WO1998031688A1 - Derives d'acides boroniques inhibiteurs d'angiogenese - Google Patents
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- WO1998031688A1 WO1998031688A1 PCT/FR1998/000089 FR9800089W WO9831688A1 WO 1998031688 A1 WO1998031688 A1 WO 1998031688A1 FR 9800089 W FR9800089 W FR 9800089W WO 9831688 A1 WO9831688 A1 WO 9831688A1
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- SWDRLMWMNYSIBX-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2cccc(NC(CCCCCCCCCCCCC(Nc3cc(B4OC(C)(C)C(C)(C)O4)ccc3)=O)=O)c2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2cccc(NC(CCCCCCCCCCCCC(Nc3cc(B4OC(C)(C)C(C)(C)O4)ccc3)=O)=O)c2)OC1(C)C SWDRLMWMNYSIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- LQLIMPHXGPMXCC-UHFFFAOYSA-N OB(c1cc(NC(NCCCCCCCCCCNC(Nc2cc(B(O)O)ccc2)=O)=O)ccc1)O Chemical compound OB(c1cc(NC(NCCCCCCCCCCNC(Nc2cc(B(O)O)ccc2)=O)=O)ccc1)O LQLIMPHXGPMXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
Definitions
- the present invention relates to new boronic acid derivatives. their preparation process and the pharmaceutical compositions which contain them, useful as angiogenesis inhibitors and in pathologies or angiogenesis inter ies
- Angiogenesis (or neov ascula ⁇ sation) is defined as the development and growth of new capillary blood vessels.
- the process of angiogenesis is essential in many physiological situations including the development of the embryo, the normal scarring of wounds and the development of the endometrium after menstruation Apart from these situations, angiogenesis in normal adults is very rare and the mitosis of endothelial cells which generates the walls of blood vessels is very slow, with cell renewal times measured in years
- Abnormal angiogenesis i.e., stimulation of the growth of new blood vessels due to a pathological syndrome
- diseases including diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, hemangiomas and growth of solid tumors as well as in the development of metastases
- angiogenesis inhibitor can therefore stop the growth of primary tumors, prevent or reduce the formation of metastases, prevent the appearance of secondary tumors.
- Such angiogenesis inhibitors are also useful in the treatment of the above-mentioned non-neoplastic diseases in which angiogenic activity appears. . ⁇ >.
- suramin is a well-known example. Another section of the derivatives of suramin have been studied in the literature, this is the case in particular of the compounds described by KD Jentsch et al (J Gen Viral. 68. 2183- 2 192. 1987) or in patent WO 90/15816
- the closest compounds to the prior art are those described by Burnett et al (Biochemical and Biopin stcal Research Communications. 96 (1), 157-162 1980) which exhibit the agglutination properties of lectins Such compounds can also be used as synthesis intermediates for the preparation of new bioconjugate complexes (patent application WO 95/20591)
- the compounds of the present invention in addition to being new, have the advantage of being selective inhibitors of the proliferation of endothelial cells. unlike suramin and its derivatives described in the prior art
- the compounds of the invention have a non-negligible activity on the reproductive cycle of the AIDS virus
- the invention relates more specifically to the compounds of formula (I)
- , R 2 , R'i. R '2 identical or different, represent an atom of hydrogen, of halogen, alkyl (C
- , R 2 , (respectively R'i, R ' 2 ) together form, with the benzene nucleus which carries them, a naphthyl or anthracenyl group, X represents C T, SO- > , CH 7 or the group XA. -X represents C-NH-A.-NH-C
- T represents an oxygen or sulfur atom
- Y. Y ' identical or different, represent an oxygen atom or an NR 4 group (in which R 4 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C
- Ai represents an alkylene chain (C ⁇ -C 2 o) linear or branched comprising from 0 to 6 double bonds and in which one or more groups -CH 2 - of the chain are optionally replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or by any of the following groups: - CF 2 ,
- R represents a hydrogen atom or a linear or branched (C, -C 6 ) alkyl group
- piperazinediyle- 1, 4 Ai, A- represent a single bond or an alkylene group (C
- a ' 4. identical or different, represent:
- R 3 , R'-s, identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, or the two groups YR- ⁇ (or Y'-R ⁇ ) with the boron atom which carries them form a cycle of formula
- D B (respectively D B) where D represents an alkylene group
- Y ′ 7 in which Ar represents a phenylene or naphthene group optionally substituted by one or more halogen atoms or optionally substituted by one or more linear or branched (C
- Ra, Rb identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C
- hydrochloric acids biomhyd ⁇ que, sultu ⁇ que. phosphonic, acetic, tnfluoroacetic. lactic, pyruvic. malonic. succinic, glutinous, fumacic. tart ⁇ que. maieique. citric, ascorbic, sulphonic methane, camphoric. etc.
- substituted or unsubstituted phenylene group substituted or unsubstituted naphthene or substituted or unsubstituted anthracenene. means optionally substituted by one or more halogen atoms or alkyl groups linear or branched, t ⁇ halogenoalkyle (C
- aryl group is intended to mean a phenyl or naphthv group optionally substituted by one or more halogen atoms or linear or branched (Ci-Ce) alkyl or linear or branched halogenoalkyl (Ci-Ce), alkoxy (CC 6 ) alkyl groups. hneane or friendship. hv droxv nitro, cyano or amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C r Cft) linear or branched)
- the invention relates to the compounds of formula (I) for which
- - X represents a group CO, CH 2 or XA, -X represents CONH-A r NHCO.
- - A] represents an alkylene chain (C
- - A 2 and Ai represent a single bond
- - Ra and Rb represent a hydrogen atom or a methv group
- a 4 and A ' 4 represent a single bond or a group (CH :) 2
- - Ai represents an alkylene chain (C ⁇ -C 0 ) linear or branched.
- a - A, A- ,, A 4 and A ' 4 represent a single bond
- 1 invention relates to the compound of formula (I) which is 1 acid 3.3 ′ - [1.13-t ⁇ décaned ⁇ ylb ⁇ s (carbonylam ⁇ no)] b ⁇ s (phenylboron ⁇ que)
- the invention also extends to the process for preparing the compound of formula (I) characterized in that an amine of formula (II) is used as starting material
- R. R 2 . Ra. : and ⁇ have the same meaning as in formula (I) and R,
- Hal - X '- A, - X' - Hal (VII) in which Hal represents a halogen atom and X 'and Ai have the same meaning as before, or by the action of a compound of formula (II) or ( IF) after heating in the presence of 1 /. equivalent of a compound of formula (VIF): in which Ai is as defined in formula (I), compound of formula (I / a) which is hydrolyzed in basic medium to corresponding boronic acid, special case of the compounds of formula (I),
- Ai, A 2 , A, A 4 , A ' 4 , X "and G are as defined previously.
- Ra and Rb are as defined above and X '"represents a group CS or CSNH.
- R represents a protective group
- P ' represents a protective group P or a group Ra.
- the substituents Ri, R 2 of the compound of formula (I) are obtained either by using, as starting material, the compounds of formula (II) suitably substituted, or by introduction of the substituent chosen at the end of the synthesis according to conventional substitution techniques of the aromatic nucleus
- the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more inert pharmaceutically acceptable excipients or carriers
- compositions according to 1 invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral administration. nasal, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, etc.
- the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, topical, rectal or paiserale. In general, the unit dosage ranges from I mg to 1000 mg for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours
- the structures of the compounds of the invention were controlled by the usual spectroscopic techniques (nuclear magnetic resonance. Infrared, mass spectrometry.)
- the expected product is prepared by esté ⁇ fication of acid 3-arrunophénylboron ⁇ que corresponding trading with 1,3-propaned ⁇ ol. Melting point: 69 ° C Elementary Microanalysc
- reaction conditions are identical to those of stage A of preparation A but taking as starting material 2-bromoaml ⁇ ne and using a single equivalent of benzyl bromide.
- the expected product is obtained in the form of an oil
- stage A To a solution of the product obtained in stage A (7.8 g, 29.7 mmol) in 80 ml of anhydrous THF at -60 ° C. was added 13.5 ml of tetramethylethylenediamine (90 mmol) To this solution was added dropwise a 2.5M butyl lithium solution in hexane (36 ml, 90 mmol) is allowed to rise the temperature to 0 ° vs.
- reaction mixture is stirred for 1 hour at -60 ° C and then brought to room temperature and stirred at this temperature for 3 hours the reaction mixture is hydrolysed by addition of 180 ml of iN HCl and the aqueous phase is extracted several times with ether.
- Stage C 1,3-Propaned ⁇ ol Ester of 2-Aminophenxlboronic Acid Hydrogenation is carried out under the conditions of stage C of preparation A on the compound obtained in stage B. After purification by chromatography on silica (cyclohexane / ethyl acetate 50/50), an oil is obtained.
- Stage B 50/50 mixture of the pinacol ester of the acid boronic and pinacol ester of 2- (2-n ⁇ trophen ⁇ l) -eth ⁇ lboron ⁇ que acid
- Step C Ester pinacol of 2- (4-a ⁇ n ⁇ nophényl) -éthylboronique and pinacol ester of the 2- (2-am ⁇ nophényl) -éthxlboron ⁇ que
- Stage B 5-acetam ⁇ do-2-n ⁇ trophén ⁇ boron ⁇ que acid
- stage A The product obtained in stage A (2.0 g, 11.7 mmol) is added in very small portions to a 100% nitric acid solution cooled to -50 ° c. After 1 h at -40 ° c, the medium reaction is poured onto ice and the precipitate is filtered. This is extracted overnight with toluene in a Soxhlet system and the residue from the cartridge gives the title product. Melting point: 188-194 ° C
- the title product is obtained by esterification of commercial 3-aminophenylboron ⁇ que acid with pinacol.
- Stage B Acid 4,4 '- [1,8-Octanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic)
- stage A (4.0 g, 7.68 mmol) is stirred for 4 hours at room temperature in a THF / 0.5N NaOH mixture (30 ml / 30 ml).
- the reaction medium (suspension) is acidified with HC1 IN. the suspension is filtered, rinsed with 0.1N HCl and dried under vacuum at room temperature. Fusion point . 189 ° C Elemental Microanalvse.
- Example 26 The compounds described in the following examples (Examples 2-26) are obtained according to the process described in Example 1 from the starting materials mentioned.
- the acid chlorides are typically obtained by treating the corresponding acid with thionyl chloride as the acids are to their commercial products and products described in the literature
- Example 2 Acid 4,4 '- [1,13-tridecanediyIbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic Starting materials: Chloride acid and 1.15-pentadecanedioic compound described in Preparation A.
- Stage B Acid 4,4 '- [1,16-hexadecanedi ⁇ lbis (carbon ⁇ lamino) lbis (phen ⁇ lboronic)
- Stage B Acid 4,4 '- [1,16-hexadecanediylbis (sulfonylamino)] bis (phenylboronic)
- Stage B Acid 4.4 '- [1.10-decanedi lbis (carbon lamino) ibls (phenylboronic)
- Stage B Acid 3,3 '- [1,13-tridecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic)
- Stage B Acid 4,4 '- [1,4-divinylenenaphthalenediylbis (carbonylamino)] bis (phenyl boronic)
- Stage A Pinacol ester of 4,4 'acid - [1,9-nonanediylbis (carbonylamino)] - bis (2-phenyl-ethylboronic) Melting point: 158 ° C Elemental microanalysis: % C% H% N calculated 69.44 8.97 4.15 found 69.53 8.91 4.30
- Stage B Acid 4,4 '- [1,8-octanediylbis (carbonylamino)] bis (2-phenyl-ethylboronic)
- Stage B Acid 3.3 '- [1,12-dodecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic)
- Stage B Acid 3.3 '- [1,8-octanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic)
- Stage B 3.3 '- [1,10-decanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic) acid Melting point: 190 ° C Elemental Microanalvse:
- Stage B Acid 4,4 '- [1,9-nonanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic)
- Stage B Acid 3,3 '- [1,9-nonanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic)
- Example 19 pentadecanedioic acid bis - ([1,3,2] -benzo [d] diazaborolin-2-yl) -amide
- Example 20 Acid 3,3 '- [1,16-hexadecanediyIbis (carbonylarnino)] bis (pheny boronic)
- Stage B Acid 3,3 '- [1,12-dodecanediylbis (carbonylamino)] bis (6- n itroph enylboron iqu e)
- Stage B Acid 3.3 '- [perfluoro-1,8-octanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboroniq ⁇ e)
- Stage B Acid 3,3 '- [per ⁇ uoro-1,10-decanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic)
- Stage A 1,3-Propanediol ester of 3,3 '- [3,6,9-trioxaundecanedilylbis (carbonylamino) Jbis (phenylboronic) acid
- Stage B Acid 3.3 '- [3,6,9-trioxaundecanediylbis (carbonylamino)] bis (phenylboronic)
- a suspension of the bis-acid dithiabuty ⁇ que (750 mg. 3.15 mmol) in 100 ml of dichloromethane under a nitrogen stream, is added dusopropylethylamine (4.39 ml. 25.2 mmol)
- the reaction mixture becomes homogeneous and then add the TBTU (3.03 g, 9.45 mmol) and then after 10 min the aminophenylboronate (1.45 g, 8, 19 mmol) of preparation B
- the reaction is stirred 24 ha at room temperature Evaporated to dryness.
- Stage B Acid f3- (3-flO-f3- (3-borox ⁇ -phen ⁇ l) -ureidol-dec ⁇ -ureido) - phenylj-boronic
- Example 12 At room temperature was stirred for 3 hr the boronic acid obtained in Example 12 (1, 0 g. 2.015 mmol) in 50 ml of DMF over molecular sieves and 488 mg (4, 13 mmol) pinacol. The sieve is filtered and the filtrate evaporated to dryness. The residue is taken up in a little ethanol and the solid is filtered, which provides the title product. Melting point: 150-154 ° C Elemental microanalysis:% C% H% N calculated 69.10 8.85 4.24 found 68.94 8.85 4.29
- the title compound is obtained by condensation of the monomethyl ester of sebacic acid on the compound obtained in preparation H in the presence of HATU. according to the protocol described in example 27.
- the carboxylic ester obtained in stage A is saponified with potassium hydroxide in methanol to yield the title compound.
- Stage C Ester 1,3-propanediol and pinacol of acid 3,4 '- [1,8- octan ediylbis (carbonylam ino)] bis (ph enylboron ic) The procedure is carried out as in stage A from the compound obtained in stage B and the compound from preparation A.
- the cells are distributed in microplates and exposed to the compounds of the invention.
- the cells are then incubated for two days (L 1210). 3 days (CEAP), and 4 days (A 431, M 5076).
- the number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff WG, Gazdar AF, Minna JD and Mitchell JR, Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).
- IC50 concentrations of tested product which inhibit the proliferation of treated cells by 50% are between 100 and 750 ⁇ M.
- the malignant cells (10 6 / mouse) are inoculated on day 0 subcutaneously to form a tumor nodule.
- the mice are then randomly distributed into treated / control groups (12 mice / group).
- the compounds of the invention are administered intraperitoneally from day 1 to day 12.
- the inhibition of tumor growth (1st) is evaluated on the 13th day according to the following calculation:
- the compounds of the invention have shown excellent inhibition of tumor growth without any associated toxic effect.
Abstract
Composés de formule (I) dans laquelle: R1, R2, R'1, R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, nitro ou trihalogénométhyle, ou R1, R2 (R'1, R'2) forment ensemble avec le noyau benzénique qui les porte un groupement naphtyle ou anthracényle, X représente C=T, SO2, CH2 ou X-A1-X représente un groupement (1) où T représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y, Y' représentent un atome d'oxygène ou un groupement NR4, A1 représente l'un quelconque des groupements tels que définis dans la description, A2, A3 représentent un groupement alkyle ou une liaison simple, A4, A'4, identiques ou différents, représentent -(CH2)n ou -CH=CH-, R3, R'3 sont tels que définis dans la description, Ra, Rb représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ses isomères ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptables. Médicaments.
Description
DERIVES D'ACIDES BORONIQUES INHIBITEURS D'ANGIOGENESE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide boronique. leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, utiles en tant qu inhibiteurs d angiogenèse et dans les pathologies ou l'angiogenese inter ient
L'angiogenèse (ou néov asculaπsation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation En dehors de ces situations, l'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaire mesurés en années
Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, l'arthrite rhumatoide, les hémangiomes et la croissance de tumeurs solides ainsi que dans le développement des métastases
Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux sanguins et qu'il est corrélé. pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaire (J. Folkman. Neu Engl. Med., 285 ( 1974), 1182-1 185).
Un traitement pharmaceutique à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse peut donc arrêter la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de tumeurs secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non-néoplasiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique.
. ~> .
Les besoins de la thérapeutique exigent le dév eloppement constant de nouveaux composes inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs a la fois plus actits. plus spécifiques et moins toxiques
Parmi les inhibiteurs d'angiogenèse la suramine est un exemple bien connu D autre pan des dérives de la suramine ont été étudiés dans la littérature, c est le cas notamment des composes décrits par K D Jentsch et coll (J Gen Viral . 68. 2183-2 192. 1987) ou dans le brevet WO 90/15816
Les composés les plus proches de 1 art antérieur sont ceux décrits par Burnett et al {Biochemical and Biopin stcal Research Communications. 96 ( 1 ), 157- 162 1980) qui présentent les propriétés d'agglutination des lectines De tels composes peuvent être par ailleurs utilisés en tant qu intermédiaires de synthèse pour l'élaboration de nouveaux complexes bioconjugués (demande de brevet WO 95/20591 ) Les composés de la présente invention, outre le fait qu ils soient nouveaux, présentent l'avantage d'être inhibiteurs sélectifs de la prolifération des cellules endothéhales. a la différence de la suramine et de ses dérivés décrits dans l'Art Antérieur De plus, les composes de 1 invention présentent une activité non négligeable sur le cycle reproductif du virus du SIDA
L'invention concerne plus spécifiquement les composes de formule (I)
dans laquelle
R| , R2, R'i . R'2 identiques ou différents, représentent un atome d hydrogène, d halogène, un groupement alkyle (C|-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C|-C6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement nitro ou un groupement tπhalogénométhyle, ou R| , R2, (respectivement R'i , R'2) forment ensemble, av ec le noyau benzénique qui les porte un groupement naphtyle ou anthracényle,
X représente C=T, SO->, CH7 ou le groupement X-A . -X représente C-NH-A.-NH-C
T où T représente un atome d'oxygène ou de soufre.
Y. Y', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou un groupement NR4 (dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle(C|-C(1)linéaire ou ramifié).
Ai représente une chaîne alkylène (Cι-C2o) linéaire ou ramifiée comportant de 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, un atome de soufre ou par l'un quelconque des groupements suivants : - CF2,
- phénylène substitué ou non,
- naphtylène substitué ou non,
- anthracénylène substitué ou non,
- cycloalkylène (C3-C7),
• dans lequel A, représente -(CH-
(dans lequel m représente 0. 1 ou 2), -(CH = CH)- ou S(O) où p vaut 0. 1 ou 2.
S. S(O)
(dans lequel R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié),
dans lequel q, q', identiques ou différents,
représentent 0, 1 ou 2,
- dans lequel Z est tel que défini précédemment.
pipérazinediyle- 1 ,4
Ai, A-,, identiques ou différents, représentent une liaison simple ou un groupement alkylène (C|-C<s) linéaire ou ramifié,
A4. A' 4. identiques ou différents, représentent :
• une liaison simple. • un groupement alkylène (C|-C0) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C|-C6) linéaire ou ramifié, oxo.
• ou -CH=CH- ,
R3, R'-s, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements Y-R-< (ou Y'-R\) avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule
Y Y'
D B (respectivement D B ) où D représente un groupement alkylène
Y Y'
(C2-C0) linéaire ou ramifié, et Y (respectivement Y') a la même signification que
Y Y'
/ \ / \ précédemment, ou un polycycle de formule Ar B (respectivement Ar B )
Y '7 dans laquelle Ar représente un groupement phénylène ou napht lène év entuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cr CD) linéaire ou ramifié, alkoxy (C|-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy. et Y (respectivement Y') a la même signification que précédemment,
Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié.
étant entendu que lorsque Y-R3 et Y'-R'? représentent simultanément un groupement OH. R|. R2, R'i, R'2, Ra et Rb représentent simultanément un atome d'hydrogène. X représente un groupement C=O et A2, A3, A4 et A'4 représentent simultanément une simple liaison, alors Ai
ne peut îepiesenter un groupement (CH2)4,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydπque. biomhydπque, sultuπque. phosphonique, acétique, tnfluoroacetique. lactique, pyruvique. malonique. succinique, glutaπque, fumaπque. tartπque. maieique. citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphoπque. etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tπéthylamine, la tertbutylamine, etc
Par groupement phénylène substitué ou non, naphtvlène substitue ou non ou anthracénvlène substitué ou non. on entend éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle
linéaire ou ramifié, tπhalogenoalkyle (C|-Cή) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C Cô) linéaire ou ramifié)
Par groupement aryle, on entend un groupement phenvle ou naphtv le éventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C|-G,) linéaire ou ramifie tπhalogenoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifie, alkoxy (C C6) hneane ou ïamitie. hv droxv nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cr Cft) linéaire ou ramifié)
De façon préférentielle, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels
- X représente un groupement CO, CH2 ou X-A,-X représente CONH-ArNHCO.
- A] représente une chaîne alkylène (C|-C2o) linéaire ou ramifiée, ou une chaîne linéaire comprenant, pris ensemble ou séparément, 7 à 15 carbones, une ou plusieurs insaturations, un ou plusieurs groupements arylène ou pιpérazιnedιyle-1.4. un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre, ou 7 à 15 groupements CF2,
- A2 et Ai représentent une liaison simple,
- Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ou un groupement methv le,
- R|, R2, R'|. R'; leprésentent simultanément un atome d'hydiogène.
- Y et Y' représentent un atome d'oxygène,
- A4 et A'4 représentent une liaison simple ou un groupement (CH:)2
De façon plus piéferentielle. l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels
- X représente un groupement CO.
- Ai représente une chaîne alkylène (Cι-C 0) linéaire ou ramifiée.
- A , A-,, A4 et A'4 représentent une liaison simple,
- Ra. Rb, R| . R;. R'i, R'2 représentent un atome d'hydrogène. - R}-Y et RVY' représentent un groupement OH
Encore plus préférentiellement. 1 invention concerne le composé de formule (I) qui est 1 acide 3,3'-[ 1.13-tπdécanedιylbιs(carbonylamιno)]bιs(phénylboronιque )
L'invention s étend également au procédé de préparation du composé de formule ( I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une aminé de formule (II)
O avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule D B où D représente
O
O
/ \ un εroupement alkylène (C~>-C_-) linéaire ou ramifié, ou un polvcvcle de formule Ar B
~ ' \ /
O où Ar est tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir :
- en présence d'un agent de couplage sur un
composé de formule (III)
HO - X' - A, - X' - OR6 (IΗ)
dans laquelle X' îeprésente un groupement CO ou un groupement SO2, Ai a la même signification que dans la formule (I), et R6 iepiésente un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, - ou en chauffant sur un équivalent d'un composé de formule (HT)
NU-CO-Ai-X'-ORe, (III') dans laquelle A| , X' et R6 sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (IV)
dans laquelle Ri, R2, R3ι, Ra. Ai, A2, A . X' et X" sont tels que définis précédemment, composé de formule (V) qui peut être par ailleurs obtenu directement, lorsque X' et X" représentent un groupement CO, par action du composé (II) sur un anhydride de formule
(VI)
^ CO-O-CO^ 'VI) dans laquelle Ai est tel que défini précédemment. composé de formule (V) que l'on fait réagir, après transformation en azide correspondant. lorsque X' représente un groupement CO. ou directement lorsque X représente un groupement
CO ou SO2, en présence d'un agent de couplage, sur un composé de formule (II')
Hal - X' - A, - X' - Hal (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et X' et Ai ont la même signification que précédemment, ou par action d'un composé de formule (II) ou (IF) après chauffage en présence d'1/. équivalent d'un composé de formule (VIF) :
dans laquelle Ai est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (I/a) que l'on hydrolyse en milieu basique en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I),
acide boronique pouvant être monoesterifié par chauffage dans un alcool ou sur lequel on condense les diamines de formule (IV) :
.NH-R ,
I \ ( IV
NH- R , dans laquelle R4 a la même définition que dans la formule ( I ) et G représente un groupement D tel que défini précédemment ou un groupement Ar tel que défini dans la formule (I).
pour obtenir les composés de formule (I/b). cas particulier des composés de formule (I)
l'ensemble des composés (I/a), (I/b) et monoesters et acides correspondants pouvant subir. lorsque X" représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composes aminés correspondants (I/c), cas particulier des composés de formule (I)
l'ensemble des composés (I/a), (I/b) et monoesters et acides correspondants pouvant être soumis lorsque X" représente un groupement CO ou CONH au réactif de Lavvesson pour obtenir les thioamides et thiourees (I/d) correspondantes, cas particulier des composés de formule (I) :
l'ensemble des composés I/a, I/b. I/c et I/d, et monoester ou acide boronique correspondants, formant l'ensemble des composés de l'invention •
- qui peu ent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification.
- dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutique acceptable.
Les composés de formule (II) sont obtenus :
soit à partir de l'aminé de formule (VIII) :
dans laquelle R|, R Ra et A 2 ont la même signification que dans la formule (I).
dont on protège la fonction amine à l'aide d'un groupement protecteur tel que le bromure de benzyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (IX)
que l'on soumet successivement à l'action d'un dialkylborate en présence d'un système basique, puis d'un alcool, pour conduire au composé de formule (X) :
dont on déprotège la fonction amine. pour conduire .au composé de formule (II) correspondant.
- soit à partir du composé de formule (XI)
composé (XII) qui peut être alkyle par une technique classique d alkylation, pour conduire au compose de formule (II)
Les substituants Ri, R2 du composé de formule (I) sont obtenus soit en utilisant comme produit de départ les composés de formule (II) convenablement substitués, soit par introduction du substituant choisi à la fin de la synthèse selon les techniques classiques de substitution du noyau aromatique
Les composés de formule (I) comportant en A une double liaison peuvent subir, le cas échéant, une réduction pour conduire aux composés correspondants hydrogénés de formule ( I)
La piesente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques îentermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables
Parmi les compositions pharmaceutiques selon 1 invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale. nasale, les comprimes simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de 1 affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être orale, nasale, topique, rectale ou
paienterale. D'une manière générale, la posologie unitane s'échelonne entie I mg et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon
Les préparations suivantes (Préparations A-H) conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention
Les structures des composés de l'invention ont été contnmees par les techniques spectroscopiques usuelles ( résonance magnétique nucléane. infrarouge, spectrometπe de masse. )
Préparation A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4-aminophénylboronique
Stade A 4-Bromophén\ldιbenz\'lamιne
On agite au reflux pendant 3 h une suspension de 4-bromoanιhne (40 g, 232 mmol). K2CO ( 96.2 g. 696 mmol ). Kl ( 15 g. 90 mmol) et de bromure de benzv le ( 78 ml. 650 mmol ) dans 750 ml d'éthanol Le milieu reactionnel est concentre et est partage dans un mélange dichlorométhane/eau La phase organique est décantée, lavée ( eau puis solution saturée de NaCl). séchée (MgS0 ) Après év aporation le résidu est repris dans de l'éther isopropv lique et le précipité est filtré pour donner le produit attendu Point de fusion 123 °C
Stade B. Ester 1.3-propanedιol de l 'acide 4-dιbenz\lamιnophén\lboronιque
A une solution de THF (400 ml) refroidie à -65 °C contenant 40 g ( 1 14 mmol) du produit isole au stade A et 52 ml (342 mmol) de TMEDA on additionne goutte à goutte une solution de butyl lithium 2,5 M dans l'hexane ( 137 ml, 342 mmol). Apres 15 min supplémentaires
d*agιtatιon. on ajoute goutte à goutte 87 ml (513 mmol) de tπeth lborate. La température est ramenée à 0 °C (2h 15 min) et le milieu réactionnel est hydrolyse par addition goutte à goutte d'HCl IN (450 ml). On extrait à l'éther, lave la phase éthérée av ec une solution saturée de NaCl. sèche (MgSO ) et évapore sous vide. Le résidu huileux (acide 4-dιbenzylamιno- phénylboronique) est dissout dans 400 ml de THF anhydre auxquels sont îaioutes 2-3 g de tamis moléculaire 4A et 14 ml ( 193 mmol) de 1.3-propanedιol. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 h. Après filtration du tamis, la réaction est év aporée à sec Le résidu est repris dans de l'éther isoprop jique et le piecipité est filtré pour donner le produit attendu. Point de fusion . 128 °C
Stade C: Ester 1,3-propanedιol de l'acide 4-amιnophén\lboronιque
Le produit obtenu au stade B précédent (32.8 g, 91,8 mmol) est mis en suspension dans
350 ml d'éthanol. On ajoute 1,7 g de Pd 10% /C et 6 gouttes d'HCl concentré et le mélange est hydrogéné à pression atmosphérique et température ambiante pendant 24 h. Le catalyseur est filtré et le filtrat évaporé à sec. Le solide obtenu est repris dans un mélange heptane/éther isopropylique et est filtré pour donner le produit attendu pur.
Point de fusion • 103 °C
Microanalvse Elémentaire :
% C % H ac N calculé 61.07 6.83 7.91 trouvé 60,91 6,84 8.06
Préparation B: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-aminophén\lboronique
Le produit attendu est préparé par estéπfication de l'acide 3-arrunophénylboronιque commercial correspondant avec le 1,3-propanedιol. Point de fusion : 69 °C
Microanalysc Elémentaire
% C % H % N calculé 61 ,07 6,83 7,91 trouvé 61 ,09 7.04 7,34
Préparation C: Ester 1,3-propanediol de l'acide 2-aminophénylboronique
Stade A. 2-Bromophénxlben:\ lamine
Les conditions réactionnelles sont identiques à celles du stade A de la préparation A mais en prenant comme produit de départ la 2-bromoamlιne et en utilisant un seul équivalent de bromure de benzyle. Après une purification par chromatographie sur silice (cyclohexane 100%), le produit attendu est obtenu sous forme d'huile
Stade B: Ester 1,3-propanedιol de l 'acide
A une solution du produit obtenu au stade A (7,8 g, 29,7 mmol) dans 80 ml de THF anhydre à -60 °C. on ajoute 13,5 ml de tétraméthyléthylènediamine (90 mmol) A cette solution on ajoute goutte à goutte une solution de butyl lithium 2,5 M dans l'hexane (36 ml, 90 mmol) On laisse remonter la température jusqu'à 0°C. on refroidit à nouveau à -60 °C et 23 ml ( 134 mmol) de tπéthy l borate sont ajoutés goutte à goutte Le milieu réactionnel est agité 1 heure a -60 °C puis est ramené à température ambiante et agité à cette température pendant 3 heures Le milieu réactionnel est hydrolyse par addition de 180 ml d'HCl IN et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées av ec une solution de NaCl saturée, séchées (MgSθ4) et évaporées pour donner l'acide boronique correspondant qui est directement estéπfté par 3 ml de 1 ,3-propanedιol (42 mmol) dans 100 ml de THF anhydre en présence de tamis moléculaire 4 Â Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat évaporé et chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Stade C: Ester 1,3-propanedιol de l'acide 2-amιnophénxlboronιque
On procède à une hydrogénation dans les conditions du stade C de la préparation A sur le composé obtenu au stade B. Après une purification par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50), on obtient une huile.
Préparation D: Ester pinacol de l'acide 2- 4-aminophényl)-éthylboronique
Stade A: Ester pinacol de l 'acide 2-phén\léth\iboronιque
A température ambiante sous atmosphère inerte on ajoute (via seringue) 10 ml de catécholborane ( 1 1 ,25 g, 94 mmol) à 9,2 ml de styrène (8,88 g, 85 mmol). La réaction est chauffée à 100 °C pendant 3 heures puis on laisse revenir à température ambiante. Cette solution est aditionnée à une solution à O °C de pinacol ( 1 1.3g ,95 mmol) dans 150 ml de THF et on agite à température ambiante une nuit. Le THF est évaporé sous vide et le résidu est repris dans de l'éther. On lave la phase organique (Na2COι 5 % puis NaCl saturé) et on purifie le produit attendu par chromatographie sur silice (cyclohexane/éther 20/1 ) Point de fusion : 31 °C (semi-solide) Microanalvse Elémentaire •
% C H calculé 72,44 9, 12 trouvé 72,64 9,25
Stade B Mélange 50/50 de l'ester pinacol de l'acide
boronique et ester pinacol de l'acide 2-(2-nιtrophén\l)-éth\lboronιque
A une solution du produit obtenu au stade A (2,32 g, 10 mmol) dans 20 ml d'anhydnde acétique à - 10 °C, on additionne goutte à goutte 0,65 ml d'acide nitrique 100 % en contrôlant la température de réaction qui doit rester inférieure à 0 °C. On agite à - 10 °C pendant 1 heure puis une nuit à température ambiante. La réaction est diluée dans 150 ml d'éther et la solution est versée sur 150 ml de Na2CO3 5 % Après agitation des 2 phases, la phase organique est
décantée. lavée (NaCl saturé), séchée (MgSO ) et après évaporation le résidu huileux (mélange 50/50 ortho/para nitro) est directement engagé dans le stade C.
Stade C: Ester pinacol de l 'acide 2-(4-aιnιnophényl)-éthylboronique et ester pinacol de l 'acide 2-(2-amιnophényl)-éthxlboronιque
Le mélange des 2 isomères nitro de l'étape précédente (2.33 g, 8.4 mmol) est hydrogéné à pression atmosphérique sur Pd/C dans 80 ml d'acétate d'éthyle à température ambiante pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et l'éthanol est évaporé sous vide. Les 2 isomères amino sont séparés par chromatographie sur silice en éluant d'abord par un mélange cyclohexane/éther 17/3 pour obtenir l'isomère 4-amino, puis acétate d'éthyle 100 % pour éluer l'isomère 2-amino.
• Ester pinacol de l'acide 2-(4-aminophényl)-éthylboronique
Point de fusion : 65 °C Microanal yse Elémentaire :
% C % H % N calculé 68,04 8,97 5,67 trouvé 68.19 9.01 5.56
• Ester pinacol de l'acide 2-(2-aminophényl)-éthylboronique
Huile jaune.
Microanal se Elémentaire : % C % H % N calculé 68,04 8,97 5,67 trouvé 68, 10 8,44 6.05
Préparation E: Ester 1,3-propanediol de l'acide 5-amino-2-nitrophénylboronique
On chauffe 1 h à 60°c l'acide 3-amιnophénylboronιque (4.5 g. 32.85 mmol) dans 10 ml d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel prend en masse, on laisse revenir à température ambiante et on reprend dans du cyclohexane. La suspension est agitée puis filtrée pour donner le produit du titre.
Point de fusion- > 260 °C
Stade B: Acide 5-acétamιdo-2-nιtrophén\ boronιque
Le produit obtenu au stade A (2,0 g, 1 1 ,7 mmol) est ajouté en très petites portions à une solution d'acide nitrique 100% refroidie à -50 °c Après 1 h à -40 °c, le milieu réactionnel est versé sur de la glace et le précipité est filtré. Celui-ci est extrait une nuit par du toluène dans un système Soxhlet et le résidu de la cartouche donne le produit du titre. Point de fusion: 188-194 °C
Stade C: Acide 5-amιno-2-nιtrophén\ boronιque
A 15 ml d'HCl 2N à 80°c on ajoute 1 ,6g (7, 14 mmol) du produit obtenu au stade B et on agite à 80 °C pendant 1 h. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et on neutralise lusqu'à pH 5 par addition de NaOH I N. On extrait ά\ ec de l' acétate d'éthyle. sèche (MgS04). filtre, et après év aporation sous v ide le produit du titre est obtenu Point de fusion > 260 °C
Stade D. Ester 1.3-propanedιol de l
Dans 7 ml de THF anhydre on met en suspension l'acide boronique obtenu dans le stade C ( 1 ,07 g, 5.91 mmol) et on ajoute l'éthanediol (0,427 ml, 5.91 mmol). Une solubilisation totale est observée après environ 10 minutes et le THF est évaporé sous vide. Point de fusion: Gomme orange
Préparation F: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-(N-MéthyI)- aminophénylboronique
Le composé obtenu dans la préparation B est mis en réaction avec du formaldéhvde et l'imine transitoirement formée est réduite avec du borohydrure de sodium pour conduire au composé du titre.
Préparation G : Ester pinacol de l'acide 2-[4-(N-Méthyl)aminophényl]-éthylboronique
On procède comme pour la préparation F à partir du composé obtenu dans la préparation D.
Préparation H : Ester pinacol de l'acide 3-aminophénylboronique
Exemple 1 : Acide 4,4'-[l,8-OctanediyIbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[l,8-Octanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique)
A une solution du chlorure de sebacoyle ( 1 ,81 ml, 8,47 mmoles) dans 30 ml d'acétonitπle, on ajoute goutte à goutte la pyπdine ( 1 ,51 ml. 18,65 mmoles) puis l' ester 1 ,3-propanedιol de l'acide 4-amιnophénylboromque (3,0 g, 16,95 mmoles) de la préparation A II se forme immédiatement un précipite que l'on continue a agiter pendant 3 heures Le précipité est filtré, rincé avec de l'acétonitπle et séché sous vide à température ambiante Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 64,64 7,36 5,38 trouvé 64.61 7,50 5.33
Stade B: Acide 4,4 '-[l,8-Octanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
L'ester du stade A (4,0 g, 7,68 mmoles) est agité pendant 4 heures à température ambiante dans un mélange THF/NaOH 0.5N (30 ml/30 ml). Le milieu réactionnel (suspension) est acidifié avec HC1 IN. la suspension est filtrée, rincée avec HC1 0.1N et séchée sous vide à température ambiante. Point de fusion . 189 °C Microanalvse Elémentaire .
% C % H % N calculé 60.04 6.87 6.37 trouvé 60.26 7.30 6.13
Les composés décrits dans les exemples suivants (exemples 2-26) sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir des produits de départ mentionnés. Les chlorures d'acides sont obtenus classiquement par traitement de l'acide correspondant avec le chlorure de thionyle Les acides sont quant-à-eux des produits commerciaux ou des produits décrits dans la litérature
Exemple 2: Acide 4,4'-[l,13-tridécanediyIbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1.15-pentadécanedioique et composé décrit dans la préparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[l,13-tridécanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique)
5 Point de fusion : 181 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 67,14 8.19 4,74 trouvé 67,24 8,32 4,44
C Stade B : Acide 4,4'-[l 3-tridécanediylbis(carbonylamino)fl)is(phénylboronique)
Point de fusion : > 260 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 5 trouvé 62,77 8,03 4,97
Exemple 3: Acide 4,4'-[l,16-hexadécanediylbis (carbonylamino)] bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1.18-octadécanedioique et composé décrit dans la préparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[l,16-hexadécanediyibis(carbonyl- C amino )]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 179-184 °C
Microanalyse Elémentaire :
% C % H % N
calculé 68,37 8,61 4,43 trouvé 68, 18 8,75 4,28
Stade B: Acide 4,4'-[l,16-hexadécanedi\lbis(carbonχlamino)lbis(phén\lboronique)
Point de fusion : 192-194 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 65,24 8,39 5,07 trouvé 64,97 8,21 5,00
Exemple 4 : Acide 4,4'-[l,16-hexadécanediylbis(sulfonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ : chlorure de l'acide 1,18-octadécanedisulfonique et composé décrit dans la préparation A.
Stade A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[l,16-hexadécanediylbis(sulfonyl- amino)]bis(phénylb oronique)
Stade B : Acide 4,4'-[l,16-hexadécanediylbis(sulfonylamino)]bis(phénylboronique)
Exemple 5 : Acide 4.4'-fl.4-divinyIènebenzenediyIbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide benzène- 1 ,4-diacrylique et composé décrit dans la préparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[l,4-divinylènebenzènediylbis- (carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 283 °C
Microanalyse Elémentaire :
% C % H % N calculé 67.20 5.64 5.22 trouvé 66,75 5,82 5.58
Stade B: Acide 4,4'-[l,4-divinylènebenzènediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 298-300 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 63.21 4,86 6,14 trouvé 63,31 4,98 6,04
Exemple 6 : Acide 4,4'-[l,10-décanediylbis (carbonylamino)] bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,12-dodécanedioique et composé décrit dans la préparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[l,10-décanediylbis(carbonyl- amino)Jbis(phénylboronique)
Point de fusion : 187- 197°C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N . calculé 65,72 7,72 5,1 1 trouvé 65.47 7,80 5.31
Stade B: Acide 4,4'-[l,10-décanedi lbis(carbon lamino)ibls(phény1boronique)
Point de fusion : 197-203°C
Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 61 ,57 7,32 5,98 trouvé 61.53 7,29 5,98
Exemple 7 : Acide 3,3'-[l,13-tridécanediylbis(carbonyIamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,15-pentadécanedioique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[l,13-tridécanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 124-128 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 67,14 8,19 4,74 trouvé 67,27 8,22 4,73
Stade B: Acide 3,3 '-[l,13-tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 207-210 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 . trouvé 63,95 8,18 5,28
Exemple 8 : Acide 3,3'-(l»15-pentadécanediylbisamino)bis(phénylboronique)
Le produit du titre est obtenu par traitement du composé obtenu au stade B de l'exemple 7
Exemple 9 : Acide 4,4'-[l,4-divinylènenaphtaIènediyIbis(carbonyIamino)]bis(phényl boronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide naphtalène- l ,4-diacrylique et composé décrit dans la préparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[l,4-divinylèneιιaphtalènediylbis-
(carbonylamino)Jbis(phénylboronique)
Point de fusion : 261-266 °C
Stade B: Acide 4,4 '-[l,4-divinylènenaphtalènediylbis(carbonylamino)]bis(phényl boronique)
Point de fusion : 272-276°C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 66.45 4.78 5.53 trouvé 66.37 4.70 5.64
Exemple 10: Acide 4,4'-[l,9-nonanediylbis(carbonyIamino)]bis(2-phényl-éthylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1, 1 1-undécanedioique et ester pinacol de l'acide 2-(4- aminophényI)-éthylboronique décrit dans la préparation D.
Stade A: Ester pinacol de l'acide 4,4'-[l,9-nonanediylbis(carbonylamino)]- bis(2-phényl-éthylboronique) Point de fusion : 158 °C Microanalyse Elémentaire :
% C % H % N calculé 69,44 8,97 4, 15 trouvé 69,53 8,91 4,30
Stade B: Acide 4.4'-f 1.9-i nonanediylbisf
Point de fusion : 152 °C
Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 63,56 7,90 5,49 trouvé 63,78 7.93 5,48
Exemple 11 : Acide 4,4'-[l,8-octanediyIbis(carbonylamino)]bis(2-phényl-éthylboronique)
Produits de départ: Chlorure de sebacoyle et ester pinacol de l'acide 2-(4-aminophényl)- éthylboronique décrit dans la préparation D.
Stade A : Ester pinacol de l'acide 4,4'-[l,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis (2-phényl-éthylboronique)
Point de fusion : 181 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 69.10 8.85 4,24 trouvé 68.80 8,82 4.19
Stade B: Acide 4,4'-[l,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis(2-phényl-éthylboronique)
Point de fusion : 161 °C
Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 62,93 7,72 5,65 trouvé 62,91 7,77 5,64
Exemple 12 : Acide 3,3'-[l,12-dodécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1.14-tétradécanedioique et ester 1.3-propanediol de l'acide 3-aminophénylboronique décrit dans la préparation B.
Stade A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[l,12-dodécanediylbis(carbonyl- amino)Jbis(phénylboronique)
Point de fusion : 141-143 °C
Stade B: Acide 3,3 '-[l,12-dodécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 206-210 CC Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 62.93 7,72 5.65 trouvé 62.36 7,71 5,43
Exemple 13 : Acide 3τ3,-[l'14-tétradécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1 , 16-hexadécanedioique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[l,14-tétradécanediylbis-
(carbonylamino)Jbis(phénylboronique)
Point de fusion : 125- 132 °C
Stade B: Acide 3,3 '-[l,14-tétradécanediylbis(carbonylamwo)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 210-214 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 64, 15 8,07 5.34 trouvé 63,43 7,77 5,18
Exemple 14 : Acide 3,3'-[l,ll-undécanediylbis(carbonylamino)]bis(phényIboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1 ,13-tridécanedioique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[l,ll-undécanediylbis
(carbonylamino)Jbis(phénylboronique)
Point de fusion : 134-141 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 66.22 7.89 4,98 trouvé 66, 16 7.74 5.00
Stade B: Acide 3,3 '-[l,ll-undécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 210-215 °C Microanalvse Elémentaire : % C % H % N calculé 62,27 7,52 5,81 trouvé 61,82 7,56 5,69
Exemple 15 : Acide 3,3'-[l>8-octanediyIbis(carbonyIamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de sebacoyle et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[l,8-octanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 156 °C Microanalyse Elémentaire :
% C % H % N calculé 64,64 7,36 5,38 trouvé 64,36 7,29 5,47
Stade B: Acide 3,3 '-[l,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 200 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 60,04 6,87 6,37 trouvé 59,60 6,69 6,32
Exemple 16 : Acide 3,3'-[l,10-décanediyIbis (carbonylamino)] bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,12-dodécanedioique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[l,10-décanediylbis(carbonyl- amino)Jbis(phénylboronique)
Point de fusion : 137- 140 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 65,72 7,72 5,1 1 trouvé 66,06 7,71 5,34
Stade B: Acide 3,3 '-[l,10-décanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 190 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 61,57 7,32 5.98 trouvé 61,39 7,35 6,06
Exemple 17 : Acide 4,4'-[l,9-nonanediylbis(carbonylarnino)]bis(phényIboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,11-undécanedioique et composé décrit dans la préparation A.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 4,4'-[l,9-nonanediylbis(carbonyl- amino)Jbis(phénylboronique)
Point de fusion : 180-186 °C Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 65,20 7,55 5,24 trouvé 65,03 7,51 5,45
Stade B: Acide 4,4' -[l, 9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 203-208 CC Microanalvse Elémentaire :
% C % H % N calculé 60,83 7,10 6,17 trouvé 60,37 7,27 6,20
Exemple 18 : Acide 3,3'-[l,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 1,1 1-undécanedioique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1 ,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[ 1 ,9-ιwnanediylbis(carbonyl- amino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 138- 144°C Microanalvse Elémentaire : % C % H % N calculé 65.20 7.55 5,24 trouvé 65.29 7,56 5,53
Stade B: Acide 3,3 '-[l,9-nonanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion : 203-208 °C Microanalyse Elémentaire :
% C % H % N calculé 60,83 7,10 6,17 trouvé 60,58 7,24 6,19
Exemple 19 : acide pentadécanedioique bis-([l,3,2]-benzo[d]diazaborolin-2-yl)-amide
On agite 1 nuit 200 mg (0,392 mmol) du produit obtenu dans le stade B de l'exemple 7 et 102 mg (0,94 mmol) d'orthophenylenediamine au reflux du benzène en éliminant l'eau formée par un système Dean-Stark. On filtre le précipité à température ambiante. Point de fusion : 229 °C Microanalvse Elémentaire : % C % H % N calculé 71,57 7,39 12,84 trouvé 71,86 7,45 12.37
Les composés décrits dans les exemples 20 à 26 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1.
Exemple 20 : Acide 3,3'-[l,16-hexadécanediyIbis(carbonylarnino)]bis(phény boronique)
Produits de départ: Chlorure de V acide- 1,18-octadécanedioique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[1,16-hexadécanediy Ibis (carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Point de fusion: 129- 133 °C
Stade B: Acide 3,3 '-[l,16-hexadécanediylbis(carbonylamino)J bis(phénylboronique)
Point de fusion: 230-233 °C Microanalvse Elémentaire:
% C % H % N calculé 65,24 8,39 5,07 trouvé 65,66 8,64 5,06
Exemple 21 : Acide 3,3' 1,4-dibι itylènebenzèr ιediylbis(ca bis(phén lboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide 5-[4-(4-Carboxy-butyl)-phényl]-pentanoique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[1,4-dibutylènebenzènediylbis
(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Stade B: Acide 3,3 '-[ 1 ,4-dibutylènebenzènediylbis(carbonylamino)J bis(phénylboronique)
Point de fusion: 204-210 °C Microanalvse Elémentaire: % C % H % N calculé 65,15 6,64 5.43 trouvé 65, 10 6,61 5.30
Exemple 22 : Acide 3,3'-[l,12-dodécanediylbis(carbonylamino)]bis(6- nitrophénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de V acide- 1, 14-tétradécanedioique et composé décrit dans la préparation E.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[1,12-dodécanediylbis (carbonylamino)Jbis(6-nitrophénylboronique)
Stade B: Acide 3,3 '-[l,12-dodécanediylbis(carbonylamino)]bis(6- n itroph énylboron iqu e)
Point de fusion: 225-231 °C
Microanalvse Elémentaire:
% C % H % N calculé 53,27 6, 19 9.56 trouvé 53,06 6,47 8,98
Exemple 23 : Acide 3,3'-rhexadécafluoro-l,8-octanedivlbi bis(phénylboronique)
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3'-[perfluoro-l,8- octanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Stade B: Acide 3,3 '-[perfluoro-l,8-octanediylbis(carbonylamino)] bis(phénylboroniqιιe)
Point de fusion: 296 °C
Microanalvse Elémentaire:
% C % H % N calculé 36,30 1,94 3,85 trouvé 36,29 2,24 3,92
Exemple 24 : Acide 3,3'-rperfluorc »-l,10-décan ediylbis(ca bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide-perfluoro-l .lO-décane dicarboxylique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de V acide 3,3 '-[perfluoro- 1,10- décanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Stade B: Acide 3,3 '-[perβuoro-l,10-décanediylbis(carbonylamino)] bis(phénylboronique)
Point de fusion: 288-290 °C
Exemple 25 : Acide 3,3'-(l,14-tétradécanediylbisamino)bis(phénylboronique)
Le composé du titre est obtenu par réduction avec BH3/THF. Point de fusion: 192-202 °C
Microanalvse Elémentaire:
% C % H % N calculé 36,30 1,94 3,85 trouvé 36.29 2,24 3,92
Exemple 26 : Acide 3,3'-f3,6,9-trioxaundécanedivlbis(car bis(phénylboronique)
Produits de départ: Chlorure de l'acide-3,6,9-trioxaundécanedioique et composé décrit dans la préparation B.
Stade A: Ester 1,3-propanediol de l'acide 3,3 '-[3,6,9-trioxaundécanedîylbis (carbonylamino)Jbis(phénylboronique)
Stade B: Acide 3,3 '-[3, 6,9-trioxaundécanediylbis(carbonylamino)] bis(phénylboronique)
Point de fusion: > 260 °C
Microanalvse Elémentaire:
% C % H . % N calculé 52,22 5,70 6,09 trouvé 52,07 5,67 6,02
Exemple 27 : N-(3-boroxy-phényl)-4-r3-(3-boroxv-phénvl butyramide
Exemple 28 : Dichlorhydrate de N-(3-boroxy-phényl)-3-{4-[2-(3-boroxy- phényIcarbamoyI)-éthyI]-piperazin-l-yl}-propionamide
Le composé du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 27
Produits de départ l ,4-Bιs(2-carboxyéthyl)pιpérazιne et composé décrit dans la préparation B
Point de fusion > 260 °C
Microanalvse Elémentaire
% C % H % N % C1 calculé 48,84 5,96 10,36 13,1 1 trouvé 48,60 6,00 10.88 12.76
Exemple 29 : Acide [3-(3-{10-f3-(3-boroxy-phényl)-uréido]-décyi}-uréido)-phényl]- boronique
Stade A: Ester 1,3-propanediol de V acide [3-(3-{10-[3-(3-boroxy-phényl)- uréido]-décyl}-uréido)-phényl]-boronique
A l'acide 1,12-dodécanedioique (500 mg, 2,17 mmol) en solution dans 50 ml d'acétonitrile et 0.72 ml (5,16 mmol) de triethylamine on ajoute le diphénylphosphoryl azide ( 1, 12 ml, 5,16 mmol) et on agite au reflux pendant lh 30. L'aminophénylboronate de la préparation B (835 mg, 4,71 mmol) est ajouté et on poursuit l'agitation au reflux pendant une nuit. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et la suspension est filtrée pour donner le produit du titre. Point de fusion: 155-157 °C
Stade B: Acide f3-(3-flO-f3-(3-borox\-phén\l)-uréidol-déc\ -uréido)- phénylj-boronique
Le produit du titre est obtenu par hydolvse de l'ester boronique du stade précédent selon la procédure du stade B de l'exemple 1.
Point de fusion: > 260 °C
Microanalyse Elémentaire:
% C % H % N calculé 57,86 7,28 ' 1 1,25 trouvé 57,75 7,37 1 1,10
Exemple 30 : Ester pinacol de l'acide 3,3'-[l,12-dodécanediyIbis(carbonylamino)]bis(6- nitrophénylboronique)
Exemple 31 : Acide 3,4'-[l,8-octanediyIbis(carboπylamino)]bis(phényl boronique)
Stade A : Méthylester de l'acide 9-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]carbamoyl-nonanoïque
Le composé du titre est obtenu par condensation du monométhylester de l'acide sébacique sur le composé obtenu dans la préparation H en présence de HATU. selon le protocole décrit dans l'exemple 27.
Stade B : Acide 9-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl) phényljcarbamoyl-nonanoïque
L'ester carboxylique obtenu au stade A est saponifié par de la potasse dans du méthanol pour conduire au composé du titre.
Stade C : Ester 1,3-propanediol et pinacol de l'acide 3,4'-[l,8- octan ediylbis (carbonylam ino)]bis (ph énylboron ique)
On procède comme dans le stade A à partir du composé obtenu au stade B et du composé de la préparation A.
Stade D : Acide 3,4'-[l,8-octanediylbis(carbonylamino)] bis(phénylboronique)
On procède comme dans le stade B de l'exemple 1.
Exemple 32 : Acide 3,3'-[l,8-octanediylbis(carbonylamino)]bis[(4-nitrophényl) (phényl)boronique]
On procède comme dans l'exemple 31 à partir des composés obtenus dans les préparations E et H.
Exemple 33 : Acide 3-[(3-dihydroxyphénylborane-carbamoyl)-tétradécanoyl-N- méthyl-amino]-phényl boronique
On procède comme dans l'exemple 31 à partir des composés obtenus dans les préparations H et F.
Exemple 34 : Acide 3,3'-[l,13-tridécanediylbis(carbonyl-N-méthyl-amino)]bis(phényl boronique)
On procède comme dans l'exemple 1 à partir du composé obtenu dans la préparation F.
Exemple 35 : Acide 3-[4-dihydroxyphénylborane carbamoyl)-nonanoyl-N-méthyl- amino]-phényléthyI boronique
On procède comme dans l'exemple 31 à partir des composés obtenus dans les préparations G et A.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
Exemple A : Cytotoxicité des composés de l'invention
Quatre lignées cellulaires ont été utilisées :
- 1 leucémie murine, L 1210,
- 1 carcinome épidermoïde humain, A 431,
- 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP, - 1 sarcome murin réticulaire M 5076.
Les cellules sont cultivées dans un milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal. 2mM de glutamine. 50 unités/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'HEPES (pH = 7,4).
Les cellules sont répartis dans des microplaques et exposées aux composés de l'invention. Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L 1210). 3 jours (CEAP), et 4 jours (A 431 , M 5076). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W. G., Gazdar A. F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, ( 1987)). Ce test a montré que les composés de l'invention sont démunis de pouvoir cytotoxique sur les trois lignées tumorales étudiées (L 1210, M 5076, A 431 ). Les IC50 : concentrations en produit testé qui inhibent à 50% la prolifération des cellules traitées sont comprises entre 100
et 750 μM.
Par contre, ils sont particulièrement puissants pour inhiber la prolifération des cellules endothéliales.
Exemple B : Inhibition de la croissance tumorale in vivo dans le sarcome M 5076 chez la souris
Les cellules malignes (106 / souris) sont inoculées au jour 0 par voie sous-cutanée pour former un nodule tumoral. Les souris sont ensuite distribuées au hasard en groupes traités/témoin (12 souris/groupe). Les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale du jour 1 au jour 12. L'inhibition de la croissance tumorale (1er) est évaluée le 13ème jour selon le calcul suivant :
Les composés de l'invention ont montré une excellente inhibition de la croissance tumorale sans effet toxique associé.
Exemple C : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg d'acide 3.3'-[l, 13-tridécanediylbis(carbonylamino)]bis(phénylboronique)
Composé de l'exemple 7 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé : 10 g Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g
Claims
1. Composé de formule (I)
R|, R2, R'i, R'2. identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C|-C6) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy, un groupement nitro ou un groupement trihalogénométhyle, ou R|, R2, (respectivement R'i, R'2) forment ensemble, avec le noyau benzénique qui les porte un groupement naphtyle ou anthracényle,
X représente C=T, SO2, CH2 ou le groupement X-Aj-X représente C-NH-A,-NH-C
T T
Y. Y', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou un groupement NR4 (dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle(C|-C6)linéaire ou ramifié),
Ai représente une chaîne alkylène (C|-C2o) linéaire ou ramifiée comportant de 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, un atome de soufre ou par l'un quelconque des groupements suivants : - CF2, - phénylène substitué ou non,
- naphtylène substitué ou non,
- anthracénvlène substitué ou non,
- cycloalkylène (C3-C7),
dans lequel A5 représente -(CH-,)
(dans lequel m représente O, 1 ou 2), -(CH = CH)- ou S(O) où p vaut 0, 1 ou 2.
S, S(O)
(dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié),
dans lequel q, q', identiques ou différents,
représentent 0, 1 ou 2,
dans lequel Z est tel que défini précédemment,
- pipérazinediyle- 1 ,4 ,
A , Ai, identiques ou différents, représentent une liaison simple ou un groupement alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
A4, A '4. identiques ou différents, représentent :
• une liaison simple, « un groupement alkylène (C|-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C|-C6) liénaire ou ramifié ou oxo,
• ou -CH=CH- ,
Ri, R'i, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ct-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements Y-Ri (ou Y'-R'i) avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule
Y Y / \ / \
D B (respectivement D B ) où D représente un groupement alkylène
Y Y'
(C2-C6) linéaire ou ramifié, et Y (respectivement Y') a la même signification que
Y Y / \ / \ précédemment, ou un polycycle de formule Ar B (respectivement Ar B )
\ / \ /
Y Y' dans laquelle Ar représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C|-
C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C|-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxy, et Y (respectivement Y') a la même signification que précédemment,
Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que lorsque Y-R3 et Y'-R'3 représentent simultanément un groupement OH, Ri, R2, R'i, R'2) Ra et Rb représentent simultanément un atome d'hydrogène, X représente un groupement C=O et A , A3, Aj et A' représentent simultanément une simple liaison, alors Ai ne peut représenter un groupement (CH2) ,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CO.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente SO2.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CH2.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X-Ai-X représente CONH-Ai- NHCO.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que Ai représente un groupement alkylène (C|-C2o) linéaire ou ramifié.
7. Composé de formule ( I) selon la revendication 1 dans lequel A| représente une chaîne alkylène (C1-C20) linéaire ou ramifiée comportant 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont remplacés par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupement CF2, phénylène, naphtvlène, cycloalkylène (Cι-C ), pipérazinedryle-1,4,
_ (où Z est tel que défini dans la revendication 1 ). ou
(où lequel Ar est tel que défini dans la revendication 1 ).
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A4 et A' représentent une liaison simple ou un groupement (CH2)2.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Ri, R2, R'i, R'2, Ra et Rb représentent simultanément un atome d'hydrogène.
10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A2 et A3 représentent une liaison simple.
11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel X représente un groupement CO, A2 et Ai représentent une liaison simple et Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène.
12. Composé de formule (I) selon la revendication 1. dans lequel X représente un groupement
CO, A2 et A3 représentent une liaison simple, Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène et Ai représente un groupement alkylène (C1-C20) linéaire ou ramifié.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel X représente un groupement CO. A2, A3, A4 et A'4 représentent une liaison simple. Ra, Rb, Ri, R , R'i, R'2 représentent un atome d'hydrogène, Ai représente un groupement alkylène (C|-C2o) linéaire ou ramifié, et Y-R et Y'-R'3 représentent un groupement OH.
14 Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est I acide 3,3 -[ 1.13- tπdécanedιylbιs(carbonylamιno)]bιs(phénylboronιque)
15. Procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une amine de formule (II)
O avec l'atome de bore qui les porte forment un cycle de formule D B où D représente
O
O
/ \ un groupement alkylène (C0-C_r) linéaire ou ramifié, ou un polycycle de formule Ar B
~ \ /
O où Ar est tel que défini dans la formule (I), que l'on fait réagir .
- en présence d'un agent de couplage sur un équivalent d'un composé de formule (III)
HO - X' - A, - X' - ORe (HJ) dans laquelle X' représente un groupement CO ou un groupement SO2. A| a la même signification que dans la formule (I), et R6 représente un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié,
- ou en chauffant sur un équivalent d'un composé de formule (111')
N3-CO-A,-X'-OR6 (III") dans laquelle Ai, X' et R6 sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé de formule (IV)
^ CO-O-CO^ (vi) dans laquelle Ai est tel que défini précédemment, composé de formule (V) que l'on fait réagir, après transformation en azide correspondant, lorsque X' représente un groupement CO, ou directement lorsque X' représente un groupement CO ou SO2, en présence d'un agent de couplage, sur un composé de formule (II') :
(I/a)
dans laquelle R|, R2, R'i, R' , R31, R'31, Ra, Rb, A1 A2, A , A'4 et X" sont définis de la même façon que précédemment, composés de formule (I/a) pouvant être obtenus, dans le cas particulier de dérivés symétriques, par action d'un composé de formule (II) ou (II') en présence d'une base sur Vi équivalent d'halogénure de formule (VII) :
Hal - X' - A, - X' - Hal (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et X' et A| ont la même signification que précédemment, ou par action d'un composé de formule (E) ou (II') après chauffage en présence d'lΛ équivalent
d'un composé de formule (VIF) :
N3-CO-A1-CON3 (VIF) dans laquelle Ai est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (I/a) que l'on hydrolyse en milieu basique en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I),
acide boronique pouvant être monoesterifié par chauffage dans un alcool ou sur lequel on condense les diamines de formule (IV) :
/ NH-R4
G. \
NH-R, (IV)
dans laquelle R4 a la même définition que dans la formule (I) et G représente un groupement D tel que défini précédemment ou un groupement Ar tel que défini dans la formule (I),
pour obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
l'ensemble des composés (I/a), (I/b) et monoesters et acides correspondants pouvant subir, lorsque X" représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composés aminés correspondants (I c), cas particulier des composés de formule (I) :
l'ensemble des composés (I/a), (I/b), et monoesters et acides correspondants pouvant être soumis lorsque X" représente un grouepment CO ou CONH au réactif de Louvesson pour obtenir les thisamides et thiourees (I/d) correspondantes, cas particulier des composés de formule (I) :
S S
l'ensemble des composés I/a, I/b, I/c et I/d, et monoester ou acide boronique correspondants, formant l'ensemble des composés de l'invention :
- qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
- dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 utiles en tant qu'inhibiteurs d'angiogenèse dans la croissance des tumeurs solides, lors du développement des métastases ainsi que dans les rétinopathies diabétiques.
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