PT98684A

PT98684A - Processo de preparacao de derivados da difenilureia e de composicoes farmaceuticas contendo os mesmos

Info

Publication number: PT98684A
Application number: PT98684A
Authority: PT
Inventors: David John Lythgoe
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1992-07-31
Also published as: CA2089165A1; IE912889A1; GB9017892D0; WO1992003413A1; IL99174A0; ZA916412B; JPH06500095A; AU8411591A; EP0543891A1

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA

Este invento refere-se a novos derivados de difenilureia, úteis terapeuticamente, a um processo para a sua produção e a composições farmacêuticas que as contêm, e a métodos para a sua utilização.

Os novos derivados da difenilureia do presente invento são os compostos de fórmula (I), a seguir representada, na qual R1 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo de cerca de 4 a cerca de 18 átomos de carbono, X1 representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula -OCH2- ou -S(0)n-, na qual n representa zero, 1 ou 2, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 6 átomos de carbono, um grupo dimetilamino ou um grupo de fórmula -0R® ou -SÍO^R6, em que m representa zero, 1 ou 2 e R6 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 6 átomos de carbono, contendo opcionalmente uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, e sendo interrompido opcionalmente por um ou mais heteroátomos, por exemplo, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, de preferência um grupo alquilo, alcenilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo contendo até cerca de 6 átomos de carbono, e R5 representa um grupo de fórmula -NR7R8 ou OR9, na qual R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 6 átomos de carbono, contendo opcionalmente uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e sendo interrompido opcionalmente por um ou mais heteroátomos, por exemplo, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, de preferência um grupo alquilo, alcenilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo contendo até cerca de 6 átomos de carbono, e R9 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 6 átomos de carbono, contendo opcionalmente uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, e sendo opcionalmente interrompido por um ou mais heteroátomos, por exemplo, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, de preferência um grupo alquilo,

73024 Ν.62880 -5-alcenilo, alòoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo ou dialquiloaminoalquilo contendo até cerca de 6 átomos de carbono.

Como será evidente para os peritos na arte, alguns dos compostos de fórmula (I) exibem isomeria óptica. Todas essas formas, e as suas misturas, estão abrangidas pelo invento.

Os compostos do presente invento especialmente importantes incluem aqueles nos quais pelo menos um dos símbolos tem um valor seleccionado de entre os seguintes: (i) R1 representa um grupo alquilo contendo de 8 a 12 por exemplo, 9, 10 ou 11 átomos de carbono; (ii) X1 representa um átomo de oxigénio; (iii) R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; (iv) R4 representa um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio contendo 1 ou 2, de preferência, 1 átomo de carbono; (v) R7 representa um átomo de hidrogénio; (vi) R3 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 5, de preferência 3 ou 4 átomos de carbono, interrompido opcionalmente por um átomo de oxigénio ou enxofre, de preferência um grupo alquilo, alcoxialquilo ou alquiltioalquilo contendo até 5, de preferência 3 ou 4 átomos de carbono; e/ou (vii) R^ representa um grupo alquilo contendo até 3 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo; sendo os outros símbolos definidos tal como anteriormente.

Os compostos importantes de acordo com o invento incluem:- A N-(4-deciloxifenil)-Ν'-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilcar- bamoil)fenil]ureia;

73024 Ν.62880 -6- Β Ν-(4-deciloxifenil)-Ν'-(2-metoxi-5-metoxicarbonilfe- nil)ureia; C N-(4-deciloxifenil)-Ν'-[2-metoxi-5-(2-metoxietilcarba- moil)fenil]ureia; D N-(4-deciloxifenil)-N'-[2-metoxi-5-(2-metiltioetilcar- bamoil)fenil]ureia; E N-(5-N-butilcarbamoil-2-metoxifenil)-N'-(4-deciloxife- nil)ureia; F N-(5-N-butilcarbamoil-2-metiltiofenil)-N'-(4-deciloxi- fenil)ureia; G N-(5-N-butilcarbamoil-2-metoxifenil)-N'-(4-undeciloxi- fenil)ureia; H N-(5-N-butilcarbamoil-2-metilfenil)-N'-(4-noniloxife-nil)ureia; I N-(5-metoxicarbonil-2-metiltiofenil)-N'-(4-noniloxife- nil)ureia; J N-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilcarbamoil)fenil]-N'-(4- -noniloxifenil)ureia; K N-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilcarbamoil)fenil]-N'-(4- -undeciloxifenil)ureia; e L N-(5-N-butilcarbamoil-2-metilfenil)-N'-(4-undeciloxife- nil)ureia.

As letras A a L estão colocadas junto aos compostos para mais fácil referência posteriormente nesta descrição.

Os compostos de acordo com o invento são inibidores da acil-coenzima-A:colesterol-0-acil-tranferase (ACAT; EC 2.3.1.26).

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Eles têm por isso valor como agentes anti-ateroscleróticos e têm utilidade no tratamento da aterosclerose, hiperlipidemia, doença de armazenamento de éster colesterol e ateroma em enxertos de veias.

Os compostos que se encontram dentro do âmbito do presente invento exibem actividades farmacológicas positivas como é demonstrado pelos seguintes testes in vitro que se acredita relacionarem-se com a actividade farmacológica em humanos e em outros animais.

Em ensaios realizados in vitro foram incubados microssomas (preparados de fígados de ratazanas alimentadas com uma dieta suplementada com 0,5 % p/p de colesterol e 0,25 % p/p de ácido eólico durante 7 dias) com oleoil-CoA radiomarcado, na presença de compostos de acordo com o invento a uma concentração de 1 jLtg/ml. 0 grau de inibição de ACAT produzido foi de 90 %.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de processos conhecidos, querendo com isso significar, processos já utilizados ou descritos na literatura.

De acordo com uma caracteristica do presente invento, os compostos de fórmula geral (I) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, sendo R1,R3,R4,R5 e X1 definidos tal como anteriormente, são preparados pela reacção de um composto de fórmula geral (II), posteriormente representada, na qual R3, R4 e R^ são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula geral (III), posteriormente representada, na qual R1 e X1 são definidos como anteriormente, preparados opcionalmente in situ. pela aplicação ou adaptação de processos conhecidos. A reacção entre o composto de fórmula (II) e o composto de fórmula (III) tem lugar de preferência num solvente adequado, por exemplo, diclorometano, tolueno, ou uma sua mistura. A reacção tem lugar de preferência a uma temperatura elevada, por exemplo a, ou próximo de, 100 aC.

73024 Ν. 62880 -8- Α preparação do intermediário de fórmula (III) in situ pode ser realizada pela reacção de um composto tal como o carbonato de bis(triclorometilo) com um composto de fórmula geral (IV), posteriormente representada, na qual R1 e X1 são definidos como anteriormente. A reacção tem lugar de preferência num solvente tal como o tolueno, na presença de uma amina terciária, por exemplo, a trietilamina, de preferência a uma temperatura elevada.

De acordo com uma caracteristica adicional do invento, os compostos de fórmula (I) são preparados pela reacção de um composto de fórmula geral: R9OH (V) na qual R9 é definido como anteriormente, ou um composto de fórmula geral: HNR7R8 (VI) na qual R7 e R8 são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula (VII), posteriormente representada, na qual R1,R2/R3,R4 e X1 são definidos como anteriormente e z1 representa um átomo de halogéneo, por exemplo de cloro, de preferência na presença de uma base, tal como uma amina terciária e opcionalmente num solvente, por exemplo, tolueno, opcionalmente com aquecimento.

De acordo com uma caracterísitca adicional do invento, os compostos de fórmula (I) os quais pelo menos um de m e n é zero, podem ser convertidos num composto de fórmula (I) no qual m e/ou n é maior do que no material de partida, sendo os outros símbolos definidos como anteriormente, por oxidação utilizando iam oxidante convencional, tal como um ácido percarboxílico (por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico), num solvente inerte, tal como o diclorometano, a ou abaixo da temperatura da sala.

De acordo com uma caracteristica adicionaldo invento, os -9- 73024 Ν.62880 .A.,' ··’* j(jr y * -*·· ” -m·*-* compostos de fórmula geral (I) são preparados atrav&s da interconversão de outros compostos de fórmula (I). Por exemplo, os compostos de fórmula (I) nos quais R2 e/ou R3 e/ou R7 e/ou R8 é diferente de um átomo de hidrogénio, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) no qual R2 e/ou R3 e/ou R7 e/ou R8 representam um átomo de hidrogénio através da aplicação ou adaptação de processos conhecidos de alquilação.

Os compostos de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de processos

R1X1-

IV 0 coz 1

rV

R

VII

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Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de acordo com o invento e o Exemplo de Referência ilustra a preparação dos intermediários. EXEMPLO 1

Compostos A e B

Uma solução agitada de carbonato de bis(triclorometilo) (0,49 g) em 'tolueno (100 ml) foi tratada com uma suspensão de 4-deciloxianilina (1,24 g) e trietilamina (0,7 ml) em tolueno (150 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. A mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi em seguida arrefecida e evaporada, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (200 ml). Esta solução foi tratada com 3-amino-4-metil-tio-N-(2-metiltioetil)benzamida (1,1 g) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura foi em seguida deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas, sendo depois lavada com água (100 ml), seca sob sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida até um volume de cerca de 50 ml quando se separou um sólido. Este sólido foi separado por filtração e recristalizado em etanol, para dar N-(4-deciloxifenil)-N'-[2-metiltio-5-(2-metiltio-etilcarbamoil)--fenil]ureia (1,3 g) na forma de pequenas agulhas incolores, ponto de fusão 126-128 aC. [Análise elementar:-C, 63,5; H, 7,9; N, 8,10; S, 12,00 %; calculado:- C, 63,24; H, 7,77; N, 7,90; S, 12,06 %;].

Procedendo de maneira semelhante, mas utilizando 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo no lugar de 3-amino-4-metil-tio-N-(2-metiltioetil)benzamida, preparou-se o N-(4-deciloxife-nil)-Ν'-(2-metoxi-5-metoxicarbonilfenil)ureia na forma de cristais incolores, ponto de fusão 115-116 aC. [Análise elementar:- C, 68,50; H, 8,1; N, 5,98 %; calculado: - C, 68,39; H, 7,95; N, 6,13 %]. 73024 Ν. 62880

-11- EXEMPLO 2

Compostos C.D e E

Uma mistura de N-(5-carboxi-2-metoxifenil)-N'-(4-deciloxi-fenil)ureia (1/55 g; preparado tal como é descrito no Exemplo de Referência 1) e cloreto de tionilo (0,27 ml) em tolueno (60 ml) foi aquecida em refluxo durante 30 minutos. A mistura foi em seguida arrefecida e adicionada gota a gota, com arrefecimento, a uma solução agitada de 2-metoxietilamina (0,8 g) em tolueno (20 ml). A mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas, e em seguida evaporada e o resíduo resultante foi extractado com diclorometano quente (3x50 ml). O extracto foi evaporado e o resíduo recristalizado em acetona, para dar N-(4-deciloxifenil)-N7-[2-metoxi-5-(2-metoxietilcarbamoil)fenil]--ureia (0,75 g) na forma de um pó incolor, ponto de fusão 126-128°C. [Análise elementar:- C, 67,70; H, 8,4; N, 8,50 %; calculado:- C, 67,31; H, 8,27; N, 8,41 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas utilizando as quantidades apropriadas de 2-metiltioetilamina e butilamina no lugar de 2-metoxietilamina, prepararam-se: N-(4-deciloxifenil)-N'-[2-metoxi-5-(2-metiltioetilcarbamoil)fe-nil]ureia na forma de cristais incolores, ponto de fusão 105-107°C (de metanol) [Análise elementar:- C, 65,20; H, 8,00; N, 8,2; S, 6,10 %; calculado:- C, 65,21; H, 8,01;N, 8,15; S, 6,22 %]; e N-(5-N-butilcarbamoil-2-metoxifenil)-N/-(4-deciloxifenil)ureia, na forma de cristais branco sujo, ponto de fusão 62-63 aC [purificação através de mplc em sílica gel, eluindo com uma mistura de éter dietílico e metanol (19:1 v/v)][Análise elementar:-C, 69,80; H, 8,80; N, 8,40 %; calculado:- C, 69,99; H, 8,71; N, 8,44 %].

73024 Ν.62880 -12- EXEMPLO 3

Composto F

Uma solução agitada de carbonato de bis(triclorometil) (0,49 g) em tolueno (100 ml) foi tratada com uma suspensão de 4-deciloxianilina (1,24 g) e trietilamina (0,7 ml) em tolueno (150 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte e agitada durante 30 minutos. A mistura foi aquecida a 100°c durante 5 horas. A mistura foi tratada com 3-amino-N-bu-til-4-(metiltio)benzamida (1,19 g) e a agitação continuou a 100 aC durante um período adicional de 2 horas. A mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas, e em seguida diluida com diclorometano (500 ml), lavada com ácido clorídrico (2x100 ml? 2N), seca em sulfato de magnésio, e em seguida evaporada. 0 resíduo resultante foi dissolvido numa mistura quente de acetato de etilo e etanol (150 ml; 1:1 v/v). No arrefecimento separou-se um sólido que foi rejeitado. O restante filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até um volume de cerca de 50 ml, quando se separou um segundo sólido. Este segundo sólido foi recristalizado em etanol, para dar N-(5-N-butilcar-bamoil-2-metiltiofenil)-N'-(4-deciloxifenil)ureia (0,65 g), na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 110-112 aC.[Análise elementar:- C, 67,60; H, 8,5; N, 7,90 %; calculado:- C, 67,80; H, 8,44; N, 8,18 %]. EXEMPLO 4

Compostos G. H. I. J. K e L

Uma solução agitada de carbonato de bis(triclorometil) (0,99 g) em tolueno (200 ml) foi tratada com 4-undeciloxianilina (2,63 g) à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. A suspensão foi em seguida tratada com trietilamina (2,79 ml), resultando numa lama espessa. Foi em seguida aquecida a 100 aC durante 2 horas, com agitação vigorosa. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi tratado com 3-amino-N-butil-4-(metoxi)benzamida (2,24 g). Esta mistura foi em seguida agitada a 100 aC durante 2

73024 Ν.62880 -13- horas, deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas, e em seguida evaporada. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (300 ml) e a solução foi lavada com ácido clorídrico (2x100 ml; 4N). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e tratada com carvão vegetal activado. Após a filtração, a solução incolor foi evaporada e o resíduo recristalizado em etanol aquoso, para dar N-(5-N-butilcar-bamoil-2-metoxifenil)-N'-(4-undeciloxifenil)ureia (3,2 g) na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 84-86 aC.[Análise elementar:- C, 68,30; H, 8,80; N, 8,00; H20, 3,6%; calculado para C30H45N3°4:H2O:“ C' 68/20' H* 8,84; N, 7,93; H20, 3,4 %].

Procedendo de maneira semelhante, mas utilizando as quantidades apropriadas dos correspondentes derivados da anilina, prepararam-se: N-( 5-N-butilcarbamoil-2-metilf enil) -Ν' -(4-noniloxif enil) ureia na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 171-172 °C (de acetato de etilo)[ Análise elementar:- C, 71,80; H, 8,90; N, 8,80 %; calculado:- C, 71,91; H, 8,84; N, 8,99 %]; N-(5-metoxicarbonil-2-metiltiofenil)-Ν'-(4-noniloxifenil)ureia na forma de pequenas agulhas incolores, ponto de fusão 155-157 °C (de etanol)[Análise elementar:- C, 65,10; H, 7,50; N,5,80 %; calculado:- C, 65,47; H, 7,47; N, 6,11 %]; N-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilcarbamoil)fenil]-Ν'-(4-noniloxife-nil)ureia na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 120-123 °C (de acetato de etilo)[Análise elementar:- C, 62,40; H, 7,80; N, 7,70 %; calculado:- C, 62,63; H, 7,59; N, 8,12 %]; N-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilcarbamoil)fenil]-N'-(4-undeciloxi-fenil)ureia na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 130-131 °C (de etanol)[Análise elementar:- C, 64,1; H, 8,2; N, 7,4 %; calculado:- C, 63,82; H, 7,94; N, 7,70 % ]; e N-(5-N-butilcarbamoil-2-metilfenil)-N'-(4-undeciloxifenil)ureia 73024 Ν.62880 14- na forma de um sólido incolor, ponto de fusão 159-164 *c (de acetato de etilo)[Análise elementar:- C, 72,25; H, 9,2; N, 8,3 %; calculado:- Ç, 72,69; H, 9,15; N, 8,48 %]. EXEMPLO DE REFERENCIA 1 i

Uma suspensão de N-(4-deciloxifenil)-N#-(2-metoxi-5-metoxicarbonilfenil)ureia (10,67 g) e hidróxido de sódio (1,02 g) numa mistura de etanol (250 ml) e água (25 ml) foi aquecida em refluxo durante 90 minutos. A mistura foi em seguida arrefecida, acidificada por tratamento com ácido clorídrico (2N) e diluída com água (50 ml). 0 sólido que se separou foi recristalizado numa mistura de tetra-hidrofurano e dimetilformamida, para dar N-(5-carboxi-2-metoxifenil)-Ν'-(4-deciloxifenil)ureia na forma de cristais incolores, ponto de fusão 261-263 8C. 0 presente invento também inclui no seu âmbito formulações farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula (I) em associação com um revestimento ou transportador farmaceuticamente aceitável. Na prática clinica, os compostos do presente invento podem ser administrados parenteral, rectal ou oralmente.

As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos prensados, pilulas, pós e grânulos. Nestas composições sólidas, um ou mais dos compostos activos é, ou são, misturados com pelo menos um diluente inerte tal como amido, sacarose ou lactose. As composições podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais para além dos diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes, tal como o estearato de magnésio.

As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes normalmente utilizados na arte, tais como água e parafina líquida. Para além dos diluentes inertes, estas composições podem compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes e de suspensão, e agentes 73024 Ν.62880 -15- ^£*^*^0* edulcorantes, aromatizantes, perfumantes e conservantes. As composições, de acordo cora o invento, para administração oral, incluem também cápsulas de material absorvível, tal como gelatina , contendo uma ou mais substâncias activas com ou sem a adição de diluentes ou excipientes.

As preparações de acordo com o invento para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aguosas, aquosa-orgânicas e orgânicas, estéreis. São exemplos de solventes orgânicos ou meios de suspensão o propilenoglicol, polietileno-glicol, óleos vegetais como o azeite e ésteres orgânicos injectáveis como o oleato de etilo. As composições podem também conter adjuvantes tais como agentes estabilizantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e de dispersão. Elas podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem também ser produzidas na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em água estéril ou em alguns outros meios injectáveis estéreis imediatamente antes do uso.

As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com processos conhecidos e contendo pelo menos um composto de fórmula (I). A percentagem de ingrediente activo nas composições do invento pode ser variada, sendo necessário que ela constitua uma porção tal que seja obtida uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas várias formas de dosagem unitária prati-camente ao mesmo tempo. A dose empregue deverá ser determinada pelo médico, e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e duração do tratamento, e da condição do paciente. No adulto, as doses são geralmente de cerca de 0,5 a cerca de 70, de preferência cerca de 1 a 10 mg/Kg de peso corporal por dia, através de administração oral. 0 exemplo seguinte ilustra composições farmacêuticas de acordo com o presente invento. 73024 Ν.62880

-16- EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 1

Prepararam-se de acordo com o procedimento habitual cápsulas de gelatina, N2 2, contendo cada uma: N-(4-deciloxifenil)-Ν'-[2-metiltio- -5-(2-metiltioetilcarbamoil)fenil]ureia 20 mg

Lactose 100 mg

Amido 60 mg

Dextrina 40 mg 1 mg

Estearato de Magnésio

Claims

73024 Ν.62880 -17- REIVINDICACÕES 1 - Processo para a preparação de um derivado da difenil-ureia de fórmula:

rV—/~Λ na qual R1 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo de 4 a 18 átomos de carbono, X1 representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula -OCH2- ou -S(0)n-, na qual n representa zero, 1 ou 2, R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, R4 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, um grupo di-metilamino ou um grupo de fórmula -0R6 ou -S(0)mR6, na qual m representa zero , l ou 2 e R6 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono,contendo opcionalmente uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e sendo interrompido opcionalmente por um ou mais heteroátomos e R5 representa um grupo de fórmula -NR7R8 ou -0R9, na qual R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio um grupo alquilo linear ou ramificado contendo até 6 átomos de carbono, contendo opcionalmente uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e sendo interrompido opcionalmente por um ou mais heteroátomos e R9 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, contendo opcionalmente uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e sendo opcionalmente interrompido por um ou mais heteroátomos, carac-terizado por compreender: (A) quando R2 representa um átomo de hidrogénio e os outros símbolos são definidos como anteriormente, a reacção de um composto de fórmula geral: (segue fórmula) 73024 Ν.62880 -18-

COR5

II na qual R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente com um composto de fórmula geral : R1X1-

-NCO III na qual R1 e X1 são definidos como anteriormente, composto esse preparado opcionalmente in situ; (B) a reacção de um composto de fórmula geral: R90H V na qual R9 é definido como anteriormente, ou de um composto de fórmula geral: HNR7R8 VI na qual R7 composto de com um rV- e R8 são definidos como anteriormente, fórmula geral:

VII na qual R1, R2, R3, R4 e X1 são definidos como anteriormente e z1 representa um átomo de halogéneo; (C) a oxidação de um composto de fórmula (I), no qual pelo menos um de m e n é zero, num composto de fórmula (I) no qual m e/ou n é superior ao que era no material de partida; seguida opcionalmente pela conversão de um composto de fórmula (I) assim obtido em outro composto de fórmula (I).

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2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por no composto preparado R1 2 e R9 representarem, cada um independentemente do outro um grupo alquilo, alcenilo, alcoxialquilo, alquitioalquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo contendo até 6 átomos de carbono e R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo contendo até 6 átomos de carbono.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por no composto preparado pelo menos um dos símbolos ter um valor seleccionado de entre os seguintes: (i) R1 representa um grupo alquilo contendo de 8 a 12 átomos de carbono; (ii) X1 representa um átomo de oxigénio; (iii) R^ e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; (iv) R4 representa um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio contendo 1 ou 2 átomos de carbono; (v) R3 representa um átomo de hidrogénio; (vi) R4 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 5 átomos de carbono, interrompido opcionalmente por um átomo de oxigénio ou de enxofre; e/ou (vii) R9 representa um grupo alquilo contendo até 3 átomos de carbono; sendo os outros símbolos definido tal como anteriormente .
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por no composto preparado R1 representar um grupo alquilo contendo 9, 10 ou 11 átomos de carbono; R4 representar um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio contendo um átomo de carbono e R4 representar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 5 átomos de carbono interrompido opcionalmente por um átomo de oxigénio ou de enxofre; e R9 representar metilo. 1 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 anteriores caracterizado por no composto preparado R4 representar 3 um grupo alquilo, alcoxialquilo ou alquiltioalcoxi contendo 3 ou 4 4 átomos de carbono. -20- 73024 Ν.62880
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o derivado de difenilureia preparado ser: N-(4-deciloxifenil)-N'-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilcarbamoil) fenil] ureia; N-(4-deciloxifenil)-Ν'-(2-metoxi-5-metoxicarbonilfenil)-ureia; N-(4-deciloxifenil)-Ν'-[2-metoxi-5-(2-metoxietilcarbamoil)-fenil]ureia; N-(4-deciloxifenil)-N'-[2-metoxi-5-(2-metiltioetilcarbamo-il)fenil]ureia;

N-(5-N-butilcarbamoil-2-metoxifenil)—N7—(4-deciloxifenil)-ureia; N-(5-butilcarbamoil-2-metiltiofenil)-Ν'-(4-deciloxifenil)-ureia; N-(5-butilcarbamoil-2-metoxifenil)-Ν'-(4-undeciloxifenil)-ureia; N-(5-butilcarbamoil-2-metilfenil)-N'-(4-noniloxifenil)-ureia; N-(5-metoxicarbonil-2-metiltiofenil)-N'-(4-noniloxifenil)-ureia; N-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilcarbamoil)fenil]-Ν'-(4-nonil-oxifenil)ureia; N-[2-metiltio-5-(2-metiltioetilcarbamoil)fenil]-Ν'-(4-unde-ciloxifenil)ureia; ou

N-(5-butilcarbamoil-2-metilfenil)-N'-(4-undeciloxifenil)ureia.
7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender formular um derivado da difenilureia obtido de acordo com a reivindicação 1 com um revestimento ou transportador farmaceuticamente aceitável.