JPH072691B2 - （アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体及びその製造方法 - Google Patents

（アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体及びその製造方法

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JPH072691B2 JP60145657A JP14565785A JPH072691B2 JP H072691 B2 JPH072691 B2 JP H072691B2 JP 60145657 A JP60145657 A JP 60145657A JP 14565785 A JP14565785 A JP 14565785A JP H072691 B2 JPH072691 B2 JP H072691B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は薬剤における第一級及び第二級アミン官能基
のための生物変換性（bioreversible）プロドラツグ成
分として有用な新規なＮ−（アシルオキシ−アルコキ
シ）カルボニル誘導体の新規な一段階製造法に関する。
イオン化する化合物においては、生物膜を介しての輸送
速度は非解離分子の濃度と脂質溶解性とに比例するよう
に見える。吸収を促進するために極性基の導入を行なう
のが、化合物をより疎水性にしそれ故より脂溶性にする
理由からしばしば有利である。カルバミル化はカルバメ
ートがイオン化しないことからアミンにそのような性質
を付与する。しかしながら、カルバミン酸エステルによ
る潜在化（lotention）の成功はそれが生物学的障壁を
通過して侵入した後にカルバミン酸とアルコール部分と
に加水分解されるべきことを要求する。このことは特に
第二級アミンのカルバメートの場合に当てはまり、その
イン・ビトロ（in vitro）の加水分解の速度は対応する
第一級アミンのそれより105〜109倍遅い。この点に関し
て、哺乳動物においてはカルバミン酸エステルの特異的
加水分解酵素は無いように見える。コリンエステラーゼ
はカルバメートを加水分解し反応工程で可逆的に阻害さ
れるようになるが、速度は余りにも遅く実用にならな
い。そのため酵素的に加水分解可能なエステル官能基を
有する改変されたカルバメートがアミンのプロドラツグ
として企画された。エステラーゼで触媒されたエステル
部分の加水分解は下に図示したような誘導体からの親ア
ミン（parent amine）再生の引金となる。
上式中、RR′Ｎ、R1、R2及びR3は更に下で定義する通り
である。
本明細書の目的のために、「プロドラツグ」（prodru
g）の用語は既知の立証された第一級及び第二級アミノ
官能基薬剤の誘導体（例えばチモロール、メチルドパ、
チアベンダゾール等）を表わし、この誘導体は温血動物
に投与した場合、その標的部位または活性部位において
立証された薬剤形態を放出するように“分裂する”（cl
eaves）。本発明の化合物の酵素的及び／または化学的
な加水分解的“分裂”は立証された薬剤形態が放出され
る一方、残りの“分裂した”部分は無毒のまゝであり、
そしてそれが無毒の代謝産物が生産されるように代謝さ
れるようにして起こる。
米国特許出願第507,316号（1983）は上に記載した一般
式に該当する化合物とその製造方法を開示している。前
に述べた特許の解説はそのような構造を作る方法は二段
階の工程、すなわち第一級または第二級アミンをハロギ
酸α−ハロアルキルと処理してカルバミン酸α−ハロア
ルキルを得、次いでカルボン酸の金属塩（使用する金属
はアルカリ、アルカリ土類、または銀、水銀などである
ことができる。）で処理することによりハロゲンをアシ
ルオキシ基で置換するものであることを容易に示してい
る。
しかしこの方法の適用は副反応が起る結果低収率になる
という実例がある。例えば銀塩は遊離のチオール官能基
と反応することができ、または水銀塩は高度に活性化さ
れた芳香族環と二重結合の水銀化を生起することができ
る。そこでＮ−（アシルオキシアルコキシ）カルボニル
誘導体をより好便にまたよりよい選択性をもつて作る必
要性が存在する。
本発明によれば、以下の式（Ｉ）： （式中、ＸはＰ−ニトロフエニル、 R1は水素又は低級アルキル、 R2は水素、 R3はC1〜20アルキル又はピリジルである。） の新規な試薬を使用して式 （式中、RR′Ｎは第一級または第二級アミン薬剤を表わ
し、またR1、R2及びR3は上で定義した通りである。）の
新規なＮ−（アシルオキシアルコキシ）カルボニル誘導
体類を製造する新規な方法が提供される。
従つて、本発明の目的は第一級または第二級アミン官能
基を有し、温血動物に投与した場合それが誘導されるも
との親の薬剤（parent drug）に比べてより容易に生体
利用され、局所及び胃粘膜により刺激が少なく、また局
所膜例えば眼膜または皮膚をよりよく浸透し得ることを
特徴とする薬剤または薬物のための生物変換性プロドラ
ツグ部分の新規な一段階合成のための出発物質として有
用な新規な（アシルオキシアルコキシ）カルボネート誘
導体を提供することにある。
本発明の更なる目的は投与に続いてもとの親部分がその
治療的部位または活性部位において放出され、更に分裂
部分が親部分と連合しないで無毒の形に代謝されること
を可能ならしめる形で“分裂”するような慣用の第一級
及び第二級アミン化合物のプロドラツグ形態を提供する
ことにある。
本発明の他の目的は薬剤が人体の胃腸管、直腸、皮膚及
び眼からよりよく生体利用され得るように増加した生体
膜輸送を与える第一級及び第二級アミン官能基を有する
薬物または薬剤のプロドラツグを提供することにある。
本発明の更なる目的は加水分解酵素を利用してプロドラ
ツグまたはカルバメート保護基から親のアミン形薬剤を
生成するプロドラツグ化合物を提供することにある。
本発明の更に他の目的はエステル官能基がカルバメート
のカルボニルから離れており、そのため酵素的加水分解
によつてカルバミン酸の生成に導かれ、このカルバミン
酸が急速に脱炭酸されてアミン親薬剤を放出するアミン
のプロドラツグを提供することである。
本発明のこれらの及び他の目的及び利点は以下の記載か
ら明らかになるであろう。
発明は患者（動物及び人間）の胃腸管、直腸、皮膚及び
眼における当該プロドラツグまたは薬物の生体有効性を
増加する第一次または第二次アミン官能基を有する薬剤
または薬物のための生物変換性プロドラツグ部分の新規
な一段階合成における出発物質として使用される新規な
（アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体の製造及
び使用に関する。発明の新規な（アシルオキシアルキ
ル）カルボネート誘導体は次の式： （式中、Ｘ、R1、R2及びR3は前に定義した通りであ
る。）で表わされ、次の一般的な反応工程で製造するこ
とができる。
式（Ｉ）の化合物を製造する方法はヒドロキシ（フエノ
ール性）化合物Ｘ−OH（II）を式（III）（式中、Ｙは
塩素、臭素またはヨウ素、またはピリジニウムまたはイ
ミダゾリウムのような共役アミン（amine conjugate）
であり、またＺは塩素、臭素またはヨウ素である。）の
ハロホルメートと反応させることから成る。この反応は
クロロホルム、ジクロロメタン等のような非プロトン性
のハロゲン化された溶媒またはエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エ
チル、アセトニトリル等の溶媒中で実行される。反応は
ピリジン、トリエチルアミン、1,8−ビス（ジメチルア
ミノ）ナフタレン、Ｎ−メチルモリホリン及び４−ジメ
チルアミノピリジン等のような塩基の存在下−78℃乃至
100℃、より好ましくは０℃乃至室温の温度で実行する
ことができる。
得られた化合物（IV）のＺ部分はカルボン酸のアルカリ
またはアルカリ土類塩またはカルボン酸の金属塩のよう
な反応物質の存在下でアシル基に置き換えられる。金属
イオンＭはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属から選
ばれるか、または銀、水銀、亜鉛等から選ばれる金属で
あることができる。置換反応はアルコール、水、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセト
ニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、または酢
酸、プロピオン酸のような有機酸R3CO2H等の反応物質に
対して不活性な溶媒中で実行することができる。反応の
この段階は周辺温度または室温から、使用する特定の溶
媒の沸点（還流下）までの間、より好ましくは25℃乃至
150℃で実行される。
最終生産物（Ｉ）は反応混液から過または溶媒中への
抽出とこれに引き続く溶媒の蒸発のような当該技術分野
でよく知られた方法により単離される。
新規な（アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体は
先行技術〔米国特許第507,316号（1983）〕の中で開示
された化合物を製造する新規な一段階の方法において出
発物質として使用される。
この特許は式： （式中、RR′Ｎは第一級または第二級アミン薬剤を表わ
し、またR1、R2及びR3は前に定義した通りである。）の
第一級及び第二級アミン薬剤のＮ−（アシルオキシアル
コキシ）カルボニル誘導体を開示している。本発明はジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホリツクトリアミド、1,3−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノンのような非プロトン性極性溶媒及び所望
により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、イミダゾー
ル、ピラゾール、1,2,4−トリアゾール等のような触媒
の存在下で０℃〜100℃、より好ましくは25℃〜60℃の
温度においてRR′NHを下の式（Ｉ）： の新規な試薬と反応させて式（Ｖ）の化合物を得る新規
な反応を開示する。
RR′Ｎはその上に第一級及び第二級アミン官能基を有す
る何れかの薬剤、製剤または薬物を表わすことができ
る。使用することができ、第一級または第二級アミン官
能基をその上に有する典型的な薬剤、製剤または薬物は
チモロール、ノルフロキサシン、ジメトキシフエネチル
アミン、プロプラノロール、アテノロール、ピンドロー
ル、ベタキサロール及びメチルドパである。
種々な活性剤は患者に投与すると有益な効果を与える。
使用することができ、第一級または第二級アミン官能基
をその上に有する代表的な薬剤、製剤または薬物を下に
掲げる。当業者は、下表は排他的なものではなく、本発
明は他の第一級及び第二級アミン官能基を含む薬剤に対
しても同様に適用されることを理解するであろう。
ａ）チモロールに類似する薬剤、製剤または薬物：アセ
ブタロール、アルブテロール、アルプレノロール、アテ
ノロール、ブシンドロール、ブノロール、ブトパミン、
ブトキサミン、カルブテロール、カルテロロール、コル
テロール、デテレノール、デクスプロプラノロール、ジ
アセトロール、ドブタミン、エキサプロロール、フエノ
テロール、フエニリポール、ラボトロール、レボブノロ
ール、メトロール、メタプロテレノール、メトプロロー
ル、ナドロール、エクスプレノロール、パマトロール、
ペンブタロール、ピンドロール、ピルブテロール（pirb
uterol）、プラクトロール、プレナルテロール、プリミ
ドロール、プリジジロール、プロカテロール、プロプラ
ノロール、クインテレノール、リミテロール、リトドリ
ン、ソトロール、ソテレノール、スルフイノロール、ス
ルホンテロール、スロクチジル、タゾロール、ターブタ
リン、チプレノロール、チプロピジル、トラモロール
等。
ｂ）チアベンダゾールと構造的に類似するもの：アルベ
ンダゾール、アルブトイン、アリニジン、アリザプリ
ド、アミロリド、アミノレツクス、アプリノシド、カン
ベンダゾール、シメチジン、クロニジン、シクロベンダ
ゾール、エチンチジン、フエンベンダゾール、フエンメ
タゾール、フルベンダゾール、フルドレツクス、ロベン
ダゾール、メベンダゾール、メタゾリン、ノコダゾー
ル、オクスフエンダゾール、オキシベンダゾール、オク
スメチジン、パーベンダゾール、ラニチジン、テトラヒ
ドラゾリン、チアメニジン、チナゾリン、チオチジン、
トラゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン等。
ｃ）ジメトキシフエネチルアミンと構造的に類似するも
の：アドレネロン、アレタミン、アミデフリン、アンフ
エタミン、アスパルテーム、バメタン、ベタヒスチン、
クロルプレナリン、クロルテルミン、ドパミン、エトリ
プタミン、フエンフルラミン、ノルエピネフリン、トカ
イニド等。
他の薬剤はアシクロビル、エンビロキシム、エトプリ
ン、ニフエジピン、ニモジピン、トリアムテレン、ビダ
ラビン、メチルドパ、エピネフリン及びピペミジン酸、
１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸及び１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペレジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸のようなノルフロキサシ
ンに構造的に類似するものである。
本発明の式（Ｖ）のプロドラツグ化合物は親の薬剤、薬
物または製剤が有効な如何なる状態の治療にも使用する
ことができる例えばチモロールが選ばれた親薬剤である
場合、プロドラツグはチモロールが投与される如何なる
状態または治療にも使用することができる。
かくして、式（Ｖ）のプロドラツグ化合物は通常の無毒
な製薬的に受容し得る担体、アジユバント（adjuvont
s）及び賦形剤を含む単位投与処方により経口的、局所
的、非経口的、吸入噴霧法または直腸経由で投与するこ
とができる。
活性成分を含む医薬組成物は経口使用に適した剤形、例
えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁
液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬または軟カプセ
ル、またはシロツプまたはエリキシルとすることができ
る。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物の製造者
にとつて当該技術分野でよく知られた如何なる方法によ
つても調製することができ、またそのような組成物は製
薬的に優美で美味な製剤を得るために甘味剤、香味剤、
着色剤及び防腐剤から成る群より選ばれる一つまたはそ
れ以上の添加剤を含むことができる。
経口使用のための組成は無毒な製薬的に受容し得る賦形
剤との混合物として活性成分を含有する錠剤を含む。こ
れらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、食塩、乳糖、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活
性の希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばとうもろこし殿
粉またはアルギン酸；結合剤、例えば殿粉、ゼラチンま
たはアカシアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸またはタルクであることがで
きる。錠剤はコーテイングしないかまたは崩壊と胃腸管
からの吸収を遅らせそれによつて長時間に渡り作用を持
続させるために公知の技術でコーテイングすることがで
きる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリ
セリルジステアレートのような時間を遅延させる物質を
使用することができる。
経口使用のための組成はまた、活性成分を不活性の固形
希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまた
はカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、または活性
成分を水または油培地、例えば落花性油、流動パラフイ
ンまたはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとし
て提供することもできる。
水性懸濁液は通常適当な賦活剤との混合物として活性成
分を含む。そのような賦活剤は懸濁剤、例えばナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びア
カシアゴム；自然界に存在するリン脂質であることがで
きる分散剤または湿潤剤、例えばレシチン；アルキレン
オキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチ
レンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール；ポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レートのような脂肪酸とヘキシトールから誘導される部
分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂
肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレートである。水性懸濁液は
また、一つまたはそれ以上の防腐剤、例えはエチル、ｎ
−プロピル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸；一つまた
はそれ以上の着色剤；一つまたはそれ以上の香味剤；ま
た一つまたはそれ以上の砂糖またはサツカリンのような
甘味剤を含むこともできる。
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、ごま油またはコヽナツツ油、または流動パラフ
インのような鉱物油に懸濁することにより処方すること
ができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パ
ラフインまたはセチルアルコールを含むことができる。
美味な経口製剤を提供するために上に示したような甘味
剤及び香味剤を添加することができる。これらの組成物
はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によつて保存
することができる。
水の添加によつて水性懸濁液を調製するのに適した分散
性粉末及び顆粒は分散剤または湿潤剤、懸濁剤及び一つ
またはそれ以上の防腐剤との混合物の形で活性成分を提
供する。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は既に上
で述べたもので例示されている。その他の賦形剤、例え
ば甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在させることがで
きる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油形乳剤の形とするこ
とができる。油層は植物油、例えばオリーブ油若しくは
落花生油、または鉱物油、例えば流動パラフインまたは
これらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は自
然界に存在するゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガ
カントゴム；自然界に存在するリン脂質、例えば大豆レ
シチン；及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導され
る部分エステルを含むエステル、例えばソルビタンモノ
オレート、及び当該部分エステルとエチレンオキシドの
縮合生産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレートとすることができる。乳剤はまた甘味剤及び香
味剤を含むこともできる。
シロツプとエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、ソ
ルビトールまたは砂糖と共に処方することができる。そ
のような組成はまた保護剤、防腐剤及び香味剤及び着色
剤を含むこともできる。医薬組成物は無菌の注射可能な
水性または油性懸濁液の形とすることができる。この懸
濁液は上に述べたような適当な分散剤または湿潤剤及び
懸濁剤を使用して既知の方法により処方することができ
る。無菌の注射可能な製剤は無毒の非経口的に受容可能
な希釈剤または溶媒による無菌の注射可能な溶液または
懸濁液とすることができる。使用することのできる受容
可能な賦形剤及び溶媒には水、1,3−ブタンジオール、
リンゲル（Ringer）溶液及び等張食塩溶液がある。その
上、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁用培地として慣
例的に使用される。この目的のためいずれの温和な不揮
発性油も合成のモノまたはジグリセリドを含めて使用す
ることができる。オレイン酸のような脂肪酸もまた注射
用製剤に用途を見出す。
式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬の形
として投与することもできる。これらの組成物は薬剤を
通常温度では固体であるが直腸内温度では液体となりそ
のため直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激性
の賦形剤、例えばコヽアバター及びポリエチレングリコ
ールと混合して調製することができる。
局所使用のためには、原始薬を含むクリーム、軟膏、ジ
エリー、溶液、懸濁液等が当該技術分野でよく知られた
方法により使用される。
当然、発明の化合物の治療投与量範囲は患者の大きさと
必要性により、また治療を受けている個々の痛みまたは
症状により変動するであろう。しかしながら一般的にい
うならば、次の投与量指針で満足されるであろう。経口
的には、発明の化合物の要求される治療投与量は一般に
分子的基礎に立つて親の第一級または第二級アミン薬剤
についてのそれを模倣するであろう。局所的な基礎とし
て、病気の部位に対して発明の化合物（適当な局所用担
体物質中で）の0.01％〜2.5％の濃度を使用することで
十分であろう。
単一投与形態を作るために担体物質と組み合わせること
のできる活性成分の量は治療を受ける生体及び投与の個
別の方法により変動するであろう。例えば、人間の経口
投与を目的とする組成は全組成物の約５％から約95％の
間で変動することのできる適当で好便な量の担体物質と
混合した5mg〜5gの活性成分を含むことができる。眼科
投与形態のような他の投与形態は例えば0.1mg〜5mgのよ
うにより少ない活性成分を含む。投与単位形態は一般に
約0.1mgから約1gの活性成分を含むであろう。
しかしながら、いずれかの個別の患者の特有な投与量水
準は使用する特有な化合物の活性、年令、体重、一般的
健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速
度、薬剤の組合せ及び治療を受ける患者の個別の病気の
重篤度を含む種々な要因に依存するであろうことは理解
されるであろう。
実施例１ α−アセトキシエチルｐ−ニトロフエニルカルボネート 50mlのクロロホルム中1.39g（10ミリモル）のｐ−ニト
ロフエノール及び0.8g（10ミリモル）のピリジンの氷冷
した反応混液に1.7g（１ミリモル）のクロロギ酸α−ク
ロロエチルを添加した。半時間後冷却浴を除去し反応混
液を室温で16時間攪拌した。水、0.5％水酸化ナトリウ
ム水溶液及び水で順次洗浄した後、クロロホルム層を乾
燥（Na2SO4）し蒸発して粘重な淡黄色油状物2.3g（93
％）を得、このものは実質的に純粋なα−クロロエチル
ｐ−ニトロフエニルカルボネートであつた。IR（薄膜）
1778（Ｃ＝０）cm-1。1 HNMR（CDCl3）1.93（d,3H,CHMe）、6.53（q,1H,CHC
l）、7.40（d,2H,芳香族）、8.26（d,2H,芳香族）。
25mlの酢酸中1g（４ミリモル）の上記のクロロエチルカ
ルボネートの溶液に1.5g（4.7ミリモル）の酢酸水銀を
添加し室温で22時間攪拌した。酢酸を真空中室温で蒸発
し、残留物をエーテルに取り、洗浄して酸を除いた。エ
ーテルを蒸発して1.1gの粘重な油状物を得た。この物を
シリカゲル上でクロロホルム一酢酸エチル（95:5）を使
用してクロマトグラフを行ない0.82g（74.5％）の純粋
なα−アセトキシエチルｐ−ニトロフエニルカルボネー
トを得た。IR（薄膜）1745（Ｃ＝０）、1616、1594、15
27、1492、1349、1266、1214、1109、1076、858cm-1。1
HNMR（CDCl3）1.62（d,3H,CHMe）、2.13（s,3H,OAc）、
6.86（q,1H,CHOAc）、7.41（d,2H,芳香族）、8.28（d,2
H,芳香族）。
実施例２ アセトキシメチルｐ−ニトロフエニルカルボネート この化合物はクロロギ酸α−クロロエチルの代りにクロ
ロギ酸クロロメチルを使用することを除いて上と同一の
方法により調製した。それは次のスペクトルの特性を持
つ。IR（薄膜）1746cm-1（Ｃ＝０）、NMR（CDCl3）2.18
（s,3H,OAc）、6.05（2H,s,CH2）、7.40（d,2H,芳香
族）及び8.27（d,2H,芳香族）。
実施例３ ヨードメチルｐ−ニトロフエニルカルボネート 100mlのアセトン中1.5gのｐ−ニトロフエニルクロロメ
チルカルボネートを5gのヨウ化ナトリウムと共に５時間
還流下で加熱した。アセトンを蒸発し去つた。エーテル
に取つた残留物を水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、エーテ
ル層を蒸発して1.75gの淡黄色油状物を得、この物は純
粋なヨードメチルカルボネートであつた。IR（薄膜）17
77、1522、1202、953、867cm-1。NMR（CDCl3）6.03（s,
2H,CH2）、7.36（d,J＝10Hz、2H,芳香族）及び8.26（d,
J＝10Hz2H,芳香族）。
実施例４ ヘキサノイルオキシメチルｐ−ニトロフエニルカルボネ
ート 0.25gのヨードメチルｐ−ニトロフエニルカルボネート
及び0.5gのヘキサン酸の溶液をベンゼン中で0.5gのヘキ
サン酸銀と共に還流下で加熱した。２時間後反応混液を
過し、液を重曹水及び水で順次洗浄した。硫酸ナト
リウム上で乾燥後、溶媒を蒸発してヘキサノイルオキシ
メチルｐ−ニトロフエニルカルボネートを淡黄色液体
（0.28g）として得た。IR（薄膜）1775（Ｃ＝０）。NMR
（CDCl3）0.9（t,3H,J＝7Hz、Me）、1.1〜2.0（m.6H.
（CH2)3）、2.41（t,2H,J＝7Hz,COCH2）、5.88（s,2H,O
CH2O）、7.38（d,2H,J＝10Hz、芳香族）、8.21（d,J＝1
0Hz、2H芳香族）。
実施例５ ニコチニルオキシメチルｐ−ニトロフエニルカルボネー
ト ｐ−ニトロメチルヨードメチルカルボネート（1.75g）
及びニコチン酸銀（2.5g）をベンゼン（50ml）中で21/2
時間還流下加熱した。反応混液を冷却し過した。液
を蒸発して1.47gのガラス状淡黄色油状物を得た。それ
をシリカゲル上のクロマトグラフにより精製した。純粋
なニコチニルオキシメチルｐ−ニトロフエニルカルボネ
ートを酢酸エチル−クロロホルム（1:4）で溶離した。I
R（薄膜）1780、1747、1591、1525、1350、1284、122
4、864、740cm-1。NMR（CDCl3）6.16（s,2H,OCH2O）、
7.3〜7.6（m,3H,芳香族）、8.1〜8.4（m,3H,芳香族）、
8.83（dd,J＝５及び2Hz、1H,芳香族）及び9.28（d,J＝2
Hz、1H,芳香族）。MS,m/e318（M+）、244、166、136、1
22、106、78。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、ＸはＰ−ニトロフエニル、 R1は水素又は低級アルキル、 R2は水素、 R3はC1〜20アルキル又はピリジルである）の化合物。
  2. 【請求項２】ＸがＰ−ニトロフエニルであり；R1が水素
    またはメチルであり、R2が水素であり、R3がメチル、ニ
    コチニル、ヘキサノイル、またはパルミトイルである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式： Ｘ−OH （式中、Ｘは下で定義する通りである。）の化合物を
    式： （式中、Ｙはハロまたは共役アミンであり、Ｚはハロで
    あり、R1及びR2は下で定義する通りである。）の化合物
    と非プロトン性溶媒と塩基との存在下で−78℃乃至100
    ℃の温度において反応させて式： （式中、R1、R2及びＸは下で定義する通りであり、Ｚは
    上で定義した通りである。）の化合物を得、次いで式： R3COO-M+ （式中、R3は下で定義する通りであり、Ｍはアルカリ金
    属イオン及びアルカリ土類金属イオンまたは一価若しく
    は多価金属から成る群より選ばれる。）の試薬と不活性
    溶媒の存在下で周囲温度または室温から不活性溶媒の沸
    点（還流下）の間の温度において処理してＺ部分をアシ
    ル基で置換することから成る式： （式中、ＸはＰ−ニトロフエニル、 R1は水素又は低級アルキル、 R2は水素、 R3はC1〜20アルキル又はピリジルである）の化合物の製
    造方法。
  4. 【請求項４】非プロトン性溶媒がクロロホルム、ジクロ
    ロメタン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
    キサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル及びアセトニト
    リルから成る群より選ばれ；塩基がピリジン、トリエチ
    ルアミン、1,8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンお
    よび４−ジメチルアミノピリジンから成る群より選ばれ
    金属イオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
    ルシウム、銀、水銀及び亜鉛から成る群より選ばれ：反
    応をクロロホルム、ジオキサン、エタノール、水、ジメ
    チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、アセト
    ニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン及び有機酸か
    ら成る群より選ばれる不活性溶媒中で室温乃至150℃の
    温度において行なう特許請求の範囲第３項記載の方法。
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