度にて加水分解し て親薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）を発生し得る。それ故、生理的ｐＨにおい て生物学的可逆性および中性をプロドラッグに与え、同時に追加的キラル中心を プロドラッグに導入せずもしくは不所望な副生成物を生じないプロドラッグ戦略 が必要である。 下記の構造を有するカルボン酸の２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチル エステルが、種々のカルボキシル含有薬物のためのプロドラッグとして用いられ ている（「ミヤウチ等，ケム・ファーム・ブル（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂ ｕｌｌ．），１９９０，３８，１０７７〜１０７８」，「サアリ等，ジェイ・メ ド・ケム（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．），１９８４，２７，７１３〜７１７」 ）。 ここで、Ｒは、カルボン酸基を含有する薬物である。 ５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステル が、ペニシリン、セファロスポリンおよびチエナマイシン系薬物のＢ−ラクタム 抗生物質におけるカルボン酸基にとってのプロドラッグとして広範に検討されて いる。レナンピシリン（「イケダ等，ジェイ・アンチバイオチックス（Ｊ． Ａ ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），１９８４，３２，４３１６」）は、このプロドラッグ 基を用いる経口的に活性なアンピシリンである。 ２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチル基はまた、下記に示されているよ うなアミノ官能性薬物のアミノ基におけるプロドラッグ成分として用いられてい る（「サカモト等，ケム・ファーム・ブル（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌ ｌ），１９８５，３３，４８７０〜４８７７）」）。 ここで、Ｒ¹Ｒ²Ｎは、アミノ基を含有する薬物である。それは、ノルフロキサシ ンにおけるピペラジノ窒素をアルキル化するのに用いられている（「サカモト等 ，ケム・ファーム・ブル（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ），１９８５，３３ ，４８７０」）。このアルキル化ノルフロキサシンは、ラットへの経口投与 において親薬物を発生させた。 上記のようなオキソジオキソレニルメチル官能基でのアミノ基の直接的アルキ ル化は、プロトン化を受け得かつ依然イオン化性である置換されたアミンをもた らす。即ち、アミノ基の親水性もしくはプロドラッグの溶解性は、このタイプの 変性により有意的には変えられない。 米国特許第４，７６０，０５７号は、第１級または第２級アミンをアルファ− ハロアルキルハロホルメートで処理してアルファ−ハロアルキルカルバメートを 生じせしめ、そしてその後カルボン酸の金属塩での処理によりハロゲンをアシル オキシ基で置き換える工程からなる二段階法により製造されるアルキル化化合物 を開示する。用いられる金属は、アルカリ、アルカリ土類、または銀、水銀等で あり得よう。 しかしながら、この方法の適用は副反応の結果として不良な 収率をもたらし得る場合がある。例えば、銀塩は遊離チオール官能基と相互作用 し得、あるいは水銀塩は高活性化芳香族環および二重結合の水銀化を生じ得よう 。それ故、生理的ｐＨにおいてイオン化に対して感受性の小さい第１級または第 ２級アミンをもたらしかつ既に論じた副反応のないプロドラッグ形成メカニズム が必要とされる。 従って、本発明は、温血動物に投与されたとき、プロドラッグ成分が誘導され る親薬物よりも容易に生物学的に利用され得、局所のおよび胃の粘膜に対して刺 激がより少なくおよび局所の膜例えば眼膜または皮膚に対してより透過性である と特徴づけられる、第１級または第２級アミン官能基を有する薬物または医薬の ための生物学的可逆性のプロドラッグ成分の新規な一段階合成のための出発物質 として有用な新規ジオキソレニルメチルカーボネート誘導体を提供する。 本発明のプロドラッグは慣用の第１級および第２級アミン化合物から形成し、 しかして投与後、元の親成分（ｐａｒｅｎｔ ｍｏｉｅｔｙ）がその治療的活性 部位において放出され得かつ親成分と会合していない開裂された成分が無毒的態 様にて代謝され得るように“開裂”しよう。 本発明はまた、薬物が人体のＧＩ管、直腸、皮膚および眼からより生物学的に 利用され得るように増大された生体膜輸送を提供するために第１級または第２級 アミン官能基を有する医薬または薬物のプロドラッグを提供する。 本発明の更なる利点は、プロドラッグまたはカルバメート保護基からアミン型 親薬物を発生させるために加水分解酵素を利用するプロドラッグ化合物を提供す ることである。本発明の追加的利点は、アミンのプロドラッグであって、反応性 官能基がカルバメートカルボニルから隔たっており、かくして酵素的加水分解が カルバミン酸の発生をもたらしそして該カルバミン酸が速やかな脱カルボキシル 化を受けてアミン親薬物を放出する該プロドラッグを提供することである。 本発明において、以前に報告された系について観察された問題点は解消された 。本発明において、第１級または第２級アミノ官能性の薬物は、下記に示されて いるプロドラッグ成分を生成するように転化される。 オキソドキソレニルメチルカルバメートプロドラッグは、置換された４−ヒド ロキシメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エンでアミノ基をカル バミル化してプロドラッグ成分を生成することにより生じる。 アミノ基のカルバミル化は、生じるプロドラッグに対して次の利点を与える。 （ａ）カルバミル化アミンはイオン化せず、従って有機およびリポイド系に対し てより相容性であり、 （ｂ）変性は、塩基度に本質的に無関係に第１級および第２級アミンに適用可能 であり、 （ｃ）ヒドロキシルのような競争性官能基の存在下での化学的選択性について潜 在性があり、 （ｄ）それらは化学的に安定であり、 （ｅ）Ｒ³およびＲ⁴が同じであるとき、この前駆成分は、追加的キラル中心を有 さないプロドラッグを生成し、並びに （ｆ）オキソジオキソレン環の酵素触媒開環は、下記に示されているように第１ 級または第２級の親アミンの発生を誘発する。 本発明の新規方法は第１級または第２級アミンからの生物学的可逆性のプロド ラッグの生成を提供し、しかしてその際生じるプロドラッグの生理的ｐＨ下での イオン化性は、脂質可溶性が増大されかつ親水性が低減されるようにマスクされ る。更に、本発明の新規方法は、副反応を促進する試薬を使用することなくプロ ドラッグの高収率をもたらす。本発明の要約 本発明に従うと、 式Ｉ： 〔ここで、 は、第１級または第２級アミンであり、そしてＲ¹およびＲ²は同じまたは異なっ ておりもしくは環状第２級アミンを形成するよう結合され得、 Ｒ³は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁴は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁵は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖 または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基 は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキル またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシである。）である。〕 のオキソジオキソレニルメチルカルバメート誘導体である新規プロドラッグが提 供される。 本明細書の目的にとって、用語“プロドラッグ”は、公知の試験済みの第１級 または第２級アミノ官能性薬物（例えば、チモロール、メチルドパ、チアベンダ ゾール、等）の誘導体であって、温血動物に投与されたときに試験済みの薬物の 形態をその標的活性部位において放出するように“開裂”する誘導体を指す。本 発明の化合物の酵素的および／または化学的な加水分解的“開裂”は、試験済み 薬物の形態が放出される一方残りの“開裂された”成分は無毒のままでありかつ 無毒の代謝生成物が生成されるように代謝されるように起こる。本発明の詳細な記載 本発明は、式Ｉ： 〔ここで、 は、第１級または第２級アミンであり、そしてＲ¹およびＲ²は同じまたは異なっ ておりもしくは環状第２級アミンを形成するよう結合され得、 Ｒ³は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁴は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁵は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）である。〕 のオキソジオキソレニルメチルカルバメート誘導体である新規プロドラッグを提 供する。 本発明は更に、患者（動物およびヒト）の胃腸管、直腸、皮膚および眼におい てプロドラッグまたは医薬の生物学的利用能を増大する第１級または第２級アミ ン官能基を有する医薬または薬物のための生物学的可逆性のプロドラッグ成分の 新規な一段階合成における出発物質として用いられる新規オキソジオキソレニル メチルカーボネート誘導体の製造並びに使用に関する。 本発明の新規（オキソジオキソレニルメチル）カーボネート誘導体は、次の式Ｉ Ｉ： 〔ここで、 Ｒ³は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁴は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁵は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｙは、ハロ、第３級アミン塩、ｐ−ニトロフェノキシ、ジニトロフェノキシ、ペ ンタクロロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシ、ピリジニウムイオンま たは４−ジメチルアミノピリジニウムイオンである。〕 により表される。 本発明において、第１級または第２級アミノ官能性の薬物は、下記に示されて いるように誘導化４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール− ４−エンでアミノ基をカルバミル化することによりオキソジオキソレニルメチル カルバメートプロドラッグに転化される。 ここで、Ｙは、ハロ好ましくはクロロもしくはピリジニウムイオンのような共役 アミン(amine conjugated)もしくはｐ−ニトロフェノキシ、ジニトロフェノキシ 、ペンタクロロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等のような良好な離脱性 基である。 種々の活性剤が、患者に投与されたとき有益な効果を提供する。第１級または 第２級アミン官能基を含有しかつ用いられ得る代表的な薬物、製剤または医薬は 、下記に挙げられている。当業者は、下記のそのリストは排他的でなくそして本 発明は他の第１級および第２級アミノ官能性薬物にも同様に適用可能であるとい うことを認識しよう。 次のような第１級および第２級アミンを含有する薬物、製剤または医薬、即ち 、チモロール：アセブタロール、アルブテロ ール、アルプレノロール、アテノロール、ブシンドロール、ブノロール、ブトパ ミン、ブトキサミン、カルブテロール、カルテロロール、コルテロール、デテレ ノール、デクスプロプラノロール、ジアセトロール、ドブタミン、エキサプロロ ール、フェノテロール、フェニリポール、ラボトロール、レボブノロール、メト ロール、メタプロテレノール、メトプロロール、ナドロール、エクスプレノロー ル、パマトロール、ペンブタロール、ピンドロール、ピルブテロール、プラクト ロール、プレナルテロール、プリミドロール、プリジジロール、プロカテロール 、プロプラノロール、キンテレノール、リミテロール、リトドリン、ソトロール 、ソテレノール、スルフィノロール、スルホンテロール、スロクチジル、タゾロ ール、テルブタリン、チプレノロール、チプロピジル、トラモロール、チアベン ダゾール、アルベンダゾール、アルブトイン、アリニジン、アリザプライド、ア ミロライド、アミノレックス、アプリノシド、カンベンダゾール、シメチジン、 クロニジン、シクロベンダゾール、エチンチジン、フェンベンダゾール、フェン メタゾール、フルベンダゾール、フルドレックス、ロベンダゾール、メベンダゾ ール、メタゾリン、ノコダゾール、オクスフェンダゾール、オキ シベンダゾール、オクスメチジン、パルベンダゾール、ラニチジン、テトラヒド ラゾリン、チアメニジン、チナゾリン、チオチジン、トラゾリン、トラマゾリン 、キシロメタゾリン、ジメトキシフェネチルアミン：アドレネロン、アレタミン 、アミデフリン、アンフェタミン、アスパルテーム、バメタン、ベタヒスチン、 クロルプレナリン、クロルテルミン、ドパミン、エトリプタミン、フェンフルラ ミン、ノルエピネフリン、トカイニド等。 他の薬物は、アシクロビル、エンビロキシム、ニフェジピン、ニモジピン、ト リアムテレン、ビダラビン、メチルドパ、エピネフリン、並びにピペミジン酸、 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ ジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸および１−シクロプロピル− ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペレジニル）−３ −キノリンカルボン酸のようなノルフロキサシンに構造的に類似のものである。 式Ｉのプロドラッグ化合物は、親薬物、親医薬または親製剤が有用であるいか なる疾患をも治療するために用いられ得る。例えば、チモロールが選択した親薬 物である場合、該プロドラ ッグは、チモロールが投与されるであろういかなる疾患または治療のためにも用 いられ得る。かくして、本発明のプロドラッグ化合物は、経口的に、局所的に、 非経口的に、吸入スプレーによりまたは直腸に、慣用の無毒性の製薬上許容され 得る担体、アジュバントおよび賦形剤を含有する投与単位処方物にて投与され得 る。 活性成分を含有する医薬用組成物は、経口的使用のために適した形態例えばタ ブレット、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または 顆粒、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、もしくはシロップまたはエリキ シルとしての形態にあり得る。経口的使用のために意図された組成物は、医薬用 組成物の製造のために当業者に知られたいずれかの方法に従って調製され得、そ してかかる組成物は、医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために、甘味料、 風味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択された１種またはそれ以上の薬 剤を含有し得る。 経口的使用のための処方物は、無毒性の医薬上許容され得る賦形剤と混合して 活性成分を含有するタブレットを含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシ ウム、塩化ナトリウム、ラ クトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤，例 えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような顆粒化・崩壊剤，例えばデ ンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤，並びに例えばステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤沢剤であり得る。タブレット は未被覆であり得、あるいはそれらは胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ そしてそれによってより長い期間にわたって持続作用を提供するために公知の技 法により被覆され得る。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリル ジステアレートのような時間遅延物質が用いられ得る。 経口的使用のための処方物はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤例えば炭酸 カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカ プセルとして、もしくは活性成分が水または油媒質例えばラッカセイ油、流動パ ラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えら れ得る。 水性懸濁液は、通常、活性物質を適切な賦形剤と混合して含有する。かかる賦 形剤は、懸濁剤例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント ガムおよびアカシアガム，天然に存在するホスファチド例えばレシチンであり得 る分散または湿潤剤，アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオ キシエチレンステアレート，エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合 生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール，ポリオキシエチレンソルビ ットモノオレエートのような、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシットから 誘導された部分エステルとの縮合生成物，もしくはエチレンオキシドと脂肪酸お よびヘキシット無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物例えばポリオ キシエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１種または それ以上の保存剤例えばエチル、ｎ−プロピルまたはｐ−ヒドロキシベンゾエー ト，１種またはそれ以上の着色剤，１種またはそれ以上の風味剤，並びにスクロ ースまたはサッカリンのような、１種またはそれ以上の甘味料を含有し得る。 油性懸濁液は、活性成分を植物油例えばナンキンマメ油、オリーブ油、ゴマ油 またはヤシ油中にもしくは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによ り処方され得る。油性懸濁 液は、増粘剤例えば蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得 る。上記に記載したような甘味料並びに風味剤が、口にあう経口製剤を提供する ために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添 加により保存され得る。 水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性の粉末および顆粒は、 分散または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の保存剤と混合した活性成 分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、上記に既に挙げたもの により例示される。追加的な賦形剤例えば甘味料、風味料および着色剤もまた、 存在し得る。本発明の製薬用組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態にあり 得る。その油相は、植物油例えばオリーブ油またはナンキンマメ油もしくは鉱油 例えば流動パラフィンもしくはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天 然に存在するガム例えばアカシアガムまたはトラガカントガム，天然に存在する ホスファチド例えばダイズレシチン，並びに脂肪酸およびヘキシット無水物から 誘導された部分エステル例えばソルビタンモノオレエート並びに該部分エステル とエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタン モノオレエートを含めてエステルであり得る。エマルジョンはまた、甘味料およ び風味剤を含有し得る。 シロップおよびエリキシルは、甘味料例えばグリセロール、ソルビットまたは スクロースと共に処方され得る。かかる処方物はまた、粘滑剤、保存剤、風味剤 および着色剤を含有し得る。製薬用組成物は、無菌の注入可能な水性または油性 の懸濁液の形態にあり得る。この懸濁液は、上記に挙げたような適当な分散また は湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。無菌の注入可 能な製剤は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の無菌の注入 可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容され得る賦形剤および溶 媒の中には、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および等張塩化ナトリウ ム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として慣用的 に用いられる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めていず れの無刺激性不揮発性油も用いられ得る。オレイン酸のような脂肪酸もまた、注 入可能剤の調製において用いられる。 上記の式の化合物はまた、薬物の直腸投与のための座薬の形態にて投与され得 る。これらの組成物は、薬物を、常温におい て固体であるがしかし直腸の温度において液体でありそしてそれ故直腸腔中で溶 融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤例えばカカオ脂およびポリエチレン グリコールと混合することにより、調製され得る。 局所的使用については、プロドラッグを含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶 液、懸濁液等が、当該技術において認識されている方法に従って用いられる。当 然、本発明の化合物についての治療的投与量範囲は、患者の大きさおよび要求量 並びに治療されている特定の痛みまたは病気の症状と共に変動しよう。しかしな がら、一般的に言って、次の投与量のガイドラインが十分であろう。経口的には 、本発明の化合物が必要とされる治療的投与量は、一般に、分子基準にて、第１ 級または第２級アミンの親薬物についての投与量に酷似しよう。局所基準にて、 患部への本発明の化合物の約０．０１％ないし約２．５％の濃度（適当な局所用 担体物質中）の適用が、十分であるはずである。 一回分投与の形態を造るために担体物質と一緒にされ得る活性成分の量は、治 療される宿主および特定の投与態様に依り変動しよう。例えば、ヒトの経口的投 与のために意図される処方 物は、総組成物の約５〜約９５パーセントにて変動し得る適切で好都合な量の担 体物質と配合された約５ｍｇないし約５ｇの活性剤を含有し得る。眼用投与の形 態のような他の投与形態は、例えば約０．１ｍｇないし約５ｍｇのような比較的 少ない活性成分を含有する。投与単位の形態は、一般に、約０．１ｍｇないし約 １ｇの間の活性成分を含有しよう。しかしながら、いずれかの特定の患者につい ての特定の投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年令、体重、全般 的な健康度、性別、食事、投与の時機、投与のルート、排泄の速度、薬物の組合 わせ並びに治療を受けている特定の病気の重さを含めて種々の因子に左右されよ う。 本発明の例示としてしかし本発明の限定としてではなく、本発明を具体化する 次の例が与えられる。 例１４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オンの製造 トリホスゲン（６０ｇ）を、エチレンジクロライド（５００ｍＬ）中の３−ヒ ドロキシ−２−ブタノン（４４ｇ）の氷冷溶液に添加した。この反応混合物に、 等容量のエチレンジクロライドで希釈されたＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７２． ７ｇ）を滴下的に添加した。温度は、８℃未満に維持された。該ジメチルアニリ ンの添加が完了した後、反応混合物を氷浴温度にて１５分間撹拌した。氷浴を除 去し、そして混合物を室温まで温めそして２時間撹拌した。この反応混合物を５ ℃に冷却し、そして氷冷３Ｎ塩酸、氷冷水およびブラインで洗浄した。このエチ レンジクロライド溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして約２５０ｍＬに濃縮 した。これを３時間還流し、そして次いで溶媒を蒸発除去して６７．９２ｇの重 量のある残渣を得た。この粗製生成物を、２時間連続的にアルゴンを流しながら １７０℃において加熱した。生じた暗色の生成物を、木炭と共にベンゼン中で煮 沸した。木炭を濾別し、そして濾液を約１００ｍＬに濃縮した。この残渣にヘキ サンを添加し、そして氷浴中に２０分間置いた。形成した結晶を濾過し、そして 氷冷ヘキサンで洗浄して４１．８６ｇの無色の固体を得た。この固体を、ヘキサ ンから再結晶した（４０．１ｇ，７０％収率）。ｍｐ８０ 〜８１℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．０３；ＩＲ（ＫＢｒ）１８００、１ ７３５、１２５６、１１９２、１０１９、７６９ｃｍ^-1。 例２４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンの製造 ４，５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（１１．４ｇ）を、新た に蒸留された四塩化炭素（３５０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１９． ６ｇ）および２，２−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．５ｇ）と 混合し、そしてアルゴン雰囲気下で６時間還流した。還流後反応混合物を氷浴中 で冷却し、そして形成した沈殿物を濾別した。濾液を水およびブラインで洗浄し 、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色の油（２０．５４ ｇ）を得、そしてこの油を蒸留して純粋なモノブロモメチル化合物を ０．４５ｍｍにて沸点９３℃の淡黄色の油（１１．８６ｇ，５４％）として得た 。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）δ２．１５（ｓ，３Ｈ）、４．２１（Ｓ，２Ｈ）； ＩＲ（フィルム）１８２０、１７２８、１３９２、１２０１、１２３６、７６８ ｃｍ^-1。 「エフ・サカモト，エス・イケダ，ジー・ツカモト，ケム・ファーム・ブル（ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．），３２，２２４１〜２２４８（１９８ ４）」，ＪＰ８７６３９８３Ａ２；ＪＰ６２５３９８３，日付８７０３０９（Ｃ Ａ：１０８（７）５６１００ｙ）；ＪＰ８３１５２８７９Ａ２；ＪＰ５８１５２ ８７９，日付：８３０９１０（ＣＡ：１００（１５）１２１０４２ｇ）参照。 例３４−ホルミルオキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンの製 造 アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のトリメチルアミン（３６ｇ）およびギ酸（ １１．４ｇ）の溶液に上記のブロモメチルジオキソレノン（１１．８ｇ）を添加 し、そして室温にて１時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発除去し、そして残渣 を水中に溶解しそしてエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を水およびブラ インで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、淡褐色 の液体（７．６１ｇ，８２％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２（Ｓ ，３Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、８．０９（Ｓ，１Ｈ）。 「エム・アルペギアニ，エフ・ザリニ，イー・ペロン，シンセチック・コミュ ニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），２２ ，１２７７〜１２８２，（１９９２）」参照。 例４４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンの製造 上記のホルミルオキシメチルジオキソレノン（７．６ｇ）をメタノール（１０ ０ｍＬ）中に溶解し、そして０．３ｍＬの３６％塩酸を添加した。室温にて１時 間撹拌後、メタノールを蒸発除去した。残渣をシリカゲル（１００ｇ）のカラム に適用し、そしてエチルアセテートで溶離した。純粋な４−ヒドロキシメチル− ５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（５．５９ｇ，９３％）を、無色 の油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、３．３ ５（ｂｒ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）；ＩＲ（フィルム）３４２８、１８２ ５、１７３５、１２２２、１１８０、１００６ｃｍ^-1。 「エム・アルペギアニ，エフ・ザリニ，イー・ペロン，シンセチック・コミュ ニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），２２ ，１２７７〜１２８２，（１９９２）」参照。 例５（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）−メチルｐ−ニト ロフェニルカーボネートの製造 ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ドキソレン−２−オン（５．５ ９ｇ）およびピリジン（３．７４ｇ）を５０ｍＬのクロロホルム中に溶解し、そ のし氷浴中で冷却した。クロロホルム（５０ｍＬ）中に溶解した４−ニトロフェ ニルクロロホルメート（９．４６ｇ）を、上記の溶液に滴下的に添加した。この 混合物を室温にて１６時間撹拌した。この反応混合物を氷中で冷却し、そして氷 冷１％水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナ トリウム上で乾燥した。有機層を蒸発させると１１．２ｇの粗製生成物がもたら され、しかしてこの生成物をクロロホルム／ヘキサンから結晶化した。形成した 結晶を濾過し、そして氷冷ヘキサン／クロロホルム（１：１）で洗浄して純粋な ４−ニトロフェニルカーボネート（９．１１ｇ，８１％）を得た。ｍｐ１１６〜 １１７°；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２３（ｓ，３Ｈ）、 ５．０５（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、８．３（ｓ，２Ｈ）；¹³Ｃ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．４３、５８．０７、１２１．６９、１２１．３５、１ ３２．１５、１４１．４２、１４５．５７、１５１．６６、１５２．１９、１５ ５．０５；ＩＲ（ＫＢｒ）１７７９、１８１１、１５２５、１２４７、１２２１ 、１２０７ｃｍ^-1。 例６Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソロレン−４−イル）−メチル カルバモイルノルフロキサシンの製造 ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のノルフロキサシン（０．２６ｇ）および ｐ−ニトロフェニル５−メチル−２−オキソジオキソレニルメチルカーボネート （０．２８ｇ）の混合物を、室温にて４８時間撹拌した。この反応混合物を水で 約 ２５ｍＬに希釈し、濾過し、固体を水で洗浄し、そして乾燥した。この生成物は 、０．３ｇの重量であった。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．４１（ｔ，３ Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｂｒ，４Ｈ）、３．６１（ｂｒ，４Ｈ ）、４．５９（ｑ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７ ．９４（ｄ，１Ｈ）、８．８．９６（ｓ，１Ｈ）。 例７５′−メチル−２′−オキソ−１′，３′−ジオキソール−４′−エニル−４′ −メチルカルバモイル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンの製造 氷冷テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−５−メチル −２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン（１．３ｇ）の溶液に、トリホ スゲン（１．０５ｇ）を添加した。この反応混合物に４−ジメチルアミノピリジ ン（１．２８ｇ）の溶液を１５分間で滴下的に添加し、そして窒素雰囲気下で２ 時間氷浴温度にて撹拌した。形成したクロロホルメートの溶液を濾過して沈殿し た４−ジメチルアミノピリジン塩酸塩を除去し、そして氷浴温度に維持されたク ロロホルム（５０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェネチルアミン （１．８１ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ）の溶液に窒素 圧によりテフロン管を通じて移した。この反応混合物を氷浴温度にて１時間撹拌 した後冷却用の該浴を除去し、そして１時間室温まで温めた。テトラヒドロフラ ンおよびクロロホルムを蒸発除去し、残渣をエチルアセテート中に取り、そして １Ｎ塩酸および水で洗浄した。エチルアセテート層を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、そして蒸発させた。１．１９ｇの重量のある残渣をシリカゲル板上で分取用Ｔ ＬＣにより精製して、０．２６ｇの純粋なオキソジオキソレニルメチルカルバメ ートを無色の濃厚な油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．１７（３Ｈ ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｔ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．８６（６Ｈ，ｓ） 、４．７９（２Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｂｒ）および６．７〜６．８３（ｅ Ｈ，ｍ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．１８、３５．３９、４２．２５、 ５３．９５、５５．７１、５５．７６、１１１．１９、１１１．７１、１２０． ５５、１３０．７５、１３３．９１、１３９．７１、１４７．６０、１４８．８ ７、１５２．１５、１５５．２６；ＭＳｍ／ｅ３３７（Ｍ⁺）２０７、１６５、 １５１、１３０。 例８｛３（Ｒ）−｛２−［１−５′−メチル−２′−オキソ−１′，３′−ジオキソ ール−４′−エニル−４′−メチルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］− エチル｝２−ピペリドン−１｝−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンの 製造 ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の［３（Ｒ）−２−ピペリジン−４−イ ル−エチル）２−ピペリドン−１］−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニ ンおよび５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エニルメチルｐ −ニトロフェニルカーボネート（２９０ｍｇ，２ミリモル）の混合物を、室温に て撹拌した。約１時間内に、溶液が得られた。２０時間後反応混合物を水で約３ ５ｍＬに希釈し、そしてエチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブライ ンで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、１．３ｇ の重量のある残渣を得た。これを、セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）（登録 商標）ＬＨ２０（５０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。クロロホ ルムで溶離して、純粋なジオキソレニルメチルカルバメートを樹脂状固体（９５ ４ｍｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９〜２．１ （１３Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｄ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．３５（１ Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ）、２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｍ ）、３．９７（２Ｈ、ｑ），４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、４ ．８３（２Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｂｒ）、７．０１（１Ｈ，ｄ）；¹³Ｃ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．３３、１９．８７μ２１，３８、２５．９５、２８ ．７３、３１．６８、３１．９３、３３．４４、３５．７９、３９．７１、４１ ．３１、４１．９９、４４．２７、４９．８３、５１．７９、５４．５５、１３ ４．１２、１３９．６９、１５２．３５、１５４．３１、１６８．１４、１７４ ．０７；ＨＲＦＡＭＢＳ，ｍ／ｅ５０８．２３１３，Ｘ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₉（Ｍ−１） についての計算値５０８．２２９５。 例９１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン アセトニトリル（３０ｍＬ）中のギ酸（９．２ｇ，０．２モル）の氷冷溶液に 、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２０．２ｇ，０．２モル ）の溶液を撹拌しながら添 加した。アセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解した−ブロモ−ｐ−アニソフェノ ン（３９ｇ，０．１６モル）（酢酸中でのｐ−アニソフェノンの臭素化により製 造された。）をトリエチルアンモニウムホルメートの上記の溶液に添加し、そし てこの反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。形成したトリエチルアンモニウ ムブロマイドを濾別し、そして固体を氷冷アセトニトリルで洗浄した。濾液を蒸 発させて得られた残渣をエチルアセテート中に取り、そして水、水性重炭酸ナト リウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後蒸発させ て、１−ｐ−アニシル−２−ホルミルオキシプロパン−１−オンを淡黄色の油（ ３２．９ｇ，９９％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．５７（ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、６．０９（ｑ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＭｅＣＨ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝５，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．９４ （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．１３（ｓ，１Ｈ，ホルミルＨ）。 上記のホルメートエステルをメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして濃 塩酸（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌した後、 メタノールを蒸発除去した。 残渣をエチルアセテート中に取り、そして洗浄して酸を含まないようにした。溶 媒を蒸発させて黄色の液体（２６．７６ｇ，９４％）を得、しかしてこの液体を 真空蒸留して純粋なヒドロキシケトン（２１．４ｇ，７４％）を得た。ｂｐ１０ ０℃／０．２ｍｍ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ ，Ｍｅ）、１．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、３．８９（ｓ，１Ｈ，ＯＭｅ） 、５．１１（ｍ，１Ｈ，ＭｅＣＨ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．９２ （ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２２．５７、５５．５、６ ８．８１、１１４．０２、１２５．９８、１３０．９７、１６４．１１、２００ ．６２；ＩＲ（フィルム）３４６１、１６７４（Ｃ＝Ｏ）、１６００、１２６１ ｃｍ^-1。分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｏ₃）Ｃ，Ｈ。 例１０ １−フェニル−２−ヒドロキシ−１−プロパノン 例９のやり方と同様なやり方で、標題化合物を合成した。次の分析が得られた 。ｂｐ７２℃／０．４ｍｍ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，３Ｈ，Ｍｅ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）、５．１７３ （ｍ，１Ｈ，ＭｅＣＨ）、７．４５〜７．６２（ｍ，３Ｈ， ＡｒＨ）、７．９０〜７．９５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ＩＲ（フィルム）３４６ ２、１６８３ｃｍ^-1。分析（Ｃ₉Ｈ₁₀Ｏ₂）Ｃ，Ｈ。 例１１４−（ｐ−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−４−エン −２−オン エチレンジクロライド（１００ｍＬ）中の−ヒドロキシアニスフェノン（２０ ．６ｇ，１１４ミリモル）の冷溶液（−５℃）に、トリホスゲン（１３．３ｇ， ４４．８ミリモル）を添加した。−５〜５℃に維持されたこの反応混合物に、エ チレンジクロライド（５０ｍＬ）中に溶解したＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３２ ｇ，２６４ミリモル）を１時間中に滴下的に添加した。この反応混合物を室温に 温め、そして一夜放置した。これを水、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した 。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて淡緑色の固体を得、そ してこの固体をヘキサンから結晶化して純粋なジオキソレノン（１８．５６ｇ， ７８．７％）を無色の結晶として得た。ｍｐ９６〜９７℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）２．３１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、６．９ ６（ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３８（ｄ，Ｊ−４．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１０．４５、５５．３、１１４．４１、１１７．９６、１ ２６．６９、１３３．６１、１３７．３５、１５２．２９（ビニレンＣ＝Ｏ）、 １６０．０６；ＩＲ（ＫＢｒ）１８０５（Ｃ＝Ｏ）、１５１７、１２６０ｃｍ^-1 ；ＥＩＭＳｍ／ｅ２０６（Ｍ⁺）、１３４、１１９。分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｏ₄）Ｃ，Ｈ 。 例１２４−フェニル−５−メチル−１，３−ジオキソール−４−エン−２−オン 例１１に記載されているやり方と同様なやり方で標題化合物を製造し、そして 分析に関して次のものが得られた。ｍｐ８４〜８５℃（ＣＣｌ₄）；¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）２．３７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、７．３９〜７．４７（ｍ，５Ｈ， ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１０．７、１２５．０４、１２５．５３ 、１２８．９３、１２８．９７、１３５．０４、１３７．３７、１５２．１４（ ビニレンＣ＝Ｏ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１８１４（Ｃ＝Ｏ）、１２４５、１１９９ｃ ｍ^-1；ＥＩＭＳｍ／ｅ１７６、１０４、７８。 例１３４−ブロモメチル−５−（ｐ−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソール−４ −エン−２−オン 新たに蒸留した四塩化炭素（２５０ｍＬ）中の１ｃ（１０ｇ，４８．５ミリモ ル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．５ｇ，５３．３ミリモル）およ びベンゾイルペルオキシド（５００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、アル ゴン雰囲気下で１６時間還流した。これを氷浴中で冷却し、そして濾過した。濾 液を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発させ て得られた残渣（１４．４ｇ）を四塩化炭素から結晶化して、純粋なブロモメチ ル誘導体（８．３４ｇ，６０％）を淡黄色の固体として得た。この化合物は、室 温にて放置すると分解する傾向を有していた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３．８ ７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、４．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４７（ｄ，Ｊ−９Ｈｚ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）１９．９４（ＣＨ₂Ｂｒ）、５５．４４、１１４．８、１１６．４９、１２ ７．６２、１２８．４２、１３２．７４、１３９．９３、１５０．８９（Ｃ＝Ｏ ）、１６１．２０；ＩＲ （ＫＢｒ）１８２１（Ｃ＝Ｏ）、１６９１、１６０７、１２５２ｃｍ^-1；ＥＩＭ Ｓｍ／ｅ２８６、２８５（Ｍ⁺）、２０５（Ｍ⁺−Ｂｒ）。４−ブロモメチル−５−フェニル−１，２−ジオキソール−４−エン−２−オン 例１３に記載されているやり方と同様なやり方で標題化合物を製造し、そして 分析に関して次のものが得られた。ｍｐ９６〜９７℃（ヘキサン）；¹Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）４．４４（ｓ，２Ｈ，Ｃｈ₂Ｂｒ）、７．４７〜７．５５（ｍ， ５Ｈ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１９．４５（ＣＨ₂Ｂｒ）、１２４ ．１８、１２５．９１、１２９．３２、１３０．４２、１３４．１１、１３９． ６９、１５０．７２（Ｃ＝Ｏ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１８２３（Ｃ＝Ｏ）；ＥＩＭＳ ｍ／ｅ２５４、２５６（Ｍ⁺）、１７５、１０３、１０４、７７。４−ヒドロキシメチル−５−フェニル−１，３−ジオキソール−４−エン−２− オン アセトニトリル（２０ｍＬ）中の上記の４−ブロモメチル−５−フェニル−１ ，３−ジオキソール−４−エン−２−オン（６．４９ｇ，２５．４ミリモル）お よびギ酸（２．０７ｇ， ４４モル）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（４．１３ｇ，４１ミリモル）を１ ０分間中に滴下的に添加した。氷浴温度にて２０分後、反応混合物を室温にて９ ０分間撹拌した。これを水で約１５０ｍＬに希釈し、そしてエチルアセテートで 抽出した。有機抽出物を順次的に水、水性重炭酸ナトリウム、水およびブライン で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状残渣（ ５．２９ｇ，９４．６％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）５．２０（ｓ，２ Ｈ，ＣＨ₂）、７．４７〜７．５９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、８．１７（ｓ，１Ｈ ，ホルミルＨ）。 上記のホルミルエステル（５．２９ｇ，２４ミリモル）をメタノール（５０ｍ Ｌ）中に溶解し、そして水（１５ｍＬ）で希釈した。この反応混合物に濃塩酸（ ０．５ｍＬ）を添加し、そして室温にて２時間撹拌した。メタノールのほとんど を蒸発除去し、そしてエチルアセテート中に取られた残渣を水、水性重炭酸ナト リウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそし て蒸発させると、固体（４．５９ｇ，９９％）が得られ、しかしてこの固体をク ロロホルム−ヘキサンから結晶化して純粋な４−ヒドロキシメチル−５−フェニ ル −１，３−ジオキソール−４−エン−２−オン（４．２６ｇ，９２％）を得た。 ｍｐ９７〜９８℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２．７３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ， １Ｈ，ＯＨ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂）、７．４５〜７ ．５８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）５４．１２（ＣＨ₂） 、１２４．４５、１２５．９３、１２９．０８、１３１．１、１３７．０８、１ ４０．０４、１５１．９７（ビニレンＣ＝Ｏ）；ＥＩＭＳｍ／ｅ１９２（Ｍ⁺） 、１１８、１０５、９１、７７。分析（Ｃ₁₀Ｈ₈Ｏ₄）Ｃ，Ｈ。 例１４４−ヒドロキシメチル−５−（ｐ−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソール −４−エン−２−オン 標題化合物を例１３においてようにして製造し、そして次の分析が得られた。 ｍｐ１００〜１０１℃（クロロホルム−ヘキサンから）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）、６．９８ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）５４．２６（ＣＨ₂）、５５．４１、１１４．６ １、１１６．９２、１２７．６５、 １３５．７３、１４０．２１、１５１．９５（ビニレンＣ＝Ｏ）、１６０．９９ ；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４、１８１１、１６９９、１６０９、１５１８、１２７ ２ｃｍ^-1；ＥＩＭＳｍ／ｅ２２２（Ｍ⁺）、１４８、１３５、１２１。分析（Ｃ_{1 1} Ｈ₁₀Ｏ₅）Ｃ，Ｈ。 例１５（５−メチル−１，３−ジオキソール−４−エン−２−オン−４−イル）−メチ ルｐ−ニトロフェニルカーボネート ４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレノン¹⁸（５．５９ｇ ，４３ミリモル）およびピリジン（３．７４ｇ，４７ミリモル）をクロロホルム （５０ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。クロロホルム（５０ｍＬ） 中に溶解した４−ニトロフェニルクロロホルメート（９．４６ｇ，４７ミリモル ）を、上記の溶液に滴下的に添加した。この反応混合物を室温にて１６時間撹拌 した後、これを氷中で冷却しそして順次的に氷冷１％水性水酸化ナトリウム、１ Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ して蒸発させて固体（１１．２ｇ）を得、しかしてこの固体をクロロホルム−ヘ キサンから結晶化して純粋な４−ニトロフェ ニルカーボネート３ａ（９．１１ｇ，８１％）を得た。ｍｐ１１６〜１１７℃；¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、５．０５（ｓ，２Ｈ， ＣＨ₂）、７．４１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）９．４３、５８．０７（ＣＨ₂）、１２１．６９、１２５ ．３５、１３２．１５、１４１．４２、１４５．５７、１５１．６６（ビニレン Ｃ＝Ｏ）、１５２．１９、１５５．０５（Ｃ−Ｏ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１８１１（ Ｃ＝Ｏ）、１７７９（Ｃ＝Ｏ）、１５２５、１２４７、１２０７ｃｍ^-1。分析（ Ｃ₁₂Ｈ₉Ｏ₈）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 例１６（５−フェニル−１，３−ジオキソール−４−エン−２−オン−４−イル）−メ チルｐ−ニトロフェニルカーボネート 記載された方法を用いて標題化合物を製造し、そして分析に関して次のものが 得られた。ｍｐ１５７〜１５８℃（ベンゼン−ヘキサンから）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）５．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）、７．４〜５．８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ５９．４３（ＣＨ₂）、１２１．６８、１２３．８３、 １２５．４１、１２６．２６、１２９．３５、１３０．９１、１４２．７５、１ ４５．７４、１５０．８９（ビニレンＣ＝Ｏ）、１５２．１５、１５５．１５（ Ｃ＝Ｏ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１８１５（Ｃ＝Ｏ）、１７８１（Ｃ＝Ｏ）、１５１９ 、１２４２、１２１６ｃｍ^-1；ＥＩＭＳｍ／ｅ３５７（Ｍ⁺）、１７５。分析（ Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＮＯ₈）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 例１７（５−ｐ−メトキシフェニル−１，３−ジオキソール−４−エン−２−オン−４ −イル）−メチルｐ−ニトロフェニルカーボネート 例の処理操作を用いてｍｐ１２９〜１３０℃（クロロホルム−ヘキサンから） ；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、５．２９（ｓ，２ Ｈ，ＣＨ₂）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，アニシルＨ）、７．４２ （ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，アニ シルＨ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ＡｒＨ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）５５．４５、５９．６（ＣＨ₂）、１１４．８３、１１６．０５、１２１．６ ８、１２５．３７、１２７．９３、１３０．１４、１４２．９２、１４５．６９ 、 １５１．０５（ビニレンＣ＝Ｏ）、１５２．１６、１５５．１７（Ｃ＝Ｏ）、１ ６１．５７；ＩＲ（ＫＲｒ）１８２６（Ｃ＝Ｏ）、１７７１（Ｃ＝Ｏ）、１６１ ６、１５２１、１２５２、１２１３ｃｍ^-1；ＥＩＭＳｍ／ｅ３８７（Ｍ⁺）、３ ４３、３００、２５８。分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＮＯ₉）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 例１８４−［（３′４′−ジメトキシフェネチル）カルバモイル］メチル−５−フェニ ル−１，２−ジオキソール−４−エン−２−オン ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェネチルアミン （０．９０５ｇ，５ミリモル）および５−フェニル−１，３−ジオキソール−４ −エン−２−オン−４−イル）−メチルｐ−ニトロフェニルカーボネート（１． ７９ｇ，５ミリモル）の溶液を、室温にて１６時間静置した。この反応混合物を 水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてエチルアセテートで抽出した。有機抽出物を 、順次的に水、１Ｎ塩酸、氷冷２％水性炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗 浄した。この抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて淡黄色の泡 体（ｆｏａｍ）（２．０１ｇ）を得、しかしてこの泡体をシリ カゲル板上でクロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）（登録商標）を用い る分取用ＴＬＣにより精製した。エチルアセテート−ヘキサン（３５：６５）で 溶離して純粋なカルバメート（１．４７ｇ，７４％）を油として得、しかしてこ の油は放置すると固化した。クロロホルム−ヘキサンからの結晶化により、分析 サンプルを調製した。ｍｐ１１１〜１１２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２．７ ８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂）、３．４５〜３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｎ ＨＣＨ₂）、３．８９（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ）、４．８６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、５ ．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）、６．７３〜６．８６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７． ４８〜７．５３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．６１〜７．６６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３５．４９、４２．４２、５５．５、５５．８ ６、５５．９１、１１１．５２、１１１．９８、１２０．６９、１２４．２８、 １２６．０３、１２９．１３、１３０．２８、１３０．８３、１３３．４５、１ ４１．１３、１４７．８７、１４９．１５、１５１．３４（ビニレンＣ＝Ｏ）、 １５５．２６（Ｃ＝Ｏ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７０（Ｎ−Ｈ）、１８２６（Ｃ＝ Ｏ）、１７１８（Ｃ＝Ｏ）、１５１６、１２３５ｃｍ^-1； ＦＡＢＭＳｍ／ｅ３９９（Ｍ⁺）、２０８、１７５；ＨＲＭＳ（Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯ₇） についての計算値３９９．１３１８，測定値３９９．１３１７。分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₁ ＮＯ₇）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 例１９４−［（３′，４′−ジメトキシフェネチル）カルバモイル］メチル−５−メチ ル−１，３−ジオキソール−４−エン−２−オン ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂）、３．４２（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂）、３．８６（ｓ ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ）、４．９７（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、６．７〜６．８３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ ）；¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）９．１８、３５．３８、４２．２５、５３．９ ４（ビニル性ＣＨ₂）、５５．７１、５５，７６、１１１．１９、１１１．７２ 、１２０．５６、１３０．７５、１３３．９１、１３９．７１、１４７．６、１ ４８．８８、１５２．１５（ビニレンＣ＝Ｏ）、１５５．２６（Ｃ＝Ｏ）、；Ｉ Ｒ（フィルム）３３６８（Ｎ−Ｈ）、１８１８（Ｃ＝Ｏ）、１７２２（Ｃ＝Ｏ） 、１５１９、 １２６７ｃｍ^-1；ＥＩＭＳｍ／ｅ３３７（Ｍ⁺）、２０７、１６４、１５１、１ ３０。分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₇）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 例２０ ラット血漿における加水分解 ３，４−ジメトキシフェネチルアミンのジオキソレニルメチルカルバメートの 加水分解の過程を、清潔な（ｎｅａｔ）ラット血漿中で３７℃にてジメトキシフ ェネチルアミンの形成を測定することにより調べた。その反応は、サーモスタッ トを備えた水浴中において３７℃にて前もって平衡化された反応媒質に該カルバ メートのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を添加することにより開始され た。ラット血漿中の該カルバメートの初期濃度は４．３×１０^-3Ｍであり、そし てＤＭＳＯの濃度は１０％であった。サンプル（１００μＬのアセトニトリルは ３０秒間渦動混合されて血漿蛋白質が沈殿せしめられ、そして１０，０００×ｇ にて５分間遠心作用に付された。上澄み液が直接注入され、そしてＨＰＬＣによ り分析された。用いられたＨＰＬＣカラムは、同様な３ｃｍガードカラムと結合 された１０ｃｍスフェリ（ｓｐｈｅｒｉ）−５ＲＰ−１８カラムであった。ジメ トキシフェネチルアミンの分析のために用いられた 移動相は、１分当たり２ｍＬの流速における、０．５ｍＬ／Ｌの８５％リン酸お よび０．５ｍＬ／Ｌのトリエチルアミンを含有する水中の３０％ｖ／ｖのアセト ニトリルであった。濃度は、可変波長ＵＶ検出器を用いて２８０ｎｍにて測定さ れた。これらの条件下でのジメトキシフェネチルアミンの保持時間は、５．８分 であった。３７℃におけるラット血漿中での生成物ジメトキシフェネチルアミン への該ジオキソレニルメチルカルバメートの加水分解についての半減期は、１１ 分であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年６月２５日 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉ 〔ここで、 は、プロ成分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）と結合して式Ｉの化合物を生成させる第１ 級または第２級アミノ官能性薬物であり、そしてＲ¹およびＲ²は同じまたは異な っておりもしくは前記官能性薬物が環状第２級アミンである場合結合され得、 Ｒ³は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₂〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁴は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₂〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁵は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₂〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）である。〕 の医薬活性化合物。 ９．式II 〔ここで、 Ｒ³は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁴は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁵は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、 ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシである。） であり、そして Ｙは、ハロ、ｐ−ニトロフェノキシ、ジニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノ キシまたはペンタフルオロフェノキシ、ピリジニウムイオンまたは４−ジメチル アミノピリジニウムイオンである。〕 の誘導体４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エン からなるプロドラッグ成分。 １０．Ｙがハロである、請求の範囲第９項のプロドラッグ成分。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ 〔ここで、 は、第１級または第２級アミンであり、そしてＲ¹およびＲ²は同じまたは異なっ ておりもしくは環状第２級アミンを形成するよう結合され得、 Ｒ³は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニ ル（ここで、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₂アルキルオキシである。）であり、 Ｒ⁴は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁵は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）である。〕 の化合物。 ２． Ｒ³がＨもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁴がＨもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ⁵が水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆ アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロロ 、ブロモ、ヨード、ニ トロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシである。）で ある、 請求の範囲第１項の化合物。 ３． 第１級または第２級アミンが医薬的に活性な化合物である、請求の範囲第 １項の化合物。 ４． 第１級または第２級アミンが、チモロール、チアベンダゾール、ノルフロ キサシン、ジメトキシフェネチルアミン、プロプラノロール、アテノロール、ピ ンドロール、メチルドパ、エピネフリン、ドパミン、メトプロロール、カルテロ ロール、ピペミジン酸および｛３（Ｒ）−｛２−［１−（５′−メチル−２′− オキソ−１′，３′−ジオキソール−４′−エニル−４′−メチルカルバモイル ）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝２−ピペリドン−１｝−アセチル−３（ Ｒ）−メチル−β−アラニンから成る群から選択される、請求の範囲第３項の医 薬的に活性な化合物。 ５． ｛３（Ｒ）−｛２−［１−（５′−メチル−２′−オキソ−１′，３′− ジオキソール−４′−エニル−４′−メチルカルバモイル）−ピペリジン−４− イル］−エチル｝２−ピペリドン−１｝−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−ア ラニンで ある、請求の範囲第１項の化合物。 ６． 請求の範囲第１項の化合物および適当な医薬用担体からなる、医薬用組成 物。 ７． 請求の範囲第５項の化合物および適当な医薬用担体からなる、医薬用組成 物。 ８． 痛みまたは病気の症状を呈するヒト以外の温血動物において痛みまたは病 気の症状を軽減する方法であって、痛みまたは病気の症状に対して有効な量の請 求の範囲第１項の化合物を該温血動物に投与することからなる上記方法。 ９． 式ＩＩ 〔ここで、 Ｒ³は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、 ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルオキシである。） であり、 Ｒ⁴は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、 Ｒ⁵は、水素、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ₁〜 Ｃ₆アルケニル、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボキシアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アル キルオキシである。）であり、そして Ｙは、ハロ、第３級アミン塩、ｐ−ニトロフェノキシ、ジニトロフェノキシ、ペ ンタクロロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシ、ピリジニウムイオンま たは４−ジメチルアミノピリジニウムイオンである。〕 の誘導体化４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−エ ンからなるプロドラッグ成分。 １０． Ｙがハロである、請求の範囲第９項のプロドラッグ成 分。 １１． Ｙがクロロまたはブロモである、請求の範囲第９項のプロドラッグ成分 。 １２． Ｙがｐ−ニトロフェノキシである、請求の範囲第９項のプロドラッグ成 分。 １３． Ｙがピリジニウムカチオン、４−ジメチルアミノピリジニウムカチオン である、請求の範囲第９項のプロドラッグ成分。