DE68912933T2

DE68912933T2 - Flourierte Abkömmlinge von Archidsäuren.

Info

Publication number: DE68912933T2
Application number: DE68912933T
Authority: DE
Inventors: Jean Bernard Ducep; Detlef Jacobi; Jean-Francois Nave
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-05-02
Filing date: 1989-05-02
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2009-05-03
Also published as: CN1046892A; KR900017980A; AU5386190A; HUT53583A; NO173495B; IL94255A0; NO901941L; CA2015470A1; NO901941D0; DK108090A; NO173495C; HU208517B; HU902619D0; DE68912933D1; JP2867165B2; CA2015470C; EP0396841B1; EP0396841A1; AU626413B2; ES2063152T3

Description

Diese Erfindung betrifft bestimmte fluorierte Arachidonsäurederivate und ihre pharmazeutischen Verwendungen.
Lipoxygenasen, die in verschiedenen Gewebearten von Säugern, umfassend die Lunge, Mastzellen, Blutplättchen und weiße Blutkörperchen, gefunden werden, sind Enzyme, die die Arachidonsäure zu Hydroperoxyeicosatetraensäuren (HPETEs) oxidieren, die dann wieder zu den entsprechenden Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEs) reduziert werden. Die Lipoxygenasen sind gemäß der Stellung in der Arachidonsäure, die oxidiert wird, klassifiziert. Blutplättchen metabolisieren die Arachidonsäure durch eine 12-Lipoxygenase zu 12-HETE, während polymorphkernige Leukozyten 5- und 15-Lipoxygenasen enthalten, die die Arachidonsäure zu 5-HPETE beziehungsweise 15-HPETE oxidieren.
5-HPETE ist die Vorstufe von Leukotrien A&sub4;, einer instabilen Vorstufe zweier verschiedener Leukotriengruppen. Die erste dieser Gruppen sind die Peptidlipidleukotriene LTC&sub4; und LTD&sub4;, die aufeinanderfolgend durch die Umsetzung von LTA&sub4; mit Glutathion und anschließende Umsetzung mit γ-Glutamyltranspeptidase gebildet werden, wobei das Cysteinyl-Glycin-Addukt gebildet wird. Diese Verbindungen gelten als das biologisch wirksame Material, das bekannt ist als die langsam reagierenden Substanzen der Anaphylaxie (SRS-A).
Diese Leukotriene sind wirksame Mittel zur Kontraktion der glatten Muskulatur, die bei der glatten Muskulatur, jedoch auch bei anderen Geweben besonders wirksam sind. Sie fördern auch die Schleimbildung, modulieren Änderungen der Gefäßdurchlässigkeit und sind wirksame entzündungshemmende Mittel in der menschlichen Haut. Die Leukotriene sind wirksame krampfauslösende Mittel der menschlichen Luftröhre, Bronchien und Streifen des Lungenparenchyms. Bei der Verabreichung als Aerosol an normale Freiwillige erwiesen sich die Leukotriene etwa 3800 mal wirksamer als Histamin selbst. Untersuchungen in vitro zeigten, daß eine Reizung der menschlichen Lunge oder der menschlichen Mastzellen durch Antigene zur Bildung und Freisetzung merklicher Leukotrienmengen führt. Aus diesen Gründen wird angenommen, daß die Leukotriene die Hauptauslöser der Symptome von Asthma und Anaphylaxie sind. Die wichtigste Verbindung der zweiten Gruppe der Leukotriene ist Leukotrien B&sub4;, eine Dihydroxyfettsäure. Diese Verbindung ist ein wirksames chemotaktisches Mittel für Neutrophile und kann ferner eine Reihe anderer Funktionen dieser Zellen modulieren. Sie beeinflußt auch andere Zellarten, wie Lymphozyten, und man nimmt an, daß sie zum Beispiel die durch Phytohämagglutinin in T- Lymphozyten hervorgerufene Entwickung des Leukozytenhemmfaktors hemmt. Leukotrien B&sub4; ist auch in vivo ein wirksames Mittel gegen Schmerzüberempfindlichkeit und kann Änderungen der Gefäßdurchlässigkeit durch einen von Neutrophilen abhängigen Mechanismus modulieren.
Psoriasis ist eine Hautkrankheit von Menschen, die etwa 2 bis 6 Prozent der Bevölkerung befällt, jedoch ist eine völlig adäquate Therapie nicht verfügbar. Eines der frühesten Ereignisse in der Entwicklung psoriatischer Läsionen ist die Ansammlung von Leukozyten an der Hautstelle. In psoriatischer Haut von Menschen werd en ungewöhnlich hohe Konzentrationen an freier Arachidonsäure und Lipoxygenaseprodukten gefunden. Unter diesen wurde Leukotrien B&sub4; in der Bläschenflüssigkeit aus psoriatischer Haut von Menschen identifiziert, und bei der Injektion in menschliche Haut löst Leukotrien B&sub4; eine deutliche Akkumulation von Neutrophilen an der Injektionsstelle aus. Ferner erzeugt eine intraläsionale Injektion von 15-(S)-HETE, ein Inhibitor der 5- und 12-Lipoxygenasen, in Menschen mit stabiler Psoriasis eine deutliche Verbesserung der psoriatischen Platten.
Die Leukotriene sind durch ihre Fähigkeit, die Leukozyten- und Lymphozytenfunktionen zu modulieren, wichtige Mediatoren entzündlicher Erkrankungen. Man nimmt an, daß die Gegenwart von Leukotrienen für viele der bei Patienten mit Allergie und rheumatoider Arthritis beobachteten Symptome verantwortlich ist.
Es wurde gezeigt, daß 12-Fluor- und 16-Fluorarachidonsäurederivate 5-Lipoxygenaseinhibitoren sind (siehe Chem. Abs., 1988, 108 (21), 186 433 v und Chem. Abs., 1988, 109 (25), 230 631 e). Die Herstellung einer Stammverbindung, nämlich 5- Fluorarachidonsäure, ist in Chem. Pharm. Bull., 1987, 35 (4), 1666-1669 beschrieben.
Die Anmelder entdeckten nun eine neue Klasse fluorierter Arachidonsäurederivate, die wirksame Inhibitoren der 5-Lipoxygenase sind, das Enzym, das für die Umwandlung der Arachidonsäure in die Leukotriene verantwortlich ist. Diese neuen Verbindungen sind als antiallergische und entzündungshemmende Mittel in der Behandlung von Asthma, Anaphylaxie, Allergie, rheumatoider Arthritis, Psoriasis und kardiovaskulären Erkrankungen verwendbar.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Fluorierte Arachidonsäurederivate der Formel 1:

in der
einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Fluoratom und der andere ein Wasserstoffatom ist, oder sowohl R&sub5; als auch R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeuten;
einer der Reste R&sub8; und R&sub9; ein Fluoratom und der andere ein Wasserstoffatom ist;
X einen C(O)OR'-Rest bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist, oder
X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR"') ist, in der R" ein langkettiger Fettsäurerest ist, und R"'ein Wasserstoffatom oder ein langkettiger Fettsäurerest ist, oder
X eine -C(O)NH&sub2;- oder -C(O)NH(OH)-Gruppe ist, oder
X eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist; und
R ein Rest einer der folgenden Strukturformeln ist,
wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylrest bedeutet, und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist, und wobei eine gepunktete Linie eine fakultative Doppel- oder Dreifachbindung anzeigt, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind 5-Lipoxygenaseinhibitoren, die nützliche pharmakologische Wirksamkeit als antiallergische und entzündungshemmende Mittel aufweisen und für die Behandlung zum Beispiel von Asthma, Anaphylaxie, Allergie, rheumatoider Arthritis, Psoriasis und kardiovaskulären Erkrankungen verwendbar sind.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Verbindungen dieser Erfindung können als 8-Fluor-, 5,8-Difluor-, 9-Fluor-, 5,9-Difluor- und 6,9-Difluorarachidonsäurederivate beschrieben werden.
Die Reste R der Verbindungen dieser Erfindung können eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Beliebige Doppelbindungen in dem Rest R dieser Erfindung müssen die cis-Konfiguration aufweisen, außer der Doppelbindung in 13,14-Stellung der hydroxylierten Reste R, die die trans-Konfiguration aufweisen muß. Ferner ist das Kohlenstoffatom, an das in den hydroxylierten Resten R die Hydroxylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoffatom 15, chiral. Von diesen Verbindungen mit einem hydroxylierten Rest R bevorzugen die Anmelder die mit der S- Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das die Hydroxylgruppe trägt.
Wie es für viele Klassen pharmakologischer Wirkstoffe zutrifft, sind bestimmte Unterklassen bevorzugt. Bei den Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel 1 bevorzugt, in der X eine CO&sub2;H-Gruppe ist, und X einen Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR"') bedeutet, in der R" ein langkettiger Fettsäurerest ist, und R"' ein Wasserstoffatom oder einen langkettigen Fettsäurerest darstellt. Ebenfalls bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1, in der der Rest R hydroxyliert ist, im besonderen die hydroxylierten Reste R mit zwei Doppelbindungen. Ferner sind die Reste R bevorzugt, in denen R&sub3; eine Ethylgruppe ist, im besonderen die mit zwei oder drei Doppelbindungen und die der 5,8,11,14-Eicosatetraensäure und der 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure entsprechen.
Die Verbindungen dieser Erfindung, in denen X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR"') ist, sind Analoga der natürlich vorkommenden, Arachidonsäure enthaltenden Lipide, aus denen bei Säugern Arachidonsäure freigesetzt wird. Die Reste R" und R"' können langkettige Fettsäurereste sein. Geeignete langkettige Fettsäurereste sind die der natürlich vorkommenden, gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, sowie die Analoga dieser natürlich vorkommenden Fettsäuren. Die Kohlenstoffketten der natürlich vorkommenden Fettsäuren sind in der Regel unverzweigt, enthalten in der Regel eine gerade Zahl an Kohlenstoffatomen, und wenn Doppelbindungen vorhanden sind weisen sie in der Regel die cis-Konfiguration auf. Ferner sind die Doppelbindungen der natürlich vorkommenden, ungesättigten Fettsäuren niemals konjugiert. Jedoch können die langkettigen Fettsäuren dieser Erfindung verzweigt sein, eine ungerade Zahl an Kohlenstoffatomen enthalten, konjugierte Doppelbindungen enthalten und trans-Konfiguration aufweisen. Beispiele geeigneter Fettsäuren sind Butter-, Capron-, Capryl-, Caprin-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Arachin-, Lignocerin-, Öl-, Palmitolein-, Linol-, γ-Linolen-, Linolen-, Arachidon- und 5,8,11,14,17- Eicosapentaensäure.
Die 8-Fluor- und 5,8-Difluorarachidonsäurederivate, das heißt die Verbindungen der Formel 1, in der X eine COOH-Gruppe ist, und R&sub8; ein Fluoratom bedeutet, können durch die Oxidation eines Aldehyds der Formel 2
hergestellt werden, in der die Reste R und R&sub5; wie in Formel 1 definiert sind. Die Oxidation kann zum Beispiel durch die Zugabe eines Überschusses an Jones-Reagens zu einer gekühlten (0ºC) Lösung des Aldehyds in Aceton erfolgen. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch etwa 10 bis 30 Minuten lang reagieren. Zur Zerstörung von überschüssigem Jones-Reagens wird dann Isopropanol zugegeben, und das Lösungsmittel Aceton wird durch Verdampfen auf dem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird anschließend mit Wasser vermischt, und das Wassergemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Einengen der Ethylacetatextrakte führt eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Benzol (15:85) zu der Isolierung der erwünschten Carbonsäure.
Die Aldehyde der Formel 2 werden durch die Behandlung eines Brom- oder Chlorderivats der Formel 3
hergestellt, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und die Reste R und R&sub5; wie in Formel 1 definiert sind. Dies kann durch die Behandlung einer Lösung von N-Allyl-N,N',N"-pentamethylphosphoramid in Tetrahydrofuran (THF) mit einem Äquivalent n-Butyllithium erfolgen, während etwa 1 Stunde lang eine Temperatur von etwa -78ºC aufrechterhalten wird, bis die Bildung des Anions beendet ist. Das Halogenid der Formel 3 wird anschließend zu der Lösung des Anions gegeben, und man läßt die Temperatur auf etwa 0ºC ansteigen. Die Umsetzung ist in etwa 2 Stunden beendet, und das entstandene Kondensationsprodukt der Formel 3a
in der die Reste R und R&sub5; wie in Formel 1 definiert sind, wird anschließend in einem etherischen Lösungsmittel, wie THF oder Diethylether, unter Verwendung einer schwachen Säure, wie einer verdünnten Mineralsäure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, unter Säurekatalyse hydrolysiert. Die Hydrolyse ist bei Raumtemperatur in etwa 1 bis 2 Stunden beendet. Die Isolierung durch das Entfernen des Lösungsmittels und die Reinigung durch Chromatographie zum Beispiel auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (25:75) ergab das gereinigte Produkt.
Das Halogenid der Formel 3 wird aus dem Allylalkohol der Formel 4
in der die Reste R und R&sub5; wie in Formel 1 definiert sind, nach einem beliebigen geeigneten, in dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt. Die Anmelder stellten die Halogenidderivate der Formel 3 durch die Behandlung des Alkohols der Formel 4 mit einem geringen (z.B. 20 %) Überschuß an 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin in einer gekühlten (0ºC) Methylenchloridlösung her. Die Halogenidderivate der Formel 3 können auch durch die schrittweise Umwandlung des Alkohol 4 in sein Mesylatderivat durch die Behandlung mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin oder Triethylamin, hergestellt werden. Die nachfolgende Behandlung des Mesylderivats mit einer Bromid- oder Chloridionenquelle, wie einem bromierten oder chlorierten Ionenaustauscherharz, zum Beispiel Amberlyst A26, Br&supmin;- oder Cl&supmin;-Form, führt zu dem erwünschten Halogenid. Die Halogenierungsreaktion unter Verwendung des Harzes Amberlyst A26 dauert bei der Durchführung in unter Rückfluß erhitztem Benzol 8 bis 24 Stunden.
Der Alkohol der Formel 4 wird durch die Reduktion des entspechenden Carbonsäureesters der Formel 5
hergestellt, in der die Reste R und R&sub5; wie in Formel 1 definiert sind, und R" ein Alkylrest oder eine Benzylgruppe, zum Beispiel eine Ethylgruppe, ist. Die Reduktion kann auf beliebige herkömmliche Art und Weise durchgeführt werden, die dem Fachmann zur Reduktion eines Esters in Gegenwart einer olefinischen Bindung ohne weiteres bekannt ist. Die Anmelder führten diese Reduktion durch die Behandlung einer Lösung eines Ethylesters der Formel 5 (R" ist eine Ethylgruppe) in einem etherischen Lösungsmittel, wie THF, mit einem Aluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL), als Reduktionsmittel durch. Diese Umsetzung wird typischerweise durch die Zugabe einer Lösung von DIBAL in Hexan zu einer Lösung des Esters in dem etherischen Lösungsmittel durchgeführt. Nach etwa 15-minütigem bis etwa 1-stündigem, bevorzugt etwa 30-minütigem Rühren läßt man die Umsetzung bei Raumtemperatur etwa 6 bis etwa 24 Stunden lang weiterlaufen. Die Zugabe von Methanol zur Zerstörung von überschüssigem Reduktionsmittel und von Ammoniumchlorid zur Fällung der Aluminiumsalze ergibt eine Lösung des reduzierten Produkts. Das Produkt wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels isoliert und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren, zum Beispiel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2), gereinigt.
Der Ester der Formel 5 wird aus dem Aldehyd der Formel 6
in der R wie in Formel 1 definiert ist, durch die Umsetzung mit dem Ylid des Triethylphosphonofluoracetats hergestellt.
Das Ylid wird aus dem gegebenenfalls fluorierten Phosphonat auf übliche Art durch die Behandlung des Phosphonats mit etwa einem Moläquivalent einer starken organischen Base, bevorzugt Lithiumdiisopropylamid (LDA), das durch die Umsetzung von n-Butyllithium und Diisopropylamin in situ gebildet wird, bei einer niedrigen Temperatur, typischerweise etwa -78ºC bis etwa -25ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelkombination, von dem (der) bekannt ist, daß es (sie) die Wittig-Reaktion fördert, wie Tetrahydrofuran (THF), gebildet. Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), von dem bekannt ist, daß es die Wittig-Reaktion durch die Bildung eines Chelats mit dem Gegenion Lithium fördert, kann vorteilhafterweise zugegeben werden. Man läßt anschließend die Ylidlösung von etwa -30ºC bis etwa 0ºC leicht erwärmen, gibt den entsprechenden Aldehyd, bevorzugt tropfenweise, zu und läßt die Umsetzung ablaufen, bis das erwünschte Kondensationsprodukt der Formel 5 gebildet ist. Das Produkt kann durch Löschen der Umsetzung mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung und nachfolgendem Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen mit einem Rotationsverdampfer isoliert werden. Das Gemisch wird anschließend mit Diethylether extrahiert, wobei sich nach dem Verdampfen des etherischen Lösungsmittels das isolierte Produkt ergibt. Das Rohprodukt kann zum Beispiel durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (9:1) gereinigt werden.
Der Aldehyd der Struktur 6 wird dann wieder aus dem geeigneten Dithian der Struktur 7
in der R wie in Formel 1 definiert ist, durch Hydrolyse auf übliche Art und Weise hergestellt. Das Dithian wird aus der geeigneten Brom- oder Chlorverbindung der Struktur 8
in der R wie in Formel 1 definiert ist, und in der Hal ein Brom- oder Chloratom bedeutet, durch die Umsetzung mit dem Anion des 1,3-Dithians hergestellt, das durch die Behandlung mit n-Butyllithium in gekühltem (d.h. -30ºC) Tetrahydrofuran gebildet wird.
Das Halogenid der Formel 8 wird aus dem entsprechenden Alkohol der Formel 8a auf beliebige geeignete, in dem Fachgebiet bekannte Art und Weise hergestellt. Die Anmelder überführten durch die Umsetzung mit einem Äquivalent 1-Brom- N,N,2-trimethylpropenylamin in einer gekühlten (0ºC) Methylenchloridlösung den Alkohol der Formel 8a in das Halogenid der Formel 8. In einer anderen Ausführungsform kann das Dithianderivat der Formel 7 aus einem aktivierten Derivat des Alkohols der Formel 8a, wie dem Mesyl- oder Tosylderivat des Alkohols, hergestellt werden.
Der Alkohol der Formel 8a kann durch die Reduktion des geeigneten Esters der Formel 9
hergestellt werden, in der R wie in Formel 1 definiert ist, und R" einen Niederalkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet. Diese Reduktion kann auf beliebige geeignete Art und Weise, wie durch die Behandlung einer Lösung eines Ethylesters der Formel 9 (R" ist eine Ethylgruppe) in einem etherischen Lösungsmittel, wie THF, mit einem Aluminiumhydrid als Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL), erfolgen. Diese Umsetzung wird typischerweise durch die Zugabe einer Lösung von DIBAL in Hexan zu einer Lösung des Esters in dem etherischen Lösungsmittel durchgeführt. Nach etwa 15-minütigem bis etwa 1-stündigem, bevorzugt etwa 30-minütigem Rühren läßt man die Umsetzung bei Raumtemperatur etwa 6 bis etwa 24 Stunden lang weiterlaufen. Die Zugabe von Methanol zur Zerstörung von überschüssigem Reduktionsmittel und von Ammoniumchlorid zur Fällung der Aluminiumsalze ergibt eine Lösung des reduzierten Produkts. Das Produkt wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels isoliert und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren, zum Beispiel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2), gereinigt.
Der Ester der Formel 9 wird durch die Kondensation des Ylids des fluorierten Phosphonats (C&sub2;H&sub5;O)&sub2;P(O)CHFCO&sub2;(C&sub2;H&sub5;) mit einem Aldehyd der Formel RCHO hergestellt, in der R ebenfalls wie vorstehend in Formel 1 definiert ist. Das Ylid wird aus dem fluorierten Phosphonat auf übliche Art durch die Behandlung des Phosphonats mit etwa einem Moläquivalent einer starken organischen Base, bevorzugt Lithiumdiisopropylamid (LDA), das durch die Umsetzung von n-Butyllithium und Diisopropylamin in situ gebildet wird, bei einer niedrigen Temperatur, typischerweise etwa -78ºC bis etwa -25ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelkombination, von dem (der) bekannt ist, daß es (sie) die Wittig-Reaktion fördert, wie Tetrahydrofuran (THF), gebildet. Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), von dem bekannt ist, daß es die Wittig-Reaktion durch die Bildung eines Chelats mit dem Gegenion Lithium fördert, kann vorteilhafterweise zugegeben werden. Man läßt anschließend die Ylidlösung von etwa -30ºC bis etwa 0ºC leicht erwärmen, gibt den geeigneten Aldehyd, bevorzugt tropfenweise, zu und läßt die Umsetzung ablaufen, bis das erwünschte Kondensationsprodukt der Formel 9 gebildet ist. Das Produkt kann durch Löschen der Umsetzung mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung und nachfolgendem Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen mit einem Rotationsverdampfer isoliert werden. Das Gemisch wird anschließend mit Diethylether extrahiert, wobei sich nach dem Verdampfen des etherischen Lösungsmittels das isolierte Produkt ergibt. Das Rohprodukt kann zum Beispiel durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (9:1) gereinigt werden.
Die zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung verwendeten Aldehyde der Formel RCHO, d.h. R ist eine C&sub1;&sub1;-Kohlenstoffkette, können aus leicht erhältlichen Substanzen, zum Beispiel aus den entsprechenden Alkoholen, durch einfache Oxidation unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat oder Collins Reagens in Methylenchlorid einfach hergestellt werden. Viele der Alkohole und Aldehyde sind bekannt. 6-Dodecyn-1- ol ist aus J. Chem. Soc., 4363 (1963) bekannt; (Z)-6-Dodecenal ist aus dem im Dezember 1980 erteilten U.S.-Patent Nummer 4,239,756 bekannt; (Z,Z)-3,6-Dodecedienal ist aus Agric. Biol. Chem., 41, 1481 (1977) bekannt; und 1-Hydroxy-3,6,9-dodecatriin und (Z,Z,Z)-1-Hydroxy-3,6,9-dodecatrien sind aus Tetrahedron Letters, 22, 4729 (1981) bekannt. Olefinische Alkohole mit der (Z)-Konfiguration, können zum Beispiel durch die Hydrierung der entsprechenden acetylenischen Alkohole durch Nickelborid mit Ethylendiamin in Methanol oder Ethanol durch das Verfahren von C. A. Brown und V. K. Ahuja, Chemical Comm. 553 (1973) hergestellt werden.
Der optisch aktive Aldehyd (25), der für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 erforderlich ist, in der der Rest R die Strukturformel:
aufweist, kann, wie in Schema 3 veranschaulicht, aus D-Arabinose hergestellt werden. SCHEMA 3 D-Arabinose Gemische der cis- und trans-Isomere
Das Thioacetal (26) wird zuerst aus D-Arabinose durch das von M. Wong und G. Gray, J. Amer. Chem. Soc. 100, 3548 (1978) beschriebene Verfahren hergestellt. Der Silyloxyaldehyd (27) wird anschließend durch die Umsetzung des Dithioacetals (26) mit Quecksilber(II)-oxid und Calciumcarbonat in unter Rückfluß erhitztem, wäßrigem Acetonitril hergestellt. Der Silyloxyaldehyd (27) wird anschließend mit dem Ylid aus n-Propylbromid und Triphenylphosphin (28) umgesetzt, das auf übliche Art und Weise durch die Umsetzung mit einer starken Base, wie n- Butyllithium und Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gebildet wurde. Das entstandene Silyloxyolefin (29) wird zur Bildung der Silyloxyverbindung (30) zum Beispiel mit molekularem Wasserstoff und Palladium auf Kohle als Katalysator in Ethylacetat katalytisch reduziert. Die Silyloxyverbindung (30) wird durch das in G. Just und Z. Wang, Tet. Lett. 26, 2993 (1985) über das Diol (31) und den Aldehyd (32) in den ungesättigten Aldehyd (33) umgewandelt. Die von P. DeClercy und R. Mijnheen, Bull. Soc. Chem. Belg. 87, 495 (1978) beschriebene Umsetzung des ungesättigten Aldehyds (33) mit dem Ylid des Acetonketals des 3,4-Dihydroxyiodbutans auf übliche Art und Weise führt zu dem Diolefinketal (34). Die Hydrolyse und die Oxidation mit Natriummetaperiodat auf eine Art und Weise, die der für die Umwandlung von (30) in (32) beschriebenen analog ist, ergeben das Silyletherderivat (25a), das nach dem Entfernen der Silylgruppe auf übliche Art und Weise, wie durch die Behandlung mit Fluoridionen, den erwünschten zweifach ungesättigten Aldehyd (25) ergibt, in dem das Kohlenstoffatom, das die Hydroxylgruppe trägt, die S-Konfiguration aufweist. Eine Modifikation dieses Verfahrens oder eine chemische Modifikation des zweifach ungesättigten Aldehyds kann die anderen erforderlichen, optisch aktiven Aldehyde ergeben.
Bei der Herstellung der durch Formel 1 umfaßten 8- Fluorverbindungen wird die Synthese durch das folgende Reaktionsschema unter Verwendung der Verbindungen 6 als Ausgangssubstanzen veranschaulicht.
Die 5,9-Difluorarachidonsäurederivate, das heißt die Verbindungen der Formel 1, in der X eine COOH-Gruppe ist, und die Reste R&sub5; und R&sub6; jeweils ein Fluoratom bedeuten, können durch die Oxidation des entsprechenden Alkohols der Formel 10
hergestellt werden, in der die Reste R und R&sub5; wie in Formel 1 definiert sind. Diese Oxidation kann zum Beispiel durch die Behandlung des Alkohols mit Jones-Reagens erfolgen. Anschließend wird ein Überschuß an Jones-Reagens zu einer gekühlten (0ºC) Lösung des Alkohols in Aceton gegeben, und man läßt das Reaktionsgemisch dann etwa 10 bis 30 Minuten lang reagieren. Anschließend wird zur Zerstörung von überschüssigem Jones- Reagens Isopropanol zugegeben, und das Lösungsmittel Aceton wird durch Verdampfen auf dem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird dann mit Wasser vermischt, und das Wassergemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Einengen der Ethylacetatextrakte führt eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Benzol (15:85) zu der Isolierung der erwünschten Carbonsäure.
Der Alkohol der Formel 10 wird dann wieder aus dem silylierten Halogenid der Formel 11
hergestellt, in der R&sub5; wie in Formel 1 definiert ist, und Hal ein Chloratom oder bevorzugt ein Bromatom bedeutet. Das Halogenid der Formel 11 wird zur Bildung des Triphenylphosphoniumsalzes zuerst mit Triphenylphosphin auf übliche Art und Weise umgesetzt. Das Ylid wird aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz auf übliche Art und Weise durch die Behandlung des Phosphoniumsalzes mit etwa einem Moläquivalent einer starken organischen Base, bevorzugt Lithiumdiisopropylamid (LDA), das durch die Umsetzung von n-Butyllithium und Diisopropylamin in situ gebildet wird, bei einer niedrigen Temperatur, typischerweise etwa -78ºC bis etwa -25ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelkombination, von dem (der) bekannt ist, daß es (sie) die Wittig-Reaktion fördert, wie Tetrahydrofuran (THF), gebildet. Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), von dem bekannt ist, daß es die Wittig-Reaktion durch die Bildung eines Chelats mit dem Gegenion Lithium fördert, kann vorteilhafterweise zugegeben werden. Anschließend läßt man die Ylidlösung von etwa -30ºC bis etwa 0ºC leicht erwärmen, gibt den geeigneten Aldehyd, bevorzugt tropfenweise, zu und läßt die Umsetzung ablaufen, bis das erwünschte Kondensationsprodukt gebildet ist. Das Produkt kann durch Löschen der Umsetzung mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung und nachfolgendem Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen mit einem Rotationsverdampfer isoliert werden. Das Gemisch wird anschließend mit Diethylether extrahiert, wobei sich nach dem Verdampfen des etherischen Lösungsmittels das isolierte Produkt ergibt. Das Rohprodukt kann zum Beispiel durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (9:1) gereinigt werden. Die Entfernung der Diphenyl-t-butylsilyl-Schutzgruppe auf übliche Art und Weise, wie durch die Behandlung mit Fluoridionen, führt zu dem erwünschten Alkohol der Formel 10.
Das silylierte Halogenid der Formel 11 wird aus dem entsprechenden Alkohol der Formel 11a hergestellt, in der R&sub5; wie in Formel 1 definiert ist. Die Anmelder überfuhrten durch die Umsetzung mit einem Äquivalent 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin in einer gekühlten (0ºC) Methylenchloridlösung den Alkohol in das Halogenid. Der Alkohol der Formel 11a wird aus dem entsprechenden Halogenid der Formel 12
hergestellt, in der R&sub5; wie in Formel 1 definiert ist, und Hal ein Chloratom oder bevorzugt ein Bromatom bedeutet. Das Halogenid der Formel 12 wird mit dem Anion des 1,3-Dithians behandelt, das durch die Umsetzung des 1,3-Dithians mit n-Butyllithium in gekühltem (d.h. -30ºC) Tetrahydrofuran gebildet wurde, wobei durch Hydrolyse auf übliche Art und Weise, wie durch die Zugabe des Dithialanderivats zu einer Suspension eines Äquivalents Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in Methylenchlorid eine Dithialan-Zwischenverbindung entsteht. Nach etwa 1-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur werden zwei Äquivalente Calciumcarbonat in einer wäßrigen Acetonsuspension zugegeben, und man läßt über Nacht reagieren. Die Aldehyd-Zwischenverbindung wird isoliert und zum Beispiel mit Natriumborhydrid auf übliche Art und Weise reduziert, wobei der erwünschte Alkohol der Formel 11a entsteht.
Das Halogenid der Formel 12 wird durch ein beliebiges geeignetes, in dem Fachgebiet bekanntes Verfahren aus dem entsprechenden Alkohol der Formel 12a hergestellt, in der R&sub5; wie in Formel 1 definiert ist. Die Anmelder stellten durch die Behandlung des Alkohols mit einem Äquivalent 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin in einer gekühlten (0ºC) Methylenchloridlösung das Bromid der Formel 12 her. In einer anderen Ausführungsform kann das Halogenid der Formel 12 durch die schrittweise Umwandlung des Alkohols der Formel 12a in sein Mesylatderivat (oder Tosylderivat) durch die Behandlung mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin oder Triethylamin, hergestellt werden. Die nachfolgende Behandlung des Mesylderivats mit einer Bromidionenquelle, wie einem bromierten Ionenaustauscherharz, zum Beispiel Amberlyst A26, Br&supmin;-Form, führt zu dem erwünschten Bromid 12. Die Bromierungsreaktion unter Verwendung des Harzes Amberlyst A26 dauert bei der Durchführung in unter Rückfluß erhitztem Benzol 8 bis 24 Stunden. In einer anderen Ausführungsform kann das Mesylderivat (oder Tosylderivat) in der Umsetzung mit dem Anion des 1,3-Dithians direkt verwendet werden, wobei für die Herstellung des Alkohols der Formel 11 die vorstehend beschriebene Dithian-Zwischenverbindung hergestellt wird.
Der Alkohol der Formel 12a wird aus dem Ester der Formel 13
hergestellt, in der R&sub5; wie in Formel 1 definiert ist, und R" ein Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wie eine Ethylgruppe, ist. Diese Reduktion kann auf beliebige geeignete Art und Weise, wie durch die Behandlung einer Lösung eines Ethylesters der Formel 13 (R" ist eine Ethylgruppe) in einem etherischen Lösungsmittel, wie THF, mit einem Aluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL), als Reduktionsmittel erfolgen. Diese Umsetzung wird typischerweise durch die Zugabe einer Lösung von DIBAL in Hexan zu einer Lösung des Esters in dem etherischen Lösungsmittel durchgeführt. Nach etwa 15-minütigem bis etwa 1-stündigem, bevorzugt etwa 30-minütigem Rühren läßt man die Umsetzung bei Raumtemperatur etwa 6 bis etwa 24 Stunden lang weiterlaufen. Die Zugabe von Methanol zur Zerstörung von überschüssigem Reduktionsmittel und von Ammoniumchlorid zur Fällung der Aluminiumsalze ergibt eine Lösung des reduzierten Produkts. Das Produkt wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels isoliert und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren, zum Beispiel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2), gereinigt.
Der Ester der Formel 13 wird dann wieder aus dem Aldehyd der Formel 14
hergestellt, in der R&sub5; wie in Formel 1 mit dem Ylid des fluorierten Posphonatesters (C&sub2;H&sub5;O)&sub2;P(O)CHFCO&sub2;C&sub2;H&sub5; definiert ist. Das Ylid wird aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz auf übliche Art durch die Behandlung des Phosphoniumsalzes mit etwa einem Moläquivalent einer starken organischen Base, bevorzugt Lithiumdiisopropylamid (LDA), das durch die Umsetzung von n- Butyllithium und Diisopropylamin in situ gebildet wird, bei einer niedrigen Temperatur, typischerweise etwa -78ºC bis etwa -25ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelkombination, von dem (der) bekannt ist, daß es (sie) die Wittig-Reaktion fördert, wie Tetrahydrofuran (THF), gebildet. Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), von dem bekannt ist, daß es die Wittig-Reaktion durch die Bildung eines Chelats mit dem Gegenion Lithium fördert, kann vorteilhafterweise zugegeben werden. Anschließend läßt man die Ylidlösung von etwa -30ºC bis etwa 0ºC leicht erwärmen, gibt den geeigneten Aldehyd, bevorzugt tropfenweise, zu und läßt die Umsetzung ablaufen, bis das erwünschte Kondensationsprodukt der Struktur 13 gebildet ist. Das Produkt kann durch Löschen der Umsetzung mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung und nachfolgendem Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen mit einem Rotationsverdampfer isoliert werden. Das Gemisch wird anschließend mit Diethylether extrahiert, wobei sich nach dem Verdampfen des etherischen Lösungsmittels das isolierte Produkt ergibt. Das Rohprodukt kann zum Beispiel durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (9:1) gereinigt werden.
Die Aldehyde der Formel 14 werden durch die Zugabe des 1,3-Dithialanderivats der Formel 15 zu einer Suspension eines Äquivalents Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in Methylenchlorid hergestellt. Nach etwa einstündiger Umsetzung bei Raumtemperatur werden zwei Äquivalente Calciumcarbonat in einer wäßrigen Acetonsuspension zugegeben, und man läßt über Nacht reagieren. Der Aldehyd wird zum Beispiel durch Filtration und Entfernen des Lösungsmittels isoliert.
Die silylierten Dithialane der Formel 15, in der R&sub5; ein Fluoratom ist, werden aus dem Dithianylalkohol der Formel 19, wie in Schema 1 beschrieben, hergestellt. SCHEMA 1
Die Hydroxylgruppe des Butens der Formel 19 wird durch die Umsetzung zum Beispiel mit 1-Chlor-N,N,2-trimethylpropenylamin in ein Chloratom umgewandelt. Die chlorierte Verbindung der Formel 18, in der R&sub5; wie in Formel 1 definiert ist, wird durch die Umsetzung mit N-Allyl-N,N',N"-pentamethylphosphoramid in Tetrahydrofuran in den Aldehyd der Formel 17 überführt. Die Reduktion auf übliche Art und Weise mit Natriumborhydrid führt zur Bildung des Alkohols der Formel 16. Die Behandlung des Alkohols mit t-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors ergibt die erwünschte Verbindung der Formel 15. Das Hydroxydithialan der Formel 19 wird aus einem Chlortetrahydropyranyloxybuten der Formel 21
hergestellt, in der R&sub5; wie in Formel 1 definiert ist. Das Dithialanderivat der Formel 20
wird zuerst durch die Umsetzung des Chlorderivats der Formel 21 mit dem Anion des 1,3-Dithians hergestellt, das durch die Umsetzung mit n-Butyllithium in gekühltem (d.h. -30ºC) Tetrahydrofuran gebildet wurde. Die nachfolgende Entfernung der THP- Schutzgruppe durch die Behandlung mit Methanol und Pyridiniumparatoluolsulfonat (PPTS) als Katalysator führt zu dem erwünschten Alkohol der Formel 19. Die Verbindung der Formel 21 wird aus der gegebenenfalls fluorierten Maleinsäure der Formel 24, wie in Schema 2 veranschaulicht, leicht hergestellt. SCHEMA 2 NCS/Dimethylsulfid
Die gegebenenfalls fluorierte Maleinsäure wird durch die Umsetzung mit Diazomethan in den entsprechenden Dimethylester der Formel 22 umgewandelt. Die nachfolgende Reduktion der Estergruppe mit überschüssigem Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in THF bei etwa 0ºC führt zur Bildung des Dialkoholderivats der Formel 23. Die selektive Umwandlung einer der Hydroxylgruppen kann unter Verwendung eines geringen (10 %) molaren Überschusses an N-Chlorsuccinimid (NCS) und Dimethylsulfid erfolgen. Der Schutz der anderen Hydroxylgruppe als THP-Derivat kann auf übliche Art und Weise durch die Umsetzung mit Dihydropyran (DHP) und Pyridiniumparatoluolsulfonat (PPTS) als Katalysator erfolgen und führt zur Bildung der erwünschten Verbindung der Formel 21. SCHEMA C
Zur Herstellung der 6,9-Difluorarachidonsäuren der Formel 1 werden die Alkohole (36) mit einem Äquivalent 1-Brom- N,N,2-trimethylpropenylamin in einer gekühlten (0ºC) Methylenchloridlösung behandelt, wobei das entsprechende Bromid erhalten wird. Das Bromid (35) wird mit dem Anion des 1,3-Dithians mit n-Butyllithium in gekühltem (-30ºC) THF behandelt, wobei durch Hydrolyse auf übliche Art und Weise (d.h. Zugabe von Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in CH&sub2;Cl&sub2; eine Dithialan- Zwischenverbindung hergestellt wird. Nach etwa 1-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur werden zwei Äquivalente Calciumcarbonat in einer wäßrigen Acetonsuspension zugegeben, und man läßt über Nacht reagieren) den entsprechenden Aldehyd ergibt. Dieser so hergestellte 6-F-Aldehyd wird isoliert und kann ohne Reinigung verwendet werden. Dieser 6-F-Aldehyd wird auf analoge Art, wie der entsprechende 5-Fluoraldehyd in die 5,9- Difluorverbindungen der Formel 10 umgewandelt wird, in die entsprechenden 6,9-Difluorverbindungen umgewandelt.
Zur Herstellung der 9-Fluorarachidonsäurederivate der Formel 1 kann die hier verwendete und beschriebene Chemie entsprechend angewendet werden. Ausgehend von Dehydro-2,3- deltavalerolacton
wird das Lacton mit einem Überschuß an DIBAL in THF zu dem entsprechenden 2-Diol reduziert. Das Diol (HOCH&sub2;CH&sub2;CH=CHCH&sub2;OH) wird in Gegenwart von Dimethylsulfid mit einem Äquivalent N- Chlorsuccinimid (NCS) in CH&sub2;Cl&sub2; behandelt, wobei Z-1-Chlor-5- OH-2-penten entsteht, dessen Alkohol unter Verwendung eines Überschusses an Dihydropyran in Gegenwart katalytischer Mengen an PPTS als Tetrahydropyranylether (OTHP) geschützt wird. Das Chlorid (THPO-CH&sub2;CH&sub2;CH=CHCH&sub2;Cl) wird unter Verwendung einer wie für die Umwandlung von 3 in 2 beschriebenen entsprechenden Chemie (d.h.[(CH&sub3;)&sub2;N]&sub2;P(O)N(CH&sub3;)(C&sub3;H&sub5;) und n-BuLi, (2) HCl und (3) Entfernen der Schutzgruppe vom Alkohol mit DHP/PPTS wie in der Umwandlung von 16 in 15), in seinen Aldehyd umgewandelt. Der Aldehyd wird mit NaBH&sub4; reduziert (entsprechend wie bei 17 in 16). Der Alkohol wird unter Verwendung einer der Umwandlung von 16 in 15 entsprechenden Chemie silyliert, und anschließend wird, wie auf Seite 26 für die Umwandlung von Verbindung 20 in 19 beschrieben, die THP-Schutzgruppe abgespalten. Der entstandene Alkohol wird, wie vorher beschrieben, mit Pyridiniumchlorchromat in CH&sub2;Cl&sub2; oxidiert, wobei der Aldehyd entsteht, der unter Verwendung derselben Chemie, wie für die Umwandlung von Verbindung 14 in 13 entsprechend beschrieben, mit dem Ylid eines fluorierten Phosphonatesters behandelt wird. Im Anschluß an diesen chemischen Schritt kann dann dieselbe Chemie verwendet werden, die für die Umwandlung von 10 in die erwünschten Arachidonsäuren verwendet wurde (d.h. der Rest R&sub5; ist ein Wasserstoffatom).
Die Verbindungen der Struktur 1, in der X keine C(O)OH- Gruppe ist, können durch ein beliebiges, Fachleuten in dem Gebiet allgemein bekanntes Verfahren aus den Carbonsäuren leicht hergestellt werden. Zum Beispiel werden die Verbindungen der Formel 1, in der X eine -C(O)NH&sub2;-Gruppe ist, aus der entsprechenden Verbindung, in der X eine -CO&sub2;H-Gruppe ist, durch die Umsetzung mit etwa einem Moläquivalent Carbonyldiimidazol in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, für eine Zeitdauer von 1 bis 7 Stunden, bevorzugt etwa 4 Stunden, hergestellt. Anschließend wird das Produkt mit einem großen Überschuß an Ammoniumhydroxid 24 bis 64 Stunden lang, bevorzugt etwa 48 Stunden lang, umgesetzt. Die Isolierung der erwünschten Verbindungen der Formel 1, in der X eine CONH&sub2;-Gruppe ist, kann auf beliebige geeignete, Fachleuten in dem Gebiet bekannte Art und Weise durchgeführt werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel 1, in der X eine CONH&sub2;-Gruppe ist, zuerst durch die Umwandlung der Säure in ein aktiviertes Derivat, wie zum Beispiel durch die Umsetzung der Carbonsäure mit einem Acylhalogenid, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Alkylester, substituierten oder unsubstituierten Phenylester, Thioalkylester, Thiophenylester, Acylimidazol und dergleichen, hergestellt werden. Das aktivierte Derivat wird anschließend zur Herstellung des Amids mit Ammoniak oder wäßrigem Ammoniak mit oder ohne einem geeigneten, mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Dichlormethan und dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung wird bei -30ºC bis zu dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches 1 bis 96 Stunden lang durchgeführt.
In einer anderen Ausführungsform kann das Amid durch gemeinsames Erhitzen der geeigneten Verbindung der Formel 1, in der X eine CO&sub2;H-Gruppe ist, und Ammoniak oder durch Erhitzen des Ammoniumsalzes einer Carbonsäure der Formel 1 hergestellt werden. Die Umsetzung wird entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Toluol, bei einer Temperatur von 100ºC bis 300ºC 1 bis 12 Stunden lang durchgeführt.
In einer anderen Ausführungsform kann das Amid durch Hydrolyse eines Nitrilderivats (Formel 1, in der X eine CN- Gruppe ist) unter Verwendung entweder anorganischer oder organischer Säuren oder Basen, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Tetrabutylammoniumhydroxid und dergleichen, erhalten werden. Die Umsetzung wird in Wasser, gegebenenfalls mit 1 % bis 95 % eines Hilfslösungsmittels, wie zum Beispiel Methanol, Essigsäure oder Diglyme bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels 1 bis 96 Stunden lang durchgeführt. Diese Verfahren sind Fachleuten in dem Gebiet allgemein bekannt und sind zum Beispiel in Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Hrsg., New York, 565-590 (1953) und Compendium of Organic Synthetic Methods, Bd. 1, Wiley-Interscience, New York, 203-230 (1971) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel 1, in der X eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist, können aus dem entsprechenden Amid (I, in dem X eine CONH&sub2;-Gruppe ist) über ein Nitrilderivat (I, in dem X eine CN-Gruppe ist) als Zwischenverbindung hergestellt werden. Etwa 1 mol oder Äquivalent eines organischen Sulfonylhalogenids, bevorzugt p-Toluolsulfonylchlorid, wird zu einer Lösung einer geeigneten Verbindung der Formel 1, in der X eine CONH&sub2;-Gruppe ist, in einem basischen organischen Lösungsmittel, bevorzugt Pyridin, gegeben. Das Gemisch wird 12-48 Stunden lang, bevorzugt etwa 24 Stunden lang, umgesetzt, und die Lösung wird in Wasser gegossen. Das Nitril wird mit einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Ethylether, aus der wäßrigen Phase extrahiert, und das Extrakt wird durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren gereinigt.
Das isolierte Nitril wird anschließend mit einem Überschuß, bevorzugt 3 mol, eines Alkalimetallazids, bevorzugt Natriumazid, und einem Überschuß, bevorzugt 3 mol, eines Ammoniumhalogenids, bevorzugt Ammoniumchlorid, in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 80ºC bis 120ºC, bevorzugt 100ºC, 16 bis 48 Stunden lang, bevorzugt 24 Stunden lang, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie zum Beispiel Bortrifluorid, umgesetzt. In dieser Umsetzung können andere Quellen für das Azidion, wie Aluminiumazid und das Azid des Tri-n-butylzinns, verwendet werden. Das Produkt wird anschließend durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren isoliert.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel 1, in der X eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist durch die Umsetzung zwischen einem Iminoetherderivat der Formel 1, in der X einen C(NH)O(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest bedeutet, und Stickstoffwasserstoffsäure, wie in dem deutschen Patent 521870 beschrieben, hergestellt werden. Das Iminoetherderivat wird durch die Behandlung eines Nitrilderivats (Formel 1, in der X eine CN-Gruppe ist) mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkanol und einer starken Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erhalten. Die Umsetzung zwischen dem Iminoetherderivat und der Stickstoffwasserstoffsäure wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Chloroform oder Dimethylformamid, bei 0ºC bis 120ºC 1 bis 72 Stunden lang durchgeführt. Die Tetrazolderivate können auch durch die Umsetzung zwischen einem Amidinderivat einer ungesättigten Fettsäure, das zum Beispiel aus dem Nitrilderivat, wie in Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Hrsg., New York, 635 (1953) beschrieben, hergestellt wurde, und salpetriger Säure, wie in Annalen, 263, 96 (1981) und 208, 91 (1987) beschrieben, erhalten werden. Die Umsetzung wird in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol oder Dioxan, bei 0ºC bis 100ºC 1 bis 24 Stunden lang durchgeführt.
Die Ester der Verbindungen der Formel 1, in der X einen Rest der Formel C(O)OR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist, können durch die Veresterung der entsprechenden Carbonsäure der Formel 1 (X ist eine CO&sub2;H-Gruppe) durch die Behandlung mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff in dem geeigneten niederen Alkanol auf übliche Art und Weise hergestellt werden. Bevorzugt werden die Ester aus den Carbonsäuren über das Säurechloridderivat hergestellt. Die Säure wird mit einem Thionyl- oder Phosphorylhalogenid oder Phosphorpentahalogenid, bevorzugt Thionylchlorid umgesetzt, das in einem inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Benzol, mit einer Spur eines tertiären organischen Amids, bevorzugt Dimethylformamid, gelöst ist. Das Gemisch wird 8-32 Stunden lang, bevorzugt etwa 16 Stunden lang, bei 0ºC bis 25ºC umgesetzt und anschließend bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das Säurechlorid, wird in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst, und das geeignete niedere Alkanol wird tropfenweise zugegeben.
Die Acylhydroxylaminderivate, die Verbindungen der Formel 1, in der X eine CONHOH-Gruppe ist, werden auf zwei Arten hergestellt. Die Säure wird zuerst entweder, wie vorstehend beschrieben, in das Säurechlorid oder in einen Niederalkylester, bevorzugt den Methylester, umgewandelt. Das Säurechlorid oder der Niederalkylester werden anschließend mit einem Überschuß an Hydroxylamin in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, bevorzugt wäßrigem Methanol, bei einem pH-Wert zwischen 7 und 10, bevorzugt bei einem pH-Wert von etwa 9, 0,25 bis 6 Stunden lang, bevorzugt etwa 1 Stunde lang, umgesetzt. Das Acylhydroxylaminprodukt wird anschließend auf in dem Fachgebiet bekannte Art und Weise isoliert.
Die Acylhydroxylamine können auch durch die Umsetzung zwischen Hydroxylamin und einem aktivierten Derivat einer ungesättigten Fettsäure, wie zum Beispiel einem Acylhalogenid, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Alkylester, substituierten oder unsubstituierten Phenylester, Thioalkylester, Thiophenylester, Acylimidazol und dergleichen, hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem wäßrigen organischen oder organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Acetonitril oder Aceton, bei 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 1 bis 48 Stunden lang durchgeführt. Wechselweise können die Acylhydroxylamine durch eine säurekatalysierte Umlagerung eines primären Nitroderivats (Formel 1, X ist eine NO&sub2;-Gruppe), wie in Chemical Reviews, 32, 395 (1943) beschrieben, hergestellt werden. Die Umsetzung wird in einem wäßrigen organischen oder organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und Dioxan, bei 0ºC bis 100ºC 1 bis 24 Stunden lang in Gegenwart einer starken Säure, wie zum Beispiel Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt. Die Acylhydroxylaminderivate der ungesättigten Fettsäuren können auch durch die Oxidation des Oximderivats der Formel 1, in der X eine CHNOH-Gruppe ist, zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoffperoxid, wie in Chemical Reviews, 33, 225 (1943) beschrieben, erhalten werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Dichlormethan und dergleichen, bei 0ºC bis 35ºC 1 bis 6 Stunden lang durchgeführt.
Das Chlorderivat 17 wird zuerst mit N-Allyl-N,N',N"-pentamethylphosphoramid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Zwischenprodukt wird isoliert und anschließend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Schließlich wird die THP-Gruppe (Tetrahydropyranyloxygruppe) durch die Umsetzung des Produkts mit Dihydropyran (DHP) und Pyridiniumparatoluolsulfonat (PPTS) als Katalysator erneut gebildet, wobei der Aldehyd 16 hergestellt wird. Die Reduktion auf übliche Art und Weise mit Natriumborhydrid führt zum Alkohol 15. Die Behandlung des Alkohols mit t-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors ergibt die erwünschte Verbindung 14. Die THP-Schutzgruppe wird anschließend durch die Behandlung mit Methanol und Tetrabutyl-1,3-diisothiocyanatodistannoxan als Katalysator entfernt, wobei sich der Alkohol 13 ergibt. Der Alkohol wird durch die Umsetzung mit 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin in Methylenchloridlösung in das entsprechende Bromid 12 umgewandelt. Anschließend wird das silylierte Dithialan 7 durch die Umsetzung des Bromids 12 mit dem Anion des 1,3- Dithians hergestellt, das durch die Umsetzung mit n-Butyllithium in gekühltem (d.h. -30ºC) Tetrahydrofuran gebildet wurde.
Die Isolierung und Reinigung der hier beschriebenen Verbindungen und Zwischenverbindungen kann, wenn erwünscht, durch ein beliebiges geeignetes Trenn- oder Reinigungsverfahren, wie zum Beispiel Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Dickschichtchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren, erreicht werden. Spezielle Beispiele oder geeignete Trenn- und Isolierungsverfahren können an Hand der nachstehenden Beispiele erhalten werden. Andere entsprechende Trenn- oder Isolierungsverfahren können jedoch natürlich auch verwendet werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen dieser Erfindung, in denen X eine CO&sub2;H-, C(O)NHOH- oder eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe bedeutet, werden durch die Behandlung der Carbonsäure, des Acylhydroxylamins oder der Tetrazolverbindung der Formel 1 mit wenigstens einem Moläquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Base hergestellt. Typische pharmazeutisch verträgliche Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Metallalkoxide, zum Beispiel Natriummethoxid, Trimethylamin, Lysin, Coffein und dergleichen. Die Umsetzung wird in Wasser allein oder kombiniert mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 100ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol oder Dioxan. Die Molverhältnisse der Verbindungen der Formel 1 zu der verwendeten Base sind zur Bereitstellung des erwünschten Verhältnisses für jedes spezielle Salz ausgewählt.
Die von anorganischen Basen abgeleiteten Salze umfassen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen(II)-, Zink-, Kupfer-, Mangan(II)-, Aluminium-, Eisen(III)-, Mangan(III)-salze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Die von pharmazeutisch verträglichen, organischen, nicht-toxischen Basen abgeleiteten Salze umfassen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, umfassend natürlich vorkommende substituierte Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
Die Salzprodukte werden ebenfalls auf herkömmliche Art und Weise isoliert. Die Reaktionsgemische können zum Beispiel bis zur Trockene eingedampft werden, und die Salze können durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden. Die Salze der Verbindungen der Formel 1 können durch das Ausnutzen der unterschiedlichen Löslichkeiten der Salze oder durch das Behandeln mit dem geeignet beladenen Ionenaustauscherharz gegeneinander ausgetauscht werden.
Die Menge eines fluorierten Arachidonsäurederivats dieser Erfindung, die zur prophylaktischen Kontrolle der Leukotrienbiosynthese oder zur Behandlung bestehender allergischer oder entzündlicher Zustände notwendig ist, kann gemäß der speziellen verwendeten Dosierungseinheit, der Behandlungsdauer, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und der Art und Schwere der behandelten Erkrankung breit variieren. Die Gesamtmenge des zu verabreichenden Wirkstoffes liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 mg/kg bis 150 mg/kg und bevorzugt von 3 mg/kg bis 25 mg/kg. Ein Patient mit einem mittleren Gewicht von 70 kg benötigt zum Beispiel etwa 70 mg bis etwa 10 g des Wirkstoffes pro Tag. Eine Dosierungseinheit kann 25 bis 500 mg des Wirkstoffes enthalten und kann einmal oder mehrmals pro Tag eingenommen werden. Der Wirkstoff der Formel 1 kann mit einem pharmazeutischen Träger unter Verwendung herkömmlicher Dosierungseinheitsformen entweder oral, parenteral oder lokal verabreicht werden.
Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die orale Verabreichung. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Bonbons, Schmelzen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert sein. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel vom gewöhnlichen Gelatinetyp mit harter oder weicher Hülle sein, enthaltend zum Beispiel Netzmittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke, oder Gelatine, Tablettensprengmitteln, wie Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guar Gum, die die Aufspaltung und das Lösen der Tablette im Anschluß an die Verabreichung fördern sollen, Gleitmitteln, zum Beispiel Talk, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, die das Rieseln der Tablettengranulationen verbessern und die Haftung des Tablettenmaterials an den Oberflächen der Tablettenformen und -stempel verhindern sollen, Farbstoffen, farbgebenden Stoffen und Geschmacksstoffen, die die ästhetischen Eigenschaften der Tabletten verbessern und sie für den Patienten angenehmer machen sollen, tablettiert werden. Für die Verwendung in oralen flüssigen Dosierungsformen geeignete Excipientien umfassen Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen Netzmittels, Suspendiermittels oder Emulgators.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch parenteral verabreicht werden, das heißt subkutan, intravenös, intramuskulär oder interperitoneal, als injizierbare Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit oder ein Flüssigkeitsgemisch, wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und Lösungen verwandter Zucker, ein Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Glycerinketale, wie 2,2- Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ether, wie Polyethylenglykol 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder -glycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid sein kann, mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen Netzmittels, wie einer Seife oder einem Detergens, Suspendiermittels, wie Pektin, Carbomeren, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder Emulgators und anderer pharmazeutischer Adjuvantien. Beispielhafte Öle, die in den parenteralen Formulierungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind die aus Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren umfassen Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure. Geeignete Fettsäureester sind zum Beispiel Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen umfassen fettsaure Alkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze, und geeignete Detergenzien umfassen kationische Detergenzien, zum Beispiel Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergenzien, zum Beispiel Alkyl-, Aryl-, und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate und -sulfosuccinate; nicht-ionische Detergenzien, zum Beispiel fettsaure Aminoxide, fettsaure Alkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylencopolymere, und amphotere Detergenzien, zum Beispiel Alkyl-β-aminopropionate und quarternäre Ammoniumsalze des 2-Alkylimidazolins sowie Gemische. Die parenteralen Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten typischerweise etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% des Wirkstoffes in Lösung. Konservierungsstoffe und Puffer können vorteilhafterweise ebenfalls verwendet werden. Zur Herabsetzung oder Eliminierung von Reizungen an der Injektionsstelle können diese Zusammensetzungen ein nicht-ionisches Netzmittel mit einem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge des Netzmittels in diesen Formulierungen liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das Netzmittel kann eine Einzelkomponente mit dem vorstehenden HLB sein oder kann ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten mit dem erwünschten HLB sein. Beispielhafte Netzmittel, die in den parenteralen Formulierungen verwendet werden, sind die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol gebildet werden.
Die Aerosol- oder Sprayzusammensetzungen, die die Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können auf die Haut oder die mukösen Membranen aufgetragen werden. Diese Zusammensetzungen können einen mikronisierten Feststoff oder eine Lösung einer Verbindung der Formel 1 enthalten und können ebenfalls Lösungsmittel, Puffer, Netzmittel, Parfüms, antimikrobielle Mittel, Antioxidationsmittel und Treibmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen können mittels eines Treibmittels unter Druck oder mittels einer komprimierbaren Plastiksprühflasche, eines Zerstäubers oder eines Atomiseurs ohne die Verwendung eines gasförmigen Treibmittels aufgetragen werden. Eine bevorzugte Aerosol- oder Sprayzusammensetzung ist ein Nasenspray.
Der Wirkstoff kann auch mittels eines Systems für die verzögerte Freisetzung verabreicht werden, wobei die Verbindung der Formel 1 aus einem inerten oder biologisch abbaubaren Träger mittels Diffusion, Osmose oder Zerfall des Trägers während der Behandlungsdauer mit kontrollierter, konstanter Geschwindigkeit stufenweise freigesetzt wird. Systeme, die die kontrollierte Freisetzung des Arzneistoffes bereitstellen, können in Form eines Pflasters oder Verbandes, die auf die Haut oder die bukkalen, sublingualen oder intranasalen Membranen aufgetragen werden, einer in den Blindsack des Auges eingeführten okularen Einlage oder einer oral verabreichten, sich nach und nach zersetzenden Tablette oder Kapsel oder eines gastrointestinalen Reservoirs vorliegen. Die Verabreichung mittels dieser Systeme für die Bereitstellung einer verzögerten Freisetzung ermöglicht, daß die Körpergewebe für eine längere Zeitdauer einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosis der Verbindung der Formel 1 konstant ausgesetzt werden. Die Einheitsdosierung der Verbindung, die mittels eines Systems für die verzögerte Freisetzung verabreicht wird, beträgt etwa die Menge einer wirksamen täglichen Dosis multipliziert mit der maximalen Zahl der Tage, während der der Träger auf oder im Körper des Wirtes verbleiben soll. Der Träger für die verzögerte Freisetzung kann in Form einer festen oder porösen Matrix oder eines Reservoirs vorliegen und kann aus einem oder mehreren natürlichen oder synthetischen Polymeren gebildet sein, umfassend modifizierte oder nicht modifizierte Cellulose, Stärke, Gelatine, Kollagen, Kautschuk, Polyolefine, Polyamide, Polyacrylate, Polyalkohole, Polyether, Polyester, Polyurethane, Polysulfone, Polysiloxane und Polyimide, sowie Gemische und Copolymere dieser Polymere. Die Verbindungen der Formel 1 können in den Träger für die verzögerte Freisetzung in reiner Form eingebaut werden oder können in einem beliebigen geeigneten, flüssigen oder festen Träger gelöst werden, umfassend das Polymer, aus dem der Träger für die verzögerte Freisetzung gebildet ist.

BEISPIEL 1

HERSTELLUNG DER 5,8-DIFLUOREICOSA-5,8,14-TRIENSÄURE

1A) HERSTELLUNG DES ETHYL-2-FLUORTETRADECA-2,8-DIENOATS

12,9 ml einer 1,7 M Lösung von n-BuLi in Hexan wurden bei -78ºC zu 5,5 ml einer Lösung von Diisopropylamin in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 20 Min. lang bei -78ºC gerührt. Anschließend wurden 5,3 g (22 mmol) Triethylphosphonofluoracetat in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Min. lang bei -78ºC und dann 20 Min. lang bei 0ºC gerührt. Anschließend wurden 4 g (22 mmol) 6-Dodecenal in 5 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 5,53 g (93 %) des erwarteten Esters als Öl.

1B) HERSTELLUNG DES 2-FLUORTETRADECA-2,8-DIENOLS

5,53 g (20,5 mmol) des in 1A hergestellten Esters in 5 ml wasserfreiem Ether wurden bei -78ºC zu einem Gemisch aus 61,4 ml (61,5 mmol) einer 1 M DIBAL-Lösung in Hexan und 90 ml Ether gegeben. Das Gemisch wurde 3 Min. lang bei -78ºC, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an DIBAL wurde mit 10 ml Methanol zerstört, und die Aluminiumsalze wurden mit 5 ml einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung gefällt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie über Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 4,52 g (92 %) des erwarteten Alkohols 2 als Öl.

1C) HERSTELLUNG DES 1-BROM-2-FLUORTETRADECA-2,8-DIENS

2 g (8,76 mmol) des in 1B hergestellten Alkohols wurden in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 1,9 ml (10,7 mmol) 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang unter Argon gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit Pentan ergaben 2,55 g (100 %) des erwarteten Bromids als Öl.

1D) HERSTELLUNG DES 1-(1,3-DITHIAN-2-CYCLOHEXYL)-2-FLUORTETRADECA-2,8-DIENS

5,8 ml (9,3 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -25ºC gekühlten Lösung von 1,35 g (11,12 mmol) 1,3-Dithian in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei -30ºC 30 Min. lang gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf -40ºC gekühlt, und 2,72 g (9,34 mmol) des in 1C hergestellten Bromids in 5 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang bei -40ºC und 2 Std. lang bei 0ºC gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 2,74 g (90 %) des Titeldithialans als Öl.

1E) HERSTELLUNG DES 3-FLUORPENTADECA-3,9-DIENALS

1 g (6,75 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluoroborat wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,5 g (4,5 mmol) des in 1D hergestellten Dithialans in 10 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Anschließend wurden 20 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser (9:1) mit 0,5 g Calciumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und nach dem Verdünnen mit gesättigter Salzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 650 mg (60 %) des erwarteten Aldehyds als Öl ergaben, der ohne Reinigung nach dem Trocknen unter Hochvakuum verwendet wurde.

1F) HERSTELLUNG DES 2,5-DIFLUORHEPTADECA-2,5,11-TRIENOATS

1,55 ml 1,6 M n-BuLi in Hexan wurden bei -78ºC zu einer Lösung von 0,35 mmol Diisopropylamin in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde während 20 Min. bei -78ºC gerührt. Anschließend wurden 10,6 g (2,5 mmol) Triethylphosphonofluoracetat in 2 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Min. lang bei -78ºC und dann 20 Min. lang bei 0ºC gerührt. Anschließend wurden 0,6 g (2,5 mmol) des in 1E hergestellten Aldehyds in 4 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 0,39 g (97 %) des erwarteten Esters als Öl.

1G) HERSTELLUNG DES 2,5-DIFLUORHEPTADECA-2,5,11-TRIENOLS

0,39 g (1,18 mmol) des in 1F hergestellten Esters in 5 ml wasserfreiem Ether wurden bei -78ºC zu einem Gemisch aus 2,5 ml einer 1 M Lösung von DIBAL in Hexan und 20 ml Ether gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei -78ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an DIBAL wurde mit 2 ml Methanol zerstört, und die Aluminiumsalze wurden mit einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung gefällt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 0,33 g (92 %) des erwarteten Alkohols als Öl.
1H) HERSTELLUNG DES 1-CHLOR-2,5-DIFLUORHEPTADECA-2,5,11- TRIENS
0,33 g (1,09 mmol) des in 1G hergestellten Alkohols wurden in 5 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,147 g (1,1 mmol) 1-Chlor-N,N,2-trimethylpropenylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 15 Min. lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit Pentan ergaben 0,321 g (90 %) des erwarteten Chlorids als Öl.

1I) HERSTELLUNG DES 5,8-DIFLUOREICOSA-5,8,14-TRIENALS

0,75 ml (1 mmol) 1,32 M n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von 0,20 g (1 mmol) N-Allyl-N,N',N"-pentamethylphosphoramid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei -78ºC 1 Std. lang gerührt. Das in 1H hergestellte Chlorid in 2 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei -78ºC zu der entstandenen rot-orangen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang bei -78ºC gerührt, anschließend innerhalb von 2 Std. auf 0ºC erwärmt und 30 Min. lang bei 0ºC gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das entstandene Öl wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck ergaben ein Öl. Dieses Öl wurde in 15 ml Ether gelöst und während 2 Std. mit 15 ml einer 2 N wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Öl ergab. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (25:75) ergaben 0,21 g (69 %) des erwünschten Aldehyds als Öl.

1J) HERSTELLUNG DER 5,8-DIFLUOREICOSA-5,8,14-TRIENSÄURE

2,67 M Jones-Reagens wurde tropfenweise zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 0,2 g (0,61 mmol) des in 1I hergestellten Aldehyds in 7 ml Aceton gegeben, bis die orange Farbe stabil war. Das Gemisch wurde 15 Min. lang bei 0ºC gerührt. Der Überschuß an Jones-Reagens wurde mit Isopropanol umgesetzt. Das Aceton wurde ohne Erhitzen unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (25:75) ergaben 0,125 g (60 %) der erwarteten Säure als Öl.

BEISPIEL 2

HERSTELLUNG DER 5,9-DIFLUOREICOSATETRAENSÄURE

2A) HERSTELLUNG DES FLUORMALEINSÄUREDIMETHYLESTERS

37,14 g (0,277 mol) Fluormaleinsäure wurden in Ether bei 0ºC durch einen Überschuß einer 0,5 M etherischen Diazomethanlösung verestert, bis die gelbe Färbung stabil war. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 44,71 g (99,5 %) des reinen Diesters als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz): 3,78 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,06 (d, JHP=15.5 Hz, 1).

2B) HERSTELLUNG DES (E)-1,4-DIHYDROXY-2-FLUOR-2-BUTENS

568 ml 1,2 M Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in Hexan wurden unter Argon tropfenweise zu einer auf -10ºC gekühlten Lösung von 20 g (0,123 mol) des in 2A hergestellten Diesters in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde während 1 Stunde bei 0ºC und während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde wieder auf 0ºC gekühlt, und 25 ml Methanol wurden zur Zerstörung des Überschusses an DIBAL tropfenweise zugegeben. Anschließend wurden die Aluminiumsalze mit einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung gefällt, die zugegeben wurde, bis ein filtrierbares Produkt erhalten wurde. Der weiß-graue Feststoff wurde filtriert, und der Kuchen wurde mit Ethylacetat mit 10 % Methanol gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Das entstandene Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von reinem Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. 5.4 g (41 %) des Diols wurden als Öl erhalten. NMR (H¹, CD&sub3;OD, 360 MHz): 4,13 (dd, JHH=8 Hz, JHF=1,5 Hz, 2), 4,23 (d, JHF=21 Hz, 2), 5,43 (dt, JHF=20 Hz, JHH=8 Hz, 1).

2C) HERSTELLUNG DES (E)-1-CHLOR-3-FLUOR-4-(2-TETRAHYDROPYRANYLOXY)-2-BUTENS

1,32 ml (18 mmol) Dimethylsulfid wurden bei 0ºC zu einer Lösung von 2,76 g (18 mmol) N-Chlorsuccinimid in 80 ml Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 15 Min. lang bei 0ºC gerührt. Anschließend wurden nach dem Abkühlen auf -25ºC 1,74 g (16,4 mmol) des Diols aus 2B in 40 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde der Reihe nach 30 Min. lang bei -25ºC, 3 Stunden lang bei 0ºC und schließlich 30 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt. 3 ml (32,8 mmol) Dihydropyran und 430 mg (1,6 mmol) Pyridiniumparatoluolsulfonat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde so über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (9:1) ergaben 2,69 g (79 %) des Titelchlorids als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz): charakteristische Signale: 4,15 (dd, JHH=8 Hz, JHF=1 Hz, 2), 4,23 (d, JHF=20 Hz, 2), 4,68 (breit s, 1), 5,55 (dt, JHH=8 Hz, JHF=20 Hz, 1).

2D) HERSTELLUNG DES (E)-1-(1,3-DITHIA-2-CYCLOHEXYL-3-FLUOR- 4-(2-TETRAHYDROPYRANYLOXY)-2-BUTENS)

9,77 ml (12,9 mmol) einer 1,32 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -30ºC gekühlten Lösung von 1,55 g (12,9 mmol) 1,3-Dithian in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde bei -30ºC 30 Min. lang gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf -40ºC gekühlt, und 2,69 g (12,9 mmol) des in 2C hergestellten Chlorids in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang bei -40ºC und 2 Std. lang bei 0ºC gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 3,34 g (90 %) des Titeldithialans als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 4,00 (t, JHH=7 Hz, 1), 4,21 (d, JHF=20 Hz, 2), 4,7 (breites Signal, 1), 5,40 (dt, JHF=20 Hz, JHH=8 Hz, 1).

2E) HERSTELLUNG DES (E)-1-(1,3-DITHIA-2-CYCLOHEXYL)-3-FLUOR- 4-OL-2-BUTENS

Das in 2D hergestellte Tetrahydropyranylderivat wurde in Methanol gelöst. 0,3 g (1,2 mmol) Pyridiniumparatoluolsulfonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1) ergaben 2,11 g (91 %) des Titelalkohols als weiße Kristalle. Die Umkristallisation in einem Gemisch aus Hexan und Ether ergab analytisch reine Proben, Smp. = 33,5-34,5ºC. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 4,0 (t, JHH=7 Hz, 1), 4,18 (d, JHF=20 Hz, 2), 5,25 (dt, JHF=20 Hz, JHH=8 Hz, 1). Anal. Ber. für C&sub8;H&sub1;&sub3;FOS&sub2;: C, 46,13; H, 6,29. Gefunden: C, 46,28; H, 6,01.

2F) HERSTELLUNG DES (E)-4-CHLOR-2-(1,3-DITHIA-2-CYCLOHEXYL)-3-FLUOR-2-BUTENS

1,9 g (9,13 mmol) des in 2E hergestellten Alkohols wurden in 70 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 1,23 g (9,2 mmol) 1-Chlor-N,N,2-trimethylpropenylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 15 Min. lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (9:1) ergaben 1,98 g (96 %) des erwarteten Chlorids als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 4,05 (t, JHH=7 Hz, 1), 4,13 (d, JHF=21 Hz, 2), 5,36 (dt, JHF=18 Hz, JHH=8 Hz, 1).

2G) HERSTELLUNG DES (E)-7-(1,3-DITHIA-2-CYCLOHEXYL)-5-FLUOR- 5-HEPTENALS

5,55 ml (7,32 mmol) 1,32 M n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von 1,5 g (7,32 mmol) N-Allyl-N,N',N"-pentamethylphosphoramid in 21 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei -78ºC 1 Std. lang gerührt. Das in 2F hergestellte Chlorid in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78ºC tropfenweise zu der entstandenen rot-orangen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang bei -78ºC gerührt, anschließend innerhalb von 2 Std. auf 0ºC erwärmt und 30 Min. lang bei 0ºC gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das entstandene Öl wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck ergaben ein Öl. Dieses Öl wurde in 36,5 ml Ether gelöst und bei Raumtemperatur während 2 Std. mit 36,5 ml einer 2 N wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gerührt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 1,45 g eines Öls ergaben. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (25:75) ergaben 1,014 g (56 %) des erwünschten Aldehyds als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 4,01 (t, JHH=7 Hz, 1), 5,13 (dt, JHF=21 Hz, JHH=7 Hz, 1), 9,4 (t JHH=1 Hz, 1).

2H) HERSTELLUNG DES (E)-7-(1,3-DITHIA-2-CYCLOHEXYL)-5-FLUOR- 5-HEPTENOLS

0,937 g (3,77 mmol) des in 2G hergestellten Aldehyds wurden in 20 ml Methanol gelöst und auf 0ºC gekühlt. 0,071 g (1,87 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Min. lang gerührt. Aceton wurde zugegeben, um mit überschüssigem Natriumborhydrid zu reagieren, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich der Titelalkohol als Öl in quantitativer Ausbeute ergab. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 4 (t, JHH=7 Hz, 1), 5,1 (dt, JHF=21 Hz, JHH=8 Hz, 1).

2I) HERSTELLUNG DES (E)-1-(t-BUTYLDIPHENYLSILYLOXY)-7-(1,3- DITHIA-2-CYCLOHEXYL)-5-FLUOR-5-HEPTENS

2 ml (14,3 mmol) Triethylamin, 2,65 ml (10,2 mmol) t-Butyldiphenylchlorsilan und 45 mg Dimethylaminopyridin wurden zu einer Lösung von 2,15 g (9,26 mmol) des in 2H hergestellten Alkohols in 50 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Abdampfen unter vermindertem Druck ergaben ein Öl. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (8:92) ergaben 4,12 g (94 %) des erwünschten Silylethers als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 1,06 (s, 9), 3,96 (t, JHH=7 Hz, 1), 5,06 (dt, JHF=21 Hz JHH=8 Hz, 1), 7,23 bis 7,80 (m, 10).

2J) HERSTELLUNG DES (E)-8-(t-BUTYLDIPHENYLSILYLOXY)-4- FLUOR-3-OCTENALS

1,45 g (2,97 mmol) des in 2I hergestellten Dithialans wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 0,44 g (2,97 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in 15 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Anschließend wurden 5 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser (9:1) mit 0,6 g (5,94 mmol) Calciumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und nach dem Verdünnen mit einer gesättigten Salzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 1,19 g (88 %) des erwarteten Aldehyds als Öl ergaben, der nach dem Trocknen unter Hochvakuum verwendet wurde.

2K) HERSTELLUNG DES ETHYL-2,6-DIFLUOR-10-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYDECAN-2,5-DIENOATS

4,3 ml einer 1,5 M Lösung von n-BuLi in Hexan wurden bei -78ºC zu 0,9 ml einer Lösung von Diisopropylamin in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde während 20 Min. bei -78ºC gerührt. Anschließend wurden 1,52 g (6,28 mmol) Triethylphosphonofluoracetat in 3 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Min. lang bei -78ºC und dann 20 Min. lang bei 0ºC gerührt. Anschließend wurden 2,5 g (6,28 mmol) (E)-8-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-4-fluor-3-octenal in 3 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 1,97 g (61 %) des erwarteten Esters als Öl.

2L) HERSTELLUNG DES (E,E)-2,6-DIFLUOR-10-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYDECAN-2,5-DIENOLS

1,97 g (3,83 mmol) des in 2K hergestellten Esters in 5 ml wasserfreiem Ether wurden bei -78ºC zu einem Gemisch aus 7,7 ml (7,7 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAL in Hexan und 25 ml Ether gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei -78ºC, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an DIBAL wurde mit 2 ml Methanol zerstört, und die Aluminiumsalze wurden mit einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung gefällt, bis ein filtrierbarer Niederschlag erhalten wurde. Das Gemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie über Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 1,65 g (91 %) des erwarteten Alkohols als Öl.

2M) HERSTELLUNG DES (E,E)-1-BROM-2,6-DIFLUOR-10-DIPHENYL-t- BUTYLSILYLOXYDECAN-2,5-DIENS

1,65 g (3,5 mmol) des in 2L hergestellten Alkohols wurden in 1,0 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,63 g (3,5 mmol) 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 30 Min. lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (98:2) ergaben 1,82 g (97 %) des erwarteten Bromids als Öl.

2N) HERSTELLUNG DES (E,E)-1-(1,3-DITHIA-2-CYCLOHEXYL)-2,6-DIFLUOR-10-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYDECAN-2,5-DIENS

12,2 ml (3,4 mmol) einer 1,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf 25ºC gekühlten Lösung von 0,42 g (3,5 mmol) 1,3-Dithian in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei -30ºC 30 Min. lang gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf -40ºC gekühlt, und 1,82 g (3,4 mmol) des in 2M hergestellten Bromids in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang bei -40ºC und 2 Std. lang bei 0ºC gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 1,58 g (81 %) des Titeldithialans als Öl.

20) HERSTELLUNG DES (E,E)-3,7-DIFLUOR-11-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYUNDECANOL-3,6-DIENS

1,58 g (2,75 mmol) des in 2N hergestellten Dithialans wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 0,41 g (2,75 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in 75 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Anschließend wurden 5 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser (9:1) mit 0,6 g (5,94 mmol) Calciumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und nach dem Verdünnen mit gesättigter Salzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Öl ergab. Das entstandene Öl wurde in 5 ml Ethanol gelöst, und 56 mg (1,48 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei 0ºC gerührt. Der Überschuß an Natriumborhydrid wurde mit Aceton umgesetzt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Öl ergab. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (28:72) ergaben 1,02 g (75 %) des Titelalkohols als Öl.

2P) HERSTELLUNG DES (E,E)-1-BROM-3,7-DIFLUOR-11-DIPHENYL- t-BUTYLSILYLOXYUNDECAN-3,6-DIENS

1,02 g (2,1 mmol) des in 20 hergestellten Alkohols wurden in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,374 g (2,1 mmol) 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 15 Min. lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (95:5) ergaben 1,098 g (95 %) des erwarteten Bromids als Öl.

2Q) HERSTELLUNG DES (E,E)-3,7-DIFLUOR-11-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYUNDECANYL-3,6-DIENTRIPHENYLPHOSPHONIUMBROMIDS

Ein Gemisch aus 1,098 g (2 mmol) des in 2P hergestellten Bromids und 0,53 g (2 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml trockenem Acetonitril wurden 48 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (9:1) ergaben 1,535 g (90 %) des erwarteten Phosphoniumbromids als Schaum.

2R) HERSTELLUNG DES 5,9-DIFLUOR-1-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXY-5,8,11,14-EICOSATETRAENS

1,12 ml (1,8 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von 0,25 ml (1,8 mmol) Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf -10ºC erwärmt und anschließend erneut auf -78ºC gekühlt. 1,53 g (1,8 mmol) des in 2Q hergestellten Phosphoniumbromids in 5 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei -78ºC 30 Min. lang gerührt. 0,8 ml Hexamethylphosphonsäuretriamid wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf -30ºC erwärmt. 0,252 g (1,8 mmol) 2,3-Nonenal in 3 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. lang bei -30ºC und 30 Min. lang bei 0ºC gerührt. Eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein Öl. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (9:1) ergaben 0,544 g (51 %) des erwarteten Triens.

2S) HERSTELLUNG DES 5,9-DIFLUOREICOSATETRAENOLS

410 mg (1,3 mmol) Tetra-n-butylammoniumfluoridtrihydrat wurden zu einer Lösung von 0,544 g (0,92 mmol) des in 2R hergestellten Silylethers in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck ergaben ein Öl. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Benzol (15:95) ergaben 282 mg (94 %) des erwarteten Alkohols als Öl.

2T) HERSTELLUNG DER 5,9-DIFLUOREICOSATETRAENSÄURE

2,67 M Jones-Reagens wurde tropfenweise innerhalb von 15 Min. zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 282 mg (0,86 mmol) des in 2S hergestellten Alkohols in 7 ml Aceton gegeben, bis die orange Farbe stabil war. Das Gemisch wurde 15 Min. lang bei 0ºC gerührt. Der Überschuß an Jones-Reagens wurde mit Isopropanol umgesetzt. Das Aceton wurde ohne Erhitzen unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Benzol (15:85) ergaben 180 mg (61 %) reine Säure.
Das Dithian 1 und der Aldehyd 2 werden während der Synthese der 6-Fluorarachidonsäure beschrieben.

BEISPIEL 3

HERSTELLUNG DER 6,9-DIFLUOREICOSATETRAENSÄURE

3A) HERSTELLUNG DES (E)-6-FLUOR-7-(2-TETRAHYDROPYRANYLOXY)-5-HEPTENALS

7,74 ml (11,93 mmol) 1,55 M n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von 2,50 g (11,99 mmol) N-Allyl-N,N',N"-pentamethylphosphoramid in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei -78ºC 1 Std. lang gerührt. Das in 2C hergestellte Chlorid in 15 ml Tetrahydrofuran wurde bei -78ºC tropfenweise zu der entstandenen rot-orangen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang bei -78ºC gerührt, anschließend innerhalb von 2 Std. auf 0ºC erwärmt und 1 Std. lang bei 0ºC gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das entstandene Öl wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck ergaben ein Öl. Dieses Öl wurde in 60 ml Ether gelöst und bei Raumtemperatur 2 Std. lang mit 60 ml einer 2 N wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gerührt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 2,10 g eines Öls ergaben. Das NMR des Rohgemisches zeigte, daß das THP im wesentlichen abgespalten war. 2,1 ml Dihydropyran und 0,236 g Pyridiniumparatoluolsulfonat wurden zu einer Lösung des rohen Öls in 100 ml Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck ergaben 3 g eines Öls. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (25: 75) ergaben 1,74 g (64 %) des Aldehyds als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 4,18 (AB-Teil eines ABX-Systems, JHAHB=13 Hz, JHAF=20,5 Hz, JHBF=24,6 Hz, 2), 4,68 (t, JHH=3,4 Hz, 1), 5,25 (dt, JHH=8,2 Hz, JHF=20,4 Hz, 1), 9,77 (t, JHH=1,5 Hz, 1).

3B) HERSTELLUNG DES (E)-6-FLUOR-7,12-TETRAHYDROPYRANYLOXY-5-HEPTANOLS

1,34 g (7,56 mmol) des in 3A hergestellten Aldehyds wurden in 20 ml Methanol gelöst und auf 0ºC gekühlt. 0,143 g (3,78 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Min. lang gerührt. Aceton wurde zugegeben, um mit überschüssigem Natriumborhydrid zu reagieren. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 1,66 g reiner Alkohol als Öl ergaben, die im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurden.

3C) HERSTELLUNG DES (E)-1-(t-BUTYLDIPHENYLSILYLOXY)-6- FLUOR-7-(2-TETRAHYDROPYRANYLOXY)-5-HEPTENS

1,7 ml (11,34 mmol) Triethylamin, 1,7 ml (8,31 mmol) t- Butyldiphenylchlorsilan und 40 mg Dimethylaminopyridin wurden zu einer Lösung von 1,66 g (7,15 mmol) des in 3B hergestellten Alkohols in 50 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Abdampfen unter vermindertem Druck ergaben ein Öl. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (10:90) ergaben 2,87 g des Silylethers als Öl.

3D) HERSTELLUNG DES (E)-1-(t-BUTYLDIPHENYLSILYLOXY)-6- FLUOR-5-HEPTEN-7-OLS

2,26 g (4,8 mmol) des in 3C hergestellten Tetrahydropyranylderivats wurden in Methanol gelöst. 30 mg Tetrabutyl-1,3- diisothiocyanatodistannoxan wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 1,65 g (92 %) des Alkohols als Öl.

3E) HERSTELLUNG DES (E)-7-BROM-1-(t-BUTYLDIPHENYLSILYLOXY)-6-FLUOR-5-HEPTENS

1,1 g (2,85 mmol) des in 3D hergestellten Alkohols wurden in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,51 g (2,85 mmol) 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 15 Min. lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (95:5) ergaben 1,24 g (98 %) des erwarteten Bromids als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 1,05 (s, 9), 3,65 (m, 2), 3,91 (d, JHF=22 Hz, 2), 5,23 (dt, JHF=19 Hz, JHH =7,5 Hz, 1), 7,26 bis 7,78 (m, 10).

3F) HERSTELLUNG DES (E)-1-(t-BUTYLDIPHENYLSILYLOXY)-7-(1, 3-DITHIA-2-CYCLOHEXYL)-6-FLUOR-5-HEPTENS

2 ml (3 mmol) einer 1,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -30ºC gekühlten Lösung von 0,365 g (3,04 mmol) Dithialan in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde bei -30ºC 30 Min. lang gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf -40ºC gekühlt, und 1,24 g (2,76 mmol) des in 3E hergestellten Bromids in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang bei -40ºC und 2 Std. lang bei 0ºC gerührt, und anschließend wurde die Umsetzung mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (95:5) ergaben 0,524 g (40 %) des erwünschten Dithialans als Öl. NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz) charakteristische Signale: 1,03 (s, 9), 3,61 (m, 2), 4,23 (t, JHH=7,5 Hz, 1), 5,3 (dt, JHF=21 Hz, JHH=7,5 Hz, 1), 7,16 bis 7,83 (m, 10).

3G) HERSTELLUNG DES (E)-8-(t-BUTYLDIPHENYLSILYLOXY)-3- FLUOR-3-OCTENALS

0,125 g (0,86 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluoroborat wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,424 g (0,86 mmol) des in 3F hergestellten Dithialans in 4 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Anschließend wurden 2 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser (9:1) mit 0,172 g (1,72 mmol) Calciumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und nach dem Verdünnen mit einer gesättigten Salzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 0,366 g (92 %) des erwarteten Aldehyds als Öl ergaben, der nach dem Trocknen unter Hochvakuum verwendet wurde.

3H) HERSTELLUNG DES ETHYL-2,5-DIFLUOR-10-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYDECAN-2,5-DIENOATS

4,3 ml einer 1,5 M Lösung von n-BuLi in Hexan wurden bei -78ºC zu einer Lösung von 0,9 ml Diisopropylamin in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde während 20 Min. bei -78ºC gerührt. Anschließend wurden 1,52 g (6,28 mmol) Triethylphosphonofluoracetat in 3 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Min. lang bei -78ºC und dann 20 Min. lang bei 0ºC gerührt. Anschließend wurden 2,5 g (6,28 mmol) (E)-8-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-3-fluor-3-octenal in 3 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 1,97 g (61 %) des erwarteten Esters als Öl.

3I) HERSTELLUNG DES (E,E)-2,5-DIFLUOR-10-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYDECAN-2,5-DIENOLS

1,97 g (3,83 mmol) des in 3H hergestellten Esters in 5 ml wasserfreiem Ether wurden bei -78ºC zu einem Gemisch aus 7,7 ml (7,7 mmol) einer 1 M Lösung von DIBAL in Hexan und 25 ml Ether gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei -78ºC, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an DIBAL wurde mit 2 ml Methanol zerstört, und die Aluminiumsalze wurden mit einer wäßrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung gefällt, bis ein filtrierbarer Niederschlag erhalten wurde. Das Gemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie über Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 1,65 g (91 %) des erwarteten Alkohols 3 als Öl.

3J) HERSTELLUNG DES (E,E)-1-BROM-2,5-DIFLUOR-10-DIPHENYL-t- BUTYLSILYLOXYDECAN-2,5-DIENS

1,65 g (3,5 mmol) des in 3I hergestellten Alkohols wurden in 1,0 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,63 g (3,5 mmol) 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang unter Argon gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (98:2) ergaben 1,82 g (97 %) des erwarteten Bromids als Öl.

3K) HERSTELLUNG DES (E,E)-1-(1,3-DITHIA-2-CYCLOHEXYL)-2,5- DIFLUOR-10-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYDECAN-2,5-DIENS

12,2 ml (3,4 mmol) einer 1,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -25ºC gekühlten Lösung von 0,42 g (3,5 mmol) 1,3-Dithian in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei -30ºC 30 Min. lang gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf -40ºC gekühlt, und 1,82 g (3,4 mmol) des in 3J hergestellten Bromids in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. lang bei -40ºC und 2 Std. lang bei 0ºC gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gelöscht, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergaben 1,58 g (81 %) des Titeldithialans als Öl.

3L) HERSTELLUNG DES (E,E)-3,6-DIFLUOR-11-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYUNDECANOL-3,6-DIENS

1,58 g (2,75 mmol) des in 3K hergestellten Dithialans wurden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 0,41 g (2,75 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in 75 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Anschließend wurden 5 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser (9:1) mit 0,6 g (5,94 mmol) Calciumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und nach dem Verdünnen mit einer gesättigten Salzlösung wurde das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Öl ergab. Das entstandene Öl wurde in Ethanol gelöst, und 56 mg (1,48 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei 0ºC gerührt. Der Überschuß an Natriumborhydrid wurde mit Aceton umgesetzt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Öl ergab. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (28:72) ergaben 1,02 g (75 %) des Titelalkohols als Öl.

3M) HERSTELLUNG DES (E,E)-1-BROM-3,6-DIFLUOR-11-DIPHENYL- t-BUTYLSILYLOXYUNDECAN-3,6-DIENS

1,02 g (2,1 mmol) des in 3L hergestellten Alkohols wurden in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,374 g (2,1 mmol) 1-Brom-N,N,2-trimethylpropenylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Min. lang unter Argon gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (95:5) ergaben 1,098 g (95 %) des erwarteten Bromids als Öl.

3N) HERSTELLUNG DES (E,E)-3,6-DIFLUOR-11-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXYUNDECANYL-3,6-DIENTRIPHENYLPHOSPHONIUMBROMIDS

Ein Gemisch aus 1,098 g (2 mmol) des in 3M hergestellten Bromids und 0,53 g (2 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml trockenem Acetonitril wurden 48 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (9:1) ergaben 1,535 g (90 %) des erwarteten Phosphoniumbromids als Schaum.

3O) HERSTELLUNG DES 6,9-DIFLUOR-1-DIPHENYL-t-BUTYLSILYLOXY-5,8,11,14-EICOSATETRAENS

1,12 ml (1,8 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von 0,25 ml (1,8 mmol) Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf -10ºC erwärmt und anschließend erneut auf -78ºC gekühlt. 1,53 g (1,8 mmol) des in 3N hergestellten Phosphoniumbromids in 5 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei -78ºC 30 Min. lang gerührt. 0,8 ml Hexamethylphosphonsäuretriamid wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf -30ºC erwärmt. 0,252 g (1,8 mmol) 2,3-Nonenal in 3 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. lang bei -30ºC und 30 Min. lang bei 0ºC gerührt. Eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein Öl. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (9:1) ergaben 0,544 g (51 %) des erwarteten Triens.

3P) HERSTELLUNG DES 6,9-DIFLUOREICOSATETRAENOLS

410 mg (1,3 mmol) Tetra-n-butylammoniumfluoridtrihydrat wurden zu einer Lösung von 10,544 g (0,92 mmol) des in 30 hergestellten Silylethers in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck ergaben ein Öl. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Benzol (15:85) ergaben 282 mg (94 %) des erwarteten Alkohols als Öl.

3Q) HERSTELLUNG DER 6,9-DIFLUOREICOSATETRAENSÄURE

2,67 M Jones-Reagens wurde innerhalb von 15 Min. tropfenweise zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von 282 mg (0,86 mmol) des in 3P hergestellten Alkohols in 7 ml Aceton gegeben, bis die orange Farbe stabil war. Das Gemisch wurde 15 Min. lang bei 0ºC gerührt. Der Überschuß an Jones-Reagens wurde mit Isopropanol umgesetzt. Das Aceton wurde ohne Erhitzen unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Benzol (15:85) ergaben 180 mg (61 %) reine Säure.

Claims

1. Fluoriertes Arachidonsäurederivat der Formel

in der

einer der Reste R&sub5; und R&sub6; ein Fluoratom und der andere ein Wasserstoffatom ist oder sowohl R&sub5; als auch R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeuten;

einer der Reste R&sub8; und R&sub9; ein Fluoratom und der andere ein Wasserstoffatom ist;

X einen C(O)OR'-Rest bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest ist,

oder

X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR"') ist, in der R" ein langkettiger Fettsäurerest ist und R"' ein Wasserstoffatom oder ein langkettiger Fettsäurerest ist,

oder

X eine -C(O)NH&sub2;- oder -C(O)NH(OH)-Gruppe ist, oder

X eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist; und

R ein Rest einer der folgenden Strukturformeln ist,

wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub4;)Alkylrest bedeutet und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest ist, und wobei eine gepunktete Linie eine fakultative Doppel- oder Dreifachbindung anzeigt,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Fluoriertes Arachidonsäurederivat nach Anspruch 1, wobei X eine CO&sub2;H-Gruppe ist.

3. Fluoriertes Arachidonsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR"') ist, in der R" ein langkettiger Fettsäurerest ist und R"' ein Wasserstoffatom oder einen langkettigen Fettsäurerest bedeutet.

4. Fluoriertes Arachidonsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R ein Rest der folgenden Strukturformel ist

in der

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub4;)Alkylrest bedeutet und wobei eine gepunktete Linie eine fakultative Doppel- oder Dreifachbindung anzeigt.

5. Fluoriertes Arachidonsäurederivat nach Anspruch 4, wobei R&sub3; eine Ethylgruppe ist.

6. Fluoriertes Arachidonsäurederivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R ein Rest der folgenden Strukturformel ist

in der

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub4;) Alkylrest bedeutet.

7. Fluoriertes Arachidonsäurederivat nach Anspruch 6, wobei R&sub3; eine Ethylgruppe ist.

8. Verwendung von fluorierten Arachidonsäurederivaten nach den Ansprüchen 1 bis 7 für die Herstellung eines Medikaments.

9. Verwendung von fluorierten Arachidonsäurederivaten nach den Ansprüchen 1 bis 7 für die Herstellung eines 5-Lipoxygenaseinhibitors.

10. Verwendung von fluorierten Arachidonsäurederivaten nach den Ansprüchen 1 bis 7 für die Herstellung eines Antiasthmatikums.

11. Arzneimittel, umfassend ein fluoriertes Arachidonsäurederivat nach den Ansprüchen 1 bis 7 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.