JP2510839B2 - 薬剤における第一級及び第二級アミン官能基のための生物変換性プロドラッグ成分として有用な新規なｎ−（アシルオキシ−アルコキシ）カルボニル誘導体類の新規な製造方法 - Google Patents
薬剤における第一級及び第二級アミン官能基のための生物変換性プロドラッグ成分として有用な新規なｎ−（アシルオキシ−アルコキシ）カルボニル誘導体類の新規な製造方法Info
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Description
【０００１】この発明は薬剤における第一級及び第二級
アミン官能基のための生物変換性（bioreversible)プロ
ドラッグ成分として有用な新規なＮ−（アシルオキシ−
アルコキシ）カルボニル誘導体の新規な一段階製造法に
関する。
アミン官能基のための生物変換性（bioreversible)プロ
ドラッグ成分として有用な新規なＮ−（アシルオキシ−
アルコキシ）カルボニル誘導体の新規な一段階製造法に
関する。
【０００２】イオン化する化合物においては、生物膜を
介しての輸送速度は非解離分子の濃度と脂質溶解性とに
比例するように見える。吸収を促進するために極性基の
導入を行なうのが、化合物をより疎水性にしそれ故より
脂溶性にする理由からしばしば有利である。カルバミル
化はカルバメートがイオン化しないことからアミンにそ
のような性質を付与する。しかしながら、カルバミン酸
エステルによる潜在化（lotention)の成功はそれが生物
学的障壁を通過して侵入した後にカルバミン酸とアルコ
ール部分とに加水分解されるべきことを要求する。この
ことは特に第二級アミンのカルバメートの場合に当ては
まり、そのイン・ビトロ（in vitro）の加水分解の速度
は対応する第一級アミンのそれより１０5 〜１０9 倍遅
い。この点に関して、哺乳動物においてはカルバミン酸
エステルの特異的加水分解酸酵素は無いように見える。
コリンエステラーゼはカルバメートを加水分解し反応工
程で可逆的に阻害されるようになるが、速度が余りにも
遅く実用にならない。そのため酵素的に加水分解可能な
エステル官能基を有する改変されたカルバメートがアミ
ンのプロドラッグとして企画された。エステラーゼで触
媒されたエステル部分の加水分解は下に図示したような
誘導体からの親アミン（parent amine) 再生の引金とな
る。
介しての輸送速度は非解離分子の濃度と脂質溶解性とに
比例するように見える。吸収を促進するために極性基の
導入を行なうのが、化合物をより疎水性にしそれ故より
脂溶性にする理由からしばしば有利である。カルバミル
化はカルバメートがイオン化しないことからアミンにそ
のような性質を付与する。しかしながら、カルバミン酸
エステルによる潜在化（lotention)の成功はそれが生物
学的障壁を通過して侵入した後にカルバミン酸とアルコ
ール部分とに加水分解されるべきことを要求する。この
ことは特に第二級アミンのカルバメートの場合に当ては
まり、そのイン・ビトロ（in vitro）の加水分解の速度
は対応する第一級アミンのそれより１０5 〜１０9 倍遅
い。この点に関して、哺乳動物においてはカルバミン酸
エステルの特異的加水分解酸酵素は無いように見える。
コリンエステラーゼはカルバメートを加水分解し反応工
程で可逆的に阻害されるようになるが、速度が余りにも
遅く実用にならない。そのため酵素的に加水分解可能な
エステル官能基を有する改変されたカルバメートがアミ
ンのプロドラッグとして企画された。エステラーゼで触
媒されたエステル部分の加水分解は下に図示したような
誘導体からの親アミン（parent amine) 再生の引金とな
る。
【化３】 上式中、ＲＲ′Ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は更に下で定義
する通りである。
する通りである。
【０００３】本明細書の目的のために、「プロドラッ
グ」（prodrug)の用語は既知の立証された第一級及び第
二級アミノ官能基薬剤の誘導体（例えばチモロール、メ
チルドパ、チアベンダゾール等）を表わし、この誘導体
は温血動物に投与した場合、その標的部位または活性部
位において立証された薬剤形態を放出するように“分裂
する”（cleaves)。本発明の化合物の酵素的及び／また
は化学的な加水分解的“分裂”は立証された薬剤形態が
放出される一方、残りの“分裂した”部分は無毒のまま
であり、そしてそれが無毒の代謝産物が生産されるよう
に代謝されるようにして起こる。
グ」（prodrug)の用語は既知の立証された第一級及び第
二級アミノ官能基薬剤の誘導体（例えばチモロール、メ
チルドパ、チアベンダゾール等）を表わし、この誘導体
は温血動物に投与した場合、その標的部位または活性部
位において立証された薬剤形態を放出するように“分裂
する”（cleaves)。本発明の化合物の酵素的及び／また
は化学的な加水分解的“分裂”は立証された薬剤形態が
放出される一方、残りの“分裂した”部分は無毒のまま
であり、そしてそれが無毒の代謝産物が生産されるよう
に代謝されるようにして起こる。
【０００４】米国特許出願第５０７，３１６号（１９８
３）（特開昭６０−２３３５９）は上に記載した一般式
に該当する化合物とその製造方法を開示している。前に
述べた特許の解説はそのような構造を作る方法は二段階
の工程、すなわち第一級または第二級アミンをハロギ酸
α−ハロアルキルと処理してカルバミン酸α−ハロアル
キルを得、次いでカルボン酸の金属塩（使用する金属は
アルカリ、アルカリ土類、または銀、水銀などであるこ
とができる。）で処理することによりハロゲンをアシル
オキシ基で置換するものであることを容易に示してい
る。
３）（特開昭６０−２３３５９）は上に記載した一般式
に該当する化合物とその製造方法を開示している。前に
述べた特許の解説はそのような構造を作る方法は二段階
の工程、すなわち第一級または第二級アミンをハロギ酸
α−ハロアルキルと処理してカルバミン酸α−ハロアル
キルを得、次いでカルボン酸の金属塩（使用する金属は
アルカリ、アルカリ土類、または銀、水銀などであるこ
とができる。）で処理することによりハロゲンをアシル
オキシ基で置換するものであることを容易に示してい
る。
【０００５】しかしこの方法の適用は副反応が起る結果
低収率になるという実例がある。例えば銀塩は遊離のチ
オール官能基と反応することができ、または水銀塩は高
度に活性化された芳香族環と二重結合の水銀化を生起す
ることができる。そこでＮ−（アシルオキシアルコキ
シ）カルボニル誘導体をより好便にまたよりよい選択性
をもって作る必要性が存在する。
低収率になるという実例がある。例えば銀塩は遊離のチ
オール官能基と反応することができ、または水銀塩は高
度に活性化された芳香族環と二重結合の水銀化を生起す
ることができる。そこでＮ−（アシルオキシアルコキ
シ）カルボニル誘導体をより好便にまたよりよい選択性
をもって作る必要性が存在する。
【０００６】本発明によれば、以下の式（Ｉ）：
【化４】 （式中、Ｘは (a) ニトロ、ハロ（フッ素、塩素等）、シアノ等；ア
ルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ペンチル等の
ような１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニ
ル；アルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ペンチ
ル等の１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフェニ
ル；トリハロメチル、トリハロメチルチオ、トリハロメ
チルスルホニル、トリハロメチルスルフェニルから成る
群より選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換
されているフェニルまたは (b) トリフルオロエチル、トリクロロエチル等のよう
なＣ1-5 ポリハロアルキル、及びメチルスルホニルメチ
ル、エチルスルホニルプロピル、プロピルスルホニルメ
チル及びメチルスルホニルブチル等のようなＣ2-12アル
キルスルホニルアルキルから成る群より選ばれる基であ
り；Ｒ1 とＲ2 とは同一であるかまたは異なることがで
き、水素またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル等のような１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル；アルコキシ基がメチル、プロピル、ペンチル等のよ
うに１〜５個の炭素原子を有する、置換されたＣ1-5 ア
ルコキシカルボニルアルキル；フェニルのようなアリー
ル及びベンジルのようなアラルキルから成る群より選ば
れる。Ｒ3 はメチル、エチル、ヘキシル、ヘキサデシル
等のような１〜２０個の炭素原子を有するアルキル；ア
リル、ブテニル、オクテニル、デセニル、ヘキサデセニ
ル等のような２〜２０個の炭素原子を有するアルケニ
ル；プロパルギルのような２〜５個の炭素原子を有する
アルキニル；フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル等
のようなアリール；ベンジル、トリル等のような７〜１
０個の炭素原子を有するアラルキル；シクロヘキシル、
シクロペンチル、シクロオクチル等のような３〜８個の
炭素原子を有するシクロアルキル；シクロヘキセニル、
シクロプロペニル、シクロデセニル等のような３〜１０
個の炭素原子を有するシクロアルケニル；サクシニル、
グルタリルのようなアルキルが２〜２０個の炭素原子を
有するカルボキシアルキル；カルボキシシクロヘキシ
ル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロデシ
ル、カルボキシシクロヘプタデシルのようなシクロアル
キルが５〜２０個の炭素原子を有するカルボキシシクロ
アルキル；アルキル部分はエチル、ペンチル、ヘプチ
ル、オクチル、デシル、ヘキサデシル等のように２〜２
０個の炭素を有し、ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素また
はフッ素であるクロロヘキシル、クロロペンチル等のよ
うなハロアルキル；アルキル部分はメトキシカルボニル
メチル、ブトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニ
ルヘキシル等のように２〜１０個の炭素原子を有し、ま
たアルコキシ部分はカルべトキシヘキシル等のようにＣ
1-5 であるアルコキシカルボニルアルキル；アルキル基
がエチルスルフィニルプロピル基のように２〜２０個の
炭素原子を持つアルキルスルホキシド；ヘキシルカルボ
キサミドのように２〜２０個の炭素原子を持つカルバミ
ル基で置換されたアルキルまたはアラルキル基；フリル
モルホリニル、オキサゾリジニル、ピリジル、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、ピロリル、１，２，５−チアゾリ
ル等のような１〜３個の環を有し、環の中に一つまたは
それ以上の窒素、硫黄または酸素原子を有する飽和また
は不飽和のモノまたはポリ複素環基である。）の新規な
試薬を使用して式
ルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ペンチル等の
ような１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニ
ル；アルキル部分がメチル、エチル、プロピル、ペンチ
ル等の１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフェニ
ル；トリハロメチル、トリハロメチルチオ、トリハロメ
チルスルホニル、トリハロメチルスルフェニルから成る
群より選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換
されているフェニルまたは (b) トリフルオロエチル、トリクロロエチル等のよう
なＣ1-5 ポリハロアルキル、及びメチルスルホニルメチ
ル、エチルスルホニルプロピル、プロピルスルホニルメ
チル及びメチルスルホニルブチル等のようなＣ2-12アル
キルスルホニルアルキルから成る群より選ばれる基であ
り；Ｒ1 とＲ2 とは同一であるかまたは異なることがで
き、水素またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル等のような１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル；アルコキシ基がメチル、プロピル、ペンチル等のよ
うに１〜５個の炭素原子を有する、置換されたＣ1-5 ア
ルコキシカルボニルアルキル；フェニルのようなアリー
ル及びベンジルのようなアラルキルから成る群より選ば
れる。Ｒ3 はメチル、エチル、ヘキシル、ヘキサデシル
等のような１〜２０個の炭素原子を有するアルキル；ア
リル、ブテニル、オクテニル、デセニル、ヘキサデセニ
ル等のような２〜２０個の炭素原子を有するアルケニ
ル；プロパルギルのような２〜５個の炭素原子を有する
アルキニル；フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル等
のようなアリール；ベンジル、トリル等のような７〜１
０個の炭素原子を有するアラルキル；シクロヘキシル、
シクロペンチル、シクロオクチル等のような３〜８個の
炭素原子を有するシクロアルキル；シクロヘキセニル、
シクロプロペニル、シクロデセニル等のような３〜１０
個の炭素原子を有するシクロアルケニル；サクシニル、
グルタリルのようなアルキルが２〜２０個の炭素原子を
有するカルボキシアルキル；カルボキシシクロヘキシ
ル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロデシ
ル、カルボキシシクロヘプタデシルのようなシクロアル
キルが５〜２０個の炭素原子を有するカルボキシシクロ
アルキル；アルキル部分はエチル、ペンチル、ヘプチ
ル、オクチル、デシル、ヘキサデシル等のように２〜２
０個の炭素を有し、ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素また
はフッ素であるクロロヘキシル、クロロペンチル等のよ
うなハロアルキル；アルキル部分はメトキシカルボニル
メチル、ブトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニ
ルヘキシル等のように２〜１０個の炭素原子を有し、ま
たアルコキシ部分はカルべトキシヘキシル等のようにＣ
1-5 であるアルコキシカルボニルアルキル；アルキル基
がエチルスルフィニルプロピル基のように２〜２０個の
炭素原子を持つアルキルスルホキシド；ヘキシルカルボ
キサミドのように２〜２０個の炭素原子を持つカルバミ
ル基で置換されたアルキルまたはアラルキル基；フリル
モルホリニル、オキサゾリジニル、ピリジル、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、ピロリル、１，２，５−チアゾリ
ル等のような１〜３個の環を有し、環の中に一つまたは
それ以上の窒素、硫黄または酸素原子を有する飽和また
は不飽和のモノまたはポリ複素環基である。）の新規な
試薬を使用して式
【化５】 （式中、ＲＲ′Ｎは第一級または第二級アミン薬剤を表
わし、またＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りであ
る。）の新規なＮ−（アシルオキシ−アルコキシ）カル
ボニル誘導体類を製造する新規な方法が提供される。
わし、またＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りであ
る。）の新規なＮ−（アシルオキシ−アルコキシ）カル
ボニル誘導体類を製造する新規な方法が提供される。
【０００７】従って、本発明の目的は第一級または第二
級アミン官能基を有し、温血動物に投与した場合それが
誘導されるもとの親の薬剤（parent drug)に比べてより
容易に生体利用され、局所及び胃粘膜により刺激が少な
く、また局所膜例えば眼膜または皮膚をよりよく浸透し
得ることを特徴とする薬剤または薬物のための生物変換
性プロドラッグ部分の新規な一段階合成のための出発物
質として有用な新規な（アシルオキシアルコキシ）カル
ボネート誘導体を提供することにある。
級アミン官能基を有し、温血動物に投与した場合それが
誘導されるもとの親の薬剤（parent drug)に比べてより
容易に生体利用され、局所及び胃粘膜により刺激が少な
く、また局所膜例えば眼膜または皮膚をよりよく浸透し
得ることを特徴とする薬剤または薬物のための生物変換
性プロドラッグ部分の新規な一段階合成のための出発物
質として有用な新規な（アシルオキシアルコキシ）カル
ボネート誘導体を提供することにある。
【０００８】本発明の更なる目的は投与に続いてもとの
親部分がその治療的部位または活性部位において放出さ
れ、更に分裂部分が親部分と連合しないで無毒の形に代
謝されることを可能ならしめる形で“分裂”するような
慣用の第一級及び第二級アミン化合物のプロドラッグ形
態を提供することにある。
親部分がその治療的部位または活性部位において放出さ
れ、更に分裂部分が親部分と連合しないで無毒の形に代
謝されることを可能ならしめる形で“分裂”するような
慣用の第一級及び第二級アミン化合物のプロドラッグ形
態を提供することにある。
【０００９】本発明の他の目的は薬剤が人体の胃腸管、
直腸、皮膚及び眼からよりよく生体利用され得るように
増加した生体膜輸送を与える第一級及び第二級アミン官
能基を有する薬物または薬剤のプロドラッグを提供する
ことにある。
直腸、皮膚及び眼からよりよく生体利用され得るように
増加した生体膜輸送を与える第一級及び第二級アミン官
能基を有する薬物または薬剤のプロドラッグを提供する
ことにある。
【００１０】本発明の更なる目的は加水分解酵素を利用
してプロドラッグまたはカルバメート保護基から親のア
ミン形薬剤を生成するプロドラッグ化合物を提供するこ
とにある。
してプロドラッグまたはカルバメート保護基から親のア
ミン形薬剤を生成するプロドラッグ化合物を提供するこ
とにある。
【００１１】本発明の更に他の目的はエステル官能基が
カルバメートのカルボニルから離れており、そのため酵
素的加水分解によってカルバミン酸の生成に導かれ、こ
のカルバミン酸が急速に脱炭酸されてアミン親薬剤を放
出するアミンのプロドラッグを提供することである。
カルバメートのカルボニルから離れており、そのため酵
素的加水分解によってカルバミン酸の生成に導かれ、こ
のカルバミン酸が急速に脱炭酸されてアミン親薬剤を放
出するアミンのプロドラッグを提供することである。
【００１２】本発明のこれらの及び他の目的及び利点は
以下の記載から明らかになるであろう。
以下の記載から明らかになるであろう。
【００１３】発明は患者（動物及び人間）の胃腸管、直
腸、皮膚及び眼における当該プロドラッグまたは薬物の
生体有効性を増加する第一次または第二次アミン官能基
を有する薬剤または薬物のための生物変換性プロドラッ
グ部分の新規な一段階合成における出発物質として使用
される新規な（アシルオキシアルキル）カルボネート誘
導体の製造及び使用に関する。発明の新規な（アシルオ
キシアルキル）カルボネート誘導体は次の式：
腸、皮膚及び眼における当該プロドラッグまたは薬物の
生体有効性を増加する第一次または第二次アミン官能基
を有する薬剤または薬物のための生物変換性プロドラッ
グ部分の新規な一段階合成における出発物質として使用
される新規な（アシルオキシアルキル）カルボネート誘
導体の製造及び使用に関する。発明の新規な（アシルオ
キシアルキル）カルボネート誘導体は次の式：
【化６】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前に定義した通りで
ある。）で表わされ、次の一般的な反応工程で製造する
ことができる。
ある。）で表わされ、次の一般的な反応工程で製造する
ことができる。
【化７】
【００１４】式（Ｉ）の化合物を製造する方法はヒドロ
キシ（フェノール性）化合物Ｘ−ＯＨ（II）を式（III)
（式中、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素、またはピリジニ
ウムまたはイミダゾリウムのような共役アミン（amine
conjugate)であり、またＺは塩素、臭素またはヨウ素で
ある。）のハロホルメートと反応させることから成る。
この反応はクロロホルム、ジクロロメタン等のような非
プロトン性のハロゲン化された溶媒またはエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中で実行され
る。反応はピリジン、トリエチルアミン、１，８−ビス
（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ−メチルモリホリン
及び４−ジメチルアミノピリジン等のような塩基の存在
下−７８℃乃至１００℃、より好ましくは０℃乃至室温
の温度で実行することができる。
キシ（フェノール性）化合物Ｘ−ＯＨ（II）を式（III)
（式中、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素、またはピリジニ
ウムまたはイミダゾリウムのような共役アミン（amine
conjugate)であり、またＺは塩素、臭素またはヨウ素で
ある。）のハロホルメートと反応させることから成る。
この反応はクロロホルム、ジクロロメタン等のような非
プロトン性のハロゲン化された溶媒またはエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中で実行され
る。反応はピリジン、トリエチルアミン、１，８−ビス
（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ−メチルモリホリン
及び４−ジメチルアミノピリジン等のような塩基の存在
下−７８℃乃至１００℃、より好ましくは０℃乃至室温
の温度で実行することができる。
【００１５】得られた化合物（IV）のＺ部分はカルボン
酸のアルカリまたはアルカリ土類塩またはカルボン酸の
金属塩のような反応物質の存在下でアシル基に置き換え
られる。金属イオンＭはナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウムのようなアルカリまたはアルカリ土
類金属から選ばれるか、または銀、水銀、亜鉛等から選
ばれる金属であることができる。置換反応はアルコー
ル、水、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、または酢酸、プロピオン酸のような有機酸 R3CO2H
等の反応物質に対して不活性な溶媒中で実行することが
できる。反応のこの段階は周辺温度または室温から、使
用する特定の溶媒の沸点（還流下）までの間、より好ま
しくは２５℃乃至１５０℃で実行される。
酸のアルカリまたはアルカリ土類塩またはカルボン酸の
金属塩のような反応物質の存在下でアシル基に置き換え
られる。金属イオンＭはナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウムのようなアルカリまたはアルカリ土
類金属から選ばれるか、または銀、水銀、亜鉛等から選
ばれる金属であることができる。置換反応はアルコー
ル、水、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、または酢酸、プロピオン酸のような有機酸 R3CO2H
等の反応物質に対して不活性な溶媒中で実行することが
できる。反応のこの段階は周辺温度または室温から、使
用する特定の溶媒の沸点（還流下）までの間、より好ま
しくは２５℃乃至１５０℃で実行される。
【００１６】最終生産物（Ｉ）は反応混液から濾過また
は溶媒中への抽出とこれに引き続く溶媒の蒸発のような
当該技術分野でよく知られた方法により単離される。
は溶媒中への抽出とこれに引き続く溶媒の蒸発のような
当該技術分野でよく知られた方法により単離される。
【００１７】新規な（アシルオキシアルキル）カルボネ
ート誘導体は先行技術〔米国特許出願第５０７，３１６
号（１９８３）〕の中で開示された化合物を製造する新
規な一段階の方法において出発物質として使用される。
ート誘導体は先行技術〔米国特許出願第５０７，３１６
号（１９８３）〕の中で開示された化合物を製造する新
規な一段階の方法において出発物質として使用される。
【００１８】この特許は式：
【化８】 （式中、ＲＲ′Ｎは第一級または第二級アミン薬剤を表
わし、またＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前に定義した通りであ
る。）の第一級及び第二級アミン薬剤のＮ−（アシルオ
キシアルコキシ）カルボニル誘導体を開示している。本
発明はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノンのような非プロトン性極性溶
媒及び所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
イミダゾール、ピラゾール、１，２，４−トリアゾール
等のような触媒の存在下で０℃〜１００℃、より好まし
くは２５℃〜６０℃の温度においてＲＲ′ＮＨを下の式
（Ｉ）：
わし、またＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前に定義した通りであ
る。）の第一級及び第二級アミン薬剤のＮ−（アシルオ
キシアルコキシ）カルボニル誘導体を開示している。本
発明はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノンのような非プロトン性極性溶
媒及び所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
イミダゾール、ピラゾール、１，２，４−トリアゾール
等のような触媒の存在下で０℃〜１００℃、より好まし
くは２５℃〜６０℃の温度においてＲＲ′ＮＨを下の式
（Ｉ）：
【化９】 の新規な試薬と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る新規
な反応を開示する。
な反応を開示する。
【００１９】ＲＲ′Ｎはその上に第一級及び第二級アミ
ン官能基を有する何れかの薬剤、製剤または薬物を表わ
すことができる。使用することができ、第一級または第
二級アミン官能基をその上に有する典型的な薬剤、製剤
または薬物はチモロール、ノルフロキサシン、ジメトキ
シフエネチルアミン、プロプラノロール、アテノロー
ル、ピンドロール、ベタキサロール及びメチルドパであ
る。
ン官能基を有する何れかの薬剤、製剤または薬物を表わ
すことができる。使用することができ、第一級または第
二級アミン官能基をその上に有する典型的な薬剤、製剤
または薬物はチモロール、ノルフロキサシン、ジメトキ
シフエネチルアミン、プロプラノロール、アテノロー
ル、ピンドロール、ベタキサロール及びメチルドパであ
る。
【００２０】種々な活性剤は患者に投与すると有益な効
果を与える。使用することができ、第一級または第二級
アミン官能基をその上に有する代表的な薬剤、製剤また
は薬物を下に掲げる。当業者は、下表は排他的なもので
はなく、本発明は他の第一級及び第二級アミン官能基を
含む薬剤に対しても同様に適用されることを理解するで
あろう。
果を与える。使用することができ、第一級または第二級
アミン官能基をその上に有する代表的な薬剤、製剤また
は薬物を下に掲げる。当業者は、下表は排他的なもので
はなく、本発明は他の第一級及び第二級アミン官能基を
含む薬剤に対しても同様に適用されることを理解するで
あろう。
【００２１】ａ） チモロールに類似する薬剤、製剤ま
たは薬物：アセブタロール、アルブテロール、アルプレ
ノロール、アテノロール、ブシンドロール、ブノロー
ル、ブトパミン、ブトキサミン、カルブテロール、カル
テロロール、コルテロール、デテレノール、デクスプロ
プラノロール、ジアセトロール、ドブタミン、エキサプ
ロロール、フェノテロール、フェニリポール、ラボトロ
ール、レボブノロール、メトロール、メタプロテレノー
ル、メトプロロール、ナドロール、エクスプレノロー
ル、パマトロール、ペンブタロール、ピンドロール、ピ
ルブテロール（pirbuterol) 、プラクトロール、プレナ
ルテロール、プリミドロール、プリジジロール、プロカ
テロール、プロプラノロール、クインテレノール、リミ
テロール、リトドリン、ソトロール、ソテレノール、ス
ルフイノロール、スルホンテロール、スロクチジル、タ
ゾロール、ターブタリン、チプレノロール、チプロピジ
ル、トラモロール等。
たは薬物：アセブタロール、アルブテロール、アルプレ
ノロール、アテノロール、ブシンドロール、ブノロー
ル、ブトパミン、ブトキサミン、カルブテロール、カル
テロロール、コルテロール、デテレノール、デクスプロ
プラノロール、ジアセトロール、ドブタミン、エキサプ
ロロール、フェノテロール、フェニリポール、ラボトロ
ール、レボブノロール、メトロール、メタプロテレノー
ル、メトプロロール、ナドロール、エクスプレノロー
ル、パマトロール、ペンブタロール、ピンドロール、ピ
ルブテロール（pirbuterol) 、プラクトロール、プレナ
ルテロール、プリミドロール、プリジジロール、プロカ
テロール、プロプラノロール、クインテレノール、リミ
テロール、リトドリン、ソトロール、ソテレノール、ス
ルフイノロール、スルホンテロール、スロクチジル、タ
ゾロール、ターブタリン、チプレノロール、チプロピジ
ル、トラモロール等。
【００２２】ｂ） チアベンダゾールと構造的に類似す
るもの：アルベンダゾール、アルブトイン、アリニジ
ン、アリザプリド、アミロリド、アミノレックス、アプ
リノシド、カンベンダゾール、シメチジン、クロニジ
ン、シクロベンダゾール、エチンチジン、フエンベンダ
ゾール、フエンメタゾール、フルベンダゾール、フルド
レックス、ロベンダゾール、メベンダゾール、メタゾリ
ン、ノコダゾール、オクスフエンダゾール、オキシベン
ダゾール、オクスメチジン、パーベンダゾール、ラニチ
ジン、テトラヒドラゾリン、チアメニジン、チナゾリ
ン、チオチジン、トラゾリン、トラマゾリン、キシロメ
タゾリン等。
るもの：アルベンダゾール、アルブトイン、アリニジ
ン、アリザプリド、アミロリド、アミノレックス、アプ
リノシド、カンベンダゾール、シメチジン、クロニジ
ン、シクロベンダゾール、エチンチジン、フエンベンダ
ゾール、フエンメタゾール、フルベンダゾール、フルド
レックス、ロベンダゾール、メベンダゾール、メタゾリ
ン、ノコダゾール、オクスフエンダゾール、オキシベン
ダゾール、オクスメチジン、パーベンダゾール、ラニチ
ジン、テトラヒドラゾリン、チアメニジン、チナゾリ
ン、チオチジン、トラゾリン、トラマゾリン、キシロメ
タゾリン等。
【００２３】ｅ） ジメトキシフェネチルアミンと構造
的に類似するもの：アドレネロン、アレタミン、アミデ
フリン、アンフエタミン、アスパルテーム、バメタン、
ベタヒスチン、クロルプレナリン、クロルテルミン、ド
パミン、エトリプタミン、フエンフルラミン、ノルエピ
ネフリン、トカイニド等。
的に類似するもの：アドレネロン、アレタミン、アミデ
フリン、アンフエタミン、アスパルテーム、バメタン、
ベタヒスチン、クロルプレナリン、クロルテルミン、ド
パミン、エトリプタミン、フエンフルラミン、ノルエピ
ネフリン、トカイニド等。
【００２４】他の薬剤はアシクロビル、エンビロキシ
ム、エトプリン、ニフエジピン、ニモジピン、トリアム
テレン、ビダラビン、メチルドパ、エピネフリン及びピ
ペミジン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸及び１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペレジニル）−３−キノリンカルボン酸のよ
うなノルフロキサシンに構造的に類似するものである。
ム、エトプリン、ニフエジピン、ニモジピン、トリアム
テレン、ビダラビン、メチルドパ、エピネフリン及びピ
ペミジン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸及び１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペレジニル）−３−キノリンカルボン酸のよ
うなノルフロキサシンに構造的に類似するものである。
【００２５】本発明の式（Ｖ）のプロドラッグ化合物は
親の薬剤、薬物または製剤が有効な如何なる状態の治療
にも使用することができる例えばチモロールが選ばれた
親薬剤である場合、プロドラッグはチモロールが投与さ
れる如何なる状態または治療にも使用することができ
る。
親の薬剤、薬物または製剤が有効な如何なる状態の治療
にも使用することができる例えばチモロールが選ばれた
親薬剤である場合、プロドラッグはチモロールが投与さ
れる如何なる状態または治療にも使用することができ
る。
【００２６】かくして、式（Ｖ）のプロドラッグ化合物
は通常の無毒な製薬的に受容し得る担体、アジュバント
（adjuvonts)及び賦形剤を含む単位投与処方により経口
的、局所的、非経口的、吸入噴霧法または直腸経由で投
与することができる。
は通常の無毒な製薬的に受容し得る担体、アジュバント
（adjuvonts)及び賦形剤を含む単位投与処方により経口
的、局所的、非経口的、吸入噴霧法または直腸経由で投
与することができる。
【００２７】活性成分を含む医薬組成物は経口使用に適
した剤形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性また
は油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬または
軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルとするこ
とができる。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物
の製造者にとって当該技術分野でよく知られた如何なる
方法によっても調製することができ、またそのような組
成物は製薬的に優美で美味な製剤を得るために甘味剤、
香味剤、着色剤及び防腐剤から成る群より選ばれる一つ
またはそれ以上の添加剤を含むことができる。
した剤形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性また
は油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬または
軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルとするこ
とができる。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物
の製造者にとって当該技術分野でよく知られた如何なる
方法によっても調製することができ、またそのような組
成物は製薬的に優美で美味な製剤を得るために甘味剤、
香味剤、着色剤及び防腐剤から成る群より選ばれる一つ
またはそれ以上の添加剤を含むことができる。
【００２８】経口使用のための組成は無毒な製薬的に受
容し得る賦形剤との混合物として活性成分を含有する錠
剤を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、
食塩、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム
のような不活性の希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばと
うもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱
粉、ゼラチンまたはアカシアゴム、及び滑沢剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク
であることができる。錠剤はコーティングしないかまた
は崩壊と胃腸管からの吸収を遅らせそれによって長時間
に渡り作用を持続させるために公知の技術でコーティン
グすることができる。例えば、グリセリルモノステアレ
ートまたはグリセリルジステアレートのような時間を遅
延させる物質を使用することができる。
容し得る賦形剤との混合物として活性成分を含有する錠
剤を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、
食塩、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム
のような不活性の希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばと
うもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱
粉、ゼラチンまたはアカシアゴム、及び滑沢剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク
であることができる。錠剤はコーティングしないかまた
は崩壊と胃腸管からの吸収を遅らせそれによって長時間
に渡り作用を持続させるために公知の技術でコーティン
グすることができる。例えば、グリセリルモノステアレ
ートまたはグリセリルジステアレートのような時間を遅
延させる物質を使用することができる。
【００２９】経口使用のための組成はまた、活性成分を
不活性の固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセ
ル、または活性成分を水または油培地、例えば落花生
油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する軟ゼラ
チンカプセルとして提供することもできる。
不活性の固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセ
ル、または活性成分を水または油培地、例えば落花生
油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する軟ゼラ
チンカプセルとして提供することもできる。
【００３０】水性懸濁液は通常適当な賦活剤との混合物
として活性成分を含む。そのような賦活剤は懸濁剤、例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカン
トゴム及びアカシアゴム；自然界に存在するリン脂質で
あることができる分散剤または湿潤剤、例えばレシチ
ン；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと
長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデ
カエチレンオキシセタノール；ポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレートのような脂肪酸とヘキシトールか
ら誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生
成物；または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導され
る部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであ
る。水性懸濁液はまた、一つまたはそれ以上の防腐剤、
例えばエチル、ｎ−プロピル、またはｐ−ヒドロキシ安
息香酸；一つまたはそれ以上の着色剤；一つまたはそれ
以上の香味剤；また一つまたはそれ以上の砂糖またはサ
ッカリンのような甘味剤を含むこともできる。
として活性成分を含む。そのような賦活剤は懸濁剤、例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカン
トゴム及びアカシアゴム；自然界に存在するリン脂質で
あることができる分散剤または湿潤剤、例えばレシチ
ン；アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと
長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデ
カエチレンオキシセタノール；ポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレートのような脂肪酸とヘキシトールか
ら誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生
成物；または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導され
る部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであ
る。水性懸濁液はまた、一つまたはそれ以上の防腐剤、
例えばエチル、ｎ−プロピル、またはｐ−ヒドロキシ安
息香酸；一つまたはそれ以上の着色剤；一つまたはそれ
以上の香味剤；また一つまたはそれ以上の砂糖またはサ
ッカリンのような甘味剤を含むこともできる。
【００３１】油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落
花生油、オリーブ油、ごま油またはココナツ油、または
流動パラフィンのような鉱物油に懸濁することにより処
方することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろ
う、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むこと
ができる。美味な経口製剤を提供するために上に示した
ような甘味剤及び香味剤を添加することができる。これ
らの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加に
よって保存することができる。
花生油、オリーブ油、ごま油またはココナツ油、または
流動パラフィンのような鉱物油に懸濁することにより処
方することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろ
う、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むこと
ができる。美味な経口製剤を提供するために上に示した
ような甘味剤及び香味剤を添加することができる。これ
らの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加に
よって保存することができる。
【００３２】水の添加によって水性懸濁液を調製するの
に適した分散性粉末及び顆粒は分散剤または湿潤剤、懸
濁剤及び一つまたはそれ以上の防腐剤との混合物の形で
活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤及び懸
濁剤は既に上で述べたもので例示されている。その他の
賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在さ
せることができる。
に適した分散性粉末及び顆粒は分散剤または湿潤剤、懸
濁剤及び一つまたはそれ以上の防腐剤との混合物の形で
活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤及び懸
濁剤は既に上で述べたもので例示されている。その他の
賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在さ
せることができる。
【００３３】本発明の医薬組成物はまた、水中油形乳剤
の形とすることができる。油層は植物油、例えばオリー
ブ油若しくは落花生油、または鉱物油、例えば流動パラ
フィンまたはこれらの混合物とすることができる。適当
な乳化剤は自然界に存在するゴム、例えばアカシアゴム
またはトラガカントゴム；自然界に存在するリン脂質、
例えば大豆レシチン；及び脂肪酸とヘキシトール無水物
から誘導される部分エステルを含むエステル、例えばソ
ルビタンモノオレート、及び当該部分エステルとエチレ
ンオキシドの縮合生産物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレートとすることができる。乳剤はまた
甘味剤及び香味剤を含むこともできる。
の形とすることができる。油層は植物油、例えばオリー
ブ油若しくは落花生油、または鉱物油、例えば流動パラ
フィンまたはこれらの混合物とすることができる。適当
な乳化剤は自然界に存在するゴム、例えばアカシアゴム
またはトラガカントゴム；自然界に存在するリン脂質、
例えば大豆レシチン；及び脂肪酸とヘキシトール無水物
から誘導される部分エステルを含むエステル、例えばソ
ルビタンモノオレート、及び当該部分エステルとエチレ
ンオキシドの縮合生産物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレートとすることができる。乳剤はまた
甘味剤及び香味剤を含むこともできる。
【００３４】シロップとエリキシルは甘味剤、例えばグ
リセリン、ソルビトールまたは砂糖と共に処方すること
ができる。そのような組成はまた保護剤、防腐剤及び香
味剤及び着色剤を含むこともできる。医薬組成物は無菌
の注射可能な水性または油性懸濁液の形とすることがで
きる。この懸濁液は上に述べたような適当な分散剤また
は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の方法により処方す
ることができる。無菌の注射可能な製剤は無毒の非経口
的に受容可能な希釈剤または溶媒による無菌の注射可能
な溶液または懸濁液とすることができる。使用すること
のできる受容可能な賦形剤及び溶媒には水、１，３−ブ
タンジオール、リンゲル（Ringer）溶液及び等張食塩溶
液がある。その上、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁
用培地として慣例的に使用される。この目的のためいず
れの温和な不揮発性油も合成のモノまたはジグリセリド
を含めて使用することができる。オレイン酸のような脂
肪酸もまた注射用製剤に用途を見出す。
リセリン、ソルビトールまたは砂糖と共に処方すること
ができる。そのような組成はまた保護剤、防腐剤及び香
味剤及び着色剤を含むこともできる。医薬組成物は無菌
の注射可能な水性または油性懸濁液の形とすることがで
きる。この懸濁液は上に述べたような適当な分散剤また
は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の方法により処方す
ることができる。無菌の注射可能な製剤は無毒の非経口
的に受容可能な希釈剤または溶媒による無菌の注射可能
な溶液または懸濁液とすることができる。使用すること
のできる受容可能な賦形剤及び溶媒には水、１，３−ブ
タンジオール、リンゲル（Ringer）溶液及び等張食塩溶
液がある。その上、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁
用培地として慣例的に使用される。この目的のためいず
れの温和な不揮発性油も合成のモノまたはジグリセリド
を含めて使用することができる。オレイン酸のような脂
肪酸もまた注射用製剤に用途を見出す。
【００３５】式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のた
めの坐薬の形として投与することもできる。これらの組
成物は薬剤を通常温度では固体であるが直腸内温度では
液体となりそのため直腸内で溶融して薬剤を放出する適
当な無刺激性の賦形剤、例えばココアバター及びポリエ
チレングリコールと混合して調製することができる。
めの坐薬の形として投与することもできる。これらの組
成物は薬剤を通常温度では固体であるが直腸内温度では
液体となりそのため直腸内で溶融して薬剤を放出する適
当な無刺激性の賦形剤、例えばココアバター及びポリエ
チレングリコールと混合して調製することができる。
【００３６】局所使用のためには、原始薬を含むクリー
ム、軟膏、ジエリー、溶液、懸濁液等が当該技術分野で
よく知られた方法により使用される。
ム、軟膏、ジエリー、溶液、懸濁液等が当該技術分野で
よく知られた方法により使用される。
【００３７】当然、発明の化合物の治療投与量範囲は患
者の大きさと必要性により、また治療を受けている個々
の痛みまたは症状により変動するであろう。しかしなが
ら一般的にいうならば、次の投与量指針で満足されるで
あろう。経口的には、発明の化合物の要求される治療投
与量は一般に分子的基礎に立って親の第一級または第二
級アミン薬剤についてのそれを模倣するであろう。局所
的な基礎として、病気の部位に対して発明の化合物（適
当な局所用担体物質中で）の０．０１％〜２．５％の濃
度を使用することで十分であろう。
者の大きさと必要性により、また治療を受けている個々
の痛みまたは症状により変動するであろう。しかしなが
ら一般的にいうならば、次の投与量指針で満足されるで
あろう。経口的には、発明の化合物の要求される治療投
与量は一般に分子的基礎に立って親の第一級または第二
級アミン薬剤についてのそれを模倣するであろう。局所
的な基礎として、病気の部位に対して発明の化合物（適
当な局所用担体物質中で）の０．０１％〜２．５％の濃
度を使用することで十分であろう。
【００３８】単一投与形態を作るために担体物質と組み
合わせることのできる活性成分の量は治療を受ける生体
及び投与の個別の方法により変動するであろう。例え
ば、人間の経口投与を目的とする組成は全組成物の約５
％から約９５％の間で変動することのできる適当で好便
な量の担体物質と混合した５mg〜５ｇの活性成分を含む
ことができる。眼科投与形態のような他の投与形態は例
えば０．１mg〜５mgのようにより少ない活性成分を含
む。投与単位形態は一般に約０．１mgから約１ｇの活性
成分を含むであろう。
合わせることのできる活性成分の量は治療を受ける生体
及び投与の個別の方法により変動するであろう。例え
ば、人間の経口投与を目的とする組成は全組成物の約５
％から約９５％の間で変動することのできる適当で好便
な量の担体物質と混合した５mg〜５ｇの活性成分を含む
ことができる。眼科投与形態のような他の投与形態は例
えば０．１mg〜５mgのようにより少ない活性成分を含
む。投与単位形態は一般に約０．１mgから約１ｇの活性
成分を含むであろう。
【００３９】しかしながら、いずれかの個別の患者の特
有な投与量水準は使用する特有な化合物の活性、年令、
体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経
路、排泄速度、薬剤の組合せ及び治療を受ける患者の個
別の病気の重篤度を含む種々な要因に依存するであろう
ことは理解されるであろう。
有な投与量水準は使用する特有な化合物の活性、年令、
体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経
路、排泄速度、薬剤の組合せ及び治療を受ける患者の個
別の病気の重篤度を含む種々な要因に依存するであろう
ことは理解されるであろう。
【００４０】〔実施例１〕α−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニルカルボネート ５０mlのクロロホルム中１．３９ｇ（１０ミリモル）の
ｐ−ニトロフェノール及び０．８ｇ（１０ミリモル）の
ピリジンの氷冷した反応混液に１．７ｇ（１ミリモル）
のクロロギ酸α−クロロエチルを添加した。半時間後冷
却浴を除去し反応混液を室温で１６時間攪拌した。水、
０．５％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
後、クロロホルム層を乾燥（ Na2SO4 ）し蒸発して粘重
な淡黄色油状物２．３ｇ（９３％）を得、このものは実
質的に純粋なα−クロロエチルｐ−ニトロフェニルカル
ボネートであった。ＩＲ（薄膜）１７７８（Ｃ＝０）cm
-1。1H NMR(CDCl3) 1.93 (d, 3H, CHMe) 、 6.53 (q,
1H, CHCl) 、 7.40 (d, 2H,芳香族）、 8.26 (d, 2H,
芳香族）。２５mlの酢酸中１ｇ（４ミリモル）の上記の
クロロエチルカルボネートの溶液に１．５ｇ（４．７ミ
リモル）の酢酸水銀を添加し室温で２２時間攪拌した。
酢酸を真空中室温で蒸発し、残留物をエーテルに取り、
洗浄して酸を除いた。エーテルを蒸発して１．１ｇの粘
重な油状物を得た。この物をシリカゲル上でクロロホル
ム−酢酸エチル（９５：５）を使用してクロマトグラフ
を行ない０．８２ｇ（７４．５％）の純粋なα−アセト
キシエチルｐ−ニトロフェニルカルボネートを得た。Ｉ
Ｒ（薄膜）１７４５（Ｃ＝０）、１６１６、１５９４、
１５２７、１４９２、１３４９、１２６６、１２１４、
１１０９、１０７６、８５８cm-1。1H NMR(CDCl3) 1.6
2 (d, 3H, CHMe) 、 2.13 (s, 3H, OAc)、 6.86 (q, 1
H, CHOAc)、 7.41 (d, 2H, 芳香族）、 8.28 (d, 2H,
芳香族）。
ｐ−ニトロフェノール及び０．８ｇ（１０ミリモル）の
ピリジンの氷冷した反応混液に１．７ｇ（１ミリモル）
のクロロギ酸α−クロロエチルを添加した。半時間後冷
却浴を除去し反応混液を室温で１６時間攪拌した。水、
０．５％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
後、クロロホルム層を乾燥（ Na2SO4 ）し蒸発して粘重
な淡黄色油状物２．３ｇ（９３％）を得、このものは実
質的に純粋なα−クロロエチルｐ−ニトロフェニルカル
ボネートであった。ＩＲ（薄膜）１７７８（Ｃ＝０）cm
-1。1H NMR(CDCl3) 1.93 (d, 3H, CHMe) 、 6.53 (q,
1H, CHCl) 、 7.40 (d, 2H,芳香族）、 8.26 (d, 2H,
芳香族）。２５mlの酢酸中１ｇ（４ミリモル）の上記の
クロロエチルカルボネートの溶液に１．５ｇ（４．７ミ
リモル）の酢酸水銀を添加し室温で２２時間攪拌した。
酢酸を真空中室温で蒸発し、残留物をエーテルに取り、
洗浄して酸を除いた。エーテルを蒸発して１．１ｇの粘
重な油状物を得た。この物をシリカゲル上でクロロホル
ム−酢酸エチル（９５：５）を使用してクロマトグラフ
を行ない０．８２ｇ（７４．５％）の純粋なα−アセト
キシエチルｐ−ニトロフェニルカルボネートを得た。Ｉ
Ｒ（薄膜）１７４５（Ｃ＝０）、１６１６、１５９４、
１５２７、１４９２、１３４９、１２６６、１２１４、
１１０９、１０７６、８５８cm-1。1H NMR(CDCl3) 1.6
2 (d, 3H, CHMe) 、 2.13 (s, 3H, OAc)、 6.86 (q, 1
H, CHOAc)、 7.41 (d, 2H, 芳香族）、 8.28 (d, 2H,
芳香族）。
【００４１】〔実施例２〕アセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート この化合物はクロロギ酸α−クロロエチルの代りにクロ
ロギ酸クロロメチルを使用することを除いて上と同一の
方法により調製した。それは次のスペクトルの特性を持
つ。ＩＲ（薄膜）１７４６cm-1（Ｃ＝０）、 NMR(CDC
l3) 2.18 (s, 3H, OAc)、 6.05 (2H, s, CH2)、 7.40
(d, 2H, 芳香族）及び 8.27 (d, 2H, 芳香族）。
ロギ酸クロロメチルを使用することを除いて上と同一の
方法により調製した。それは次のスペクトルの特性を持
つ。ＩＲ（薄膜）１７４６cm-1（Ｃ＝０）、 NMR(CDC
l3) 2.18 (s, 3H, OAc)、 6.05 (2H, s, CH2)、 7.40
(d, 2H, 芳香族）及び 8.27 (d, 2H, 芳香族）。
【００４２】〔実施例３〕ヨードメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート １００mlのアセトン中１．５ｇのｐ−ニトロフェニルク
ロロメチルカルボネートを５ｇのヨウ化ナトリウムと共
に５時間還流下で加熱した。アセトンを蒸発し去った。
エーテルに取った残留物を水、亜硫酸水素ナトリウム水
溶液及び水で順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥
後、エーテル層を蒸発して１．７５ｇの淡黄色油状物を
得、この物は純粋なヨードメチルカルボネートであっ
た。ＩＲ（薄膜）１７７７、１５２２、１２０２、９５
３、８６７cm-1。 NMR(CDCl3) 6.03(s, 2H, CH2)、 7.
36 (d, J=10 Hz, 2H,芳香族）及び 8.26 (d, J=10 Hz,
2H,芳香族）。
ロロメチルカルボネートを５ｇのヨウ化ナトリウムと共
に５時間還流下で加熱した。アセトンを蒸発し去った。
エーテルに取った残留物を水、亜硫酸水素ナトリウム水
溶液及び水で順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥
後、エーテル層を蒸発して１．７５ｇの淡黄色油状物を
得、この物は純粋なヨードメチルカルボネートであっ
た。ＩＲ（薄膜）１７７７、１５２２、１２０２、９５
３、８６７cm-1。 NMR(CDCl3) 6.03(s, 2H, CH2)、 7.
36 (d, J=10 Hz, 2H,芳香族）及び 8.26 (d, J=10 Hz,
2H,芳香族）。
【００４３】〔実施例４〕ヘキサノイルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネ
ート ０．２５ｇのヨードメチルｐ−ニトロフェニルカルボネ
ート及び０．５ｇのヘキサン酸の溶液をベンゼン中で
０．５ｇのヘキサン酸銀と共に還流下で加熱した。２時
間後反応混液を濾過し、濾液を重曹水及び水で順次洗浄
した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発してヘキ
サノイルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート
を淡黄色液体（０．２８ｇ）として得た。ＩＲ（薄膜）
１７７５（Ｃ＝０）。 NMR(CDCl3) 0.9 (t, 3H, J=7 H
z, Me)、 1.1〜2.0 (m, 6H, (CH2)3) 、 2.41 (t, 2H,
J=7 Hz, COCH2 ）、 5.88 (s, 2H, OCH2O ）、7.38 (d,
2H,J=10 Hz, 芳香族）、 8.21 (d, J=10 Hz, 2H,芳香
族）。
ート ０．２５ｇのヨードメチルｐ−ニトロフェニルカルボネ
ート及び０．５ｇのヘキサン酸の溶液をベンゼン中で
０．５ｇのヘキサン酸銀と共に還流下で加熱した。２時
間後反応混液を濾過し、濾液を重曹水及び水で順次洗浄
した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発してヘキ
サノイルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート
を淡黄色液体（０．２８ｇ）として得た。ＩＲ（薄膜）
１７７５（Ｃ＝０）。 NMR(CDCl3) 0.9 (t, 3H, J=7 H
z, Me)、 1.1〜2.0 (m, 6H, (CH2)3) 、 2.41 (t, 2H,
J=7 Hz, COCH2 ）、 5.88 (s, 2H, OCH2O ）、7.38 (d,
2H,J=10 Hz, 芳香族）、 8.21 (d, J=10 Hz, 2H,芳香
族）。
【００４４】〔実施例５〕ニコチニルオキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネー
ト ｐ−ニトロメチルヨードメチルカルボネート（１．７５
ｇ）及びニコチン酸銀（２．５ｇ）をベンゼン（５０m
l）中で２ 1/2 時間還流下加熱した。反応混液を冷却
し濾過した。濾液を蒸発して１．４７ｇのガラス状淡黄
色油状物を得た。それをシリカゲル上のクロマトグラフ
により精製した。純粋なニコチニルオキシメチルｐ−ニ
トロフェニルカルボネートを酢酸エチル−クロロホルム
（１：４）で溶離した。ＩＲ（薄膜）１７８０、１７４
７、１５９１、１５２５、１３５０、１２８４、１２２
４、８６４、７４０cm-1。 NMR(CDCl3) 6.16 (s, 2H,
OCH2O ）、 7.3〜7.6 (m, 3H, 芳香族）、 8.1〜8.4
(m, 3H, 芳香族）、8.83 (dd,J=5 及び 2 Hz, 1H, 芳
香族）及び9.28 (d, J=2 Hz, 1H,芳香族）。MS, m/e ３
１８（Ｍ+ ) 、２４４、１６６、１３６、１２２、１０
６、７８。
ト ｐ−ニトロメチルヨードメチルカルボネート（１．７５
ｇ）及びニコチン酸銀（２．５ｇ）をベンゼン（５０m
l）中で２ 1/2 時間還流下加熱した。反応混液を冷却
し濾過した。濾液を蒸発して１．４７ｇのガラス状淡黄
色油状物を得た。それをシリカゲル上のクロマトグラフ
により精製した。純粋なニコチニルオキシメチルｐ−ニ
トロフェニルカルボネートを酢酸エチル−クロロホルム
（１：４）で溶離した。ＩＲ（薄膜）１７８０、１７４
７、１５９１、１５２５、１３５０、１２８４、１２２
４、８６４、７４０cm-1。 NMR(CDCl3) 6.16 (s, 2H,
OCH2O ）、 7.3〜7.6 (m, 3H, 芳香族）、 8.1〜8.4
(m, 3H, 芳香族）、8.83 (dd,J=5 及び 2 Hz, 1H, 芳
香族）及び9.28 (d, J=2 Hz, 1H,芳香族）。MS, m/e ３
１８（Ｍ+ ) 、２４４、１６６、１３６、１２２、１０
６、７８。
【００４５】〔実施例６〕４−〔２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−（１′−アセトキシ
エトキシカルボニル）イソプロピルアミノ〕プロポキ
シ〕インドール ５mlの乾燥したヘキサメチルホスホラミド中１ｇ（４ミ
リモル）のピンドロール及び１ｇ（４ミリモル）のα−
アセトキシエチルｐ−ニトロフェニルカルボネートの溶
液を室温で攪拌した。反応が実質的に完了した（ＴＬ
Ｃ）時、反応混液を水で約１００mlに希釈しエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を０．５％水酸化ナトリウム
水溶液及び水で反復洗浄し、乾燥（ Na2SO4 ）し蒸発し
て１．１５ｇの残留物を得た。酢酸エチル−クロロホル
ム（５：９５）を溶離に使用するシリカゲル上のクロマ
トグラフにより０．８ｇ（５２．６％）の純粋なアセト
キシメチルカルバメートをガラス状物として得た。ＩＲ
（KBr) ３４１０、１７４５、１７０１cm-1。1H NMR(C
DCl3) 1.20 及び 1.25 (d, 3H 各々、イソプロピル)
、 1.51 (d, 3H, CHMe) 、 2.05 (s, 3H, OAc)、 3.5
(d, br, 2H, NCH2)、 4.13 (m, 4H, HCOH, CHN 及び OC
H2)、 6.55 (m, 2H, 芳香族）、 6.81 (q, 1H,MeCH) 、
7.0 (m, 3H, 芳香族）、 8.31 ( 広い, 1H, 芳香族 N
H)、 MS 、m/e３７８(M+ ) 、２７５、２０２、（Ｍ+ )
計算値 (C19H26N2O6として計算）378.1890、実測値 3
78.1794。
エトキシカルボニル）イソプロピルアミノ〕プロポキ
シ〕インドール ５mlの乾燥したヘキサメチルホスホラミド中１ｇ（４ミ
リモル）のピンドロール及び１ｇ（４ミリモル）のα−
アセトキシエチルｐ−ニトロフェニルカルボネートの溶
液を室温で攪拌した。反応が実質的に完了した（ＴＬ
Ｃ）時、反応混液を水で約１００mlに希釈しエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を０．５％水酸化ナトリウム
水溶液及び水で反復洗浄し、乾燥（ Na2SO4 ）し蒸発し
て１．１５ｇの残留物を得た。酢酸エチル−クロロホル
ム（５：９５）を溶離に使用するシリカゲル上のクロマ
トグラフにより０．８ｇ（５２．６％）の純粋なアセト
キシメチルカルバメートをガラス状物として得た。ＩＲ
（KBr) ３４１０、１７４５、１７０１cm-1。1H NMR(C
DCl3) 1.20 及び 1.25 (d, 3H 各々、イソプロピル)
、 1.51 (d, 3H, CHMe) 、 2.05 (s, 3H, OAc)、 3.5
(d, br, 2H, NCH2)、 4.13 (m, 4H, HCOH, CHN 及び OC
H2)、 6.55 (m, 2H, 芳香族）、 6.81 (q, 1H,MeCH) 、
7.0 (m, 3H, 芳香族）、 8.31 ( 広い, 1H, 芳香族 N
H)、 MS 、m/e３７８(M+ ) 、２７５、２０２、（Ｍ+ )
計算値 (C19H26N2O6として計算）378.1890、実測値 3
78.1794。
【００４６】〔実施例７〕〔Ｎ−（１′−アセトキシエトキシカルボニル）イソプ
ロピルアミノ〕−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プ
ロパノール 標記化合物を１．５ｇ（５ミリモル）のプロプラノロー
ル塩酸及び１．３６ｇ（５ミリモル）のアセトキシエチ
ルｐ−ニトロフェニルカルボネート及び１．０８ｇのプ
ロトン・スポンジ（商標）（proton sponge （商標））
を使用して上記の方法によりカラムクロマトグラフによ
る精製の後６１％の収率で得た。ＩＲ（薄膜）３４７
５、１７４８、１７０５cm-1。1H NMR(CDCl3) 1.20 及
び 1.24 (d, 3H各々、CHMe2)、 1.49 (d, 3H, CHMe) 、
2.05 (s, 3H, OAc)、 3.51 (d, 2H, NCH2) 、 3.9〜4.
5 (m, 4H, HCOH, CHN 及び OCH2)、 6.80 (q, 1H, MeC
H）、6.6〜8.3 (m, 7H, 芳香族）。 MS 、m/e ３８９
（Ｍ+ ) 、２８６、２０２。
ロピルアミノ〕−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プ
ロパノール 標記化合物を１．５ｇ（５ミリモル）のプロプラノロー
ル塩酸及び１．３６ｇ（５ミリモル）のアセトキシエチ
ルｐ−ニトロフェニルカルボネート及び１．０８ｇのプ
ロトン・スポンジ（商標）（proton sponge （商標））
を使用して上記の方法によりカラムクロマトグラフによ
る精製の後６１％の収率で得た。ＩＲ（薄膜）３４７
５、１７４８、１７０５cm-1。1H NMR(CDCl3) 1.20 及
び 1.24 (d, 3H各々、CHMe2)、 1.49 (d, 3H, CHMe) 、
2.05 (s, 3H, OAc)、 3.51 (d, 2H, NCH2) 、 3.9〜4.
5 (m, 4H, HCOH, CHN 及び OCH2)、 6.80 (q, 1H, MeC
H）、6.6〜8.3 (m, 7H, 芳香族）。 MS 、m/e ３８９
（Ｍ+ ) 、２８６、２０２。
【００４７】〔実施例８〕４−〔２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−（１′−アセトキシ
エトキシカルボニル）イソプロピルアミノ〕プロポキ
シ〕ベンゼンアセタミド 標記化合物をアテノロールから上記の方法によりクロマ
トグラフによる精製の後３２％の収率で得た。ＩＲ（薄
膜）３４７６、１７４７、１７００、１６８２cm-1。1H
NMR(CDCl3) 1.21 (d, 6H, CHMe2)、 1.48 (d, 3H, CH
Me) 、 2.03 (s, 3H, OAc)、 3.40 (d, 2H, NCH2) 、
3.46 (s, 2H, HCOCH2) 、 3.8〜4.3 (m,5H, OCH2, OH,
HCO 及び NCH）、 5.7 及び 6.16 (s, br, 1H, 各々 C
ONH2) 、6.8 (q, 1H, MeCH）、 6.83 (d, 2H, 芳香族)
、 7.13 (d, 2H, 芳香族) 。
エトキシカルボニル）イソプロピルアミノ〕プロポキ
シ〕ベンゼンアセタミド 標記化合物をアテノロールから上記の方法によりクロマ
トグラフによる精製の後３２％の収率で得た。ＩＲ（薄
膜）３４７６、１７４７、１７００、１６８２cm-1。1H
NMR(CDCl3) 1.21 (d, 6H, CHMe2)、 1.48 (d, 3H, CH
Me) 、 2.03 (s, 3H, OAc)、 3.40 (d, 2H, NCH2) 、
3.46 (s, 2H, HCOCH2) 、 3.8〜4.3 (m,5H, OCH2, OH,
HCO 及び NCH）、 5.7 及び 6.16 (s, br, 1H, 各々 C
ONH2) 、6.8 (q, 1H, MeCH）、 6.83 (d, 2H, 芳香族)
、 7.13 (d, 2H, 芳香族) 。
【００４８】〔実施例９〕３−〔３−アセトキシメトキシカルボニル−ｔ−ブチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−４−モルホリノ
−１，２，５−チアジアゾール チモロール及びアセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカ
ルボネートを使用して上記の方法で調製した標記化合物
は次のスペクトル特性を持つ。ＩＲ（薄膜）３４８０、
１７６３、１７２６cm-1。1H NMR(CDCl3) 1.43 (s, 9
H, C(Me)3) 、 2.08 (s, 3H, OAc)、 3.6〜3.8 (m, 10
H, モリホリノH 及び NCH2)、 4.2 (m, 1H, HCO) 、
4.43 (d, 2H, OCH2）、 5.73 (s, 2H, OCH2O)。MS、m/e
４３２（Ｍ+ ) 、４３３ (Ｍ＋１）+ 、３７７、２８
７、２４６。 計算値 (C17H28N4O7S として計算）： Ｃ，４７．２１； Ｈ，６．５２； Ｎ，１２．９５。 実測値： Ｃ，４６．８３； Ｈ，６．５９； Ｎ，１２．５８。
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−４−モルホリノ
−１，２，５−チアジアゾール チモロール及びアセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカ
ルボネートを使用して上記の方法で調製した標記化合物
は次のスペクトル特性を持つ。ＩＲ（薄膜）３４８０、
１７６３、１７２６cm-1。1H NMR(CDCl3) 1.43 (s, 9
H, C(Me)3) 、 2.08 (s, 3H, OAc)、 3.6〜3.8 (m, 10
H, モリホリノH 及び NCH2)、 4.2 (m, 1H, HCO) 、
4.43 (d, 2H, OCH2）、 5.73 (s, 2H, OCH2O)。MS、m/e
４３２（Ｍ+ ) 、４３３ (Ｍ＋１）+ 、３７７、２８
７、２４６。 計算値 (C17H28N4O7S として計算）： Ｃ，４７．２１； Ｈ，６．５２； Ｎ，１２．９５。 実測値： Ｃ，４６．８３； Ｈ，６．５９； Ｎ，１２．５８。
【００４９】〔実施例１０〕１−〔Ｎ−（１′−アセトキシエトキシカルボニル）イ
ソプロピルアミノ〕−３−〔ｐ−（シクロプロピルオキ
シエチル）フェノキシ〕−２−プロパノール 標記化合物はベタキサロール及びα−アセトキシエチル
ｐ−ニトロフェニルカルボネートから５０°で上の方法
により製造した。ＩＲ（薄膜）３４５８、１７５８、１
７１２、１５１２、１２４４、１６８１、１０１１、９
４３cm-1。1H NMR(CDCl3) 0.05〜0.75 (m, 4H, シクロ
プロピル CH2) 、 0.7〜1.05 (m, 1H,シクロプロピル C
H)、 1.21 (d, J=8 Hz、 6H, Me2OH) 、 1.5 (d, J=6 H
z 、 3H, CH3CH) 、 2.06 (s, 3H, OAc)、 2.81 (t, J=
7 Hz、 2H, ArCH2) 、 3.26 (d, J=7 Hz、 2H, OCH2 シ
クロプロピル）、 3.4〜4.4 (m, 9 H)、 6.81 (q, J=6H
z、 1H, CH3CH) 、 6.78 (d, J=10 Hz 、 2H, 芳香
族）、 7.08 (d, J=10 Hz、 2H, 芳香族）。MS、m/e
４３７（Ｍ+ ) 、 Ｍ+ 計算値 (C23H35NO7 として計
算）437.2411、実測値 437.2412 。
ソプロピルアミノ〕−３−〔ｐ−（シクロプロピルオキ
シエチル）フェノキシ〕−２−プロパノール 標記化合物はベタキサロール及びα−アセトキシエチル
ｐ−ニトロフェニルカルボネートから５０°で上の方法
により製造した。ＩＲ（薄膜）３４５８、１７５８、１
７１２、１５１２、１２４４、１６８１、１０１１、９
４３cm-1。1H NMR(CDCl3) 0.05〜0.75 (m, 4H, シクロ
プロピル CH2) 、 0.7〜1.05 (m, 1H,シクロプロピル C
H)、 1.21 (d, J=8 Hz、 6H, Me2OH) 、 1.5 (d, J=6 H
z 、 3H, CH3CH) 、 2.06 (s, 3H, OAc)、 2.81 (t, J=
7 Hz、 2H, ArCH2) 、 3.26 (d, J=7 Hz、 2H, OCH2 シ
クロプロピル）、 3.4〜4.4 (m, 9 H)、 6.81 (q, J=6H
z、 1H, CH3CH) 、 6.78 (d, J=10 Hz 、 2H, 芳香
族）、 7.08 (d, J=10 Hz、 2H, 芳香族）。MS、m/e
４３７（Ｍ+ ) 、 Ｍ+ 計算値 (C23H35NO7 として計
算）437.2411、実測値 437.2412 。
【００５０】〔実施例１１〕Ｎ−（アセトキシメトキシカルボニル）−３−（３′，
４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン アセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート及び
ベンジルα−アミノα−メチル−２，２−ジフェニル−
１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノエートを使
用して上記の方法に従い、次いで水素化分解的脱保護に
より製造した標記化合物は次のスペクトル特性を有す
る。 NMR (D2O) 1.40 (s, 3H, CH3) 、 2.13 (s, 3H,
OAc)、3.05 (s, 2H, CH2) 、 5.63 (s, 2H, OCH2O) 及
び 6.4〜6.7 (m, 3H, 芳香族) 。MS、m/e ３２７（Ｍ
+ ) 。
４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン アセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボネート及び
ベンジルα−アミノα−メチル−２，２−ジフェニル−
１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパノエートを使
用して上記の方法に従い、次いで水素化分解的脱保護に
より製造した標記化合物は次のスペクトル特性を有す
る。 NMR (D2O) 1.40 (s, 3H, CH3) 、 2.13 (s, 3H,
OAc)、3.05 (s, 2H, CH2) 、 5.63 (s, 2H, OCH2O) 及
び 6.4〜6.7 (m, 3H, 芳香族) 。MS、m/e ３２７（Ｍ
+ ) 。
【００５１】〔実施例１２〕ベンジルＮ−（アセトキシエトキシカルボニル）−３−
（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニンエステル ヘキサメチルホスホルアミド（１５ml）中メチルドパベ
ンジルエステル塩酸（３．２５ｇ）、ｐ−ニトロフェニ
ルアセトキシエチルカルボネート（２．８５ｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３ｇ）及びＮ−メ
チルモルホリン（０．９７ｇ）の混液を室温で２６時間
攪拌した。反応混液を１００mlの水で希釈し酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を水、１規定 HCl、水、２％ N
a2CO3 水溶液及び水で順次洗浄した。次いでそれを Na2
SO4 上で乾燥し蒸発して２．８ｇの残留物を得た。 EtO
Ac−CHCl3 を溶離剤として用いる５％Ｗ／Ｗの KH2PO4
を含ませたシリカゲル上でこの物をクロマトグラフし
１．６６ｇの純粋な標記化合物を泡状物として得た。Ｉ
Ｒ（KBr) ３４１０、２９２９、１７３８、１６０９、
１５２０、１４５１、１２３６、１１１５、１０７８、
７５６cm-1。 NMR(CDCl3) 1.3〜1.6 (m, 6H, CH3CH 及
び CH2CCH3）、 2.05 (s, 3H, アセチル) 、 2.8〜3.6
(m, CH2)、 5.13 (s, 2H, C6H5CH2) 、 6.3〜7.0 (m,
3H, 芳香族) 及び 7.26 (s, 5 H , 芳香族）。5.2 〜5.
8 に交換可能なプロトン；MS、m/e ４３１（Ｍ+ ) 、３
２７、２５４等。
（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニンエステル ヘキサメチルホスホルアミド（１５ml）中メチルドパベ
ンジルエステル塩酸（３．２５ｇ）、ｐ−ニトロフェニ
ルアセトキシエチルカルボネート（２．８５ｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３ｇ）及びＮ−メ
チルモルホリン（０．９７ｇ）の混液を室温で２６時間
攪拌した。反応混液を１００mlの水で希釈し酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を水、１規定 HCl、水、２％ N
a2CO3 水溶液及び水で順次洗浄した。次いでそれを Na2
SO4 上で乾燥し蒸発して２．８ｇの残留物を得た。 EtO
Ac−CHCl3 を溶離剤として用いる５％Ｗ／Ｗの KH2PO4
を含ませたシリカゲル上でこの物をクロマトグラフし
１．６６ｇの純粋な標記化合物を泡状物として得た。Ｉ
Ｒ（KBr) ３４１０、２９２９、１７３８、１６０９、
１５２０、１４５１、１２３６、１１１５、１０７８、
７５６cm-1。 NMR(CDCl3) 1.3〜1.6 (m, 6H, CH3CH 及
び CH2CCH3）、 2.05 (s, 3H, アセチル) 、 2.8〜3.6
(m, CH2)、 5.13 (s, 2H, C6H5CH2) 、 6.3〜7.0 (m,
3H, 芳香族) 及び 7.26 (s, 5 H , 芳香族）。5.2 〜5.
8 に交換可能なプロトン；MS、m/e ４３１（Ｍ+ ) 、３
２７、２５４等。
【００５２】〔実施例１３〕Ｎ−（アセトキシエトキシカルボニル）−３−（３′，
４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン 実施例１２（０．９ｇ）のベンジルエステルを酢酸エチ
ル（５０ml）に溶解し０．５mlの酢酸を添加した。０．
２ｇの１０％Ｐｄ−活性炭の存在下４０ psiで水素添加
した。４時間後反応混液をセライトを通して濾過した。
濾液を蒸発した。残留物をヘキサンで三回磨砕した。次
いで残留物を乾燥エーテルに再溶解した。エーテルを蒸
発して白色無定形吸湿性粉末（０．６３ｇ）を得た。Ｉ
Ｒ（KBr)３４１２、２９９７、２９３７、１７３２、１
６０８、１５２１、１４５１、１３７８、１２８４、１
２５１、１１１３、１０８０、９４９cm-1。 NMR (D2O)
1.3〜1.6 (6H, m, CH3CH 及び CH2CCH3)、 2.08 (s, 3
H, アセチル) 、3.0 (s, 2H, CH2)、 6.4〜7.0 (m, 4H,
芳香族及びCH3CH)； MS 、m/e ３４１（Ｍ+ )、２３
７、２１０、１２３；高分解能ＭＳ、分子量（計算値、
C15H19NO3として計算）、341.11093 ； 実測値、 34
1.1098 。
４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン 実施例１２（０．９ｇ）のベンジルエステルを酢酸エチ
ル（５０ml）に溶解し０．５mlの酢酸を添加した。０．
２ｇの１０％Ｐｄ−活性炭の存在下４０ psiで水素添加
した。４時間後反応混液をセライトを通して濾過した。
濾液を蒸発した。残留物をヘキサンで三回磨砕した。次
いで残留物を乾燥エーテルに再溶解した。エーテルを蒸
発して白色無定形吸湿性粉末（０．６３ｇ）を得た。Ｉ
Ｒ（KBr)３４１２、２９９７、２９３７、１７３２、１
６０８、１５２１、１４５１、１３７８、１２８４、１
２５１、１１１３、１０８０、９４９cm-1。 NMR (D2O)
1.3〜1.6 (6H, m, CH3CH 及び CH2CCH3)、 2.08 (s, 3
H, アセチル) 、3.0 (s, 2H, CH2)、 6.4〜7.0 (m, 4H,
芳香族及びCH3CH)； MS 、m/e ３４１（Ｍ+ )、２３
７、２１０、１２３；高分解能ＭＳ、分子量（計算値、
C15H19NO3として計算）、341.11093 ； 実測値、 34
1.1098 。
【００５３】〔実施例１４〕ベンジルＮ−（ヒバルオキシメトキシカルボニル）−３
−（３′，４′−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチ
ルアラニンエステル ヘキサメチルホスホルアミド（５ml）中ベンジルメチル
ドパエステル塩酸（０．５３ｇ）、ｐ−ニトロフェニル
ピバルオキシメチルカルボネート（０．３７ｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７ｇ）、Ｎ−メ
チルモルホリン（０．１６ｇ）から実施例１２のように
製造しクロマトグラフの後０．２８ｇを得た。 NMR(CDC
l3) 1.25 (s, 9H, t-Bu) 、 1.6 (s, 3H, CH3C)、 3.1
6 (q, 2H, J=14 Hz, CCH2)、 5.16 (s, 2H, C6H5) 、
5.71 (q, 2H, J=6 Hz, OCH2O)、 6.2〜6.8 (3H, m, Ar)
及び 7.33 (5H, C6H5)。
−（３′，４′−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチ
ルアラニンエステル ヘキサメチルホスホルアミド（５ml）中ベンジルメチル
ドパエステル塩酸（０．５３ｇ）、ｐ−ニトロフェニル
ピバルオキシメチルカルボネート（０．３７ｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７ｇ）、Ｎ−メ
チルモルホリン（０．１６ｇ）から実施例１２のように
製造しクロマトグラフの後０．２８ｇを得た。 NMR(CDC
l3) 1.25 (s, 9H, t-Bu) 、 1.6 (s, 3H, CH3C)、 3.1
6 (q, 2H, J=14 Hz, CCH2)、 5.16 (s, 2H, C6H5) 、
5.71 (q, 2H, J=6 Hz, OCH2O)、 6.2〜6.8 (3H, m, Ar)
及び 7.33 (5H, C6H5)。
【００５４】〔実施例１５〕Ｎ−（ピバルオキシメトキシカルボニル）−３−
（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニン 実施例１４で得たベンジルエステルの水素化分解により
実施例１３におけるように製造した。ＩＲ（KBr) ３３
８１、２９８０、１７３６、１７２６、１７２０、１６
０４、１５１８、１２８４、１０６３、１０２８、９６
８、７７３cm-1； NMR(CDCl3) 1.21 (s, 9H, t-Bu) 、
1.58 (s, 3H, CH3C) 、 3.13 (s, br,2H, ArCH2)、 5.
73 (s, 2H, OCH2O)、 6.5〜6.8 (m, 3H, 芳香族) 及び
7.1 (br, D2O と交換可能）。 MS 、m/e ３６９（Ｍ+ )
、２３８、２０７、１９２等。
（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニン 実施例１４で得たベンジルエステルの水素化分解により
実施例１３におけるように製造した。ＩＲ（KBr) ３３
８１、２９８０、１７３６、１７２６、１７２０、１６
０４、１５１８、１２８４、１０６３、１０２８、９６
８、７７３cm-1； NMR(CDCl3) 1.21 (s, 9H, t-Bu) 、
1.58 (s, 3H, CH3C) 、 3.13 (s, br,2H, ArCH2)、 5.
73 (s, 2H, OCH2O)、 6.5〜6.8 (m, 3H, 芳香族) 及び
7.1 (br, D2O と交換可能）。 MS 、m/e ３６９（Ｍ+ )
、２３８、２０７、１９２等。
【００５５】〔実施例１６〕Ｎ−（ピバルオキシエトキシカルボニル）−３−
（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニン ｐ−ニトロフェニル−ピバルオキシエチルカルボネート
を使用することを除いて実施例１４及び１５におけるよ
うに製造した。それは次のスペクトル特性を有する。Ｉ
Ｒ（KBr) ３３８５、２９９０、１７３０（広い）。 N
MR(CDCl3) 1.20 (s, 9H, t-Bu) 、 1.56 (s, 3H, CH
3C) 、 1.65 (d, 3H, CH3CH)、 3.13 (s,br, 2H, ArC
H2)、 6.5〜7.2 (m, 4H, 芳香族 及び CH3CH) 、7.3
(br, D2Oと交換可能）。 MS 、m/e ３８３（Ｍ+ ) 、２
３８等。
（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニン ｐ−ニトロフェニル−ピバルオキシエチルカルボネート
を使用することを除いて実施例１４及び１５におけるよ
うに製造した。それは次のスペクトル特性を有する。Ｉ
Ｒ（KBr) ３３８５、２９９０、１７３０（広い）。 N
MR(CDCl3) 1.20 (s, 9H, t-Bu) 、 1.56 (s, 3H, CH
3C) 、 1.65 (d, 3H, CH3CH)、 3.13 (s,br, 2H, ArC
H2)、 6.5〜7.2 (m, 4H, 芳香族 及び CH3CH) 、7.3
(br, D2Oと交換可能）。 MS 、m/e ３８３（Ｍ+ ) 、２
３８等。
【００５６】〔実施例１７〕ｐ−ニトロフェニルパルミトイルオキシメチルカルボネ
ート ベンゼン（５０mL）中ヨードメチルｐ−ニトロフェニル
カルボネートの溶液をパルミチン酸銀と１時間還流下で
加熱した。次いで反応混液を濾過した。濾液を０．５％
水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。溶媒を蒸発
して１．４ｇの青白色固形物を得た。
ート ベンゼン（５０mL）中ヨードメチルｐ−ニトロフェニル
カルボネートの溶液をパルミチン酸銀と１時間還流下で
加熱した。次いで反応混液を濾過した。濾液を０．５％
水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。溶媒を蒸発
して１．４ｇの青白色固形物を得た。
【００５７】〔実施例１８〕Ｎ−（パルミトイルオキシメトキシカルボニル）−３−
（３′，４′−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニン ヘキサメチルホスホルアミド（５ml）中パルミトイルメ
チルｐ−ニトロフェニルカルボネート（０．４５ｇ）、
メチルドパベンジルエステル塩酸（０．４５ｇ）、Ｎ−
メチルモルホリン（０．１３４ｇ）及び１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ）の混液を室温で２
２時間攪拌した。次いでそれを水（５０ml）の中に注ぎ
エーテル−酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機抽出
液を水、１規定 HCl、水、１％ Na2CO3 水溶液及び水で
順次洗浄した。溶媒を蒸発して０．５４ｇの青白色残留
物を得た。５％Ｗ／Ｗの KH2PO4 を含ませたシリカゲル
上のクロマトグラフにより純粋なＮ−（パルミトイルオ
キシメトキシカルボニル）−３−（３′，４′−ジヒド
ロキシフェニル）−２−メチルアラニンのベンジルエス
テル（０．３５ｇ）を得た。 NMR(CDCl3) 0.9 (t, 3
H)、 1.3 (br, s, 26H) 、 1.56 (s, 3H) 、 2.33 (m,
2H) 、 3.13 ( 広い s, 2H) 、5.13 (s, 2H)、5.66 (q,
J=6 Hz, OCH2O) 、 6.2〜6.8 (m, 3H) 、 7.28 (s, 芳
香族) 。酢酸エチル（２５ml）及び酢酸（１ml）中０．
３ｇの上記エステルの水素化分解を１０％Ｐｄ−Ｃ
（０．１ｇ）の存在下４０ psi で４時間行ない純粋な
標記化合物を粘重な油状物として得た。
（３′，４′−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニン ヘキサメチルホスホルアミド（５ml）中パルミトイルメ
チルｐ−ニトロフェニルカルボネート（０．４５ｇ）、
メチルドパベンジルエステル塩酸（０．４５ｇ）、Ｎ−
メチルモルホリン（０．１３４ｇ）及び１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ）の混液を室温で２
２時間攪拌した。次いでそれを水（５０ml）の中に注ぎ
エーテル−酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機抽出
液を水、１規定 HCl、水、１％ Na2CO3 水溶液及び水で
順次洗浄した。溶媒を蒸発して０．５４ｇの青白色残留
物を得た。５％Ｗ／Ｗの KH2PO4 を含ませたシリカゲル
上のクロマトグラフにより純粋なＮ−（パルミトイルオ
キシメトキシカルボニル）−３−（３′，４′−ジヒド
ロキシフェニル）−２−メチルアラニンのベンジルエス
テル（０．３５ｇ）を得た。 NMR(CDCl3) 0.9 (t, 3
H)、 1.3 (br, s, 26H) 、 1.56 (s, 3H) 、 2.33 (m,
2H) 、 3.13 ( 広い s, 2H) 、5.13 (s, 2H)、5.66 (q,
J=6 Hz, OCH2O) 、 6.2〜6.8 (m, 3H) 、 7.28 (s, 芳
香族) 。酢酸エチル（２５ml）及び酢酸（１ml）中０．
３ｇの上記エステルの水素化分解を１０％Ｐｄ−Ｃ
（０．１ｇ）の存在下４０ psi で４時間行ない純粋な
標記化合物を粘重な油状物として得た。
【００５８】〔実施例１９〕Ｎ−（ピリジン−３′−カルボキシメトキシカルボニ
ル）−３，４−ジメトキシフエネチルアミン ヘキサメチルホスホルアミド（３ml）中ジメトキシフエ
ネチルアミン（０．４ｇ）及びニコチニルオキシｐ−ニ
トロフェニルカルボネート（０．３ｇ。実施例５）の溶
液を室温で２時間攪拌した。反応混液を水（３０ mL ）
で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を
水、０．５％冷水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し
た。 Na2SO4 上で乾燥後抽出液を蒸発して０．４５ｇの
残留物を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフを
行ない酢酸エチルで溶離して０．３９ｇの純粋な標記化
合物を得た。 NMR(CDCl3) 2.76 (2H, t, J=7 Hz, ArCH
2)、3.12 〜3.66 (2H, m, NHCH2) 、 3.83 (6H, s, OM
e)、5.4 (1H, br t, NH)、 5.96 (2H, s, OCH2O)、 6.7
(3H, m, 芳香族) 、 7.2〜7.5 (1H, m, 芳香族) 、8.
05〜8.4 (1H, m, 芳香族) 、 6.7 (1H, dd, J=2 Hz 及
び 7 Hz, 芳香族) 、9.2 (1H, br d, 芳香族) 。ＩＲ
（薄膜）３３５６、１７４３、１７３９、１７３２、１
５９０、１５１７、１４６３、１４２２、１２６７、１
１５３、１０９３、１０２０、９６０、７４２、７０
１。 MS 、m/e ３６０（Ｍ+ ) 、２０７、１６４、１５
１、１０６。
ル）−３，４−ジメトキシフエネチルアミン ヘキサメチルホスホルアミド（３ml）中ジメトキシフエ
ネチルアミン（０．４ｇ）及びニコチニルオキシｐ−ニ
トロフェニルカルボネート（０．３ｇ。実施例５）の溶
液を室温で２時間攪拌した。反応混液を水（３０ mL ）
で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を
水、０．５％冷水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し
た。 Na2SO4 上で乾燥後抽出液を蒸発して０．４５ｇの
残留物を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフを
行ない酢酸エチルで溶離して０．３９ｇの純粋な標記化
合物を得た。 NMR(CDCl3) 2.76 (2H, t, J=7 Hz, ArCH
2)、3.12 〜3.66 (2H, m, NHCH2) 、 3.83 (6H, s, OM
e)、5.4 (1H, br t, NH)、 5.96 (2H, s, OCH2O)、 6.7
(3H, m, 芳香族) 、 7.2〜7.5 (1H, m, 芳香族) 、8.
05〜8.4 (1H, m, 芳香族) 、 6.7 (1H, dd, J=2 Hz 及
び 7 Hz, 芳香族) 、9.2 (1H, br d, 芳香族) 。ＩＲ
（薄膜）３３５６、１７４３、１７３９、１７３２、１
５９０、１５１７、１４６３、１４２２、１２６７、１
１５３、１０９３、１０２０、９６０、７４２、７０
１。 MS 、m/e ３６０（Ｍ+ ) 、２０７、１６４、１５
１、１０６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 285/10 285/10 // Ａ６１Ｋ 31/19 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/19 31/325 9455−4Ｃ 31/325 31/40 31/40 31/44 ＡＧＺ 31/44 ＡＧＺ
Claims (5)
- 【請求項１】 式ＲＲ′ＮＨ（こゝでＲＲ′Ｎは下に記
載する通りである。）の化合物を式 【化１】 （式中、Ｘはニトロ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6 アルキルス
ルホニル、Ｃ1-6 アルキルスルフェニル、トリハロメチ
ル、トリハロメチルチオ、トリハロメチルスルホニル及
びトリハロメチルスルフェニルから成る群より選ばれる
少なくとも一つの置換基で置換されたフェニル、または
トリフルオロエチル、トリクロロエチル及びＣ2-12アル
キルスルホニルアルキルから成る群より選ばれる基であ
り；またＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 は下で定義する通りであ
る。）の化合物と非プロトン性極性溶媒の存在下で０℃
乃至１００℃の温度において反応させることを特徴とす
る式： 【化２】 （式中、ＲＲ′Ｎはチモロール、ノルフロキサシン、ジ
メトキシフェネチルアミン、プロプラノール、アテノロ
ール、ピンドロール、ベタキサロール及びメチルドパか
らなる群から選択される化合物の第一級または第二級ア
ミン官能基であり；Ｒ1 とＲ2 とは同一であるかまたは
異なることができ、かつ水素及びＣ1-6 アルキルから成
る群より選ばれ；またＲ3 はＣ1-20アルキル、Ｃ2-20ア
ルケニル、Ｃ2-20アルキニル、アリール、Ｃ7-10アラル
キル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニ
ル、Ｃ2-20カルボキシアルキル、カルボキシＣ5-20シク
ロアルキル、Ｃ2-20ハロアルキル、Ｃ1-5 アルコキシカ
ルボニルＣ2-10アルキル、Ｃ2-20アルキルスルホキシ
ド、Ｃ2-20カルバミル置換アルキル、Ｃ2-20カルバミル
置換アラルキル、及び少なくとも一つのヘテロ原子を有
する環１〜３個を有する飽和または不飽和のモノまたは
ポリ複素環から成る群より選ばれる。）の化合物の製造
方法。 - 【請求項２】 非プロトン性極性溶媒がジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド、及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノンから成る群より選ばれ、触媒が１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、イミダゾール、ピラゾール及び１，
２，４−トリアゾールから成る群より選ばれ、温度が２
５℃乃至６０℃である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 反応を触媒の存在下で行なうことを更に
包含する請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 触媒が１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 Ｎ−〔１′−アセトキシエトキシカルボ
ニルイソプロピルアミノ〕−３−（１−ナフチルオキ
シ）−２−プロパノール、４−〔２−ヒドロキシ−３−
〔Ｎ−（１′−アセトキシエトキシカルボニル）イソプ
ロピルアミノ〕プロポキシ〕ベンゼンアセタミド、３−
〔３−アセトキシメトキシカルボニル−ｔ−ブチルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−４−モルホリノ−
１，２，５−チアジアゾール、１−〔Ｎ−（１′−アセ
トキシエトキシカルボニル）イソプロピルアミノ−３−
（ｐ−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ〕−
２−プロパノール、Ｎ−（アセトキシエトキシカルボニ
ル）−３−（３′，４′−ジヒドロキシフェニル）−２
−メチルアラニン、４−〔２−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−
（１′−アセトキシエトキシカルボニル）イソプロピル
アミノ〕プロポキシ〕インドール、Ｎ−（アセトキシメ
トキシカルボニル）−３−（３′，４′−ジヒドロキシ
フェニル）−２−メチルアラニン、Ｎ−（ピバルオキシ
エトキシカルボニル）−３−（３′，４′−ジヒドロキ
シフェニル）−２−メチルアラニン、Ｎ−（ピバルオキ
シメトキシカルボニル）−３−（３′，４′−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニン、Ｎ−（パルミト
イルオキシメトキシカルボニル）−３−（３′，４′−
ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン、または
Ｎ−（ピリジン−３′−カルボキシメトキシカルボニ
ル）−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを製造する
ための請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/627,156 US4916230A (en) | 1984-07-02 | 1984-07-02 | Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs |
| US627156 | 1990-12-13 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60145657A Division JPH072691B2 (ja) | 1984-07-02 | 1985-07-02 | （アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279392A JPH06279392A (ja) | 1994-10-04 |
| JP2510839B2 true JP2510839B2 (ja) | 1996-06-26 |
Family
ID=24513431
Family Applications (2)
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