PT93932A

PT93932A - Processo para a preparacao de derivados fluorados do acido araquidonico e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93932A
Application number: PT93932A
Authority: PT
Inventors: Jean Bernard Ducep; Jean-Francois Neve; Detlef Jacobi
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1989-05-02
Filing date: 1990-04-30
Publication date: 1991-01-08
Also published as: AU5386190A; EP0396841B1; DK108090A; HU902619D0; NO173495B; CA2015470C; DE68912933D1; NO901941D0; KR900017980A; ATE101114T1; KR0168643B1; NZ233467A; DE68912933T2; JP2867165B2; AU626413B2; HU208517B; JPH02306932A; NO901941L; IL94255A0; DK108090D0

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. "Processo para a preparação de derivados fluorados do ácido araquidónico e de composições farmacêuticas que os contêm" A presente invenção refere-se a certos derivados fluorados do ácido araquidónico e à sua aplicação em farmácia.

Antecedentes da Invenção

As lipoxigenases que se encontram em diversos tecidos de mamíferos, incluindo o pulmão, as "mast" eélulas, plaquetas e glóbulos brancos são enzimas que oxidam o ácido araquidónico formando ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETEs) que por sua vez são reduzidos para os correspondentes ácidos hidroxieicosatetraenóicos (HETEs). As lipoxigenases classificam-se de acordo com a posição em que o ácido araquidónico é oxigenado. Nas plaquetas dá-se a metabolização do ácido araquidónico para 12-HETE por meio de uma 12-lipoxigenase, embora os leucócitos polimorfonucleares comportem as 3- e 15--lipoxigenases que oxidam o ácido araquidónico para 5-HPETE e 15-HPETE, respectivamente. A 5-HPETE é um percursor do leucotrieno A^, ou um per* cursor instável de dois grupos distintos de leucotrienos. Os primeiros destes são leucotrienos peptido-lipídicos LTO^ e - 2 -

LTD^ formados sequencialmente por reacçao de LTA^ com o glutatião seguido de reacçao com γ -glutanil trans-peptidase para formar um aducto de cisteinil-glicina. Estes compostos contribuem para o material biologicamente activo conhecido como as substâncias da reacçao lenta anafilactilizantes (SRS-A)·

Estes leucotrienos são agentes de contraeção da musculatura lisa potentes, particularmente eficazes no músculo liso mas também em outros tecidos. (Também promovem a produção de muco., induzem as alterações da permeabilidade vascular modulada e são agentes inflamatórios potentes para a pele humana.

Os leucotrienos são espasmogêneos potentes da traqueia humana, brônquios e esterias do parênquima pulmonar. Administrado sob a forma de um aerossol a voluntários normais, verificou-se que os leucotrienos são cerca de 3800 vezes mais potentes do que a própria histamina. Os estudos ”in vitro" demonstraram que o desafio antigénico do pulmão humano ou nos mastocicos humanos resulta na produção e libertação de quantidades significativas de leucotrienos. Por estas razões, pensa-se que os leucotrienos são os principais contribuintes dos sintomas da asma e da ana-filaxia. 0 composto mais importante deste segundo grupo de leucotrienos é o leucotrieno um ácido gordo dihidroxilado. Este composto ê um agente quimiotático potente para os neutró-filos e, além disso, pode induzir várias outras funções destas células. Também afecta outros tipos de células tais como os linfócitos e, por exemplo, pensa-se que inibe a elaboração induzida pela fitohemaglutinina do factor inibidor de leucócitos nos linfócitos-Φ* 0 leicotrieno B^ é ainda um agente hiperalgésico ipctepbein vivo e pode induzir alterações de permeabilidade vascular através de um mecanismo que é dependente dos neutró-filos. A psoriase é uma doença da pele humana que atinge cerca de 2 a 6# da população mas para a qual não existe terapêutica totalmente adequada. Um dos factos mais precoces no desenvolvimento das lesões provocadas por psoriase é o recrutamento dos leucócitos para a pele. Na pele humana com psoriase deteetam--se níveis anormalmente elevados de ácido araquidónico livre e produtos de lipoxigenase. Intre estes, o leucotrieno foi identificado num líquido duma vesícula de pele psoriática humana que quando injectado na pele humana, o leucotrieno B^, promove uma acumulação pronunciada de neutrófilos no local da injecção. Além disso, nos seres humanos com psoriase crónica a in^ecção intralesional de 15-(5)-HETE, um inibidor das 5- e 12-lipoxigenases, produz uma melhoria considerável da placa psoriática.

Os leucotrienos são mediadores importantes das doenças inflamatórias devido à sua capacidade para favorecerem as funções leucocitária e linfocitária. A presença dos leucotrienos pensa-se que I responsável por muitos dos sintomas observados na alergia e nos doentes com artrite reumatóide.

Os requerentes descobriram uma nova classe de derivados fluorados do ácido araquidónico que são inibidores potentes da 5-lipoxigenase, um enzima responsável pela conversão do ácido araquidónico em leucotrienos. Estes novos compostos são - 4 - / / . ,.0«* úteis como agentes anti-alérgicos e anti-inflamatórios, no tratamento da asma, anafilaxia, alergia, artrite reumatóide, psoríase e doenças cardiovasculares.

Sumário da Invenção

Derivados araquidónicos fluorados de fórmula geral

na qual um dos símbolos R^ e Rg representa um átomo de flúor e o outro um átomo de hidrogénio ou representam cada um, individualmente, um átomo de hidrogénio; um dos símbolos Rg e R^ representa um átomo de flúor e o outro um átomo de hidrogénio; X representa um grupo -0(0)NH2, -0(0)HH(0H), lH-tetrazol-5--ilo ou alquilo ea^e^a linear ou um grupo de fór mula geral 0(0)R* ou -0(0)0CH2GH(0R,,)0H2(0R,,t) em que R* representa um átomo de hidrogénio, R" representa o resto de um ácido gordo de cadeia longa e Rm representa um átomo de hidrogénio ou o resto de um ácido gordo de cadeia longa; e R representa um grupo de fórmula estrutural

em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j-C^ de cadeia linear, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear e a linha ponteada representa, eventualmente uma ligação dupla ou tripla, assim como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico em que X representa um grupo de fórmula geral G(0)0R' na qual R' representa um átomo de hidrogénio, os quais são inibidores da 5-lipoxigenase que possui actividade farmacológica útil como agentes anti-alérgicos e anti-inflamatorios e são aplicados no tratamento, por exemplo, da asma, da anafilaxia, da alergia, da artrite reumatóide, da psoriase e das doenças c ardiovasculares· .”5

tf

Descrição detalhada da presente Invenção

Os compostos da presente invenção podem ser descritos como derivados 8-flúor, 5,8-difluor-, 9-flúor- ou 5,9-diflúor, e 6,9-diflúor- do ácido araquidónico.

Os grupos nos compostos desta invenção representados pelo símbolo R podem conter uma ou mais ligações duplas· Quaisquer ligações duplas no grupo representado pelo símbolo R nos compostos desta invenção têm a configuração cis excepto para a ligação dupla na posição 13»14 dos grupos R hidroxilados que estão na configuração trans· Além disso, o átomo de carbono ao qual se liga o grupo hidroxi nos grupos representados por R hidroxilados, o átomo de carbono 13, é quirálico. Naqueles compostos em que o grupo R é hidroxilado, preferera-se os que apresentam a configuração S no átomo de carbono que contém o grupo hidroxi.

Tal como acontece com muitas classes de compostos far-macologicamente activos, preferem-se certas sub-classes· Nos compostos da presente invenção, de fórmula geral 1, em que X representa um grupo GC^H ou um grupo de fórmula geral -G(0)0GH2 0H(0R',)CH2^0S,,,^ na qual representa 1,111 resto de um ácido gordo de cadeia longa e R,,,um átomo de hidrogénio ou um resto de um ácido gordo de cadeia longa, são compostos preferidos· Também são preferidos os compostos de fórmula geral 1 na qual o grupo R se apresenta hidroxilado, especialmente aqueles em que o grupo R hidroxilado apresenta dúas ligações duplas.

Além disso, são preferidos os grupos R em que R^ representa um grupo etilo especialmente aqueles que contêm duas ou três liga- - 7 -

ções duplas e que correspondem ao ácido 5*8,11,14-eicosatetra-enoico e 5»8,ll,14,17-eieosapentaenoico.

Os compostos da presente invenção em que X representa um grupo de fórmula geral -C(0)ΟΟ^ΟΗζOR" )0H2(OR ’*') são análogos dos lípidos que contêm ácido araquidónico de ocorrência natural e em que o ácido araquidónico se liberta nos mamíferos.

Os grupos R" e R,M podem ser resíduos de ácidos gordos de cadeia longa. Resíduos de ácidos gordos de cadeia longa apropriados são os ácidos gordos de ocorrência natural saturados ou insaturados assim como os análogos destes ácidos gordos de ocorrência natural. As cadeias carbonadas dos ácidos gordos naturais são de um modo geral lineares* contêm um número de átomos de carbono invariável e duplas ligações e apresentam a configuração eis. Além disso, as ligações duplas dos ácidos gordos insaturados naturais nunca são conjugadas. Contudo, os ácidos gordos de cadeia longa da presente invenção podem ser ramificados, podem conter um número ímpar de átomos de carbono, podem conter ligações duplas conjugadas e podem apresentar a configuração trans. Exemplos de ácidos gordos apropriados são o ácido butírico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido laurico, ácido nirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquítico* ácido lignocénico, ácido oleico, ácido palmito-oleico, ácido linoleico, ácido 'γ' -lino-lérico, ácido linolérico, ácido araquidónico 5,8,11,14,17--eicosapentaenoico.

Os derivados do ácido 8-flúor e 5*8-difluoroaraquidónico, que são compostos de fórmula geral 1 em que X representa um grupo 000H e Rg um grupo fluorado, podem preparar-se por oxidação - 8 - - 8 -

de um aldeído de fórmula geral

na qual H e têm os significados definidos para a fórmula geral 1. A oxidação pode realizar-se, por exemplo, por adição de um excesso de Heagente de Jones a uma solução a 0°0 do aldeído em acetona· Deixa-se então a mistura reaeeio-nal a reagir durante 10 a 30 minutos e adiciona-se depois isopropanol para consumir o excesso de Reagente Jones e assim elimina-se a acetona por evaporação num evaporador rotativo·

Em seguida mistura-se o resíduo com água e extrai-se a mistura aquosa com acetato de etilo· Após concentração dos extractos de acetato de etilo, faz-se uma cromatografia rápida em gel de sílica eluindo com uma misttra de acetato de etilo e benzeno a (15:85) o que resulta no isolamento do ácido carboxílico desejado·

Preparam-se os aldeídos de fórmula geral 2 mediante tratamento com um derivado bromado ou clorado de fórmula geral

R 3 na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo e R e Rj têm os significados definidos antes para a fórmula geral 1* Esta reacção pode realizar-se por tratamento de uma solução de N-alil-N,N' ,Iín-pentametilfosforamida em tetra-hidrof urano (THF) com um equivalente de n-butilo-lítio, mantendo-se a temperatura a cerca de -78°C, durante 1 hora até à formação completa do anião. 0 halogeneto de fórmula geral 3 é em seguida adicionado à solução do anião e a temperatura solar para cerca de 0°G. A reacção está completa em cerca de duas horas e o produto de condensação resultante de fórmula geral

CH3 0 N/ 3a

11/ '-CHS CH3 \ /H3 N\ch3 na qual R e R^ têm os significados definidos antes para a fórmula geral 1. Em um éter, com um dissolvente tal como o tetrahidrofurano ou um éter dietílico é submetido em seguida a ma hidrólise ácida catalisada empregando-se um ácido médio tal como ura ácido inorgânico diluído como por exemplo o ácido clorídrico diluído* A hidrólise termina entre cerca de 1 a 2 horas, à temperatura ambiente. 0 isolamento, por eliminação do dissolvente e purificação por cromatografia em, por exemplo, gel de sílica que se elui eom uma mistura de 25í?5 de acetato de etilo e hexano fornece o produto purificado* 0 halogeneto de fórmula geral 3 prepara-se a partir de um álcool alílico de fórmula geral

4 na qual B e têm os significados definidos antes para a fórmula geral 1, por meio de qualquer processo apropriado conhecido. Os requerentes, prepararam os derivados halogenados de fórmula geral 3 mediante tratamento de o álcool de fórmula geral 4 com um excesso ligeiro, por exemplo 20$, de 1-bromo--N,N,2-trimetil-propenilamina em solução de cloreto de metileno arrefecida à temperatura de 0°0. Os derivados halogenados de fórmula geral 3 podem também preparar-se por conversão de um álcool, de fórmula geral 4, no seu derivado de mesilato mediante tratamento com cloreto do ácido metanossulfónico na presença de um aceitador de protões como a piridina ou a trietilamina. 0 tratamento subsequente do derivado de mesilo com uma fonte de ião bromo ou de ião cloro, tal como uma resina de permuta iónica clorada ou bromada, por exemplo, Amberlyst A26, na forma de Br“ ou 01" resulta no halogeneto pretendido. A reacção de halogenação que utiliza a resina de Amberlyst A26 realiza-se entre 8 a 24 horas quando em benzeno à temperatura de refluxo.

Erepara-se o álcool de fórmula geral 4 por redução do éster carboxílico correspondente, de fórmula geral

R COOR" na qual S e têm os significados definidos antes para a fórmula geral 1 e RM representa um grupo alquilo ou benzilo por exemplo, um grupo etilo· A redução pode realizar-se de acordo com qualquer método convencional conhecido na tecnologia destinada a reduzir um éster na presença de uma ligação olefinica. Os requerentes realizaram esta redução mediante tratamento de uma solução de um éster etílico de fórmula geral 5 (R” representa um grupo etilo) num dissolvente etéreo como o tetrahidrofurano na presença de hidreto de alumínio como agente de redução, neste caso o hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL) Este tipo de reacção realiza-se habitualmente mediante adição de ma solução de DIBAL em hexano a uma solução do éster num dissolvente etéreo· Após agitação durante um período entre 15 a 60 minutos, de nreferência cerca de 30 minutos deixa-se que a reacção continue à temperatura ambiente durante 6 a 24 horas A adição de metanol para destruir o excesso do agente de redução e de cloreto de amónio para precipitar os sais de alumínio fornece uma solução com o produto reduzido· Isola-se o produto após eliminação do dissolvente e purificação por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo-se com, por exemplo, uma mistura 8:2 de hexano em acetato de etilo·

Rrepara-se o éster de fórmula geral 5 a partir de um 6 aldeído de' fórmula geral

Na qual R tem o significado definido anteriormente para a fórmula geral 1, por reacção com um ileto de fluoroacetato de trietilfosfónio.

Forma-se o ileto a partir eventualmente de um fosfonato fluorado, de uma forma habitual por tratamento do fosfonato com cerca de um equivalente molar de uma base orgânica forte, de preferência com di-isopropilamida de lítio (LDA) formada in situ por reaeçao de n-butil-lítio e di-isopropilamina, a temperatura reduzida, habitualmente entre cerca de -78°C e cerca de -25° C num dissolvente apropriado, de preferência num dissolvente ou associação de dissolventes que se sabem facilitar a reacção de Wittig, tal como o tetrahidrofurano (THF). A amida hexametilfosfórica (HMPA) que se sabe favorecer a reacção de Wittig por formação de um quelato com o ião contrário lítio, pode adicionar-se de um modo vantajoso· A solução do ileto é em seguida deixada a retomar ligeiramente uma temperatura entre cerca de -$0°0 e cerca de 0°0 e adiciona-se o aldeído apropriado, de preferência gota a gota, que se deixa ragir até à formação do produto de condensação pretendido de fórmula geral 5· Pode isolar-se o produto por diluição da mistura reac-cional com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e - 13 ✓ / subsequente eliminação no dissolvente orgânico por evaporação num evaporador rotativo· Em seguida extrai-se a mistura com éter dietílieo para se obter o produto isolado após evaporação do dissolvente etéreo· 0 produto impuro pode purificar-se, por exemplo, por cromatografia rápida em gel de sílica que se elui com uma mistura de hexano e benzeno (9:1)· 0 aldeído de estrutura de fórmula geral 6 é por sua vez preparado a partir de um ditiano de fórmula geral

F

na qual E tem o significado definido antes para a fórmula geral 1, mediante uma hidrólise convencional. Erepara-se o ditiano a partir do derivado bromado ou fluorado apropriado de fórmula geral

8, R" = Hal 8a, R" = OH na qual E tem o significado definido antes para a fórmula geral 1 e Hal representa um grupo bromo ou cloro, mediante reacção com o anião de 1,3-ditiano formado pelo tratamento com n-butil-lítio em tetrahidrofurano arrefecido, isto é, à tem-

Erepara-se o halogeneto de fórmula geral 8 a partir do álcool correspondente de fórmula geral 8a, de acordo com qualquer processo conhecido· Os requerentes transformaram o álcool de fórmula geral 8a no halogeneto de fórmula geral 8 por reac-ção com um equivalente de l-bromo-N,N,2—trimetilpropenilamina numa solução de cloreto de metileno à temperatura de 0°C* Alternativamente, o derivado de ditiano de fórmula geral 7 pode preparar-se a partir de um derivado activado de um álccol de fórmula geral 8a, tal como um derivado de mesilo ou de tosilo do álcool. 0 álcool de fórmula geral 8a pode preparar-se por redur-ção do éster apropriado de fórmula geral

F

9

R na qual R tem o significado definido antes para a fórmula geral 1 e E" representa um grupo alquilo inferior, fenilo ou benzilo* Esta redução pode realizar-se de qualquer maneira apropriada, tal como por tratamento de uma solução de um éster etílico de fórmula geral 9 (Rw etilo) num dissolvente etéreo como o tetrahidrofurano com um agente de redução de hidreto de alumínio, tal como o hidreto de di-isobutil- alumínio (DIBAL). Esta reacção realiza-se habitualmente mediante adição de uma solução de DIBAL em hexano a uma solução do éster num dissolvente etéreo· Apôs agitação entre eerca de 15 minutos a 1 hora, de preferência cerca de 15 minutos, deixa-se que a reacção continue à temperatura ambiente durante um período entre cerca de 6 e cerca de 24 horas· A adição de metanol, para destruir o excesso de agente de redução e de cloreto de amónio para precipitar os sais de alumínio, origina uma solução do produto reduzido· Isola-se o produto após eliminação do dissolvente e purifica-se por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo-se com, por exemplo, uma mistura 8:2 de hexano e acetato de etilo·

Prepara-se o éster de fórmula geral 9 por condensação do ileto de fosfonato fluorado (C^H^O)£p(0)OHFCC^() com um aldeído de fórmula geral RCHO na qual R tem o significado definido para a fórmula geral 1· Forma-se o ileto a partif ido fosfonato fluorado de um modo usual, por tratamento do fosfonato com cerca de um equivalente molar de uma base orgânica forte, de preferência di-isopropilamida de lítio (LDA) formado in situ por reacção de n-butil-lítio com di-isopropilamina, a uma temperatura reduzida, usualmente a uma temperatura entre cerca de -78°C e cerca de -25°C, num dissolvente apropriado, de preferência um dissolvente ou associação de dissolventes que se sabem promover a reacção de Wittig, tal como o tetrahidrofurano (THE)· Pode adicionar-se, com vantagem, a triaiiida hexametil-fosfórica (HMPA) que se sabe promover a reacção de Wittig mediante formação de um quelato com o ião contrário de lítio· A solução de ileto fica em seguida a retomar ima temperatura - 16 -

ligeiramente superior compreendida entre cerca de -30°C e cerca de 0°C e adiciona-se o aldeído apropriado* de preferência gota a gota, deixando-se reagir até à formação do produto de condensação desejado, de fórmula geral 9· Pode isolar-se o produto por diluição da mistura reaccional com.uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e subsequente eliminação do dissolvente orgânico por evaporação num evaporador rotativo· Em seguida extrai-se a mistura com éter dietílico para se obter o produto isolado após evaporação do dissolvente etéreo· 0 produto impuro pode purificar-se, por exemplo, por cromatografia em gel de sílica que se elui com uma mistura de hexano e benzeno (9:1).

Os aldeídos de fórmula geral RCHO, na qual, R representa uma cadeia carbonada em utilizados para preparar os compostos deste invenção, podem preparar-se facilmente a partir de compostos facilmente disponíveis, por exemplo, a partir dos álcoois correspondentes, por oxidação simples uti-lizando-se o clorocromato de piridínio ou o reagente de Collin em cloreto de metileno· Muitos dos álcoois e dos aldeídos são conhecidos. 0 6-dodecin-l-ol é conhecido de”J. Ohem· Soe·", 4*363» 1963» o (Z)-6-dodecenal é conhecido a partir da patente de invenção Norte Americana Ns 4.239*756, concedida em Dezembro de 1980; o (Z,Z)-3,6-dodeeedienal está descrito em "Agric·

Biol. Chem.M; 41, (1977) P· 1481; e o l-hidroxi-3»6,9-ã.ode-catrino e o (Z,Z,Z)-l-hidroxi-3,6,9*-dodecatrieno estão descritos em "Tetrahedron Letters”; 22, (1981) p. 4729. Os álcoois olefíricos com a configuração (Z), por exemplo, podem preparar- -se por hidrogenação com boreto de níquel com etileno-diamina em metanol ou em etanol a partir dos álcoois acetiléricos correspondentes pelo método descrito por C.A* Brown e V.K. Ahuja, em "Chemical Commu; 553; 1973·

Os aldeídos opticamente activos, de fórmula geral 25, são necessários para preparar os compostos de fórmula geral 1 em que o grupo R apresenta a fórmula de estrutura;

OH

Λ. ch3 podem preparar-se a partir de D-arabinose de acordo com o método representado no esquema 3* D-Arabinose

ESQUEMA 3 (34)

Prepara-se primeiro o tioacetal (26) a partir de D-arabinose pelo método descrito por M. Wong e G. Gray, em "J. Amer. Chem. Soe·" 100, 1978; p. 354-8. 0 aldeído de sililoxi (27) prepara-se em seguida por reacção do ditioacetal (26) com óxido mercúrico e carbonato de cálcio à temperatura de refluxo em acetonitrilo aquoso. 0 sililoxi aldeído (27) faz-se reagir em seguida com o ileto de n-propilbrometo e trifenilfosfina (28) , formados de forma habitual, por reacção com uma base forte tal como o n-butil-litio ou o t-butóxido de potássio num dissolvente como o tetrahidrofurano. Reduz-se catalitica-mente a sililoxiolefina (29) resultante com, por exemplo, hidrogénio molecular e um catalisador de paládio sobre carvão em acetato de etilo para se formar o composto de sililoxi (30). Oonverte-se o composto de sililoxi (30) num aldeído insa-turado (33), de acordo com o método descrito em G. Just e Z. Wang/; "Tet. Lett"; 2$,'1985, P* 2995* através do diol (31) e do aldeído (32). A reacção do aldeído insaturado (33) com o ileto da cetal acetona de 3»4-*dihidroxi-iodobutano descrita por P. DeClerey e R. Mijnheen/; "Buli. Soc. Ohem. Belg.M; 87, 1978, p. 4-95* de um modo usual, resulta no diolefinocetal (34·). A hidrólise e a oxidação com metaperiodato de sódio de um modo analogo ao descrito para a conversão origina o derivado éter silÍKoo (24a) que após eliminação do grupo sililo, de um modo habitual, tal como por tratamento com ião flúor fornece o aldeído di-insaturado pretendido (24) no qual o átomo de carbono que contêm o grupo hidroxi apresenta a configuração 8. A modificação deste processo ou a modificação química do ' - 20 - .... do aldeído di-insaturado pode originar outros aldeídos opti-camente activos que se pretendam.

Na preparação dos compostos 8-fluorados, de fórmula geral 1, a síntese é efectuada de acordo com o esquema reac-cional seguinte, utilizando-se compostos de fórmula geral 6 como material inicial

R

CHO

NsBHa

D \/

N

f Br 6 2) chci2

03P CH3CN,

R f e I P(C6Hs)3 Θ Br [Me3Si]2N Na DME, HMPTA -:-> 0

COOMe

— 21 — / ---5^ .¾

Os derivados do ácido 5,9-difluoroaraquidónico, isto é, os compostos de fórmula geral 1 em que X representa um grupo COOH e R^ e R^ representam, cada um, um grupo fluorado, podem preparar-se por oxidação do álcool correspondente de fórmula geral

na qual R e R^ têm os significados deffnidos para a fórmu-,l.a geral 1· Esta oxidação pode realizar-se, por exemplo, mediante tratamento do álcool com o Reagente de Jones. Adiciona- se em seguida o excesso de Reagente de Jones, a uma temperatura de 0°C, a uma solução de acetona do álcool e deixa-se a mistura reaccional reagir durante cerca de 10 a 50 minutos· Adiciona-se em seguida isopropanol para consumir o excesso de Reagente de Jones e elimina-se a acetona por evaporação num evaporador rotativo. Em seguida mistura-se o resíduo com água e extrai-se a mistura aquosa com acetato de etilo. Após concentração dos extractos de acetato de etilo por cromatografia rápida em gel de sílica, eluindo-se com uma mistura de acetato de etilo e benzeno (15*85), resulta o isolamento do ácido carboxílico requerido. 0 álcool de fórmula geral 10 prepara-se por sua vez, a partir de um halogeneto sililado de fórmula geral 11.

'V.,

-Si — t-(C4Hg) QH5 C«H5

11, R' = Hai 11a, R' = OH na qual tem 0 significado definido antes para a fórmula geral 1 e Hal representa um átomo de cloro ou, de preferência, um átomo de bromo· Faz-se reagir 0 halogeneto de fórmula geral 11 primeiro com trifenilfosfina de um modo habitual para formar 0 sal de trifenilfosfónio· 0 ileto for-ma-se a partir do sal de fosfónio correspondente, de um modo habitual, mediante tratamento do sal de fosfónio com cerca de um equivalente molar de uma base orgânica forte, de preferência di-isopropilamida de lítio (LDA) formada in situ por reacção do n-butil-l£tio e de di-isopropilamina, a baixa temperatura, habitualmente a uma temperatura entre cerca de -78°C e cerca de -25°G, num dissolvente apropriado, de prefereôcia num dissolvente ou numa associação de dissolventes que se sabem promover a reacção de Wittig, tal como o tetrahidrofurano (THF)· 15 vantajosa a adição de hexametilfosforictriamida (HMPA), que se sabe favorecer a reacção de Wittig por formação de um complexo com 0 ião contrário lítio· A solução do ileto é deixada em seguida a retomar lentamente uma temperatura entre cerca de -30°C e cerca de 0°C e adiciona-se 0 aldeído apropriado, de preferência gota a gota, e deixa-se reagir até à formação do produto de condensação pretendido· Pode-se isolar o produto por diluição da mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e subsequente eliminação do dissolvente orgânico por evaporação num evaporador rotativo· A mistura extrai-se em seguida com éter dietílico para, após a evaporação do éter, se obter o produto isolado· Pode purificar-se o produto impuro, por exemplo, por cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de hexano e benzeno a (9:1). A eliminação do grupo de protecção difenil-t-butil--sililo, de um modo convencional, como por exemplo, por tratamento com o ião flúor resulta na obtenção do álcool requerido de fórmula geral 10· 0 halogeneto sililado de fórmula geral 11 prepara-se a partir do álcool correspondente, de fórmula geral 11a, na qual R^ tem o significado definido para a fórmula geral 1. Os requerentes transformaram o álcool no halogeneto mediante reacção com um equivalente de l-bromo-N,N,2-trimetilpropenilamina em uma solução de cloreto de metileno arrefecida à temperatura de 0°0· Prepara-se o álcool de fórmula geral 11a a partir do halogeneto correspondente de fórmula geral 12 QH5

| 12, R' = Hal

0 — Si — t-(C4Hg) 12a, R' = OH

I C6H5 na qual R^ tem o significado definido para a fórmula geral 1 e Hal representa um grupo cloro, ou de preferência bromo· 0 halogeneto de fórmula geral 12 trata-se com 0 anião de 1,5- - 24 - / -ditiano formado por reaeção de 1,3-ditiano e n-butil-lítio em tetrahidrofurano arrefecido, (isto é, a -30°C), para se produzir um composto intermédio de ditialano após hidrólide, de um modo habitual, tal como por adição de um derivado de ditialano a uma suspensão de um equivalente de tetrafluoroborato de trimetiloxónio em cloreto de metileno· Apés reaeção durante cerca de hmaohora à temperatura ambiente, adicionam-se dois equivalentes de carbonato de cálcio numa suspensão aquosa de acetona e deixa-se reagir durante a noite. Isola-se o aldeído intermédio e reduz-se com, por exemplo, boro-hidreto de sódio, de um modo convencional, para se obter o álcool de fórmula geral llarequerido.

Prepara-se o halogeneto de fórmula geral 12 a partir do álcool de fórmula geral 12a correspondente, na qual tem o significado definido antes para a fórmula geral 1, mediante aplicação de qualquer processo conhecido. Os requerentes prepararam o brometo de fórmula geral 12 mediante tratamento do álcool com um equivalente de l-bromo-N,N-2-trimetilpropenil-amina numa solução de cloreto de metileno arrefecida à temperatura de 0°G. Alternativamente, o halogeneto de fórmula geral 12 pode preparar-se por uma conversão em fases do álcool de fórmula geral 12a. no seu derivado mesilato (ou tosilo) mediante tratamento com o cloreto de ácido metanossulfónico na presença de um aceitador de protão, tal como a piridina ou a trádJilamina. 0 tratamento subsequente do derivado de mesilo com uma fonte de ião bromo, tal como uma resina permutadora de ião bromado, por exemplo, Amberjyst A26, na forma Br~ origina o brometo de ->25 - // // fórmula geral 12 requerido* A reacção de bromação que utiliza a resina de Amberlyst A26 dura entre 8 a 24- horas quando realizada à temperatura de refluxo no seio de benzeno# Alternativamente , o derivado de mesilo (ou tosilo) pode ser utilizado directamente na reacção com o aniãodã.,3-ditiano para se produzir um produto intermédio de ditiano referido anteriormente, para a preparação do álcool de fórmula geral 11.

Erepara-se o álcool de fórmula geral 12a a partir do éster de fórmula geral

CeHs

I O - Si - t-{C4H9) 13 R"0C{0)

I

QHS na qual Rg tem o significado definido antes para a fórmula geral 1 e R" representa um grupo alquilo inferior, fenilo ou benzilo, tal como um grupo etilo.

Esta reacção de redução pode realizar-se de acordo com qualquer método adequado, tal como por tratamento de uma solução de um éster etílico de fórmula geral 13 (Rn - etilo) num dissolvente etéreo, tal como o tetrahidrofurano com um agente redutor de hidreto de alumínio, tal como o hidreto de di-isobutil-alumínio (DIBAL). Esta reacção realiza-se habitualmente mediante adição de uma solução de DIBAL em hexano à solução do éster num dissolvente etéreo* Após agitação entre 15 minutos a cerca de 1 hora, de preferência cerca de .30 minutos, deixa-se continuar - 26

a reacção à temperatura ambiente durante cerca de 6 a 24 horas· A adição de metanol para destruir o excesso do agente de redução e cloreto de amónio para precipitar os sais de amónio, obtem-se uma solução do produto reduzido· Isola-se o produto após eliminação do dissolvente e purifica-se por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo-se com, por exemplo, uma mistura de hexano e acetato de etilo 8:2. 0 éster de fórmula geral 13, por sua vez, prèpara-se por reacção de um aldeído de fórmula geral

CqHs na qual tem o significado definido antes para a fórmula geral 1, com o ileto do éster de fosfonato fluorado (CgH^O^PWCHFCC^CgHtj· Forma-se o ileto a partir do sal de fosfónio correspondente, de um modo habitual, por tratamento de um sal de fosfónio com cerca de 1 equivalente molar de uma base orgânica forte, de preferência com di-isopropilamida de lítio (LDA), formada in situ por reacção de n-butil-lítio e e di-isopropilamina, a baixa temperatura, habitualmente entre cerca de -78°0 e cerca de -25°0, num dissolvente apropriado, de preferência um dissolvente ou uma associação de dissolventes que se sabe favorecer a reacção de Wittig, tal com o tetra-hidrofurano. De um modo vantajoso, pode proceder-se à adição - 27 -

de hexametilfosforictriamida (HMPA), que se sabe favorecer * a reacção de Wittig mediante a formação de um quelato com o ião contrário de lítio. A solução do ileto é em seguida deixada a retomar lentamente uma temperatura entre cerca de -30°C e cerca de 0°0, e adiciona-se o aldeído apropriado, de preferência gota agota, que se deixa a reagir até à formação do produto de condensação requerido de estrutura de fórmula geral 3· Pode isolar-se o produto por diluição da mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e subsequente eliminação do dissolvente orgânico por evaporação num evaporador rotativo. Em seguida extraá-se a mistura com éter dietílico para se obter o produto isolado após evaporação do dissolvente etéreo. 0 produto impuro, pode purificar-se, por exemplo, por cromatografia rápida em gel de sílica eluindo-se com uma mistura de benzeno e hexano (1:9)·

Os álcoois de fórmula geral 14 preparam-se por adição de um derivado de 1,3-ditialano de fórmula geral 15» a uma suspensão de um equivalente de tetrafluoroborato de trimetil- 1 oxónio em cloreto de metileno. Após reacção durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente, adicionaram-se dois equivalentes de carbonato de cálcio numa suspensão aquosa de acetona e deixa-se reagir durante a noite. Isola-se o aldeído, por exemplo, por filtração e eliminação do dissolvente.

Os ditíalanos sililados de fórmula geral 15» na qual o símbolo R^ representa um átomo de flúor, preparou-se a partir do álcool ditianílico de fórmula geral 19» como representado no esquema 1 15 f (t-C4H9KC6HshSia

Rs

n-BuU 2) HC!

ESQUEMA 1

0 grupo hidroxi do buteno de fórmula geral 19, converte-se num grupo cloro, por reacção com, por exemplo, 1-cloro- -N,N,2-trimetilpropeno. 0 composto clorado de fórmula geral 18 na qual o símbolo R^ tem o significado definido para a fórmula geral 1, transforma-se num aldeído de fórmula geral 17 por reacção com 1^111-1,^1 ^"-pentametilfosforamida em tetrahidrofurano. A redução de acordo com o método usual com boro-hidreto de sódio, origina a formação de um álcool de fórmula geral 16. 0 tratamento do áleool com cloreto de t-butil-difenilsililo, na presença de um aceitador de protão, origina o composto de fórmula geral 15 requerido. 0 grupo hidroxi do ditialano de fórmula geral 19, prepara-se a partir de tetra-hidropiraniloxi-buteno clorado de fórmula geral

Rs

21 na qual R^ tem o significado definido para a fórmula geral 1. 0 derivado de ditialano de fórmula geral

20 prepara-se primeiramente por reacção de o derivado clorado de fórmula geral 21 com o anião-ditiano formado por reacção com n-butil-lítio em tetra-hidrofurano arrefecido, (isto é, a -30°0). A eliminação subsequente do grupo de protecção THP, por tratamento com metanol e com o catalisador paratolueno sulfonato de piridínio (PPTS), origina o álcool de fórmula geral 19 requerido. 0 composto de fórmula geral 21 prepara-se facilmente a partir, eventualmente, do ácido maleico fluorado, de fórmula 24-, como representado no esquema 2.

CH2N2 -^

HOOC

COOH

CH3OOC COOCH3 24 22

21 1} NCS/Dlmetilsulfureto 23 -^

2) DHP/PPTS ESQUEMA 2 - 31 - / 0 ácido maleico fluorado, eventualmente, converte-se no dimetiléster correspondente, de fórmula 22, por reacção com diazometano. A redução subsequente do· grupo éster, com um excesso de hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAI») em tetra-hidrofurano a uma temperatura de cerca de 0°0, resulta na formação do derivado de di-álcool de fórmula 25# A conversão selectiva de um dos grupos hidroxi pode ser realizada utilizando um ligeiro excesso molecular (10$) de N-clorosuccinimida (ICS) e dimetilsulfureto· A protecção de o outro grupo hidroxi, como derivado de THP, pode reali-zar-se de um modo habitual por reacção com dihidropirano (DHP), na presença do catalisador paratolueno sulfonato de piridínio (PPTS) resultando na formação do composto de fórmula geral 21 pretendido. - 32 -

CHO 21 39 39

NaBH4.->.

38

1) (t-C4Hg)(C6H5)2SiCÍ 2) (NC5Bu25n)20/CH30H 38 3) [Br ]

QH5 I OSi — t-Butyl I CâHs 35 R' = Br- ESQUEMA. C

Para se preparar os ácidos 6,9-difluoroaraquidónieos, de fórmula geral 1, tratam-se os álcoois de fórmula geral 36 com um equivalente de l-bromo-N,U-2-trimetilpropenilamina em cloreto de metileno arrefecido à temperatura de (0°C) em solução para se obter 0 brometo correspondente. Trata-se 0 brometo (35) com 0 anião de 1,3-ditiano com n-butil-lítio em tetra-hidrofurano arrefecido à temperatura de -30°G para se - 33 -/ obter um âitalano intermédio que, após hidrólise, de um modo habitual, (isto é, por adição de tetrafluoroborato de trimetil-oxónio em cloreto de metileno, após reacção de cerca de 1 hora à temperatura ambiente, e adição âBumasuspensao aquosa de acetona com dois equivalentes de carbonato de cálcio, e reacção durante a noite) origina o aldeído correspondente# 0 aldeído 6-E produzido deste modo isola-se e pode utilizar-se sem mais purificação. Este aldeído 6-3? converte-se nos compostos correspondentes de 6,9-difluor, de um modo análogo ao que se utiliza para se converter o aldeído 5-flúor correspondente nos compostos 5»9-difláor de fórmula geral 10

Para se prepararem os derivados 9-flúor do ácido araqui-dónico, de fórmula geral 1, pode-se aplicar de um modo análogo a química utilizada e descrita aqui. Partindo-se de di-hidro--2,3-delta valero lactona,

O

Reduz-se a lactona ao 2-diol correspondente com um excesso de DIBAL em THE. Trata-se o diol (HOC^C^CH = CHC^OH) com um equivalente de N-clorosuccinimida (NOS) em cloreto de metileno na presença de dimetilsulfureto para se obter Z-l--cloro-5~0H-2-penteno, o álcool protegido com éter tetra--hidropiranilo (OTHP) utilizando um excesso de di-hidropirano -34--

na presença de quantidades catalíticas de PPTS. Converte-se o cloreto (THPO-CHgC^CHsCHCH^Cl) no seu aldeído utilizando--se métodos químicos análogos aos descritos para converter 3 em 2 (isto é, /'(OH^NJ^OMC^XG^) mais n-BuLi, (2) HC1 e (3) reprotecção do álcool com DHP/PPTS como para a conversão de 16 em 15· Reduz-se o aldeído com boro-hidreto de sódio (analogamente a 17 para 16)· 0 álcool é sililado aplicando-se os métodos químicos análogos aoa.:aplicados para a conversão de 16 em 15 e em seguida ê purificado o éter THP como descrito para a conversão do composto 37 em 36· Oxida-se o álcool resultante com clorocromato de piridínio em cloreto de metileno, como descrito anteriormente, para se obter o aldeído que tratado com o ileto de um éster de fosfonato fluorado, de acordo com os métodos químicos idênticos aos descritos para a conversão do composto 14 em 13· A seguir a esta fase química podem-se utilizar os mesmos métodos aplicados para converter 10 nos ácidos araquidónicos pretendidos, (isto é, em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio) .

Os compostos de fórmula geral 1, na qual o símbolo X representa um grupo C(0)0H podem preparar-se facilmente a partir dos ácidos carboxílicos por qualquer dos processos conhecidos dos técnicos nesta matéria. Por exemplo, os compostos de fórmula geral 1 em que o símbolo X representa um grupo -C(0)NH2» preparam-se a partir do composto correspondente em que o símbolo X representa um grupo -CC^H, mediante reacção com cerca de od equivalente molar de carbonildi-imidazol num

.¾ dissolvente orgânico aprótico, de preferência em diclorometano, durante um período entre 1 e 7 horas, de preferência em cerca de 4 horas. Em seguida faz-se reagir o produto com um grande excesso de hidróxido de amónio entre 24 e 64 horas, de preferência durante cerca de 48 horas. 0 isolamento dos compostos de fórmula geral 1 requeridos na qual o símbolo X representa um grupo CONEb,, pode-se obter por qualquer dos meios convencionais apropriados.

Alternativamente, os compostos de fórmula geral 1, na qual o símbolo X representa um grupo CONH2 PO^em preparar--se primeiro por conversão do ácido num derivado activado tal como, por exemplo, por reacção do ácido carboxílico com um halogeneto de acilo, um anidrido ou um anidrido misto, um éster alquílico ou um éster fenílico eventualmente substituído, um éster tioalquílico, um éster tiofenílico, um imidazol de acilo, etc. 0 derivado activado reage em seguida com amoníaco ou amoníaco aquoso, eventualmente com um dissolvente orgânico apropriado possivelmente miscível com água, por exemplo, metanol, etanol, diclorometano e outros, de forma a obter-se a amida. Gonduz-se a reacção a uma'temperatura entre 30°0 e o ponto de ebulição do dissolvente ou da mistura de dissolventes utilizados durante um período entre 1 e 96 horas.

Alternativamente pode preparar-se a amida por aquecimento de 0 composto apropriado de fórmula geral 1 na qual 0 símbolo X representa um grupo G02H conjuntamente com amoníaco ou por aquecimento de um sal de amoníaco dum ácido carboxílico de fórmula geral 1. Gonduz-se a reacção eventualmente na presença dum dissolvente, tal como por exemplo, o tolueno a uma temperatura entre 100°0 e 300°C, durante 1 a 12 horas.

Alternativamente, pode obter-se a amida por hidrólise do derivado nitrilico (fórmula geral 1 na qual o símbolo X representa um grupo ciano) utilizando ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos, tais como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido p-toluenossulfónico, o hidróxido de sódio, o carbonato de potássio ou o hidróxido de tetrabutil-amónio e outros similares. Conduz-se a reacção em água contendo eventualmente entre 1 e 95$ de um co-dissolvente tal como, por exemplo, metanol, ácido acético ou diglima, a uma temperatura entre 0°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado, durante um período entre 1 e 96 horas. Estes métodos são conhecidos dos técnicos e estão descritos por exemplo em Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Publ., New York, 1953 p. 565-590 e Compendium of Organic Sinthetic Methods, Yol. 1, New York, Wiley-Interscience, 1971, P* 203-230.

Os compostos de fórmula geral 1 na qual o síinbolo X representa um grupo lH-tetrazol-5-ilo podem preparar-se a partir da amida correspondente (I na qual o símbolo X representa um grupo CONHg) através de um nitrilo intermédio (I na qual o símbolo X representa um grupo ciano). Adiciona-se a uma solução de um composto apropriado de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa um grupo CONELp, num dissolvente orgânico básico, de preferência em piridina, cerca de um mole ou de um equivalente de um halogeneto de sulfonilo orgânico, de preferência cloreto de p-toluenossulfonilo. Faz-se reagir a mistura, durante 12 a 48 horas, de preferência durante cerca de 24 horas e verte-se a solução em água. Extratse o nitrilo da fase aquosa com um dissolvente orgânico, de preferência oom éter dietílico e purificam-se os extractos por métodos conhecidos.

Em seguida faz-se reagir o nitrilo isolado com um excesso, de preferência com 3 moles, de uma azida de metal alcalino, de preferência azida de sódio e um excesso, de preferência 3 moles, de um halogeneto de amónio, de preferência cloreto de amónio, num dissolvente polar aprótico, de preferência dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 80° ê 120°C, de preferência a 100°C durante 16 a 48 horas, de preferência durante 24 horas, eventualmente na presença de um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, trifluoreto de boro. Nesta reacção podem-se utilizar outras fontes de ião azida, tal como a azida de alumínio ou aazida de tri-n-butil--estanho. 0 produto ê em seguida isolado por métodos conhecidos.

Alternativamente, os compostos de fórmula geral 1, na qual o símbolo X representa um grupo lH-tetrazol-5-ilo podem preparar-se por reacção entre um derivado iminoéter de fórmula geral 1 na qual o símbolo X representa um grupo C(NH)0 (alquilo O-j-Cg) e ácido hidrazóico, como descrito na patente de invenção alemã N2 321870. 0 derivado de iminoéter obtem-se por tratamento do derivado de nitrilo (fórmula geral 1, na qual o símbolo X representa um grupo ciano) com um alcanol C^-Og e um ácido forte tal como por exemplo o ácido clorídrico 38-.- / ou o ácido para-toluenossulfónico. A reacção entre o iminoéter e o ácido hidrazóico conduz-se na presença de um dissolvente tal como, por exemplo, o clorofórmio ou a dimetilformamida, a uma temperatura entre 0°C e 120°C, durante 1 a 72 horas.

Os derivados de tetrazol podem ainda obter-se por reacção entre um derivado de amidina de um ácido gordo insaturado, preparado, por exemplo, a partir do derivado de nitrilo como descrito em Synthetic Organic Chemistry, New York; John Wiley and Sons, Publ., 1983; p. 635» e ácido nitrozo, como descrito em "Annalen"; 263; 1981, p.96, e 208; 1987; ρ·91· Conduz-se a reacção em água ou numa mistura de água e de um dissolvente orgânico apropriado tal como, por exemplo, o metanol ou o dioxano, a uma temperatura entre 0o e 100°C durante 1 a 24· horas ·

Os ésteres dos compostos de fórmula geral 1, na qual o êimbolo X representa um grupo de fórmula geral C(0)0R^ na qual R^ representa um grupo alquilo (C^-Cg) de cadeia linear, podem preparar-se de um modo habitual, por esterificação do ácido carboxilico correspondente, de fórmula geral 1 (na qual o símbolo X representa um grupo CC^H), por tratamento com uma solução de cloreto de hidrogénio no seio de um alcanol inferior apropriado. De preferência preparam-se os ésteres a partir dos ácidos carboxílicos através do derivado do cloreto do ácido.

Raz-se reagir o ácido com um halogeneto de tionilo ou de fos-forilo ou com um penta-halogeneto de fósforo, de preferência:ôcmclaefe de tionilo-dissolvido num dissolvente orgânico inerte, de preferência em benzeno, contendo um vestígio de uma amida orgânica terciária, de preferência dimetilformamida. Faz-se reagir a mistura entre 8 a 32 horas, de preferência cercá de 16 horas, a uma temperatura entre 0°C e 25°C, evaporando-se depois até è secagem. 0 resíduo, o cloreto de ácido, dissolve-se num dissolvente orgânico inerte e adiciona-se gota a gota o alcanol inferior apropriado.

Os derivados de acil-hidroxilamina, aqueles compostos de fórmula geral 1, na qual o símbolo X representa um grupo OONHOH, preparam-se de duas formas. Ou se converte primeiro o ácido, como descrito anteriormente, no cloreto de ácido ou num éster alquílico inferior, de preferência o éster metílico. Faz-se então reagir o cloreto de ácido ou o éster alquílico inferior com um excesso de hidroxilamina num dissolvente orgânico aquoso, de preferência metanol aquoso, a um pH compreendido entre 7 e 10, de preferência a cerca de pH 9» entre 15 minutos a 6 horas» de preferência durante 1 hora. 0 produto aeil-hidroxilamínico é em seguida isolado de acordo com métodos conhecidos.

Preparam-se ainda as acil-hidroxilaminas por reacção entre a hidroxilamina e um derivado activado de um ácido gordo insatu-rado tal como por exemplo, um halogeneto de aeilo, um anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico, um éster fenílico eventualmente substituído, um éster tioalquílico, um éster tiofenílico, um acil-imidazol, etc. Conduz-se a reacção num dissolvente orgânico aquoso ou num dissolvente orgânico como por exemplo o metanol, o acetonitrilo ou a acetona, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante 1 a 48 horas. Alternativamente podem preparar-se as acil-hidroxilaminas por um rearranjo catalisado por ácido de ura derivado nitro primário (de fórmula geral 1, em que o símbolo X representa um grupo NOg) como descrito em HChemical Reviews"; 32, 1943, p. 393· A reacção conduz-se num dissolvente orgânico, eventualmente aquoso, tal como, por exemplo, em metanol, etanol ou dioxano, a uma temperatura entre 0o e 10Q°C durante, 1 a 24· horas, na presença de um ácido forte tal como, por exemplo, o ácido sulfárico ou o ácido clorídrico. Os derivados de acil-hidroxilamina de ácidos gordos insaturados podem ainda obter-se por oxidação de um derivado de oxima, de fórmula geral 1, na qual o símbolo X representa um grupo CHNOH, utilizando, por exemplo, peróxido de hidrogénio como descrito em 11 Chemical Reviews11 ·, 33, 194-3, Ρ· 223. Conduz-se a reacção num dissolvente como o metanol ou o diclorometano ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre 0o e 35°0 durante 1 a 6 horas.

Faz-se reagir o derivado eloradolfarimeiro com N-alil--N,N* ,N"-pentametilfosforamida em tetra-hidrofurano. Isola-se o produto intermédio e em seguida trata-se com ácido clorídrico concentrado. Finalmente volta a formar^ee o grupo THP (tetra--hidrópiraniloxi) por reacção do produto com di-hidropirano (DHP) e para-tolueno sulfonato de piridinio catalítico (PPTS), para se produzir o aldeído de fórmula geral 16. A redução, de um modo habitual, com boro-hidreto de sódio origina o álcool de fórmula geral 15* 0 tratamento do álcool com o cloreto de t-butildifenilsililo na presença de um aceitador de protões, origina o composto 14 pretendido. 0 grupo de protecção THP é então eliminado por tratamento com metanol e tetrabutil-1,3--di-isotiocianotodistanoxano catalítico para originar o álcool 13- Converte-se- o álcool no brometo correspondente, 12, por reacção com l-bromo-N,N',2-trimetilpropenilamina em solução de cloreto de metileno. 0 ditialano sililado 7 ó em seguida produzido por reacção do brometo 12 com o anião de 1,3-ditiano formado por reacção com n-butil-lítio em tetra-hidrofurano arrefecido a uma temperatura de -30°0. 0 isolamento e purificação dos compostos e intermédios descritos aqui pode efectuar-se, se apropriado, por qualquer processo de separação ou purificação adequado tal como, por exemplo, filtração, extracçao, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina ou cromatografia em camada espessa ou por uma associação destes processos* Aplicações específica ou separação apropriada e processos de isolamento podem ser consultados como referência aos exemplos posteriores* Contudo, outros processos de separação e isolamento equivalentes podem, evidentemente, também ser aplicados.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos da presente invenção em que 0 símbolo X representa um grupo OC^H, G(0)M0H ou lH-tetrazol-5-ilo, preparam--se por tratamento do ácido carboxílico, acil-hidroxilamina ou composto tetrazólico de fórmula geral 1 com pelo menos um equivalente molar de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases aceitáveis do ponto de vista farmacêutico representativas são, o hidróxido de sódio, 0 hidróxido de potássio 0 hidróxido de amónio, 0 hidróxido de cálcio, alcóxidos metálicos - 42- - / i Λ / por exemplo, metóxido de sódio, trimetilamina, lisina, cafeína e outros. A reacção realiza-se no seio de água, isolada ou em associação com um dissolvente orgânico miscível com água inerte num dissolvente orgânico apropriado tal como metanol, etanol e similares, a uma temperatura entre cerca de 0°0 e cerca de 100°0, de preferencia à temperatura ambiente.

Os dissolventes orgânicos, miscíveis eom água, normalmente inertes, incluem o metanol, o etanol ou o dioxano. As relações molares dos compostos de fórmula geral 1 para a base utilizada são escolhidas para proporcionarem a relação adequada para o sal particular.

Os sais"derivados de bases inorgânicas incluem os sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferrosos, zinco, cobre, manganosos, alumínio, férrico, sais mangánicos e outros similares. São particularmente preferidos os sais de amónio, de potássio, de sódio, cálcio e sais de magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas permutadoras de iões básicos tais como a isopropil-amina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trome-tamina, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosa-mina, metilglucanina, teobromina, purinas, piperazina, piperi-dina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e outras similares.

As bases não tóxicas orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.

Os sais são também isolados de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, as misturas reaccionais podem evaporar-se até à secagem e purificarem-se depois os sais de acordo com métodos convencionais. Os sais dos compostos de fíomula geral 1 podem intercambiar-se tirando-se vantagens das solubilidades diferentes dos sais ou por tratamento com resina de permuta iónica apropriadamente tratada. A quantidade de um derivado de ácido araquidónico fluorado da presente invenção necessária para controlar profi-laeticamente a biosíntese de leucotrienos ou para tratar estados inflamatórios ou alérgicos existentes, pode variar largamente de acordo com a forma posológica particular utilizada, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente tratado e a natureza e extensão da doença a tratar. A quantidade total de componente activo a administrar poderá variar normalmente entre cerca de 1 mg/kg e 150 mg/kg, de preferência entre 5 mg/kg e 25 mg/kg. Por exemplo» um doente com um peso médio de 70 kg, requer entre cerca de 7° mg e cerca de 10 g de composto activo por dia. Uma forma posológica unitária pode conter entre 25 a 500 mg de componente activo e pode ser administrada uma ou várias vezes por dia. 0 composto activo de fórmula geral 1 pode administrar-se com um veículo farmacêutico utilizando-se formas posológicas unitárias convencionais quer por via oral quer por via parentérica ou tópica. /- 44 - /f * A via oral é a via de administração preferida. Para a administração oral os compostos da presente invenção podem ser preparados sob a forma solida ou líquida, tais como cápsulas, pílulas comprimidos, trociscos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser uma cápsula que ordinariamente I de gelatina dura ou de gelatina mole contendo por exemplo agentes tensio-activos, lubrificantes ou cargas inertes tais como a lactose, a sacarose, o fosfato de cálcio ou o amido de milho. Hum outro aspecto os compostos da presente invenção podem ser comprimidos com bases de comprimidos convencionais tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho em associação com agentes ligan-tes como a acácia, o amido de milho ou a gelatina, agentes de desagregação destinados a auxiliares a desagregação e dissolução do comprimido após a administração tais como o amido de batata, o ácido algínico, o amido de milho, a goma de guar, agentes lubrificantes destinados a melhorarem o escoamento dos granulados ou a impedir a adesão do material do comprimido à superfície dos punções, como por exemplo, o talco, o ácido esteárico, o estearato de cálcio, de magnésio ou o estearato de zinco, agentes de coloração e agentes apaladantes destinados a melhorarem as qualidades estéticas dos comprimidos e a tornarem-nos mais aceitáveis para o doente. São excipientes apropriados para utilizar nas formas de dosagem líquidas orais os que incluem dissolventes como a água e os álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico e álcoois polieiáLínicos, com eventual adição do agente tensioactivo, um agente de suspensão ou um e -

agente de emulsificação aceitáveis do ponto de vista farma-cêutico.

Os compostos da presente invenção podem ainda administrar-se por via parentérica, isto é, por via subcutânea, endovenosa, intramuscular ou interperitoneal, sob formas de dosagem injectáveis do composto num dissolvente compatível do ponto de vista fisiológico, com um veículo farmacêutico que pode ser constituído por um líquido esterilizado ou uma mistura de líquidos, tais como água, solução de cloreto de sódio, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, com um álcool como o etanol, isopropanol, ou álcool hexadecílico, glicóis tais como o propileno-glicol ou o polietileno-glieol, cetais de glicerol tais como o 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, éteres tais como polietileno-glieol 4-00, um óleo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo ou um glicerido, ou um glicerido de um ácido gordo acetilado com eventual adição de um agente tensioactivo aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como um sabão ou um agente detergente, um agente de suspensão como a pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboxi-metilcelulose, ou agentes emulsificantes ou outros adjuvantes aceitáveis em farmácia, õleos representativos que se podem utilizar para as composições parentéricas da presente invenção são os óleos de petróleo, óleos animais, vegetais, ou de origem sintética por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de algodão, óleo de milho, azeite, parafina e óleo mineral. Os ácidos gordos apropriados incluem ácido oleico, ácido esteárico e ácido isoesteérico. Ssteres de ácidos gordos apropriados são, por exemplo, o oleato de etilo e o niristrato de isopropilo.

Sabões apropriados incluem sais gordos de metais alcalinos, sais de amónio e sais de trietanolamina e os detergentes apropriados incluem os detergentes catiónicos, por exemplo halogenetos de dimetil dialquil amónio, halogenetos de alquil piridínio e acetatos de alquilaminas; detergentes aniónicos, por exemplo, os sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo e sulfonatos de olefinas, sulfatos de alquilo, sulfatos de ole-finas, éter e sulfatos de monogliceridos e sulfossuccinatos; detergentes não iónicos, são por exemplo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e copolímeros de polioxietilenopolipropileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, beta-aminopropionatos de alquilo, e sais de 2-alquil-imidadazolina e amónio quaternário, assim como as suas misturas* As composições parentéricas da presente invenção contêm habitualmente entre cerca de 0,5 e cerca de 25# em peso de componente activo em solução. Os agentes conservantes e tampão podem também utilizar-se, com vantagem. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no sítio da injecção, essas composições podem conter um agente tensioactivo não iónico com um equilíbrio hidrófilolipófilo (HLB) entre cerca de 12 a cerca de 17· A quantidade de tensioactivo nestas composições varia entre cerca dê 5 e cerca de 15# em peso. 0 tensioactivo pode ser um componente simples com o HLB citado anteriormente, ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes tendo um HLB desejado. Agentes tensioactivos representativos utilizados nas - Ã7- * composições parentéricas são a classe àe ésteres de ácidos gordos de polietileno sorbitano, por exemplo, monoleato de sorbitano e compostos de adição de peso molecular elevado de éxido de etileno com uma base hidrofóbica formados por condensação de éxido de propileno com propileno-glicol.

As composições em aerossol ou em spray que contêm os compostos desta invenção podem-se aplicar na pele ou nas membranas mucosas· Estas composições podem conter um sólido micro-nizado ou uma solução de um composto de fórmula geral 1 e podem conter ainda dissolventes, agentes tampão, agentes tensioacti-vos, essências, agentes anti-microbianos, agentes anti-oxidan-tes e propelentes. Estas composições podem aplicar-se por meio de um propelente sob pressão ou podem aplicar-ase por meio de um recipiente para spray em plástico compressível, de um nebu-lizador ou de um atomizador sem aplicação de um gás propelente. Uma composição para aerossol ou spray preferida é a que constitui um spray nasal· 0 componente aetivo pode ainda administrar-se por meio de um sistema de libertação controlada em que o composto de fórmula geral 1 se liberta gradualmente a uma taxa uniforme controlada proveniente de um veículo inerte ou biodegradável, por meio de difusão, osmose ou desagregação do veículo durante o período de tratamento· Os sistemas de libertação controlada do fármaco podem estar sob a forma de um penso ou de uma ligadura aplicada na pele ou sob a forma bueal, sublingual ou por via das membranas intranasais, um implante ocular colocado no saco lacrimogénio do olho ou um comprimido de desagregação - 48 - kl

Λ gradual ou cápsula ou ainda um reservatório gastrointestinal administrado por via oral. A administração por meio destes sistemas de libertação controlada permite^ que os tecidos do corpo fiquem expostos constantemente durante um período de tempo prolongado, a uma dose eficaz profiláctica ou terapêutica de um composto de fórmula geral 1. A dose unitária do composto administrado por meio de um sistema de libertação controlada aproximar-se-à da quantidade de uma dose diária eficaz multiplicada pelo número máximo de dias durante os quais o veículo permanece no corpo hospedeiro. 0 veículo de libertação prolongada pode estar sob uma forma de uma matriz sólida ou porosa ou de um reservatório, e pode ser formado por um ou mais polímeros sintéticos ou naturais incluindo celulose eventualmente modificada, amido, gelatina, calogênio, borracha, polí-olefinas, poliamidas, poliacrilatos, poliálcoois, poliéteres, poliésteres, poliuretanas, polissulfonas, polissiloxanos e polimidas, assim como as misturas e copolímeros destes políàe* ros. Os compostos de fórmula geral 1 podem incorporar-se ainda num veículo de libertação controlada sob a forma pura ou podem dissolver-se num veículo líquido ou sólido apropriado, incluindo o polímero que constitui o veiculo de libertação controlada. - 4'9 “

Exemplo 1

Preparação de

Acido 5«8-difluoroeicosa-5«8,14~tpienoico IA) Preparação de 2-fluorotetradeca-2,8-dienoato de etilo

Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio 1,7 M em hexano (12,9 ml), â temperatura de -78°0, a uma solução de 5,5 ml de di-isopropilamina em tetra-hidrof urano. Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de -78°0. Em seguida adicionaram-se, gota a gota, 5 ml de uma solução de 5»3 g (22ranoles) de acetato de trietilfótforoflúor em tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura de -78°0 e em seguida 20 minutos à temperatura de 0°0. Em seguida adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4 g (22 mmoles) de 6-dode-cenol em 5 ml de tetra-hidrofurano, ã temperatura de -78°C. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura de 0 C. Hidrolisou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraíu-se com éter. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida. Uma cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de hexano e acetato de etilo 8:2 originou 5»53 g (rendimento 93$) do éster esperado, sob a forma de um óleo. 1Β) Preparação de 2-f luorotetradeca-2 ,,8-dieno-ol

Adicionou-se o éster preparado em IA) (5*53 g» 20,5 mmoles) em 5 ml de éter anidro à temperatura de -78°0 a uma mistura de DIBAL, solução 1 M em hexano (61,4 ml, 61,5 mmoles) e 90 ml de éter· Agitou-se a mistura durante 3 minutos à temperatura de -78°C e em seguida durante a noite à temperatura ambiente· Destruiu-se o excesso de DIBAL com 10 ml de metanol e precipitaram-se os sais de alumínio com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (5 ml), Eiltrou-se a mistura e lavou-se o precipitado com acetato de etilo· Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida· Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura 8:2 de hexano e acetato de etilo, originou o álcool esperado 2, sob a forma de um óleo (4,52 g, rendimento 92%), 1G) Preparação de l-bromo-2-fluorotetradeca-2«8-dieno

Dissolve-se o álcool preparado em 1B) (2 g, 8,76 mmoles) em 20 ml de cloreto de metileno anidro· Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 0°0 e adicionou-se 1,9 ml (10,7 mmoles) de l-bromo-Ν,Ν',2-trimetilpropenilamina· Agitou-se a mistura em atmosfera de argon durante 30 minutos. Evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida· A cromatografia rápida sobre gel de sílica e êLuição com pentano originou o brometo esperado sob a forma de um óleo (2,55 g» rendimento 100%)· ID) Preparação de l-(1.5-ditiano-2-ciclo-hexil)-2--f luorotetradeca-2.8-dieno A uma solução de 1,35 g (11,12 mmoles) de 1,3-ditiano em 50 ml de tetra-hidrofurano arrefecida à temperatura de -25°C, adicionaram-se, gota a gota, 5,8 ml (9,5 mmoles) de uma solução 1,6 M de n-butil-l£tio em hexano. Agitou-se a mistura à temperatura de -30°C durante 30 minutos. Im seguida arrefeceu-se a mistura para -40°C e adicionou-se, gota a gota, 0 brometo preparado em 10 (2,72 g, 9,34 mmoles) em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de -40°C e durante 2 horas à temperatura de '0°0. Deteve-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cLoreto de amónio e evaporou-se 0 tetra-hidrofurano a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com éter e lavou-se com água.

Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A cromatografia rápida sobre gel de sílica e elúição com uma mistura de hexano e acetato de etilo 8:2 originou 0 ditialano em título sob a forma de um óleo (2,74 g, rendimento 90$). IE) Preparação de 5-fluoropentadeca-3.9-dieno-al A solução do ditialano preparada em 1D (1,5 g, 4,5 mmoles) em 10 ml de cloreto de metileno anidro, adicionou-se, à temperatura ambiente, 1 g de tetrafluoroborato de trimetil-oxónio (6,75 mmoles) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Em seguida adicionou-se uma mistura de 20 ml de acetona e água (9:1) contendo 0,5 g de carbonato de cálcio e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente· Filtrou-se o precipitado e após diluição com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraíu-se a mistura por três vezes com éter· Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou--se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o aldeído esperado, sob a forma de um óleo (650 mg, rendimento 60$) que se utilizou sem purificação após secagem em vácuo. 1F) Preparação de 2,5-difluoro-heptadeca-2.5.11-trienoato Ádicionou-se uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em 1,55 ml de hexano, à temperatura de -78°C, a uma solução de 0,35 mmoles de di-isopropilamina em tetra-iiidrofurano. Agitou--se a mistura durante 20 minutos à temperatura de -78°0. Em seguida adicionou-se, gota a gota, 10,6 g (2,5 mmoles) de trietilfosforofluoroacetato em 2 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura de -78°C e em seguida durante 20 minutos a 0°0. Em seguida adicionou-se, gota a gota, o aldeído preparado em 1E (0,6 g, 2,5 mmoles) em 4- ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°0. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura de 0°C· Hiclro-lisou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extralu-se com éter· Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida, A eroma-tografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura de hexano e acetato de etilo 8:2 originou o éster esperado, 53 - sob a forma de um óleo (0,59· g* rendimento 97$) IG) Preparação de 2.5-difluoro-heptadeca-2«5-ll-trieno-.ol

Adicionou-se o éster preparado em 1F, (0,39 g» 1,18 mmoles) em 5 ml de éter anidro à temperatura de -78°C, a uma mistura de DIBAL, solução 1 M em hexano (2,5 ml) e éter (20 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°0 e durante a noite à temperatura ambiente. Destruiu-se o excesso de DIBAL com 2 ml de metanol e precipitaram-se os sais de alumínio com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado com acetato de etilo. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de hexano e acetato de etilo 8:2 originou o álcool esperado sob a forma de um óleo (0,33 g» rendimento 92%)· IH) Preparação de l-cloro-2,5-difluoro-heptadeca-2.5,ll--trieno

Dissolveu-se o álcool preparado em 1G (0,33 g» 1*09 mmoles) em 5 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura para 0°C e adicionaram-se 0,14-7 g (1,1 mmoles) de l-cloro-N,N'-trimetilpropenilamina. Agitou-se a mistura em atmosfera de argon durante 15 minutos. Evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com penteno originou o cloreto esperado sob a forma de um óleo (0,321 g, rendimento 90$). - 5‘4 -

' .T» II) Preparação de 5 «8-difluorolicosa-5.8 «14-trienal A uma solução de N-alil-N^N' jlF-pentametil-fosforamida (0,20 g, 1 mmoles) em 10 ml de tetra-hidrofurano arrefecida para -78°C adicionaram-se,gota a gota, 0,75 ml (1 mmole) de n-butil-lítio 1,32 M em hexano. Agitou-se a mistura em atmosfera de argon à temperatura de -78°0 durante 1 hora. à solução vermelho-alanrajada resultante, adicionou-se, gota a gota, o cloreto preparado em 1H em 2 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°0. Agitou-se a mistura durante 1 hora a essa temperatura e em seguida aqueceu-se até à temperatura de 0°C durante 2 horas e agitou-se durante 30 minutos a essa temperatura. A reacção foi diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida. Diluiu-se o óleo resultante com cloreto de meti-leno e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração a pressão reduzida originou um óleo. Dissolveu-se este óleo em 15 ml de éter e agitou-se á temperatura ambiente durante 2 horas, com uma solução aquosa 2 N (15 ml) de ácido clorídrico. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia em gel de sílica e eluição com uma mistura 25:75 de acetato de etilo e hexano originou o aldeído desejado sob a forma de um óleo (0,21 g, rendimento 69$). 1J) Preparação do ácido 5.8-difluoroeicosa-5<8.1^trienoico A uma solução do aldeído preparado em II (0,2 g, 0,61 7 55 -

mmole) em 7 ml de acetona, arrefecida à temperatura de 0°0,aãkáonxi-s^ gota a gota, reagente de Jones 2,67 M até à obtenção de uma cor laranja estável. Agitou-se a mistura durante 15 minutos â temperatura de 0°0. Fez-se reagir 0 excesso de reagente de Jones com isopropanol. Evaporou-se a acetona a pressão reduzida sem aquecimento. Eetomou-se 0 resíduo com água e extraíu-se por três vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de acetato de etilo e hexano 25:75 permitiu a obtenção do ácido esperado sob a forma de um óleo (0,125 g, rendimento 60$).

Exemplo 2 Preparação do ácido 5,9-difluorolicosatetraenoico 2A) Preparação do éster dimetilmaleico

Esterificou-se 0 ácido fluormaleico (57*14- g* 0,277 mmole) em éter à temperatura de 0°G por adição de uma solução éterea 0,5 M em excesso de diazometano, até uma coloração amarela estável. A evaporação do dissolvente permitiu a obtenção do diéster puro, sob a forma de um óleo (4-4-,71 g* rendimento 99,5#)· RMN (H1, 0D015, 60 MHz): 5,78 (s, 3), 5,86 (s, 3), 6,06 (d, JHF= 15,5 Hz, 1). 2Β) Preparação de (E) 1»3-di-hidroxi-2-f luoro-2-buteno A uma solução do diéster preparado em 2A (20 g, 0,123 mmole) em 250 ml de tetra-hidrofurano anidro arrefecida á temperatura de -10°C, em atmosfera de argon, adicionou-se, gota a gota, hidreto de di-isobutil-alumínio 1,2 M (DIBAL) em 568 ml de hexano, enquanto se mantinha a temperatura da mistura reacoional em 0°0. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante uma hora e à temperatura ambiente durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura novamente para 0°0 e adicionaram--se, gota a gota, 25 ml de metanol para se destruir o excesso de DIBAL· Precipitaram-se em seguida os sais de alumínio com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio que se adicionou até à obtenção de um produto filtrável. 0 sólido branco acinzentado filtrou-se e lavou-se o bolo obtido com acetato de etilo contendo 10# de metanol# Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Oromatografou-se o óleo resultante em gel de sílica utilizando-se como eluente acetato de etilo puro. Obteve-se o diol sob a forma de um óleo (5,4 g, rendimento. 41#). RMN (H1 , CD50D, 360 MHz) : 4,13 (dd, 1^=8 Hz, Jhj-1,5 Hz, 2), 4,23 (d, * 21 Hz, 2), 5,43 (dt, JHp»20

Hz, Jhh=8 Hz, 1). 2C) Preparação de (E) l-cloro-3-fluoro-4-(2-tetra-hidro-piraniloxi)-2-buteno A uma solução de 2,76 g (18 mmoles) de N-clorosuccinimida em 80 ml de cloreto de metileno adieionou-se 1,32 ml (18 mmoles) de dimetilsulfureto à temperatura de 0°G e agitou-se a mistura durante 15 minutos a essa temperatura· Após arrefecimento para -25°0 adicionou-se, gota a gota, o diol obtido em 1B (1,74· g, 16,4- mmoles) em 4-0 ml de cloreto de metileno# Agitou-se a mistura sucessivamente durante 50 minutos à temperatura de -25°C, 5 horas a 0°0 e finalmente 30 minutos à temperatura ambiente· Adicionaram-se 3 ml (32,8 mmoles) de di-hidropirano e 4-30 mg (1,6 mmoles) de paratoluenossulfonato de piridinio· A mistura obtida deste modo agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seeou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. A filtração e a cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de hexano e acetato de etilo 9:1 originou o cloreto em título, sob a forma de um óleo (2,69 g» rendimento 79#)· RMN (H1 , ODCl^, 60 MHz): picos característicos 4-,15 (dd, JfíTT=8 Hz, JHJ1=1 Hz, 2), 4,23 (d,

Jgp=20 Hz, 2), 4,68 (s largo, 1) 5*55 (dt, Ί|υ|=8 Hz <Τ|£ρ®20 Hz, 1). 2D) Preparação de (E) l-(l.3-ditia-2-ciclo..hexil-3-fluoro-4--(2-tetra-hidropiraniloxi)-2-buteno A uma solução de 1,55 g (12,9 mmoles) de 1,3-ditiano em60ml de tetra-hidrofuranò arrefeciâoSà temperatura de -30°0, adicionaram-se, gota a gota, 9,77 ml (12,9 mmoles) de uma solução 1,32 M de n-butil-lítio em hexano e agitou-se a mistura à temperatura de -30°G durante 30 minutos. Em seguida arrefeceu-se a mistura para -40 C e adicionou-se, gota a gota, o cloreto - 58 .«p preparado em 10 (2,69 g, 12,9 mmoles) em 10 ml de tetra--hidrofurano. Agitou-se a mástura reaccional durante 30 minutos à temperatura de -4-0°C e durante 2 horas a 0°C. Diluiu--se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida* Diluíu-se'o resíduo com éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 8:2 hexano e acetato de etilo, originou o ditialano em título, sob a forma de um óleo, (3»34· g, rendimento 90$). RMN (h\ CDCl^, 60 MHz) picos característicos: 4-,00 (t, Jgg3? Hz, 1), 4-,21 (d, JHp=20 Hz, 2), 4-,7 (pico largo, 1), 5,4-0 (dt, Jsp=20 Hz, ^=8 Hz, 1). 2E) Preparação de (E) l-(1.5-ditia-2-ciclo-hexil)-5-fluoro--4-ol-2-buteno

Dissolveu-se o derivado tetra-hidropiranilico preparado em 2D em metanol. Adicionou-se para-tolueno-sulfonato de piridínio (0,3 g, 1,2 mmoles) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas e meia. Evaporou-se o metanol a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em éter e lavou-se com água. Se-cou-se a fase ãrgênica sobre sulfato de sódio, filtroa-se ê ccncenfcrou-se a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 1:1 de hexano e acetato de etilo originou o álcool em título, sob a forma de cristais brancos (2,11 g, rendimento 91$). A recristalização no seio de uma mistura de hexano e éter originou amostras analiticamente piaras com um ponto de fusão de 33>5Ο-34,5Θ0. RMN (H1, GWly 60 MHz) picos caracteristicos: 4,0 (t, JfíTT=7 Hz, l), 4,18 (d, Jgj, 20 Hz, 2), 5,25 (dt, ^=20 Hz, Jgg-e Hz, 1). Anal. Cale. para OgH^FOSgí 0, 46,13} H, 6,29. Determ: 0, 46,28; H, 6,01). 2E) Preparação de (E) 4-»eloro-2-(1.3-ditia-2-ciclo-hexil)--5-fluoro-2-buteno

Dissolvéu-se o álcool preparado em 2E (1,9 g, 9,13 mmoles) em 70 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura para 0°0 e adicionaram-se 1,23 g (9,2 mmoles) de l-cloro-Ν,Ν',2-trimetilpropenilamina. Agitou-se a mistura em atmosfera de argon durante 15 minutos. Evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 9*1 de hexano e acetato de etilo, originou o fluoreto esperado sob a forma de um óleo (1,98 g, rendimento 96$)· RMN (H1, ODGl^, 60 MHz) picos caracte-rísticos 4,05 (t, Jjjb*7 Hz, 1), 4,13 (d, Jgp*21 Hz, 2), 5,36 (dt, Hz Hz, 1). 2G) Preparação de (E) 7-(1.3-ditia-2-ciclo-hexil)-5--fluoro-5-heptenal A uma solução de 1,5 g (7,32 mmoles) de N-alil-N,N',Nn--pentametil-fosfonamida em 21 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida à temperatura de -78°G, adicionaram-se, gota a gota, 5,55 ml (7,32 mmoles) de n-butil-lítio 1,32 M em hexano. Agitou-se a mistura em atmosfera de argon à temperatura de -78°G durante 1 hora. A solução vermelho-alaranjada resultante, adicionaram-se, gota a 60 - τ» gota, 10 ml do cloreto preparado em 2F em tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°G. Agitou-se a mistura durante 1 hora a essa temperatura e em seguida deixou-se retomar a temperatura de 0°C durante 2 horas e agitou-se durante 30 minutos a esta temperatura· Parou-se a reacçio mediante adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetra-hidro-furano a pressão reduzida· Diluiu-se o óleo resultante com cloreto de metileno e lavou-se com âgua· Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio· A filtração e concentração a pressão reduzida originou um óleo. Este óleo dissolveu-se em 36,5 ml de éter e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas com uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico (36,5 ml)· Lavou-se a fase orgânica por duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 1,45 de um óleo· A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 25:73 de acetato de etilo e hexano, originou o aldeído desejado sob a forma de um óleo (1,014 g, rendimento 56$). RMN (H1, CDCl^, 60 MHz) picos caraeterísticos: 4,01 (t, Jfífí=7 Hz, 1), 5*13 (dt, Jgp*21 Hz, JHH*7 Hz, 1), 9*4 (t, JHHal H2í 1)e 2H) Preparação de (E) 7-(1.3-ditia-2-ciclo-hexil)-5--fluoro-5-heptenol

Dissolveu-se o aldeído preparado em 2G (0,937 6* 3*77 mmoles) em 20 ml de metanol e arrefeceu-se até à temperatura de 0°0· Adicionaram-se 0,071 g (1*87 mmoles) de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 30 minutos· Adicionou-se - 61 - acetona para reagir com o excesso de boro-hidreto de sódio e em seguida acidificou-se a mistura reaccional com ácido acético· Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eoncentrou--se a pressão reduzida para se obter o álcool em título, sob a forma de um óleo com um rendimento quantitativo. RMN (h\ GDOl^, 60 MHz) picos característicos 4 (t, JHfí=7 Hz, 1), 5,1 (dt, JHJ1=21 Hz, Hz, 1). 21) Preparação de (B) l-(t-butildifenilsililoxl)-7-(1.3--ditia-2-ciclo-hexil)-5-fluoro-5-hepteno A uma solução do álcool preparado em 2H (2,15 g, 9»26 mmoles) em 50 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se 2 ml (14,3 mmoles) de trietilamina, 2,65 ml (10,2 mmoles) de t-butildifenilclorossilano e 45 mg de dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional uma vez com água e em seguida secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e evaporação a pressão reduzida, originou um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com tuna mistura 8:92 de acetato de èbilo e hexano, originou o éter silílico desejado, sob a forma de um óleo (4,12 g, rendimento 94$). RMN (H1, GDGl^, 60 MHz) picos característicos 1,06 (s,9), 3,96 (t, JjjHs7 Hz, 1), 5,06 (dt, Jhf*21 Hz Jhh=8 Hz, 1), 7,23 a 7,80 (m, 10). 2J) Preparação de (Έ) 8-(t-butilifenilsililoxi)-4--fluoro-3-octenal A uma suspensão de 0,44 g (2,97 mmoles) de tetra-fluoroborato de trimetiloxónio em 15 ml de cloreto de metileno anidro, adicionou-se, à temperatura ambiente, 1,45 g (2,97 mmoles) do ditialano preparado em II e agitou-se a mistura durante 1 hora. Em seguida adieionou-se uma mistura 9*1 de acetona e água (5 ml) contendo 0,6 g (5*94- mmoles) de carbonato de cálcio e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Piltrou-se o precipitado e após diluição com uma solução saturada de cloreto de sódio e extraíu-se a mistura por três vezes com éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o aldeído esperado, sob a forma de um óleo que se utilizou após secagem n© vácuo (1,19 g« rendimento 88#)· 2K) Preparação de 2.6-difluoro-lO-difenil-t-butil-sililoxi--decano-2,5-dienoato de etilo

Adieionaram-se 4,3 ml de n-butil-lítio 1,5 M em hexano, à temperatura de -78°C, a uma solução de 0,9 ml de di-isopropil-amina em 25 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de -78°G. Em seguida adieionaram-se, gota a gota, 1,52 g (6,28 mmoles) de acetato de trietilfosforo-fluoro em 3 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura de -78°C e em seguida durante 20 minutos à temperatura de 0°0. Adicionou-se em seguida, gota a gota, (E)-8-(t-butildifenilsililoxi)-4-fluoro-3-octenal - '63

/ (2,5 g, 6,28 mmoles) em 3 ml <1© tetra-hidrof urano, à temperatura de -78°G. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura de 0°C· Hidrolisou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraíu-se com éter. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 8:2 de hexano e acetato de etilo, originou o éster esperado, sob a forma de um óleo (1,97 g, rendimento 61$). 2L) Preparação de (E«E)-2,6-difluoro-10-difenil-t-butil-sililoxi-decano-2,5-dieno-ol

Adicionou-se o éster preparado em 2K (1,97 g, 3,83 mmoles) em 5 ml de éter anidro, à temperatura de -78°C, a uma mistura de uma solução 1 M de DIBAL em hexano (7,7 ml, 7,7 mmoles) e 25 ml de éter. Agitou-se a mistura -durante 30 minutos à temperatura de -78°G e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. Destruiu-se o excesso de DIBAL com 2 ml de metanol e precipitaram· · os sais de alumínio no seio de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio até à obtenção de um precipitado filtrável. Filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado eom acetato de etilo. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. A cromatografia rápida em em gel de sílica e eluição com uma mistura 8:2 de hexano e acetato de etilo, originou o álcool esperado, sob a forma de um óleo (1,65 g, rendimento 91%). - 6^-

2Μ) PreparaQão de (E,E)-bromo-2,6-difluoro-10-difenil-t' -butilsililoxidec ano-2,5-dieno

Dissolveu-se 1,65 g (3»5 mmoles) do álcool preparado em 21/ em 1,0 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 0°0 e adicionaram-se 0,65 g (3,5 mmoles) de l-bromo-N,NJ^trimetilpropenilamina. Agitou--se a mistura em argon durante 30 minutos. Evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de hexano e acetato de etilo 98:2 originou o brometo esperado, sob a forma de um óleo (1,82 g, rendimento 97$)· 2N) Preparação de (E«E)-l-(1.3-ditia-2-ciclonir)-2.6- -difluoro-10-difenil-t-butilsililoxidecano-2,5-dieno A uma solução de 0,42 g (3,5 mmoles) de 1,3-ditiano em 50 ml de tetra-hidrofurano arrefecida para -25°0, adicionou--se, gota a gota, uma solução de n-butil-lítio em hexano 1,5 M (12,2 ml, 3,4 mmoles). Agitou-se a mistura à temperatura de -30°0 durante 30 minutos. Em seguida arrefeceu-se a mistura para -40°C e adicionou-se o brometo preparado em 20 (1,82 g, 3,4 mmoles) em 10 ml de tetra-hidrpfurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de -40°C e durante 2 horas â temperatura de 0°C. Parou-se a reacção com a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida. Diluíu-se o resíduo com éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A cro- - 65 ~

matografia rápida em gel de sílica e a eluição com uma mistura de hexano e acetato de etilo 8:2, originou o ditialano em título, sob a forma de um óleo (1,58 g, rendimento 81$)# 20) Preparação de (E.B)-5«7-difluoro-ll-difenil-t«· -butilsililoxiundecanol-3.6-dieno 1 uma suspensão de tetrafluoroborato de trimetiloxónio (0,41 g, 2,75 mmoles) em 75 ml de cloreto de metileno anidro, adicionou-se, à temperatura ambiente, o ditialano preparado em 2D (1,58 g, 2,75 mmoles) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Em seguida adicionou-se 5 ml de uma mistura 9:1 de acetona e água, contendo 0,6 g (5,94 mmoles) de carbonato de cálcio e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Piltrou-se o precipitado e, após diluição σοπι uma solução saturada de cloreto de sódio, extraíu-se a mistura por três vezes com éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. Dissolveu-se o óleo resultante em 5 ml de etanol e adicionaram-se 56 mg (1,48 mmoles) de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura durante 50 minutos à temperatura de 0°0.

Pez-se reagir o excesso de boro-hidreto de sódio com acetona. Acidificou-se a mistura com ácido acético e concentrou-se a pressão reduzida. Retomou-se o resíduo com água e extraíu-se por três vezes com éter. Secou-se a fase orgânica sobre su3fâb de sedio flltrôu-sè’e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 28:72 de acetato de etilo e hexano originou o com- posto em título sob a forma de um óleo (1,02 g, rendimento 750). 2P) Preparaoao de (E«E)-1-bromo-5«7-difluoro-11-difeni 1--t-butilsililoxiundecano-5«6-dieno

Dissolveu-se o álcool preparado em 20 (1,02 g 2,1 mmoles) em 10 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura para Q°C e adicionaram-se 0,37^ g (2,1 mmoles) de l-bromo,N,N',2-trimetilpropenilamina. Agitou-se a mistura durante 15 minutos em atmosfera de argon· Evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida· A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 95:5 de hexano e acetato de etilo, originou o brometo esperado, sob a forma de um óleo (1,098 g, rendimento 95#)· 2Q) Preparação de brometo âe (E<E)-3.7-difluoro-ll-difenil-. -t-butilsililoxi)-undecanil-3,6-dieno-trifenilfosfónio

Submeteu-se a refluxo durante 48 horas uma mistura de 1,098 g (2 mmoles) do brometo preparado em 2P e 0,55 g (2 mmoles) de trifenilfosfina em 10 ml de acetonitrilo anidro. A evaporação do dissolvente a pressão reduzida, cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol, originou o brometo de fosfónio esperado, sob a forma de uma espuma (1,555 g, rendimento 90#), 2R) Preparação de 5 «9-difluoro-l-difenil-t-butil--sililoxi-5.8.11,14-eicosatetraeno A uma solução de 0,25 ml (1,8 mmoles) de di-isopropil-amina em 15 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida para a temperatura de -78°0, adicionaram-se, gota a gota, 1,12 ml (1,8 mmoles) de uma solução de n-butil~l£tio 1,6 M em hexano. Aqueceu-se a mistura para a temperatura de -10°0 e em seguida arrefeceu-se novamente para a temperatura de -78°C. Adieionou--se, gota a gota, o brometo de fósfónio preparado em 2G (1,55 g, 1,8 mmoles)sem 5 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 30 minutos â temperatura de -78°0. Adicionaram-se 0,8 ml de hexametilfosfonictriamida e aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura de -30°C. Adicionaram-se, gota a gota, 3 ml de tetra-hidrofurano contendo 0,252 g (1,8 mmoles) de 2,3--nonenal, e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de -30°C e durante 30 minutos ã temperatura de 0°C. Adicionou--se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evapo-rou-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida. Retomou-se o resíduo com água e extraíu-se por três vezes com éter. Lavou--se a fase orgânica duas vezes com água e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e evaporação do dissolvente originou um'óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 9:1 de hexano e benzeno, originou a obtenção do trieno esperado. (0,544 g, rendimento 51$)· 2S) Preparação de 5.9-difluorolicosatetraenol A uma adução do éster silílico preparado em 2R (10,544 g, 0,92 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 410 mg (1,3 mmole) de tri-hidratoâôílderébo de tàlrã-N-butil amónio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Dissol-veu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e concentração a pressão reduzida originou um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 15:95 de acetato de etilo e benzeno permitiu a obtenção do álcool esperado, sob a forma de um óleo (282 mg, rendimento 94$). 2T) Preparação do ácido 5.9-difluoroeicosatetraenoico A uma solução de 282 mg (0,86 mmole) do álcool preparado em 21 em 7 ml de aGetona arrefecida para a temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos reagente de Jones 2,67 M, até à obtenção de uma coloração laranja. Agitou--se a mistura durante 15 minutos à temperatura de 0°0, e fez-se reagir o excesso de reagente de Jones com isopropanol. Evaporou-se a acetona a pressão reduzida sem aquecimento e retomou-se o resíduo com água que se extraiu três vezes com acetato de etilo. A fase orgânica secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 15:85 de acetato de etilo e benzeno, originou o ácido puro (180 mg, rendimento 61$).

Durante a síntese do ácido 6-fluoroaraquidónio descre-vem-se o ditialo e o aldeído 2.

Exemplo 3 Preparação do ácido 6,9-difluoroeicosatetraenoico 3A) Preparação de (E) 6-fluro-7-(2-tetra-hidropiraniloxi)--5-heptenal A uma solução de 2,50 g (11,99 mmoles de N-alil-N,N',Nw--pentametilfosforamida em 30 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida para a temperatura de -78°G, adicionaram-se, gota a gota, 7,74- ml (11,93 mmoles), de n-butil-lítio 1,55 M em hexano. Agitou-se a mistura em argon à temperatura de -78°0 durante 1 hora· Adicionou-se, gota a gota, à solução vermelho alaranjada resultante o cloreto preparado em 10 em 15 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora àquela temperatura e em seguida aqueceu-se para a temperatura de 0°0 durante 2 horas e agitou-se 1 hora à temperatura de 0°C#

Parõu-se a reacçao com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida. Diluiu-se o óleo resultante com cloreto de meti-leno e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração a pressão reduzida, originou um óleo. Dissolveu-se este óleo em 60 ml de éter e - 70 - - 70 -

/ agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente com 60 ml de uma solução aquosa 2 N de ácido clorídrico· Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrotHse a pressão reduzida para se obter 2,10 g de um óleo· A RMH da mistura impura, demonstrou que o THP tinha-se separado na sua maior parte· A uma soução do óleo impuro em 100 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 2,1 ml de di-hidropirano e 0,236 g de para--tolueiiossulfonato de piridínio, agitando-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente* Lavou-se a mistura reaccional com água* Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio· A filtração e concentração a pressão reduzida originou 3 g de um óleo· A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 25í75 de acetato de etilo e hexano, originou o aldeído (1,74 g, rendimento 64$) sob a forma de um óleo. RMN (ff*·, CDGlj, 360 MHz) picos característicos: 4,18 (AB parte de um sistema ABX, Jg g *13 Hz, Jg ^,=20,5 Hz, Jg p* 24,6 Hz,2), 4,68 (t, Jhh*3»4 Hz, 1), 3,25 (dt, JgH-8,2 Hz, Jgj,* 20,4 Hz, 1), 9,77 (t, Jgg-1,5 Hz, 1). 3B) Preparação de (B) 6-fluoro-7«12-tetra-hidropiraniloxi)--3-heptanol

Dissolveram-se 1,34 g (7,56 mmoles) do aldeído preparado em 3A, em 20 ml de metanol e arrefeceu-se para a temperatura de 0°0. Adicionaram-se 0,143 g (3*78 mmoles) de boro--hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 30 minutos* Adicionou-se acetona para reagir com o excesso de boro-hidreto de sódio. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida, diluiu^se - η - :ψ ·-/ ο resíduo com éter e lavou-se com água# Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 1,66 g do álcool puro sob a forma de um óleo, que se utilizou na fase seguinte sem pu-* £ificação. 50) Preparação de (E)-l-(t-butildifenilsililoxi)-6--f luoro-7-C 2-t etr a-hidr opir aniloxi )-5-hepteno A uma solução de 1,66 g (7,15 mmole) do álcool preparado em 3B, em 50 ml de eloreto de metileno anidro, adicionaram-se 1,7 ml (11,34 mmole) de trietilamina, 1,7 ml (8,31 mmole) de t-butildifeniMâEossilano e 40 mg de dimetilamino-piridina. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, lavou-se a mistura reaceional uma vez com água e em seguida secou-se com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação a pressão reduzida, originou um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e a eluição com uma mistura 10:90 de acetato de etilo e hexano, originou o éter silílico sob a forma de um óleo (2,87 g)· 3D) Preparação de (E)-l-(t-butildifenilsililoxi)-6--fluoro-5-hepten-7-ol

Dissolveram-se em metanol 2,26 g (4,8 mmole), do derivado de tetrahidropiranil preparado em 30. Adicionaram-se 30 mg de tetrabutil-l,3-di-isotiocianatodistanoxano e submeteu-se a mistura a refluxo durante 24 horas. Ivaporou-se 0 metanol a pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo com éter e lavou-se com água· Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 2:8 de hexano e acetato de etilo, originou um álcool sob a forma de um óleo (1,65 St rendimento 92$). 3E) Preparação de (E)-7-brofflo-l-(t-butildifenil,sililoxi)--6-fluoro-5~hepteno

Dissolveram-se 1,1 g (2,85 mmoles) do álcool preparado em 5S em 20 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura de 0°C e adicionaram-se 0,51 g, (2,85 mmole) de l-bromo,N,N*,2-trimetilpropenilamina. Agitou-se a mistura em argon durante 15 minutos. Evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 95 í5 de hexano e acetato de etilo, originou o brometo esperado sob a forma de um óleo (1,24 g, rendimento 98$)· RMN (H1, ODOl^, 60 MHz) picos característicos: 1,05 (s, 9), 3,65.(m, 2), 3,91 (d, J 1151=22 Hz, 2), 5,23 (ât, JHF=19 Hz, Jhh* 7,5 Hz, 1), 7,26 a 7,78 (m, 10). 3E) Preparação de (E)-l-(t-butildifenilsililoxi)-7-(1.5--ditia-2-ciclo-hexil)-6-fluoro-5-hepteno A uma solução de 0,365 g (3,04 mmoles) de ditialano em 50 ml de tetra-hidrofurano arrefecida para a temperatura de -30°0, adicionaram-se, gota a gota, 2 ml (3 mmole) de uma solução 1,5 M de n-butil-lítio em hexano e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -30°C. Em seguida arre-feceu-se a mistura para -40°C e adicionaram-se, gota a gota, 1,24 g (2,76 mmole) do brometo preparado em 3E em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de -40°C e durante 2 horas à temperatura de 0°G e parou-se a reacção por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, evaporando-se o tetra--hidrof urano a pressão reduzida. Diluíu-se o resíduo com éter, lavou-se com água, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A cro-matografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 95:5 de hexano e acetato de etilo, originou o ditialano desejado sob a forma de um óleo (0,524 g, rendimento 40$)· RMN (H^, ODClj, 60 MHz) picos característicos: 1,03 (s, 9) 3ι6Γ"(βι,2) 4,23 (t, %h=7,5 Hz, 1),-5,3 (dt, JHF=21 Hz, JHH=7,5 Hz, 1), 7,16 a 7,83 (m, 10). 3G) Preparação de (E)-8-(t-butildifenilsililoxi)-3--fluoro-5-octenal A uma solução de 0,424 g (0,86 mmole) do ditialano preparado em 3F, em 4 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se 0,123 g (0,86 mmole) de tetrafluoroborato de trimetiloxónio, à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 1 hora. Em seguida adicionou-se 2 ml de uma mistura de acetona e água 9:1, contendo 0,172 g (1,72 mmole) de carbonato de cálcio, agitando-se durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se 0 precipitado e, após diluição com uma solução sa-

V' / turada de cloreto de sódio,., extraíu-se a mistura por três vezes oom éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo--se o aldeído esperado sob a forma de um óleo que se utilizou após secagem no vácuo (0,366 g, rendimento 92$). 3H) Preparação de 2,5-difluoro-10-difenil-t-butil--sililoxidecano-2*5-dienoato de etilo A uma solução de 0,9 ml de di-isopropilamina em 25 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 4,3 ml duma solução de n-butil-lítio 1,5 M em hexano, à temperatura de -78°G. Agitou--se a mistura durante 20 minutos à temperatura de -78°G e em seguida adicionaram-se, gota a gota, 1,52 g (6,28 mmole) de acetato de trietilfosfonofluoro em 3 ml de tetra-hidrofurano* Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura de -78°0 e durante 20 minutos à temperatura de 0°G* Em seguida, adicionaram-se, gota a gota, 2,5 g (6,28 mmole) de (E)-8-(t-butil-difenilsililoxi)-3-fluoro-3-octenal em 3 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°0* Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura de 0°G* Hidrolisou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraíu-se com éter, lavou-se a fase orgânica com ma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou--se a pressão reduzida. A eromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 8í2 de hexano e acetato de etilo, originou o éster desejado, sob a forma de um óleo (1,97 S» rendimento 61$)· 31) Rpeparação de ( E ,E)-2,5-difluoro-10-difenil--t-butilsililoxidecano-2,5~dienol

Mieionaram-se 1,97 g (5*85 mmole) do éster preparado em 3H, em 5 ml de éter anidro, à temperatura de -78°C, a uma mistura de uma solução 1 M de DIBAL em hexano (7*7 ml, 7,7 mmole) e 25 ml de éter* Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -78°G e em seguida durante a noite à temperatura ambiente. Destruiu-se o excesso de DIBAL com 2 ml de metanol e precipitaram-se os sais de alumínio com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio até à obtenção de um precipitada filtrável. filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado com acetato de etilo. Evaporaram-se os dissolventes apressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 8:2 de hexano e acetato de etilo originou o álcool pretendido 3 sob a forma de um óleo (1,65 g, rendimento 91$)· 3J) Preparação de (E«E)-bromo-2«5-difluoro-10--difenil-t-butilsililoxidecano-2.5-dieno

Dissolveram-se 1,65 g (3,5 mmole) do áleool preparado em 31 em 1,0 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 0°G e adicionaram-se 0,63 g (3,5 mmole) de l-bromo-Ν,Η',2-trimetilpropenilamina. Agitou--se a mistura em atmosfera de argon durante 30 minutos e evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida, A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 98:2 de hexano e acetato de etilo originou o brometo esperado, 76 sob a forma de um óleo (1,82 g, rendimento 97#)· 3K) Preparação de (E.E)-l-Q.5-ditia-2-ciolo--.bLeptil)-2,c>--dif luoro-10-dif enil-t-butil-sililoxideoano-2.5-dieno A uma solução de 0,42 g (3,5 mmole) de 1,3 ditiano em 50 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida para a temperatura de -25°C, adicionaram-se, gota a gota, 12,2 ml (3,4 mmole) de uma solução de n-butil-l£tio 1,5 Μ em hexano* Agitou-se a mistura à temperatura de -30°0 durante 30 minutos e em seguida arrefeceu-se para -40°0 e adicionaram-se, gota a gota, 1,82 g (3,4 mmole) do brometo preparado em 3J em 10 ml de tetra-hidro-furano. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de -40°0 e durante 2 horas à temperatura de 0°0. Parou-se a reacção poradição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou--se e concentrou-se a pressão reduzida* A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 8:2 de hexano e acetato de etilo, originou o ditialano em título sob a forma de um óleo (1,58 g, rendimento 81#)· 31») Preparação de (E.E)-3.6-difluoro-ll-difenil-t--butilsililoxiundecanol-5.6-dieno A uma suspensão de 0,41 g (2,75 mmole) de tetrafluoro-borato de trimetiloxónio em 75 ml de cloreto de metileno anidro, - % adicionaram-se, à temperatura ambiente, 1,58 g (2,75 mmole) do ditialano preparado em 3D e agitou-se a mistura durante 1 hora. Sn seguida adicionou-se uma mistura 9:1 de acetona e água (5 ml) contendo 0,6 g (5,94 mmole) de carbonato de cálcio e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Piltrou-se o precipitado e, apôs diluição com uma solução saturada de cloreto de sódio, extraíu-se a mistura por três vezes com éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou--se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. Dissolveu-se o ôleo resultante em etanol e adicionaram-se 56 mg (1,48 mmole) de boro-hidreto de sódio· Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 0°C.

Pez-se reagir o excesso de boro-hidreto de sódio com -acetona. Acidificou-se a mistura com ácido acético e concen-trou-se a pressão reduzida. Retomou-se o resíduo com água e extraiu-se por três vezes com éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 28:72 de acetato de etilo e hexano originou o álcool em título sob a forma de um óleo (1,02 g, rendimento 75$)· 3M) Preparação de (E4E)-l-bromo-3,6-difluoro-ll--difenil-t-butilsililoxiundecano-3«6-dieno

Dissolveram-se 1,02 g (2,1 mmole) do álcool preparado em 3L em 10 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura para a temperàtura de 0°0 e adicionaram-se 0,374 g (2,1 mmole) de l-broraOjNjN^-trimetilpropnilsmina. Agitou-se a mistura em atmosfera de argon durante 15 minutos e evaporou--se o cloreto de metileno a pressão reduzida* A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 95:5 de hexano e acetato de etilo originou o brometo esperado sob a forma de um ôleo (1,098 g, rendimento 95$)· 3N) Preparação de brometo de (B*E)--3,e-difluoro-ll-difenil--t-butilsililoxi)-undecanil-3<i6-dieno-trifenilfosfónio

Submeteu-se a refluxo durante 48 horas uma mistura do brometo preparado em 3 M (1,098 g, 2 mmole) e de 0,55 S (2 mmole) de trifenilfos-fina em 10 ml de acetonitrilo anidro* A evaporação do dissolvente a pressão reduzida, a cromatografia rápida em gel de sílica e a eluição com uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol originou o brometo de fosfónio esperado, sob a forma de uma espuma (1,555 g, rendimento 90$)* 50) Preparação de 6,9-difluoro-l-(difenil-t--butilsililoxi-5 <8 *11*14-eicosatetraeno A uma solução de 0,25 ml (1,8 mmole) de di-isopropil-amina ® 15 ml de tetra-hidrofurano arrefecida para a temperatura de -78°C, adicionaram-se, gota a gota, 1,12 ml (1,8 mmole) de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano* Aqueceu-se a mistura para a temperatura de -10°C e em seguida arrefeceu-se de novo para a temperatura de -78°0, Adicionaram-se, gota a gota 1,55 g (1,8 mmole) do brometo de fosfónio preparado em 3G, em 5 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 30 mi- nutos à temperatura de -78°G. Adieion©u-se 0,8 ml de hexametilfosforietriamida e aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura de -30°0. Adicioncm-.se gota a gota, 0,252 g, (1,8 mmole) de 2,3-nonenal em 3 ml de tetra-hidrofurano, agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de -30°0 e durante 30 minutos â temperatura de 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida. Recolheu-se o resíduo com água e extraíu-se por três vezes com éter. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e evaporação do dissolvente originou um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 9*1 de hexano e benzeno originou 0,544- g do trieno esperado (51# de rendimento)· 3P) Preparação de 6,9-difluoroeicosatetraenol A uma solução de 10,544 g (0,92 mmole) do éter silílico preparado em 30, em 10 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 410 mg (1,3 mmole) de tri-hidrato do fluoreto de tetra-n-butil-amónio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Ivaporou-se 0 dissolvente a pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo em cloreto de metileno que se lavou com água e secou sobre sulfato de sódio. A filtração e concentração a pressão reduzida originou um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura 15:95 de acetato de etilo e benzeno originou 0 álcool esperado sob a forma de um óleo (282 mg, rendimento 94#)· 3Q) Preparação do ácido 6.9-difluoroeicosatetraeinoico A tuna solução de 282 mg (0,86 mmole) do álcool preparado em 3P em 7 ml de acetona, arrefecida para a temperatura de 0°0, adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos reagente de Jones 2,67 M até à obtenção de uma cor laranja. Agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura de 0°0 e fez-se reagir o excesso de reagente de Jones com isopropanol. Evaporou-se a acetona a pressão reduzida sem aquecimento. Recolheu-se o resíduo em água, extraíu-se por três vezes com acetato de etilo, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e elui-ção com uma mistura 15:85 de acetato de etilo e benzeno originou 180 mg do ácido puro (rendimento 61$).

Claims

-81- REIVINDICA. gOE s

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral R na qual um dos símbolos Rg e R^ representa um átomo de flúor e o outro um átomo de hidrogénio ou representam ambos, individualmente, um átomo de hidrogénio; um dos símbolos Rg e Rg representam um átomo de flúor e o outro um átomo de hidrogénio; X representa um grupo -C(0)NIi2, -C(0)NH(0H), lH-tetrazol-5-ilo ou alquilo C-^_g de cadeia linear ou um grupo de formula geral C(0)R' ou -C(0)0CK2CH(0R")CH2(0R'") em que R' representa um átomo de hidrogénio, R" repre senta um resto de um ácido gordo de cadeia longa e R’ ’ ’ representa um átomo de hidroge nio ou um resto de um ácido gordo de cadeia longa? e R representa um grupo de fórmula estrutural

em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear, R4 re presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear e a linha pontea da representa, eventualmente, uma ligação dupla ou tripla, -83-

principalmente quando X representa um grupo de fórmula geral C(0)OR' na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rg representa um átomo de flúor, de se fazer reagir um composto apro priado de fórmula geral (A)

R na qual R, Rg e Rg têm os significados definidos antes, com Reagente de Jones em excesso no seio de uma solução de acetona arreferida durante 10 a 30 minutos e de se isolar depois o produto resultante, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo flúor, de se fazer reagir um composto apropria do de fórmula geral

(B) R na qual -84- Jf */ & R, e Rg têm os significados definidos antes, com Reagente de Jones em excesso no seio de uma solução de acetona arrefecida dutante 10 a 30 minutos e de se isolar depois o pro duto resultante.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo CC^H, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X represen ta um grupo de fórmula geral -C(O) OCI^CH (OR") CI^ (OR1 *') na qual R" representa um resto de um ácido gordo de cadeia longa e R' '1 representa um átomo de hidrogénio ou um resto de um ácido gordo de cadeia longa, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo de fórmula estrutural

na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- -85- / .·» 1° de cadeia linear e a linha ponteada representa, eventual mente, uma ligação dupla ou tripla, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com asreivindicaçóes 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa ou um grupo de fórmula estrutural

em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual representa um / -86- -. grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias como, por exemplo, asma, anafilaxia, alergia, artrite reumatõide e psorxase e doenças cardiovasculares, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral 1, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, como ingrediente activo e que apresenta uma acção inibidora da 5-lipoxigenase, com um veiculo aceitável em farmácia.
9. - Método para o tratamento de doenças alérgicas ou inflamatórias como, por exemplo, asma, anafilaxia, alergia, artrite reumatõide e psorxase e doenças cardiovasculares, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade eficaz, compreendida entre 1 mg/Kg e 150 mg/Kg, de preferência entre 3 mg/Kg e 25 mg/ /Kg, de um composto de fórmula geral 1 com acção inibidora da 5--lipoxigenase, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 7. Lisboa, 30 de Abril de 1990 O Agsite Oficial da Prcpt saade Industrial

A