KR20120105041A - 시클로필린의 신규 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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쟝-프랑수와 귀슈
리오넬 꼴리앙드르
아킴 아메드-벨카?
쟝-미셸 빠우로츠스키
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인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔)
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Abstract

본 발명은 바이러스 병리 또는 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 용도의 하기 식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00132

식 중:
- n은 0, 1 또는 2이고;
- A는 특히 CH 또는 N이고;
- X는 특히 CO, SO2, CS이고, R1은 특히 H이고,
- R2는 식 NR3R4 또는 OR5의 기이고, R3 및 R4는 특히 H이고, R5는 알킬기이고,
- R6은 특히 H 또는 알킬기이고,
- R7은 특히 아릴기임.

Description

시클로필린의 신규 억제제 및 이의 용도{NEW INHIBITORS OF CYCLOPHILINS AND USES THEREOF}
본 발명은 시클로필린의 신규 억제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
시클로필린(또는 Cyp)은 단백질의 이뮤노필린 군에 속하며, 여기에는 특히 시클로필린 A(CypA), 시클로필린 B(CypB) 및 시클로필린 D(CypD)가 포함된다. 이러한 편재성의 세포 단백질은 시스-트랜스 프롤릴 이성질화효소(PPIase) 활성을 가지며(Fischer, G., H. Bang, and C. Mech. 1984. Determination of enzymatic catalysis for the cis-trans-isomerization of peptide binding in proline-containing peptides. Biomed. Biochim. Acta 43:1101-1111), 이는 단백질 폴딩에 관여하고 세포내 수송에서 샤페론으로서 기능하는 것으로 여겨진다(Snyder, S. H., and D. M. Sabatini. 1995. Immunophilins and the nervous system. Nat. Med. 1:32-37). 또한, 시클로필린은 트리코데르마 폴리스포룸에 의해 생성되는 시클릭 운데카펩티드 군인 시클로스포린(Dreyfuss, M., E. Harri, H. Hoffmann, H. Kobel, W. Pache, and H. Tscherter. 1976. Cyclosporin A and C. New metabolites from Trichoderma polysporum. Eur. J. Appl. Microbiol. 3:125-133)에 대한 세포내 수용체 분자인 것으로 알려져 있다(Handschumacher, R. E., M. W. Harding, J. Rice, R. J. Drugge, and D. W. Speicher. 1984. Cyclophilin: a specific cytosolic binding protein for cyclosporin A. Science 226:544-546). 시클로필린에 대한 시클로스포린의 결합은 이성질화효소 활성의 차단을 야기한다.
이러한 시클로필린은 HIV 감염을 포함하는 다수의 질환들에 대한 약물 표적으로서 알려져 있다(J. Luban et al., Cell, 1993, 73, 1067-1078; Daelemans et al., Antiviral Res. 2009 Oct 24), malaria (Bell et al., Int J Parasitol 2005) and ischemia (Yang Y, Moir E, Kontopidis G, Taylor P, Wear MA, Malone K, Dunsmore CJ, Page AP, Turner NJ, Walkinshaw MD. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Nov 30;363(4):1013-9).
공지된 시클로필린 억제제들 중에서, [D-MeAla]3-[EtVal]4-시클로스포린(이는 또한 Debio 025라고도 알려져 있음 - Debiopharm), 및 NIM811([MeIle]4-시클로스포린 - Novartis)이 언급될 수 있다. 상기 화합물 Debio 025는 시클릭 운데카펩티드이며, 이는 특히 Wenger 등에 의해 WO 00/01715에 보고되어 있다(CAS 등록번호 254435-95-5). 상기 화합물 NIM811은 시클릭 운데카펩티드이며, 이는 특히 Ko 등에 의해 EP 0　484　281에 보고되어 있다.
이와 같이 공지된 억제제들은 분자량이 높은 분자들이다.
본 발명의 목적은 약학적 프로파일이 개선된 인간 시클로필린 A, B 및 D와 같은 시클로필린(cyclophilin)의 신규한 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 분자량이 낮고 경구 투여에 적합한 시클로필린의 신규한 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 각각의 시클로필린에 대해 선택적 억제 활성을 갖는 시클로필린의 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체에 관한 것이며, 이의 용도는 바이러스 병리상태 또는 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
식 중:
- n은 0, 1, 2 또는 3이고;
- A는 CH 또는 N이거나, 또는 A는 C이고, R1, R2 및 CO와 함께 5 내지 20개의 원자(치환될 수 있음)를 함유하는 헤테로시클릴기를 형성하고;
- X는 CO, SO2 또는 CS이고;
- R1은 H, 알킬기 및 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬기 또는 아르알킬기는 치환될 수 있으며,
- R2는 식 NR3R4 또는 OR5의 기이고,
여기서,
· R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, ORa, 알킬기, 아르알킬기 및 아릴기로부터 선택되고, Ra는 H, 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4는 R3 및 R4를 갖는 질소 원자와 함께 5 내지 20개의 원자(치환될 수 있음)를 함유하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고,
· R5는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되고, 여기서 R5는 R5를 갖는 산소 원자와 함께 5 내지 20개의 원자(치환될 수 있음)를 함유하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
- R6은 H 또는 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 20 내지 30개의 원자, 바람직하게는 25 내지 30개의 원자의 헤테로시클릴기를 형성할 수 있거나, 또는 R1과 함께 10 내지 30개의 원자의 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
- R7은 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클릴기, NHPh 및 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, A가 N인 경우, R1 및 R2는 A 및 CO와 함께 5 내지 20개의 원자(치환될 수 있음)를 함유하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있음.
"알킬"(또는 "Alk")은 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. "분지형"은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 선형 알킬 사슬에 첨부되어 있다는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자를 의미한다. 알킬은 하나 이상의 "알킬기 치환기"로 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고 예컨대 할로, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 카복시가 포함된다.
"할로"(또는 "Hal")는 주기율표의 17족의 원자들(할로겐)을 나타내며, 여기에는 특히 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴기(치환될 수 있음)에 의해 대체된 알킬 부분을 나타낸다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예에는 벤질 및 9-플루오레닐 기가 포함된다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬"에는 3 내지 12개의 탄소를 가지며 포화된 시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 기가 포함되며, 여기서 치환가능한 임의의 고리 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 시클로알킬 부분의 예에는 시클로헥실 및 아다만틸이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
"아릴"은 방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리계를 나타내며, 여기서 치환가능한 임의의 고리 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴 부분의 예에는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴"은 비방향족 3-10원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 모노시클릭인 경우 1-3개의 헤테로원자를 가지고, 비시클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자를 가지고, 또는 트리시클릭인 경우 1-9개의 헤테로원자를 가지고, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며(예컨대, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 각각 탄소 원자 및 1-3개, 1-6개 또는 1-9개의 헤테로원자 N, O 또는 S), 여기서 치환가능한 임의의 고리 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 나타내며, 여기서 모노시클릭인 경우 1-3개의 헤테로원자를 가지고, 비시클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자를 가지고, 또는 트리시클릭인 경우 1-9개의 헤테로원자를 가지고, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며(예컨대, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 각각 탄소 원자 및 1-3개, 1-6개 또는 1-9개의 헤테로원자 N, O 또는 S), 여기서 치환가능한 임의의 고리 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
(헤테로)아릴기 또는 (헤테로)시클릴기로서 언급될 수 있는 것은 하기와 같다:
Figure pct00002
Figure pct00003
- A1, A2 및 A3 중에서 하나의 원자는 N을 나타내고, A1, A2 및 A3 중에서 다른 2개의 원자들은 CH를 나타내고,
- Rf는 H 또는 알킬기이며,
- Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh 및 Ri는 서로 독립적으로 하기의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
· H,
· 할로겐, 예컨대 I, Br, Cl 또는 F,
· 알킬기, 여기서 상기 알킬기는 특히 구아니디닐, 할로겐, 알케닐 또는 알키닐 기, 아릴기, CORα, COORα, SRα, ORα 또는 NRαRβ 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, Rα 및 Rβ는 서로 독립적으로 H, 알킬기 또는 아릴기를 나타냄,
· -CHO,
· -CN,
· -NO2,
· 페닐,
· (헤테로)아릴 또는 헤테로시클릴(치환될 수 있음),
· -SRα, ORα, -NRαRβ, -CONRαRβ 및 -NHCORα, Rα 및 Rβ는 상기 정의된 바와 같음.
"알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 나타낸다.
"치환기"는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 기의 임의의 원자에서 "치환되는" 기를 나타낸다. 적절한 치환기에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, SO3H, 설페이트, 포스페이트, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 카복실, 옥소, 티옥소, 이미노(알킬, 아릴, 아르알킬), S(O)n 알킬(여기서, n은 0-2임), S(O)n 아릴(여기서, n은 0-2임), S(O)n 헤테로아릴(여기서, n은 0-2임), S(O)n 헤테로시클릴(여기서, n은 0-2임), 아민(모노-, 디-, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 이의 조합), 에스테르(알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬), 아미드(모노-, 디-, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 이의 조합), 설폰아미드(모노-, 디-, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 이의 조합), 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로시클릴 및 비치환된 시클로알킬이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
아릴기 또는 헤테로아릴기에서 바람직한 치환기는 아미노, 아민, 알콕시, 할로, 퍼플루오로알킬, 예컨대 CF3, 헤테로시클릴, 아미드 및 에스테르이다.
"아실"은 알킬카보닐, 시클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로시클릴카보닐 또는 헤테로아릴카보닐 치환기를 나타내며, 이는 치환기에 의해 추가적으로 치환될 수 있다.
"옥소(oxo)"는, 탄소에 부착될 때 카보닐을 형성하고, 질소에 부착될 때 N-옥시드를 형성하고, 황에 부착될 때 설폭시드 또는 설폰을 형성하는, 산소 원자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알케닐"에는 2 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 갖는, 부분 불포화, 비방향족, 탄화수소 기가 포함된다.
본원에서 사용되는 "알키닐"에는 2 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 가지며, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 불포화, 비방향족, 탄화수소 기가 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성 또는 라세믹 형태로 분리될 수 있다. 라세믹 형태의 분할에 따르거나 또는 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 따르는 것과 같은 광학적 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는다면, 화합물의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세믹 형태 및 모든 기하학적 이성질체 형태가 의도된다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 염을 말한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있는 반면, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 리뷰를 위해 문헌 Berge, et al.((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1)이 참조된다. "무독성의 약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 무독성의, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 또는 무기 또는 유기 염기에 의해 형성된 무독성 염을 말한다. 예를 들어, 상기 염에는 염산, 히드로브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 것이 포함된다.
본 발명의 화합물은 시클로필린 A, B 및 D 의 억제제이다.
시클로필린은 암(Iwona Ciechomska et al., Int J Cancer, 2005, 117, 59-67; Michael D Schneider, Sci STKE, 2005, pe26; and Alexis Schubert and Stefan Grimm, Cancer Res, 2004, 64, 85-93), 플라비바이러스에 의해 유발되는 질환(뎅기, 황열병, 웨스트 나일 바이러스 열 등)(Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3226-35. Epub 2009 May 18), 탈모(Iwabuchi et al., Journal of Dermatological Science 1995, 9, 64-69), 신경퇴행성 질환(Waldmeier et al., Curr Med Chem, 2003, 10, 1485-1506; P. G. Sullivan and M. B. Thompson and S. W. Scheff, Exp Neurol, 1999, 160, 226-234; 및 Heng Du et al., Neurobiol Aging, 2009) 또는 C형 간염(Robert Flisiak and Jean-Maurice Dumont and Raf Crabbe, Expert Opin Investig Drugs, 2007, 16, 1345-1354; Robert Flisiak et al., Hepatology, 2008, 47, 817-826)을 비롯한 많은 질환에서 효과적인 약물 표적인 것으로 알려져 있다.
특히, 시클로필린 A는 비-소세포 폐암에서 효과적인 약물 표적인 것으로 알려져 있다(Howard et al., Cancer Res. 2005, 65(19), 8853-60; and Campa et al., Cancer research 2003, 63, 1652-1656). 이뮤노필린
바이러스 병리 또는 감염으로서, 뎅기, 암(특히, 유방암, 폐암, 췌장암, HCC(간세포 암종) 및 구강 평편 세포 암종), HIV 감염, 신경퇴행성 질환 또는 C형 간염을 언급할 수 있다. 또한, 식 (I)의 화합물은 탈모 뿐만 아니라 말라리아, 황열병 또는 웨스트 나일 바이러스 열의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료하기" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 예방 또는 이러한 진행을 반전, 완화, 억제하는 것을 의미한다.
"신경퇴행성 질환"은 명세서에서 전반적으로 중추 신경계에 대한 손상에 의해 야기되고 뉴런 사멸에 의해 확인될 수 있는 질환을 식별하기 위해 사용된다. 또한, 본원에서 사용되는 "신경퇴행성 질환"은 p-53 매개 세포주기 파기 및 세포자멸사와 연관되는 "신경퇴행성 질환"을 나타낸다. 예시적인 신경퇴행성 질환에는 HIV-연관 치매, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 및 픽 질환이 포함된다.
본원에서 사용되는 "신경퇴행성 질환"은 뉴런 세포 사멸을 특징으로 하는 질환을 의미하는 것으로 여겨질 것이다. 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 뉴런 세포 사멸은 종종 뉴런 기능이상이 때때로 수년 선행된다. 따라서, "신경퇴행성 질환"은 뉴런 기능이상 및 결국은 뉴런 세포 사멸을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 포함한다. 종종 신경퇴행성 질환은 또한 뉴런 사멸 영역에서의 증가된 신경교증(예를 들어, 별아교세포증 또는 마이크로신경교증)을 특징으로 한다. 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 세포 사건은 종종 행동 변화(예를 들어, 사고 및/또는 기억의 퇴보) 및/또는 움직임 변화(예를 들어, 떨림, 운동실조, 자세 변화 및/또는 경직)로서 드러난다. 신경퇴행성 질환의 예에는, 예를 들어 FTLD, 근위축성 측삭 경화증, 운동실조(예를 들어, 척추소뇌 운동실조 또는 프리이드라이히 운동실조), 크로이츠펠트-야콥 질환, 폴리글루타민 질환(예를 들어, 헌팅톤 질환 또는 척추 연수 근육 위축), 할러보르덴-슈파츠 질환, 특발 비틀림 질환, 루이 소체 질환, 다발 계통 위축, 신경유극적혈구증가 증후군, 올리브다리소뇌 위축, 펠리체우스-메르츠바허 질환, 진행성 핵상 마비, 척수공동증, 기운목, 척수 근육 위축 또는 트리뉴클레오티드 반복 질환(예를 들어, 유약 X 증후군)이 포함된다.
화합물은 종양, 예컨대 관상동맥 재협착 및 신생물 질환, 특히 결장 암종, 가계성 대장폴립증 암종 및 유전적 비-폴립증 결장직장 암, 전립선 암종, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 골수 백혈병(AML), 만성 골수 백혈병(CML), 간세포 암종, 신경모세포종, 창자 암종, 직장 암종, 결장 암종, 식도 암종, 입술 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 침샘 암종, 위 암종, 선암종, 갑상샘 수질 암종, 유두상 갑상샘 암종, 신장 암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁체 암종, 자궁내막 암종, 융모 암종, 췌장 암종, 정소 암종, 유방 암종, 방광 암종, 뇌 종양, 예컨대 교모세포종, 별아교세포종, 수막종, 속질모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T-세포 백혈병 림프종, 간세포 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막박리 흑색종, 고환종, 횡문근육종, 두개인두종, 뼈육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉육종 및 형질세포종의 치료에 유용할 수 있다.
식 (I)을 갖는 본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약학 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 수의과 및 인간 용도 모두를 위해, 본 발명에 따라 유용한 약학 조성물은 상기 정의된 화학식 (I)을 갖는 하나 이상의 화합물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료 성분과 함께 포함한다.
특정의 바람직한 구현예에서, 조합 요법에 필수적인 유효 성분이 동시 투여를 위해 단일 약학 조성물에 조합될 수 있다.
조성물, 담체, 희석제 및 시약을 언급할 때 본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한" 및 이의 문법적 변형은, 상호교환적으로 사용되며 원치않는 생리적인 영향, 예컨대 메스꺼움, 어지러움, 구토 등을 발생시키지 않으면서 포유류에 투여할 수 있는 물질을 나타낸다.
내부에 용해된 또는 분산된 유효성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조는 당업계에서 잘 이해되며, 제형에 근거해 제한될 필요는 없다. 전형적으로 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로 주사가능하게 제조되나, 사용 전 액체 중의, 용액, 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 유화될 수 있다. 특히, 약학 조성물은 고체 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 알약, 분말, 당의정 또는 과립으로 제형화될 수 있다.
비히클 및 비히클 내 활성성분의 함량의 선택은 일반적으로 활성 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 특정 투여 방식 및 약품 관행에서 관찰하고자 하는 조항에 따라 결정된다. 예를 들어, 부형제, 예컨대 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및, 윤활제, 예컨대 마그네슘 실리케이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크와 조합된 특정 복합 실리케이트가 정제 제조에 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위해서는, 락토오스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액이 사용되는 경우, 이들은 특정 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 작용제를 함유할 수 있다. 희석제, 예컨대 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
약학 조성물은 구강, 직장, 비강, 경구, 눈, 설하, 경피, 직장, 국소, 질, 비경구(피하, 동맥내, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외를 포함), 낭내 및 복강내를 비롯한 국소 또는 전신 투여에 의해 인간 및 동물에 적합한 제형으로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어 수령자의 조건에 따라 달라질 수 있다는 것이 인식될 수 있을 것이다.
제형은 약학계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 단위 투여량 형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 유효 성분을 하나 이상의 부속 성분으로 구성된 담체와 결부시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 유효 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 두가지 모두와 균일하고 긴밀하게 결부시킨 다음, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
단일 또는 분할 투여량으로 대상에 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 예를 들어 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg/day의 양일 수 있다. 투여량 단위 조성물은 일일 투여량을 구성하는데 사용될 수 있다면 이의 약수에 해당하는 양을 함유할 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 흡수 및 배출 속도, 다른 약물과의 병용 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 다를 것으로 이해될 것이다.
특정 구현예에 따르면, R6은 R1과 함께 10 내지 30개 원자의 헤테로시클릴기를 형성할 수 있다. 이러한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 R1 및 -CH(R6)-NH-X-NH-A-로부터 형성된 분자내 고리를 함유한다.
특히 바람직한 구현예에 따르면, R7은 아릴기, 헤테로아릴기, -NHPh, 헤테로시클릴기 및 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, R7이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 경우, 하나 이상의 NH2 기에 의해 치환된다.
또다른 바람직한 구현예에 따르면, R7은 아릴기, 헤테로아릴기, -NHPh, 헤테로시클릴기 및 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이는 하나 이상의 NH2 기에 의해 치환된다.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R1은 OH에 의해 치환된 알킬기, 특히 식 -(CH2)p-OH의 기이며, 여기서 p는 1 내지 12의 정수이다.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R3 및 R4는 R3 및 R4를 갖는 질소 원자와 함께 하기의 식을 갖는 기를 형성한다:
Figure pct00004
식 중, R은 H 또는 치환기, 특히 알킬(최종적으로 치환된 것), 아릴(최종적으로 치환된 것), 아미노, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기임.
바람직하게는, R은 아릴기(최종적으로 치환됨)이다. 특히, R은 하기 식을 갖는 기이다:
Figure pct00005
식 중, R'은 치환기, 특히 히드록시, 아릴, 알콕시 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된 치환기에 의해 최종적으로(eventually) 치환된 알킬기임.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R3은 에틸이고, R4는 -O-알킬아릴 및 알킬(헤테로)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬(헤테로)아릴기는 최종적으로 치환된 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R3은 에틸이고, R4는 최종적으로 치환된 벤질기이다. 바람직하게는, 상기 벤질기는 알콕시, 할로겐 및 알킬카보닐로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환기에 의해 치환된다.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R3은 에틸이고, R4는 -CH2-(헤테로)아릴, 바람직하게는 최종적으로 치환된 벤질이다. 바람직하게는, 상기 벤질기는 알콕시, 할로겐, 알킬카보닐, 니트로, 히드록시 및 알킬 에스테르로부터 선택된 하나 또는 둘의 치환기에 의해 치환된다.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R3 및 R4는 R3 및 R4를 갖는 질소 원자와 함께 하기 식을 갖는 기를 형성한다:
Figure pct00006
식 중, n은 0, 1 또는 2이고, R은 H 또는 아릴(최종적으로 치환된 것)이고, 바람직하게는 최종적으로 치환된 페닐임.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R7은 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R7은 아릴기(치환될 수 있음)이다. 바람직하게는, 상기 치환기는 헤테로시클릴, 아미노, 할로, 아민, 알콕시, 퍼플루오로알킬, 예컨대 CF3, 아미드 및 에스테르이다.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R7은 아릴기 또는 헤테로아릴기(치환될 수 있음)이다. 바람직하게는, 상기 치환기는 헤테로시클릴, 아미노, 할로, 아민, 알콕시, 퍼플루오로알킬, 예컨대 CF3, 아미드 및 에스테르이다.
유리한 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, R7은 헤테로시클릴기, 특히 5 내지 10개의 원자를 함유하는 헤테로시클릴기이며, 이는 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 치환기는 알킬, 아릴 및 아르알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (II)를 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (II)]
Figure pct00007
식 중:
- X, A, R1, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고,
- R8은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알콕시(-S-알킬), 아실 기, 특히 알킬카보닐 기 및 헤테로아릴 기, 특히 푸라닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴 기, 더욱 특히 2-푸라닐, 5-옥사졸릴 및 3-이속사졸릴 기로 이루어진 군으로부터 선택됨.
식 (II)에서, R8은 또한 -CH2-NH-C(=NH)NH2 기를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 식 (III)를 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (III)]
Figure pct00008
식 중, R4 및 R'a는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
유리한 구현예에 따르면, R'a는 알킬기이며, 이는 아릴(치환될 수 있음), 헤테로아릴, COOR(여기서, R은 알킬 또는 아릴 기임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 상기 알킬 또는 아릴 기는 치환가능하다.
바람직하게는, 상기 식 (III)에서, R4는 알킬이고, 바람직하게는 에틸이다.
또한, 본 발명은 R'a가 (CH2)nR9이고, n이 0, 1 또는 2이고, R9가 O-페닐, 페닐 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐, 특히 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 2-피라지닐인, 식 (III)의 화합물에 관한 것이다. R9가 페닐인 경우, 상기 페닐기는 상기 언급된 바와 같은 용도를 위해 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 Hal, 알콕시, 예컨대 OMe, NO2, OPh, 알킬카보닐, 예컨대 COMe, OBn 및 COOAlk, 예컨대 COOEt로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는, 식 (III)에서, R'a는 (CH2)nCOR10이고, 여기서 R10은 O-알킬, O-페닐, 페닐(치환될 수 있음), CH2COOAlk, 예컨대 CH2COOEt이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 군은 R4가 알킬이고, R'a가 (CH2)nR9이고, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같은, 상기 식 (III)의 화합물로 구성된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 또다른 군은 R4가 알킬이고, R'a가 (CH2)nCOR10이고, R10 및 n은 상기 정의된 바와 같은, 상기 식 (III)의 화합물로 구성된다.
또한, 본 발명은 하기 식 (IV)를 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (IV)]
Figure pct00009
식 중, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, R3은 바람직하게는 알킬기, 예컨대 에틸이고, R4는 바람직하게는 (헤테로)아릴기임.
특정 구현예에 따르면, 식 (IV)에서, R4는 페닐, 피리디닐, 특히 2- 또는 3-피리디닐, 피라지닐, 특히 2-피라지닐, 피리미디닐, 특히 5-피리미디닐, 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R4가 페닐인 경우, 상기 페닐기는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 알킬카보닐, 예컨대 COMe, 및 CH2COOAlk, 예컨대 CH2COOMe 및 CH2COOEt로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
R4가 피리디닐인 경우, 상기 피리디닐기는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 알콕시기, 예컨대 OMe로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
R4가 피리다지닐인 경우, 상기 피리다지닐기는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 -S-Alk, 예컨대 SCH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 식 (IV-1)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (IV-1)]
Figure pct00010
식 중, R"은 OH, 헤테로시클릴(최종적으로 치환된 것임), 예컨대 N-페닐-피페라지닐, 알콕시, 아릴, 예컨대 페닐, O-알킬아릴, 예컨대 벤질옥시, 아릴옥시, 예컨대 페녹시로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (IV-2)를 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (IV-2)]
Figure pct00011
식 중, R은 할로겐, 예컨대 Cl, 알콕시, 예컨대 메톡시, 및 알킬카보닐, 예컨대 COMe로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (IV-2)를 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (IV-2)]
Figure pct00012
식 중, R은 히드록시, 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl, 알콕시, 예컨대 메톡시, 알킬카보닐, 예컨대 COMe, 니트로, 및 알킬 에스테르, 예컨대 COOEt로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (V)를 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (V)]
Figure pct00013
식 중, R1, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
또한, 본 발명은 하기 식 (V-1)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (V-1)]
Figure pct00014
식 중, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, n은 0 또는 1임.
또한, 본 발명은 R3 및 R4가 R3 및 R4를 갖는 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 하나 이상의 질소 원자, 최종적으로 또한 하나의 다른 질소 원자 및/또는 하나의 산소 원자를 함유하는 6개 원자의 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 치환될 수 있고, 특히 COOAlk 기, 바람직하게는 COOEt 기에 의해 치환될 수 있는, 식 (V) 또는 (V-1)의 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다.
바람직하게는, 식 (V) 또는 (V-1)에서, R3은 알킬이고, R4는 페닐 또는 OBn이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (VI)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (VI)]
Figure pct00015
식 중, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
또한, 본 발명은 R3 및 R4가 R3 및 R4를 갖는 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 하나 이상의 질소 원자, 최종적으로 또한 하나의 다른 질소 원자 및/또는 하나의 산소 원자를 함유하는 6개 원자의 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 치환될 수 있고, 특히 COOAlk 기, 바람직하게는 COOEt 기에 의해 치환될 수 있는, 식 (VI)의 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다.
또한, 본 발명은 R3이 알킬이고, R4가 페닐 또는 OBn인, 식 (VI)의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (VII)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (VII)]
Figure pct00016
식 중, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
R8은 헤테로아릴기, 특히 푸라닐, 옥사졸릴, 및 이속사졸릴 기로부터 선택된 헤테로아릴기이며, 더욱 특히 R8은 2-푸라닐, 5-옥사졸릴 및 3-이속사졸릴 기임.
또한, 본 발명은 하기 식 (VIII)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (VIII)]
Figure pct00017
식 중, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
A'는 CH2 또는 NH임.
본 발명의 바람직한 화합물 군은 하기 식 (VIII-1)을 갖는 화합물로 구성된다:
[화학식 (VIII-1)]
Figure pct00018
식 중:
- A'는 상기 식 (VIII)에서 정의된 바와 같고,
- A'1은 (CH2)mCO, (CH2)m 및 O(CH2)m,으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 m은 1 내지 5의 정수이며,
- A'2는 아릴 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고, 특히 페닐임.
본 발명의 바람직한 화합물 군은 하기 식 (VIII-2)을 갖는 화합물로 구성된다:
[화학식 (VIII-2)]
Figure pct00019
식 중, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (IX)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (IX)]
Figure pct00020
식 중, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
본 발명의 바람직한 화합물 군은 R3 및 R4가 R3 및 R4를 갖는 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 하나 이상의 질소 원자, 최종적으로 또한 하나의 다른 질소 원자 및/또는 하나의 산소 원자를 함유하는 6개 원자의 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 치환될 수 있고, 특히 COOAlk, 바람직하게는 COOEt에 의해 치환될 수 있는, 식 (IX)의 화합물로 구성된다.
본 발명의 바람직한 또다른 화합물 군은 R3이 알킬이고, R4가 페닐 또는 OBn인, 식 (IX)의 화합물로 구성된다.
또한, 본 발명은 하기 식 (X)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (X)]
Figure pct00021
식 중, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
본 발명의 바람직한 화합물 군은 R3 및 R4가 R3 및 R4를 갖는 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 하나 이상의 질소 원자, 최종적으로 또한 하나의 다른 질소 원자 및/또는 하나의 산소 원자를 함유하는 6개 원자의 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 치환될 수 있고, 특히 COOAlk, 바람직하게는 COOEt에 의해 치환될 수 있는, 식 (X)의 화합물로 구성된다.
본 발명의 바람직한 또다른 화합물 군은 R3이 알킬이고, R4가 페닐 또는 OBn인, 식 (X)의 화합물로 구성된다.
또한, 본 발명은 하기 식 (XI)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (XI)]
Figure pct00022
식 중, R1, R3 및 R4는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
바람직한 화합물 군은 R1이 H 또는
Figure pct00023
이고, n이 0 또는 1인, 식 (XI)의 화합물로 구성된다.
이에 따라, 본 발명은 하기와 같이 식 (XI-1) 또는 (XI-2)의 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (XI-1)]
Figure pct00024
[화학식 (XI-2)]
Figure pct00025
본 발명의 바람직한 화합물 군은 R3 및 R4가 R3 및 R4를 갖는 질소와 함께 헤테로사이클, 예컨대 하나 이상의 질소 원자, 최종적으로 또한 하나의 다른 질소 원자 및/또는 하나의 산소 원자를 함유하는 6개 원자의 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 치환될 수 있고, 특히 COOAlk, 바람직하게는 COOEt에 의해 치환될 수 있는, 식 (X)의 화합물로 구성된다.
본 발명의 바람직한 또다른 화합물 군은 R3이 알킬이고, R4가 페닐 또는 OBn인, 식 (X)의 화합물로 구성된다.
또한, 본 발명은 하기 식 (XII)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (XII)]
Figure pct00026
식 중:
- X, A, R1 및 R5는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같으며,
- R8은 H, 아실기, 특히 알킬카보닐기, 및 헤테로아릴기, 특히 푸라닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴 기, 더욱 특히 2-푸라닐, 5-옥사졸릴 및 3-이속사졸릴 기로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명의 바람직한 화합물 군은 상기 식 중 하나를 갖는 화합물로 구성된다:
Figure pct00027
식 중:
- R1은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고,
- R8은 H 또는 아실기(예컨대, COCH3 기)임.
또한, 본 발명은 하기 식 (XIII)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (XIII)]
Figure pct00028
식 중, n, R6 및 R7은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, R7은 바람직하게는 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 바람직하게는 0임.
또한, 본 발명은 하기 식 (XIV)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (XIV)]
Figure pct00029
식 중, R5는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, R5는 바람직하게는 에틸임.
또한, 본 발명은 하기 식 (XV)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (XV)]
Figure pct00030
식 중, R3 및 R4 는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, X'는 N 또는 CH임.
또한, 본 발명은 하기 식 (XXIII)을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이의 용도는 상기에서 언급된 바와 같다:
[화학식 (XXIII)]
Figure pct00031
식 중, n 및 R5는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, R7은 고리 내에 하나 이상의 질소 원자 및 하나 이상의 황 원자를 함유하고 치환기로서 하나 이상의 NH2 기를 함유하는 헤테로아릴기임.
본 발명의 바람직한 화합물 군은 상기 식 중 하나를 갖는 화합물로 구성된다:
[화학식 (XXIII-1)]
Figure pct00032
[화학식 (XXIII-2)]
Figure pct00033
식 중, R5 및 n은 상기 정의된 바와 같고, n은 바람직하게는 1 또는 2이고, R5는 바람직하게는 에틸임.
본 발명은 하기의 바람직한 화합물들에 관한 것이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
또한, 본 발명은 하기 식 (I-bis)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (I-bis)]
Figure pct00048
식 중:
- R1, R2, A, X 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고,
- R7은 하나 이상의 NH2 기로 치환된, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
하기의 화합물은 제외됨:
Figure pct00049
.
상기 제외되는 화합물은 각각 RN 1174633-24-9 및 343823-60-9를 갖는 공지된 화합물이다.
바람직하게는, 식 (I-bis)에서, R6은 H이다.
바람직하게는, 식 (I-bis)에서, R7은 6개의 고리 원자를 함유하고 파라 위치에서 하나의 NH2 기로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
바람직한 구현예에 따르면, 식 (I-bis)에서, R2는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같은 식 NR3R4의 기이며, 바람직하게는 R1은 H이다.
바람직한 또다른 구현예에 따르면, 식 (I-bis)에서, R2는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같은 식 OR5의 기이고, 바람직하게는 R1은 H이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-ter)을 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (I-ter)]
Figure pct00050
식 중, R1, R2, A, X 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, 상기 1174633-24-9 및 343823-60-9 화합물은 제외됨.
바람직하게는, 식 (I-ter)에서, R6은 H이다.
바람직한 구현예에 따르면, 식 (I-ter)에서, R2는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같은 식 NR3R4의 기이며, 바람직하게는 R1은 H이다.
바람직한 또다른 구현예에 따르면, 식 (I-ter)에서, R2는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같은 식 OR5의 기이고, 바람직하게는 R1은 H이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-ter-1)을 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (I-ter-1)]
Figure pct00051
식 중, R1, R2, A 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, 상기 1174633-24-9 및 343823-60-9 화합물은 제외됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-ter-2)을 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (I-ter-2)]
Figure pct00052
식 중, R1, R2, A 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-ter-3)을 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (I-ter-3)]
Figure pct00053
식 중, R1, R2, A 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
또한, 본 발명은 하기 식 (II-bis)을 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (II-bis)]
Figure pct00054
식 중, R1, R2, A, X 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음.
바람직하게는, 식 (II-bis)에서, R6은 H이다.
바람직한 구현예에 따르면, 식 (II-bis)에서, R2는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같은 식 NR3R4의 기이며, 바람직하게는 R1은 H이다.
바람직한 또다른 구현예에 따르면, 식 (II-bis)에서, R2는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같은 식 OR5의 기이고, 바람직하게는 R1은 H이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-bis-1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (I-bis-1)]
Figure pct00055
식 중:
- R1, R2, A, X 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고,
- R7은 5개의 고리 원자를 함유하는 아릴기 및 헤테로아릴기(바람직하게는, 하나 이상의 NH2 기로 치환된 것)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-bis-2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (I-bis-2)]
Figure pct00056
식 중:
- R1, R2, A 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고,
- R7은 5개의 고리 원자를 함유하는 아릴기 및 헤테로아릴기(바람직하게는, 하나 이상의 NH2 기로 치환된 것)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-bis-3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (I-bis-3)]
Figure pct00057
식 중:
- R1, R2, A 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고,
- R7은 5개의 고리 원자를 함유하는 아릴기 및 헤테로아릴기(바람직하게는, 하나 이상의 NH2 기로 치환된 것)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-bis-4)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (I-bis-4)]
Figure pct00058
식 중:
- R1, R2, A 및 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고,
- R7은 5개의 고리 원자를 함유하는 아릴기 및 헤테로아릴기(바람직하게는, 하나 이상의 NH2 기로 치환된 것)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
바람직하게는, 식 (I-bis-1), (I-bis-2), (I-bis-3) 및 (I-bis-4)에서, A는 CH이고 R1은 H이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (I-1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체에 관한 것이다:
[화학식 (I-1)]
Figure pct00059
식 중:
- R1, R2, X 및 A는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고,
- R7은 5개의 고리 원자를 함유하는 아릴기 및 헤테로아릴기(바람직하게는, 하나 이상의 NH2 기로 치환된 것)로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (XIII-bis)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (XIII-bis)]
Figure pct00060
식 중, R7은 하나 이상의 NH2 기로 치환된, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 하기 식 (XXIII)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 (XXIII)]
Figure pct00061
식 중, n 및 R5는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고, R7은 고리 내에 하나 이상의 질소 원자 및 하나 이상의 황 원자를 함유하고 치환기로서 하나 이상의 NH2 기를 함유하는 헤테로아릴기임.
상기 식 (XXIII)의 화합물들 중, 바람직한 화합물로서 식 (XXIII-1) 또는 (XXIII-2)의 화합물이 언급될 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIII-1), (VIII-2), (IX), (X), (XI), (XI-1), (XI-2), (XII), (XIII-bis), (XIV) 및 (XV) 중 하나를 갖는 화합물에 관한 것이며, 상기 식들은 앞서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 상기에서 정의된 식 (I-bis), (I-ter), (II-bis), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIII-1), (VIII-2), (IX), (X), (XI), (XI-1), (XI-2), (XII), (XIII-bis), (XIV) 및 (XV)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 표현은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물들의 세포와 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 수익성/위험성 비율에 상응한다는 것을 의미한다.
또한, 본 발명은 화합물 428 내지 433, 436, 490 내지 494, 509 내지 533, 536 내지 578, 585 내지 588, 590 내지 600, 604, 606 내지 609, 611, 및 612에 관한 것일 뿐만 아니라, 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 652 내지 667, 671 내지 686, 690 내지 717, 720, 및 730 내지 736에 관한 것일 뿐만 아니라, 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 식 (III)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화합물 HN(R4)(OR'a)(식 (XVI)을 가짐)과 하기 식 (XVII)의 화합물의 반응을 포함한다:
[화학식 (XVII)]
Figure pct00062
상기 방법은 2개의 단계를 포함하며, 첫번째 단계는 EDAP(1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 디클로로메탄(DCM)의 존재하에서 수행되고, 두번째 단계는 트리플루오로아세트산(TFA) 및 디클로로메탄(DCM)의 존재하에서 수행된다.
식 (XVII)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다:
Figure pct00063
식 (XVI)의 화합물은 하기 2개의 반응식들 중 하나에 따라 제조된다:
1)
Figure pct00064
또는
2)
Figure pct00065
또한, 본 발명은 상기 식 (IV)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화합물 HN(R4)(R3)(식 (XVIII)을 가짐)과 상기 식 (XVII)의 화합물의 반응을 포함한다.
식 (XVII)의 화합물은 식 NH2(R4)의 화합물로부터 환원 아미노화에 의해 획득할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 상기 식 (V)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00066
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 상기 식 (VI)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00067
NBS = N-브로모숙신이미드
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 상기 식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00068
또한, 본 발명은 상기 식 (VIII)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 식 (XVII)의 화합물과 하기 식 (XIX)의 화합물의 반응을 포함한다:
[화학식 (XIX)]
Figure pct00069
A', R11 및 R12는 상기 식 (VIII)에서 정의된 바와 같음.
상기 방법은 2개의 단계를 포함하며, 첫번째 단계는 EDAP, HOBt, DIEA 및 DCM의 존재하에서 수행되며, 두번째 단계는 TFA 및 DCM의 존재하에서 수행된다.
식 (XIX)의 화합물은, EDAP, HOBt, DIEA 및 DCM의 존재하에서, 그 후 TFA 및 DCM의 존재하에서, 하기 식을 갖는 화합물로부터 제조된다:
Figure pct00070
또한, 본 발명은 상기 식 (VIII-2)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 식 (XVII)의 화합물과 하기 식 (XX)의 화합물의 반응을 포함한다:
[화학식 (XX)]
Figure pct00071
R11 및 R12는 상기 식 (VIII)에서 정의된 바와 같음.
상기 방법은 2개의 단계를 포함하며, 첫번째 단계는 EDAP, HOBt, DIEA 및 DCM의 존재하에서 수행되며, 두번째 단계는 TFA 및 DCM의 존재하에서 수행된다.
또한, 본 발명은 상기 식 (VIII-2)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 아민 NH(R11)(R12)의 존재하에서 상기 식 (XVII)의 화합물과 하기 식 (XXI)의 화합물의 반응을 포함한다:
[화학식 (XXI)]
Figure pct00072
.
식 (XX) 및 (XXI)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다:
Figure pct00073
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 상기 식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00074
TEA = 트리에틸아민
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 상기 식 (X)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00075
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 상기 식 (XI-1)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00076
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 상기 식 (XI-2)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00077
식
Figure pct00078
을 갖는 화합물은 하기 반응식에 따라 획득할 수 있다:
Figure pct00079
또한, 본 발명은 상기 식 (XIII)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 에틸 이소시아네이토아세테이트와 식 H2N-(CH(R6))n-R7을 갖는 아민의 반응을 포함하며, 여기서 n, R6 및 R7은 식 (XIII)에서 정의된 바와 같다.
상기 반응은 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매 중에서 수행된다.
또한, 본 발명은 상기 식 (XIV)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 식 (XIV-1)을 갖는 이소티오시아네이토아세테이트와 식
Figure pct00080
을 갖는 아민의 반응을 포함한다:
[화학식 (XIV-1)]
Figure pct00081
.
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 상기 식 (XV)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00082
상기 식 (XXII)을 갖는 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다:
Figure pct00083
또한, 본 발명은 상기 식 (XXIII)의 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 식 R7-(CH2)n-NH2를 갖는 화합물(여기서, R7 및 n은 상기 식 (XXIII)에서 정의된 바와 같음)과 식 R5O-CO-CH2-NCO의 이소시아네이토아세테이트 화합물(여기서, R5는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음)의 반응을 포함한다.
A - 화합물의 합성
일반적 방법. 모든 상업적 시약들(Aldrich, Acros, Chembridge, Chemivate)과 용매들(SDS)은 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼은 Micromass Q-Tof를 사용하여 ESI 조건하에서 획득하였다. 모든 화합물들의 1H NMR 스펙트럼은 내부 기준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 Bruker 200, 300, 400, 500 및 600 MHz 분광계 상에서 기록하였으며, 양성자 공명에 대한 화학적 이동(δ) 데이터는 내부 기준 TMS에 대해 상대적인 ppm(parts per million)으로 기록하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 Macherey-Nagel의 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행하였으며, UV 광에 의해 시각화하였다. 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)는, 부피:부피를 기준으로 표현된 크로마토그래피 용매 비율로, 용리액으로서 헥산, 에틸 아세테이트(EtOAc), 디클로로메탄(DCM), 석유 에테르(EDP) 및 메탄올(MeOH)과 함께 SDS 실리카 겔 60(35-70 mesh)을 사용하여 수행하였다. 기록된 화학적 수율은 최적화되지 않았다. HPLC 크로마토그래피는 하기를 이용하여 수행하였다: Waters Alliance 2790(검출기 UV); 방법 A: Column Thermo Hypersil C18(50x2.1mm), 용리수/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(15 mn에서, 99.9%/0%/0.1% 내지 19.9%/80%/0.1%)의 구배; 방법 B: Column Waters Atlantis C18(250x5mm), 용리수/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(30 mn에서, 99.9%/0%/0.1% 내지 9.9%/90%/0.1%)의 구배. 질량 스펙트럼은 Bruker의 ESI(ElectroSpray)에서 Micromass Q-Tof를 사용하여 측정하였다.
I - 우레아(1-46)의 합성: 일반적 과정 .
에틸 이소시아네이토아세테이트(1 당량, 100 mg, 87 ml, 0.77 mmol)를 THF(0.4 M) 중에 용해하거나, 또는 DMF(0.4M) 중에 용해하였다. 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하고 아민이 HCl의 염 형태인 경우에는 아민(1 당량)을 일부분으로 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 놔두었다. 반응이 완료된 후에(TLC 대조군), 상기 반응 혼합물을 서로 다른 방법들로 농축하고 정제하였다.
화합물 1 내지 46을 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00084
이는 n이 0인 식 (XIII)의 화합물에 대응한다.
실시예 1 : 에틸 2-(3-(2-모르폴리노벤질)우레이도)아세테이트(F510)(1)의 제조. 1을 AcOEt/EDP에서 침전에 의해 정제하여, 200 mg의 백색 고체를 획득하였다(87%) Rf=0.52 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.82 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.79 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 6.32 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.3 Hz). HPLC 방법 A tr= 8.34 mn (100%). ESI-MS m/z: 322.2 [M + H]+.
실시예 2 : 에틸 2-(3-(3-플루오로벤질)우레이도)아세테이트(F511)(2)의 제조. 2를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 194 mg의 백색 고체를 획득하였다(98%) Rf=0.55 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.05 (m, 3H), 7.35 (m, 1H). HPLC 방법 A tr= 8.98 mn (97.5%). ESI-MS m/z: 255.2 [M + H]+.
실시예 3 : 에틸 2-(3-(3-메톡시벤질)우레이도)아세테이트(F512)(3)의 제조. 3을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 199 mg의 백색 고체를 획득하였다(97%) Rf=0.71 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.81 (m, 3H), 7.22 (t, 1H, J= 8.0 Hz). HPLC 방법 A tr= 8.92 mn (100%). ESI-MS m/z: 267.2 [M + H]+.
실시예 4 : 에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)아세테이트(F513)(4)의 제조. 4를 AcOEt/EDP에서 침전에 의해 정제하여, 177 mg의 백색 고체를 획득하였다(90%) Rf=0.55 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.19 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.30 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H). HPLC 방법 A tr= 8.97 mn (98.1%). ESI-MS m/z: 255.2 [M + H]+.
실시예 5 : 에틸 2-(3-(3-트리플루오로메틸벤질)우레이도)아세테이트(F514)(5)의 제조. 5를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 213 mg의 백색 고체를 획득하였다(90%) Rf=0.53 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 0.95 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.54 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.85 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 7.64 (m, 4H). HPLC 방법 A tr= 11.45 mn (91.2%). ESI-MS m/z: 305.2 [M + H]+.
실시예 6 : 에틸 2-(3-(2-(페닐아미노)에틸)우레이도)아세테이트(F515)(6)의 제조. 6을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 199 mg의 백색 고체를 획득하였다(97%) Rf=0.43 (AcOEt). 1H NMR (CDCl3): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 1.66 (sl, 1H), 3.15 (t, 2H, J= 4.5 Hz), 3.36 (q, 2H, J= 5.5 Hz), 3.91 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.15 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 5.25 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.53 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 6.62 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.09 (t, 2H, J= 7.5 Hz). HPLC 방법 A tr= 7.30 mn (96.1%). ESI-MS m/z: 266.2 [M + H]+.
실시예 7 : 에틸 2-(3-(2-(2-모르폴리노에톡시)벤질)우레이도)아세테이트(F516)(7)의 제조. 7을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 282 mg의 백색 고체를 획득하였다(99%) Rf=0.14 (AcOEt). 1H NMR (CDCl3): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.51 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.66 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.89 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 4.08 (m, 4H), 4.28 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.12 (sl, 1H), 5.53 (sl, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.83 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 (m, 2H). HPLC 방법 A tr= 8.70 mn (96.9%). ESI-MS m/z: 366.2 [M + H]+.
실시예 8 : 에틸 2-(3-(4-히드록시페닐에틸)우레이도)아세테이트(F517)(8)의 제조. 8을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 201 mg의 백색 고체를 획득하였다(98%) Rf=0.32 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.55 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 3.15 (q, 2H, J= 6.8 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.21 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.68 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 9.16 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 7.64 mn (99.4%). ESI-MS m/z: 267.2 [M + H]+.
실시예 9 : 에틸 2-(3-(3-클로로벤질)우레이도)아세테이트(F518)(9)의 제조. 9를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 209 mg의 백색 고체를 획득하였다(99%) Rf=0.48 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.27 (m, 3H). HPLC 방법 A tr= 10.37 mn (99.0%). ESI-MS m/z: 271.3/273.1 [M + H]+.
실시예 10 : 에틸 2-(3-((테트라히드로- 2H -피란-4-일)메틸)우레이도)아세테이트(F519)(10)의 제조. 10을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 66 mg의 백색 고체를 획득하였다(35%) Rf=0.83 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.05 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 1.51 (m, 3H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 11.3 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.83 (dd, 2H, J = 10.3; 3.4 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.22 (t, 1H, J = 6.0 Hz). HPLC 방법 A tr= 6.54 mn (92.2%). ESI-MS m/z: 245.2 [M + H]+.
실시예 11 : 에틸 2-(3-(3,5-디클로로벤질)우레이도)아세테이트(F520)(11)의 제조. 11을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 217 mg의 백색 고체를 획득하였다(92%) Rf=0.75 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.32 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 6.44 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J= 1.9 Hz), 7.46 (t, 1H, J= 1.9 Hz). HPLC 방법 A tr= 12.08 mn (96.1%). ESI-MS m/z: 305.1/307.1 [M + H]+.
실시예 12 : 에틸 2-(3-(2-(4-아미노페닐)에틸)우레이도)아세테이트(F521)(12)의 제조. 12를 AcOEt/EDP에서 침전에 의해 정제하여, 63 mg의 백색 고체를 획득하였다(31%) Rf=0.36 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.48 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.84 (s, 2H), 6.08 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.21 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 6.48 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 6.84 (d, 2H, J= 8.2 Hz). HPLC 방법 A tr= 6.12 mn (97.1%). ESI-MS m/z: 266.2 [M + H]+.
실시예 13 : 에틸 2-(3-(벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일메틸)우레이도)아세테이트(F522)(13)의 제조. 13을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 142 mg의 백색 고체를 획득하였다(65%) Rf=0.32 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.09 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 6.25 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.62 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.3; 1.9 Hz), 7.80 (m, 2H). HPLC 방법 A tr= 8.76 mn (99.6%). ESI-MS m/z: 281.2 [M + H]+.
실시예 14 : 에틸 2-(3-(4-브로모벤질)우레이도)아세테이트(F523)(14)의 제조. 14를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 100 mg의 백색 고체를 획득하였다(41%) Rf=0.70 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.30 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.20 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 8.1 Hz). HPLC 방법 A tr= 10.95 mn (98.4%). ESI-MS m/z: 315.1/317.1 [M + H]+.
실시예 15 : 에틸 2-(3-(3-피리미딘-2-일)벤질)우레이도)아세테이트(F524)(15)의 제조. 15를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 158 mg의 백색 고체를 획득하였다(65%) Rf=0.22 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.25 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.85 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.40 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.50 (m, 3H), 8.32 (dd, 1H, J= 7.4, 1.2 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.95 (dd, 2H, J = 4.8, 1.2 Hz). HPLC 방법 A tr= 9.07 mn (93.1%). ESI-MS m/z: 315.2 [M + H]+.
실시예 16 : 에틸 2-(3-((2,3-디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신-5-일)메틸)우레이도)아세테이트(F525)(16)의 제조. 잔여물을 AcOEt에 넣고, 유기 상을 10% 시트르산 및 브라인의 용액으로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조하고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체로서 16을 획득하였다(148 mg; 66%) Rf=0.47 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.24 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.84 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.16 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.21 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.33 (m, 4H), 6.37 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.55 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.81 (m, 3H). HPLC 방법 A tr= 9.35 mn (99.6%). ESI-MS m/z: 295.2 [M + H]+.
실시예 17 : 에틸 2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)우레이도)아세테이트(F526)(17)의 제조. 17을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 196 mg의 백색 고체를 획득하였다(95%) Rf=0.47 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.36 (s, 3H), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.10 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.19 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.07 (s, 1H), 6.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J= 6.0 Hz). HPLC 방법 A tr= 6.72 mn (99.3%). ESI-MS m/z: 242.2 [M + H]+.
실시예 18 : 에틸 2-(3-(3-(모르폴리노메틸)벤질)우레이도)아세테이트(F527)(18)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH 98/2)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 18을 획득하였다(210 mg; 81%) Rf=0.31 (AcOEt). 1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.34 (d, 4H, J = 4.2 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.61 (m, 4Hz), 3.87 (m, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.24 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.40 (sl, 2H), 7.13 (m, 4H). HPLC 방법 A tr= 7.02 mn (93.5%). ESI-MS m/z: 336.2 [M + H]+.
실시예 19 : 에틸 2-(3-((2-푸르푸르2-일)벤질)우레이도)아세테이트(F528)(19)의 제조. 19를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 230 mg의 백색 고체를 획득하였다(98%) Rf=0.71 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.79 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 6.39 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.63 (m, 1H), 6.68 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 11.72 mn (91.7%). ESI-MS m/z: 303.2 [M + H]+.
실시예 20 : 에틸 2-(3-((2-모르폴리노-피리딘-4-일)메틸)우레이도)아세테이트(F529)(20)의 제조. 20을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 133 mg의 백색 고체를 획득하였다(53%) Rf=0.19 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.42 (t, 4H, J= 4.9 Hz), 3.69 (t, 4H, J= 4.9 Hz,), 3.78 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.15 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.33 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.72 (t, 1H, J= 6.1 Hz), 8.03 (d, 1H, J= 5.0 Hz). HPLC 방법 A tr= 6.72 mn (100%). ESI-MS m/z: 323.2 [M + H]+.
실시예 21 : 에틸 2-(3-(3-( 1H -1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)우레이도)아세테이트(F530)(21)의 제조. 21을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 208 mg의 백색 고체를 획득하였다(89%) Rf=0.11 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.18 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.79 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.31 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.81 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.50 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.73 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 8.16 mn (98.7%). ESI-MS m/z: 304.2 [M + H]+.
실시예 22 : 에틸 2-(3-(3-( 1H -피라졸-1-일)벤질)우레이도)아세테이트(F531)(22)의 제조. 22를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 224 mg의 백색 고체를 획득하였다(95%) Rf=0.38 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 9.16 mn (96.6%). ESI-MS m/z: 303.2 [M + H]+.
실시예 23 : 에틸 2-(3-(2-플루오로-6-아미노벤질)우레이도)아세테이트(F532)(23)의 제조. 조 생성물(crude product)을 예비적 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 23을 획득하였다(182 mg; 43%) Rf=0.76 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11 (m, 4H), 5.58 (s, 2H), 6.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.95 (m, 1H). HPLC 방법 A tr= 7.26 mn (99.5%). ESI-MS m/z: 270.2 [M + H]+.
실시예 24 : 에틸 2-(3-(벤조푸란-5-일메틸)우레이도)아세테이트(F533)(24)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하고, EDP에서 마지막으로 침전하여, 백색 고체로서 우레아 24를 획득하였다(29 mg; 14%) Rf=0.55 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.79 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.28 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 6.70 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.53 (m, 2H), 8.00 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 9.95 mn (98.5%). ESI-MS m/z: 277.2 [M + H]+.
실시예 25 : 에틸 2-(3-((1H-벤조[ d ]이미다졸-2-일)메틸)우레이도)아세테이트(F538)(25)의 제조. 잔여물을 AcOEt에 넣고, 유기 상을 10% 시트르산 및 브라인의 용액으로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 25를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 95 mg의 황색 고체를 획득하였다(44%) Rf=0.89 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.82 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.43 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 6.52 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 6.83 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 7.13 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 12.16 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 6.48 mn (98.9%). ESI-MS m/z: 277.2 [M + H]+.
실시예 26 : 에틸 2-(3-(3,4-디히드록시벤질)우레이도)아세테이트(F548)(26)의 제조. 조 생성물을 예비적 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 26을 획득하였다(81 mg; 36%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.34 (d, 4H, J = 4.2 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.61 (m, 4Hz), 3.87 (m, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.24 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.40 (sl, 2H), 7.13 (m, 4H). HPLC 방법 A tr= 5.64 mn (100%). ESI-MS m/z: 269.2 [M + H]+.
실시예 27 : 에틸 2-(3-(3-아미노벤질)우레이도)아세테이트(F549)(27)의 제조. 조 생성물을 예비적 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 27을 획득하였다(160 61mg; 31%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.80 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.10 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 6.25 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.45 (m, 3H), 6.53 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.95 (t, 1H, J= 7.5 Hz). HPLC 방법 A tr= 5.02 mn (99.9%). ESI-MS m/z: 252.2 [M + H]+.
실시예 28 : 에틸 2-(3-(3-메톡시-4-히드록시벤질)우레이도)아세테이트(F570)(28)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/EDP 8/2)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 28을 획득하였다(30 mg; 17%) Rf=0.14 (AcOEt/EDP 8/2). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.80 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.10 (m, 4H), 6.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.70 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 8.83 (sl, 1H). HPLC 방법 A tr= 6.98 mn (98.0%). ESI-MS m/z: 283.2 [M + H]+.
실시예 29 : 에틸 2-(3-(2-(4-아미노-6-히드록시피리미딘-2-일)에틸)우레이도)아세테이트(F571)(29)의 제조. 반응 혼합물을 DMF에서 2시간 동안 70℃에서 가열하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH 7/3)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 29를 획득하였다(52 mg; 33%) Rf=0.24 (AcOEt/MeOH 7/3). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.54 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.75 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.86 (s, 1H), 6.33 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 11.35 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 5.78 mn (99.4). ESI-MS m/z: 284.3 [M + H]+.
실시예 30 : 에틸 2-(3-(2,4-디히드록시벤질)우레이도)아세테이트(F572)(30)의 제조. 잔여물을 AcOEt에 넣고, 유기 상을 10% 시트르산 및 브라인의 용액으로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 30을 획득하였다(28 mg; 19%) Rf=0.44 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.01 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.11 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 8.1; 2.3 Hz), 6.25 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.40 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.53 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 9.14 (s, 1H), 9.62 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 6.88 mn (98.7%). ESI-MS m/z: 269.2 [M + H]+.
실시예 31 : 에틸 3-((3-(2-에톡시-2-옥소에틸)우레이도)메틸)벤조에이트(F578)(31)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 31을 획득하였다(41 mg; 29%) Rf=0.55 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.80 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 4.10 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 6.38 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.86 (m, 2H). HPLC 방법 A tr= 9.09 mn (100%). ESI-MS m/z: 295.2 [M + H]+.
실시예 32 : 에틸 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)아세테이트(F428)(32)의 제조. 32를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 221 mg의 백색 고체를 획득하였다(92%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 252.2 [M + H]+.
실시예 33 : 에틸 2-(3-(4-메톡시벤질)우레이도)아세테이트(F429)(33)의 제조. 33을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 182 mg의 백색 고체를 획득하였다(83%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 267.2 [M + H]+.
실시예 34 : 에틸 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도)아세테이트(F430)(34)의 제조. 34를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 205 mg의 백색 고체를 획득하였다(98%) Rf=0.48 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.27 (m, 3H). ESI-MS m/z: 271.3/273.1 [M + H]+.
실시예 35 : 에틸 2-(3-(2-모르폴리노에틸)우레이도)아세테이트(F431)(35)의 제조. 35를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 201 mg의 백색 고체를 획득하였다(93%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 260.2 [M + H]+.
실시예 36 : 에틸 2-(3-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1 H -피라졸-4-일)프로필)우레이도)아세테이트(F432)(36)의 제조. 36을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 208 mg의 백색 고체를 획득하였다(96%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 271.2 [M + H]+.
실시예 37 : 에틸 2-(3-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1일)에틸)우레이도)아세테이트(F433)(37)의 제조. 37을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 198 mg의 백색 고체를 획득하였다(89%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 259.2 [M + H]+.
실시예 38 : 에틸 2-(3-(4-니트로벤질)우레이도)아세테이트(F436)(38)의 제조. 38을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 205 mg의 백색 고체를 획득하였다(94%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 282.2 [M + H]+.
실시예 39 : 에틸 2-(3-벤질)우레이도)아세테이트(F494)(39)의 제조. 39를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 222 mg의 백색 고체를 획득하였다(99%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 237.2 [M + H]+.
실시예 40 : 에틸 2-(3-(피페리딘-4-일메틸)우레이도)아세테이트(F509)(40)의 제조. 조 생성물을 예비적 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 39를 획득하였다(92 mg; 39%). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11 (m, 4H), 5.58 (s, 2H), 6.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.95 (m, 1H). HPLC 방법 A tr= 7.26 mn (99.5%). ESI-MS m/z: 244.2 [M + H]+.
실시예 41 : 에틸 2-(3-((나프트-1-일)메틸)우레이도)아세테이트(F490)(41)의 제조. 41을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 197 mg의 백색 고체를 획득하였다(92%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 287.2 [M + H]+.
실시예 42 : 에틸 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도)아세테이트(F491)(42)의 제조. 42를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 202 mg의 백색 고체를 획득하였다(93%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 238.2 [M + H]+.
실시예 43 : 에틸 2-(3-(피리딘-3-일메틸)우레이도)아세테이트(F492)(43)의 제조. 43을 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 208 mg의 백색 고체를 획득하였다(94%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 238.2 [M + H]+.
실시예 44 : 에틸 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)아세테이트(F536)(44)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH 7/3)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 우레아 44를 획득하였다(90 mg; 71%) Rf=0.28 (AcOEt/MeOH 7/3). 1H NMR (DMSO): δ 0.97 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.84 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.55 (s, 2H), 5.97 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.25 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.03 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.56 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 5.65 mn (100%). ESI-MS m/z: 253.2 [M + H]+.
실시예 45 : 에틸 2-(3-(피리딘-2-일메틸)우레이도)아세테이트(F493)(45)의 제조. 45를 EDP에서 침전에 의해 정제하여, 201 mg의 백색 고체를 획득하였다(92%). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H). ESI-MS m/z: 238.2 [M + H]+.
실시예 46: (R)-에틸 2-(3-(6-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)우레이도)아세테이트(F729)(46)의 제조. (R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1,6-디아민(1eq, 100 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민(2.5 eq, 158 μl, 1.15 mmol)을 2 mL의 DMF에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하였으며, 에틸 이소시아네이토아세테이트(1 eq, 59 mg, 51 μl, 0.46 mmol)를 적하첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 역상에서 정제하여(H2O/MeCN), 백색 고체로서 화합물 46을 획득하였다(26 mg, 21%) Rf=0.26. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.91 (d, J = 7.8, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.02-4.88 (m, 3H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.0, Hz 2H), 2.87-2.57 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.72.1.56 (m, 1H), 1.31-1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 5.60 mn (93.4%). ESI-MS m/z: 278.2 [M + H]+.
II - 우레아(47-52)의 합성: 일반적 과정 .
시아노 유도체(N=C-R7)(0.3g, 1 당량)를 100 ml의 MeOH에 용해시켰으며, 그 후 20시간 동안 Ni/Raney의 존재하에 40 bar 압력의 수소를 적용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다. 아민(1 당량)을 DMF(0.4M)에 용해시켰으며, 그 후 에틸 이소시아네이토아세테이트(1 당량)를 일부분으로 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 놔두었다. 반응이 완료된 후에(TLC 대조군), 상기 반응 혼합물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 우레아를 획득하였다.
화합물 47 내지 52를 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00085
실시예 47 : 에틸 2-(3-((인돌-5-일)메틸)우레이도)아세테이트(F575)(47)의 제조. 5-시아노-인돌(0.3 g, 2.11 mmol)을 환원하여, 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 7/3, 이어서 MeOH)에 의한 정제 이후에 5-아미노메틸인돌을 획득하였다(0.18g, 59%) Rf=0.09 (MeOH). 1H NMR (DMSO): δ 2.40 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.29 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.49 (s, 1H), 11.00 (s, 1H). 상기 5-아미노메틸인돌(57 mg, 0.39 mmol)을 사용하여, EDP에 의한 조 생성물의 처리 이후에 우레아 47을 획득하였다(63 mg, 66%) Rf=0.57 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.81 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.58 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.38 (m, 3H), 11.03 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 8.37 mn (97.3%). ESI-MS m/z: 276.2 [M + H]+.
실시예 48 : 에틸 2-(3-(4-히드록시벤질)우레이도)아세테이트(F576)(48)의 제조. 4-시아노-페놀(0.3 g, 2.52 mmol)을 환원하여, 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 7/3)에 의한 정제 이후에 4-아미노메틸페놀을 획득하였다(0.13g, 43%) Rf=0.09 (AcOEt/MeOH 7/3). 1H NMR (DMSO): δ 2.40 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 6.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.20 (s, 1H). 상기 4-아미노메틸페놀(48 mg, 0.39 mmol)을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 95/5 Rf=0.34)에 의한 조 생성물의 정제 이후에 우레아 48을 획득하였다(23 mg, 26%, 황색 고체). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (m, 4H), 6.20 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.51 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.69 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 9.25 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 6.39 mn (92.6%). ESI-MS m/z: 253.2 [M + H]+.
실시예 49 : 에틸 2-(3-((4-아미노나프트-1-일)메틸)우레이도)아세테이트(F577)(49)의 제조. 4-아미노-1-나프탈렌카보니트릴(0.5 g, 2.98 mmol)을 환원하여, 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 7/3)에 의한 정제 이후에 4-아미노메틸-1-아미노-나프탈렌을 획득하였다(0.22g, 43%) Rf=0.09 (AcOEt/MeOH 7/3). 1H NMR (DMSO): δ 1.99 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.60 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (m, 2H), 8.08 (m, 2H). 상기 4-아미노메틸-1-아미노나프탈렌(154 mg, 0.89 mmol)을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt Rf=0.52)에 의한 조 생성물의 정제 이후에 우레아 49를 획득하였다(12 mg, 5%, 황색 고체). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.79 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.66 (s, 2H), 6.12 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.61 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz). HPLC 방법 A tr= 7.06 mn (89,7%). ESI-MS m/z: 302.3 [M + H]+.
실시예 50: 에틸 2-(3-(4-아미노-3-메톡시벤질)우레이도)아세테이트(F674)(50). 4-아미노-3-메톡시벤조니트릴(0.2 g, 1.12 mmol)을 환원하여, 4-(아미노메틸)-2-메톡시아닐린을 획득하였다(mtheo=202 mg). 조 생성물(202 mg, 1.1 mmol)을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의한 조 생성물의 정제 이후에 우레아를 획득하였다(34 mg, 2단계 전체 수율=10%, 백색 고체) Rf=0.14 (EDP/EtOAc 30/70). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.74 (s, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 6.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 (broad s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 4.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 5.11 mn (94.1%). ESI-MS m/z: 282.2 [M + H]+.
실시예 51: 에틸 2-(3-(4-아미노-3-메틸벤질)우레이도)아세테이트(F690)(51). 4-아미노-3-메틸벤조니트릴(0.2 g, 1.5 mmol)을 환원하여, 황색 오일로서 4-(아미노메틸)-2-메틸아닐린을 획득하였다(mtheo=206 mg). 조 생성물(206 mg, 1.5 mmol)을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의한 조 생성물의 정제 이후에 우레아를 획득하였다(108 mg, 2단계 전체 수율=27%, 백색 고체), Rf=0.18 (EDP/EtOAc 30/70). 1H NMR (200 MHz, DMSO): δ 6.88-6.96 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 6.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (broad s, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 5.07 mn (90.5%). ESI-MS m/z: 266.2 [M + H]+.
실시예 52: 에틸 2-(3-(4-아미노-3-에틸벤질)우레이도)아세테이트(F692)(52). 4-아미노-3-에틸벤조니트릴(0.2 g, 1.37 mmol)을 환원하여, 황색 오일로서 4-(아미노메틸)-2-에틸아닐린을 획득하였다(mtheo=205 mg). 조 생성물(205 mg, 1.37 mmol)을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의한 조 생성물의 정제 이후에 우레아를 획득하였다(92 mg, 2단계 전체 수율=24%, 백색 고체), Rf=0.3 (EDP/EtOAc 30/70). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.02-6.88 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.62 (broad s, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 5.86 mn (86.4%). ESI-MS m/z: 280.2 [M + H]+.
III - 티오우레아의 합성
티오우레아를 하기 반응식에 따라 합성한다:
Figure pct00086
실시예 53 : 에틸 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)티오우레이도)아세테이트(F569)(53)의 제조. 에틸 이소티오시아네이토아세테이트(1 당량)를 THF(0.4 M)에 용해시키고, 그 후 아민(1 당량, 181 mg)을 일부분으로 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 놔두었다. 반응이 완료된 후에(TLC 대조군), 상기 반응 혼합물을 농축하고, 디에틸에테르/헥산에서 침전에 의해 정제하여, 백색 고체로서 티오우레아 50을 획득하였다(264 mg, 89%). HPLC 방법 B tr= 14.43 mn (92.4%). ESI-MS m/z: 269.2 [M + H]+.
IV - 아미드(58-145)의 합성: 일반적 과정
IV-1 - 카복실산의 합성
Figure pct00087
에스테르 54 및 55의 합성: 일반적 과정. 에틸 이소시아네이토아세테이트(1 당량, 100 mg, 87 ml, 0.77 mmol)를 THF(0.4 M)에 용해시키고, 그 후 아민(1 당량)을 일부분으로 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 놔두었다. 반응이 완료된 후에(TLC 대조군), 상기 반응 혼합물을 농축하고, 디에틸에테르에서 침전에 의해 정제하였다.
에틸 2-(3-(4-( tert -부톡시카보닐아미노)벤질)우레이도)아세테이트(54). 백색 고체(7.82 g, 99%). 1H NMR (DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H), 3.78 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.13 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 6.26 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.58 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H).
에틸 2-(3-((6-( tert -부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일)메틸)우레이도)아세테이트(55). 백색 고체(7.66 g, 97%). 1H NMR (DMSO): δ 1.18 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.46 (s, 9H), 3.76 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 4.15 (d, 2H, J= 5.3 Hz), 6.37 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.73 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
2-(3-(4-( tert -부톡시카보닐아미노)벤질)우레이도)아세트산(56). 50(7.5 g, 21.3 mmol)을 50 ml의 MeOH 및 50 ml의 물에 용해시키고, LiOH(4 당량, 2.0 g)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 200 ml의 물을 첨가하였으며, 그 후 AcOEt로 2회 추출하였다. 상기 물을 pH 3까지 진한 HCl 36%로 산성화시키고, 그 후 AcOEt로 2회 추출하였다. 조합 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체로서 56을 획득하였다(6.81 g, 99%).
1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.72 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 4.13 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.54 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 7.13 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 9.26 (s, 1H), 12.21 (s, 1H).
2-(3-((6-( tert -부톡시카보닐아미노)피리딘-3-일)메틸)우레이도)아세트산(57). 51(7.5 g, 21.3 mmol)을 50 ml의 MeOH 및 50 ml의 물에 용해시키고, LiOH(4 당량, 2.0 g)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 200 ml의 물을 첨가하였으며, 그 후 AcOEt로 2회 추출하였다. 상기 물을 pH 5까지 진한 HCl 36%로 산성화시키고, 그 후 AcOEt로 2회 추출하였다. 조합 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체로서 57을 획득하였다(6.74 g, 98%).
1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.97 (s, 2H), 4.16 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 6.09 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 6.71 (t, 1H, J= 5.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.12 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
IV-2 - 아미드(58-145)의 합성
일반적 과정.
산 유도체 56 또는 57(1 당량)을 2 ml의 DCM 또는 DMF에 용해시켰다. 아민(1.1 당량), 히드록시벤조트리아졸(HOBt)(1.2 당량), 디이소프로필에틸아민(DIEA)(2.2 당량) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드(EDAP)(1.2 당량)를 연속하여 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 100 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3, 10% 시트르산 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아미드를 획득하였다. 마지막으로, 상기 아미드를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt/헥산을 이용한 침전에 의해 정제하여, 탈보호된 아미드 58-94bis를 획득하였다.
아미드 58 내지 145를 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00088
실시예 54 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-피롤리딘-1-일-2-옥소에틸)우레아(F537)(58)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(100 mg; 44%) Rf=0.09 (AcOEt). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.81 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 6.06 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 58을 황색 고체로서 획득하였다(73 mg, 70%). HPLC 방법 A tr= 5.60 mn (95.8%). ESI-MS m/z: 277.2 [M + H]+.
실시예 55 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -벤질-아세트아미드(F539)(59)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(100 mg; 40%) Rf=0.47 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.71 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.18 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.13 (m, 7H), 8.32 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 59를 황색 고체로서 획득하였다(64 mg, 61%). HPLC 방법 A tr= 6.33 mn (99.5%). ESI-MS m/z: 313.3 [M + H]+.
실시예 56 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F540)(60)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(84 mg; 34%) Rf=0.32 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.80 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.89 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.89 (s, 1H), 6.05 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 60을 황색 고체로서 획득하였다(53 mg, 59%). HPLC 방법 A tr= 4.92 mn (94.0%). ESI-MS m/z: 307.3 [M + H]+.
실시예 57 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -벤질- N -메틸아세트아미드(F541)(61)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 오일로서 획득하였다(107 mg; 41%) Rf=0.28 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.90 (s, 3H), 3.98 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.54 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.30 (m, 10H), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 61을 황색 고체로서 획득하였다(78 mg, 68%). HPLC 방법 A tr= 8.52 mn (97.2%). ESI-MS m/z: 327.3 [M + H]+.
실시예 58 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)에틸)우레아(F542)(62)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(120 mg; 48%) Rf=0.39 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.85 (m, 8H), 3.35 (m, 8H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 6.04 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 62를 황색 고체로서 획득하였다(95 mg, 73%). HPLC 방법 A tr= 6.62 mn (99.0%). ESI-MS m/z: 388.3 [M + H]+.
실시예 59 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-옥소-2-(피페린-1-일)에틸)우레아(F543)(63)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(105 mg; 44%) Rf=0.55 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 6H), 3.40 (m, 4H), 3.88 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.05 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 63을 황색 고체로서 획득하였다(64 mg, 61%). HPLC 방법 A tr= 5.86 mn (99.1%). ESI-MS m/z: 291.3 [M + H]+.
실시예 60 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)우레아(F544)(64)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(110 mg; 46%) Rf=0.33 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.30 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.91 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.08 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 64를 황색 고체로서 획득하였다(58 mg, 48%). HPLC 방법 A tr= 5.05 mn (99.1%). ESI-MS m/z: 293.2 [M + H]+.
실시예 61 : 에틸 1-(2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)아세틸)피페리딘3-카복실레이트(F545)(65)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(158 mg; 56%) Rf=0.54 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.80 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.10 (m, 7H), 6.01 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.23 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 65를 황색 고체로서 획득하였다(73 mg, 43%). HPLC 방법 A tr= 6.97 mn (98.6%). ESI-MS m/z: 363.3 [M + H]+.
실시예 62 : ( S )-메틸 1-(2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)아세틸)피롤리딘-2-카복실레이트(F546)(66)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(110 mg; 41%) Rf=0.37 (DCM/MeOH 9/1). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 66을 백색 고체로서 획득하였다(93 mg, 81%). 1H NMR (DMSO): δ 2.00 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.90 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.05 (sl, 2H), 4.21 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 4.35 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz). HPLC 방법 A tr= 5.49 mn (97.7%). ESI-MS m/z: 335.3 [M + H]+.
실시예 63 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -2-페닐-에틸아세트아미드(F547)(67)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(115 mg; 44%) Rf=0.47 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.70 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.61 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.10 (m, 4H), 6.12 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.21 (m, 3H), 7.30 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.28 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 67을 황색 고체로서 획득하였다(93 mg, 78%). HPLC 방법 A tr= 6.95 mn (99.3%). ESI-MS m/z: 327.3 [M + H]+.
실시예 64 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -메틸- N -((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아세트아미드(F550)(68)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 오렌지색 고체로서 획득하였다(52 mg; 40%) Rf=0.31 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.88 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.05 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 화합물 63을 황색 고체로서 획득하였다(17 mg, 31%). HPLC 방법 A tr= 6.34 mn (88.2%). ESI-MS m/z: 321.3 [M + H]+.
실시예 65 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -2-페닐-에틸- N -메틸아세트아미드(F551)(69)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(108 mg; 43%) Rf=0.49 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO) (major conformer): δ 1.47 (s, 9H), 2.73 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 7H), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 69를 황색 고체로서 획득하였다(90 mg, 78%). HPLC 방법 A tr= 8.99 mn (97.5%). ESI-MS m/z: 288.4 [M + H]+.
실시예 66 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -(2-(피페리딘-1-일)에틸)아세트아미드(F552)(70)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 오렌지색 고체로서 획득하였다(110 mg; 46%) Rf=0.14 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.30 (m, 6H), 3.18 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.66 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.12 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.70 (m, 1H), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 화합물 70을 황색 고체로서 획득하였다(67 mg, 58%). HPLC 방법 A tr= 5.67 mn (87.4%). ESI-MS m/z: 334.3 [M + H]+.
실시예 67 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -(4-(페녹시메틸)벤질)아세트아미드(F553)(71)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(82 mg; 51%) Rf=0.42 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.70 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.08 (s, 2H), 6.08 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 8.31 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 71을 황색 고체로서 획득하였다(63 mg, 74%). HPLC 방법 A tr= 11.54 mn (89.2%). ESI-MS m/z: 419.3 [M + H]+.
실시예 68 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)모르폴리노)-2-옥소에틸)우레아(F554)(72)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(135 mg; 77%) Rf=0.39 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.80 (m, 8H), 4.05 (m, 5H), 6.05 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (m, 4H), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 72를 황색 고체로서 획득하였다(104 mg, 74%). HPLC 방법 A tr= 8.91 mn (95.5%). ESI-MS m/z: 452.3 [M + H]+.
실시예 69 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -4-메톡시페닐- N -메틸아세트아미드(F555)(73)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 오일로서 획득하였다(82 mg; 58%) Rf=0.45 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.13 (s, 3H), 3.50 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.14 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.05 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 73을 황색 고체로서 획득하였다(59 mg, 69%). HPLC 방법 A tr= 8.33 mn (96.5%). ESI-MS m/z: 343.3 [M + H]+.
실시예 70 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아세트아미드(F556)(74)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(54 mg; 37%) Rf=0.26 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.85 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.64 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.80 (m, 3H), 4.12 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.80 (t, 1H, J= 4.5 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 74를 황색 고체로서 획득하였다(30 mg, 53%). HPLC 방법 A tr= 5.52 mn (93.8%). ESI-MS m/z: 307.3 [M + H]+.
실시예 71 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -페닐- N -메틸아세트아미드(F557)(75)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(62 mg; 48%) Rf=0.55 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.18 (s, 3H), 3.54 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 6.07 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.37 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 75를 황색 고체로서 획득하였다(24 mg, 34%). HPLC 방법 A tr= 7.82 mn (92.2%). ESI-MS m/z: 313.3 [M + H]+.
실시예 72 : ( R )-메틸 1-(2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)아세틸)피롤리딘-2-카복실레이트(F558)(76)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(57 mg; 53%) Rf=0.29 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO) major conformer: δ 1.47 (s, 9H), 1.90 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.91 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.32 (m, 1H), 6.08 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.61 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 76을 황색 고체로서 획득하였다(35 mg, 59%). HPLC 방법 A tr= 6.30 mn (96.6%). ESI-MS m/z: 335.3 [M + H]+.
실시예 73 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -(3-(모르폴리노메틸)벤질아세트아미드(F559)(77)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(42 mg; 34%) Rf=0.24 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.37 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.72 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.20 (m, 6H), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.35 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 77을 황색 고체로서 획득하였다(18 mg, 40%). HPLC 방법 A tr= 6.16 mn (96.7%). ESI-MS m/z: 412.4 [M + H]+.
실시예 74 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -(3-(피리미딘-2-일)벤질)아세트아미드(F560)(78)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(82 mg; 73%) Rf=0.46 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.48 (s, 9H), 3.75 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.41 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 6.21 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8.98 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 9.30 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 78을 황색 고체로서 획득하였다(64 mg, 76%). HPLC 방법 A tr= 8.11 mn (97.0%). ESI-MS m/z: 391.3 [M + H]+.
실시예 75 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F561)(79)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(46 mg; 51%) Rf=0.18 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.75 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 3.89 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.75 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 6.03 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 79를 황색 고체로서 획득하였다(23 mg, 48%). HPLC 방법 A tr= 4.92 mn (91.0%). ESI-MS m/z: 307.3 [M + H]+.
실시예 76 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -(3-( 1H ,1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)아세트아미드(F562)(80)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(52 mg; 47%) Rf=0.29 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.72 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.39 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.25 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.44 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.26 (s, 1H), 9.36 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 80을 황색 고체로서 획득하였다(23 mg, 42%). HPLC 방법 A tr= 7.20 mn (98.5%). ESI-MS m/z: 380.3 [M + H]+.
실시예 77 : 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)- N -3-메톡시벤질아세트아미드(F563)(81)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(61 mg; 61%) Rf=0.37 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.70 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.83 (m, 3H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 81을 오렌지색 고체로서 획득하였다(33 mg, 51%). HPLC 방법 A tr= 7.69 mn (91.3%). ESI-MS m/z: 343.3 [M + H]+.
실시예 78 : 에틸 1-(2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)아세틸)-3-옥소피페라진-2-카복실레이트(F564)(82)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(51 mg; 57%) Rf=0.27 (DCM/MeOH 9/1). 1H NMR (DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.47 (s, 9H), 2.72 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.55 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.12 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.09 (m, 1H), 6.65 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.13 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 82를 오렌지색 고체로서 획득하였다(24 mg, 44%). HPLC 방법 A tr= 6.34 mn (97.3%). ESI-MS m/z: 392.3 [M + H]+.
실시예 79 : 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -메톡시- N -메틸아세트아미드(F567)(83)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(72 mg; 88%). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.70 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.83 (m, 3H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 83을 황색 고체로서 획득하였다(68 mg, 96%). HPLC 방법 B tr= 12.41 mn (98.4%). ESI-MS m/z: 267.2 [M + H]+.
실시예 80 : 에틸 1-(2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)아세틸)피페리딘-2-카복실레이트(F568)(84)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(72 mg; 74%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 84를 황색 고체로서 획득하였다(71 mg, 94%). HPLC 방법 B tr= 8.47 mn (99.0%). ESI-MS m/z: 364.3 [M + H]+.
실시예 81 : 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -벤질옥시)아세트아미드(F573)(85)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(74 mg; 78%). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.70 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.83 (m, 3H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 9.27 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 85를 황색 고체로서 획득하였다(68 mg, 94%). HPLC 방법 B tr= 14.01 mn (100%). ESI-MS m/z: 330.2 [M + H]+.
실시예 82 : 1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸-3-(2-이속사졸리딘-2-일)-2-옥소에틸)우레아(F585)(86)의 제조. 조 생성물을 아세톤/헥산 중 침전에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(31 mg; 54%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 86을 황색 고체로서 획득하였다(18 mg, 51%). HPLC 방법 B tr= 13.07 mn (93.0%). ESI-MS m/z: 280.0 [M + H]+.
실시예 83 : 1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸-3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)우레아(F594)(87)의 제조. 조 생성물을 아세톤/헥산 중 침전에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(55 mg; 82%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 87을 황색 고체로서 획득하였다(47 mg, 78%). HPLC 방법 B tr= 13.62 mn (97.1%). ESI-MS m/z: 294.3 [M + H]+.
실시예 84 : 1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-3-(2-옥소-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)우레아(F586)(88)의 제조. 조 생성물을 아세톤/헥산 중 침전에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(83 mg; 95%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 88을 황색 고체로서 획득하였다(79 mg, 88%). HPLC 방법 B tr= 13.92 mn (99.4%). ESI-MS m/z: 355.3 [M + H]+.
실시예 85 : ( S )-1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-3-(2-옥소-2-(2-(피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)에틸)우레아(F588)(89)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 98/2)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(81 mg; 85%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 89를 황색 고체로서 획득하였다(64 mg, 75%). HPLC 방법 B tr= 12.19 mn (97.6%). ESI-MS m/z: 369.2 [M + H]+.
실시예 86 : 1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-3-(2-(2-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F587)(90)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(66 mg; 87%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 90을 황색 고체로서 획득하였다(53 mg, 76%). HPLC 방법 B tr= 23.57 mn (99.8%). ESI-MS m/z: 384.4 [M + H]+.
실시예 87 : 1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-3-(2-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F593)(91)의 제조. 조 생성물을 AcOEt/헥산 중 침전에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(80 mg; 75%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 91을 황색 고체로서 획득하였다(62 mg, 73%). HPLC 방법 B tr= 17.19 mn (99.1%). ESI-MS m/z: 360.3 [M + H]+.
실시예 88 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F609)(92)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 9/1)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(210 mg; 88%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 92를 황색 고체로서 획득하였다(198 mg, 88%). HPLC 방법 B tr= 23.47 mn (99.5%). ESI-MS m/z: 383.4 [M + H]+.
실시예 89 : 1-(((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -(벤조[ d ][1,3]디옥솔-4-일메틸)- N -이소프로필아세트아미드(F590)(93)의 제조. 조 생성물을 아세톤/헥산 중 침전에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(80 mg; 82%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 94를 황색 고체로서 획득하였다(69 mg, 81%). HPLC 방법 B tr= 19.53 mn (91.5%). ESI-MS m/z: 400.1 [M + H]+.
실시예 90 : 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -이소프로필- N -(3-(메틸티오)벤질)아세트아미드(F592)(94)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(84 mg; 84%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 94를 황색 고체로서 획득하였다(78 mg, 87%). HPLC 방법 B tr= 22.31 mn (96.9%). ESI-MS m/z: 402.2 [M + H]+.
실시예 91 : 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -이소프로필- N -((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아세트아미드(F591)(95)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 8/2)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(26 mg; 32%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 95를 황색 고체로서 획득하였다(16 mg, 53%). HPLC 방법 B tr= 15.07 mn (94.5%). ESI-MS m/z: 363.1 [M + H]+.
실시예 92 : 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -시클로헥실- N -메틸아세트아미드(F595)(96)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(67 mg; 90%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 96을 황색 고체로서 획득하였다(21 mg, 28%). HPLC 방법 B tr= 18.86 mn (97.9%). ESI-MS m/z: 320.3 [M + H]+.
실시예 93 : 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -(4-플루오로페닐)- N -메틸아세트아미드(F597)(97)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(36 mg; 60%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 97을 황색 고체로서 획득하였다(12 mg, 30%). HPLC 방법 B tr= 17.17 mn (94.3%). ESI-MS m/z: 332.1 [M + H]+.
실시예 94 : 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -(벤질옥시)- N -에틸아세트아미드(F599)(98)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(105 mg; 89%). 1H NMR (DMSO): δ 1.10 (t, 3H, J= 6.7 Hz), 1.47 (s, 9H), 3.64 (q, 2H, J= 6.7 Hz), 3.99 (d, 2H, J= 4.4 Hz), 4.16 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.92 (s, 2H), 6.10 (t, 1H, J= 4.4 Hz), 6.71 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 7.45 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 9.67 (s, 1H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 98을 황색 고체로서 획득하였다(107 mg, 97%). HPLC 방법 B tr= 17.49 mn (94.5%). ESI-MS m/z: 358.2 [M + H]+.
실시예 95 : 2-(3-((4-아미노벤질)우레이도)- N -(벤질옥시)- N -에틸아세트아미드(F607)(99)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(312 mg; 77%). 상기 아미드를 탈보호시켜, 화합물 99를 황색 고체로서 획득하였다(307 mg, 91%). 1H NMR (DMSO): δ 1.10 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).HPLC 방법 B tr= 18.32 mn (96.5%). ESI-MS m/z: 357.2 [M + H]+.
실시예 96: N-(5-아세틸-2-메톡시벤질옥시)-2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸아세트아미드(F652)(100). 조 생성물(아미드; Rf=0.43 (EtOAc))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(20 mg; 2단계 전체 수율 = 8%) Rf=0.09 (EDP/EtOAC 30/70). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.12-8.05 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 9.52 mn (93.6%). ESI-MS m/z: 429.2 [M + H]+.
실시예 97: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-(2,5-디메톡시벤질옥시)-N-에틸아세트아미드(F653)(101). 조 생성물(아미드; Rf=0.43 (EDP/EtOAc 30/70))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(10 mg; 2단계 전체 수율 = 10%) Rf=0.14 (EDP/EtOAC 30/70). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.03-6.95 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.97 (broad s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 10.15 mn (90.4 %). ESI-MS m/z: 417.2 [M + H]+.
실시예 98: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-(3-클로로벤질옥시)-N-에틸-아세트아미드(F654)(102). 조 생성물(아미드; Rf=0.31 (EDP/EtOAc 30/70))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 백색 고체로서 획득하였다(56 mg; 2단계 전체 수율 = 25%) Rf=0.4 (EtOAC). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.61-7.46 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 4H), 4.08-3.98 (m, 4H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 10.97 mn (97.3%). ESI-MS m/z: 391.2/393.2 [M + H]+.
실시예 99: 1-((N-에틸-N-((피리딘-2-일)메틸)카바모일)메틸)-3-(4-아미노벤질)우레아(F655)(103). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 무색 오일로서 획득하였다(56 mg; 47%) Rf=0.38 (EtOAc/MeOH 95/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46-8.56 (m, 1H), 7.77-7.55 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.35 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.15 (t, J = 6.3 Hz, 3H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 아민을 황색 오일로서 획득하였다(30 mg; 70%) Rf=0.2 (EtOAc/MeOH 90/10). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.56 (dd, J = 4.1 Hz, 16.3 Hz, 1H), 7.89-7.72 (m, 1H), 7.42-7.22 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.58-6.50 (m, 3H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.08 (broad s, 2H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.48-3.28 (m,2H) 1.19-0.96 (m, 3H). HPLC 방법 A tr= 4.42 mn (88.4%). ESI-MS m/z: 342.3 [M + H]+.
실시예 100: 1-((N-(3-메톡시벤질)-N-에틸카바모일)메틸)-3-(4-아미노벤질)우레아(F656)(104). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(35 mg; 43%) Rf=0.6 (EtOAc). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.09 (m, 6H), 6.86-6.62 (m, 3H), 6.58-6.46 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.78 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.39-3.13 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20-0.94 (m, 3H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 아민을 백색 고체로서 획득하였다(15 mg; 53%) Rf=0.29 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.30 (dt, J = 8.0 Hz, 19.2 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.58-6.49 (m, 3H), 6.14-6.03 (m, 1H), 4.97 (broad s, 2H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.10-3.89 (m, 4H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.47-3.22 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 9.46 mn (96.3%). ESI-MS m/z: 371.2 [M + H]+.
실시예 101: 1-((N-(4-메톡시벤질)-N-에틸카바모일)메틸)-3-(4-아미노벤질)우레아(F657)(105). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(48 mg; 34%) Rf=0.66 (EtOAc). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.35-6.73 (m, 9H), 6.49 (s, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 3H), 3.24 (dq, J = 7 Hz, 20.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.06 (dt, J = 7.1 Hz, 21.6 Hz, 3H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(31 mg; 81%) Rf=0.27 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.26-7.17 (m, 2H), 7.05-6.86 (m, 4H), 6.69-6.54 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.48 ( broad s, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.54-318 (m, 4H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 8.42 mn (96.3%). ESI-MS m/z: 371.2 [M + H]+.
실시예 102: 1 1-((N-(3-클로로벤질)-N-에틸카바모일)메틸)-3-(4-아미노벤질)우레아(F658)(106). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 무색 오일로서 획득하였다(50mg; 52%) Rf=0.17 (EDP/EtOAc 50/50). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.07 (m, 8H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.57 (broad s, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.25 (dq, J = 7.1 Hz, 14.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.17-0.95 (m, 3H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(10 mg; 24%) Rf=0.41 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 10.06 mn (98.5%). ESI-MS m/z: 375.2/377.2 [M + H]+.
실시예 103: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸-N-(2-플루오로벤질)아세트아미드(F659)(107). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.37 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(36 mg; 2단계 전체 수율 = 30%), Rf=0.3 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.05 mn (97.5%). ESI-MS m/z: 359.2 [M + H]+.
실시예 104: 1-((N-(5-아세틸-2-메톡시벤질)-N-에틸카바모일)메틸)-3-(4-아미노벤질)우레아(F660)(108). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(10 mg; 25%) Rf=0.11 (EDP/EtOAc 30/70). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96-785 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 6H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.53-6.43 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.44 (broad s, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 3H), 3.43-3.23 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.21-0.98 (m, 3H). 상기 아미드를 탈보호시켜, 아민을 황색 오일로서 획득하였다(5 mg; 63%) Rf=0.22 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.11 mn (92.2%). ESI-MS m/z: 413.2 [M + H]+.
실시예 105: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸-N-(2-플루오로벤질옥시)아세트아미드(F661)(109). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아민을 백색 고체로서 획득하였다(88 mg; 42%) Rf=0.34 (EDP/EtOAc 30/70). 아미드를 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(15 mg; 21%) Rf=0.33 (ETOAc). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.65-7.47 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.04 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 9.76 mn (98.3%). ESI-MS m/z: 375.2 [M + H]+.
실시예 106: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸-N-(3-메톡시벤질-옥시)아세트아미드(F662)(110). 조 생성물(아미드; Rf=0.34 (EDP/EtOAc 30/70))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(20mg; 2단계 전체 수율 = 12%) Rf=0.06 (EDP/EtOAC 30/70). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.45-7.34 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.99 (broad s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz 3H). HPLC 방법 A tr= 9.75 mn (97.8%). ESI-MS m/z: 387.2 [M + H]+.
실시예 107: 에틸 3-(9-(4-아미노페닐)-3-에틸-4,7-디옥소-2-옥사-3,6,8-트리아자노닐)벤조에이트(F663)(111). 조 생성물(아미드; Rf=0.28 (EDP/EtOAc 30/70))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(25 mg; 2단계 전체 수율 = 13%); Rf=0.09 (EDP/EtOAC30/70). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 (broad s, 2H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10-3.98 (m, 4H), 3.68 (q, J = 7.0, 2H), 1.37 (t, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.0, 3H). HPLC 방법 A tr= 10.76 mn (96.8%). ESI-MS m/z: 429.2 [M + H]+.
실시예 108: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸-N-(3-니트로벤질옥시)아세트아미드(F664)(112). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아민을 백색 고체로서 획득하였다(32 mg; 12%) Rf=0.13 (EDP/EtOAc 30/70). 아미드를 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(10 mg; 38%) Rf=0.24 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.70 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 9.67 mn (97.6%). ESI-MS m/z: 402.2 [M + H]+.
실시예 109: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸-N-(4-니트로벤질옥시)아세트아미드(F665)(113). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아민을 백색 고체로서 획득하였다(71 mg; 42%) Rf=0.13 (EDP/EtOAc 30/70). 아미드를 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(26 mg; 46%) Rf=0.3 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 4H), 3.69 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 9.78 mn (95.4%). ESI-MS m/z: 402.2 [M + H]+.
실시예 110: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸-N-(피리딘-2-일-메톡시)아세트아미드(F666)(114). 조 생성물(아미드)을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(50 mg; 2단계 전체 수율 = 30%). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.69-8.61 (m, 1H), 7.90 (t, J = 7.3 Hz , 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.1, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.67 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 6.22 mn (99.1%). ESI-MS m/z: 358.2 [M + H]+.
실시예 111: 1-((N-(2-히드록시-3-메톡시벤질)-N-에틸카바모일)메틸)-3-(4-아미노벤질)우레아(F667)(115). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다. 상기 아미드를 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(14 mg; 2단계 전체 수율 = 7%) Rf=0.3 (EtOAc/MeOH 98/2). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.22 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.96 (broad s, 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (d, J = 5.7 Hz, 2H). HPLC 방법 A tr= 6.38 mn (79.6%). ESI-MS m/z: 359.2 [M + H]+.
실시예 112: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(나프탈렌-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F671)(116). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.16 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고, 에테르에서 침전시켜, 아민을 백색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 22,7 mg; 2단계 전체 수율 = 14 %) Rf=0.14 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.89 mn (92.3%). ESI-MS m/z: 403.2 [M + H]+.
실시예 113: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2,5-디메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F672)(117). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.22 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고, 에테르에서 침전시켜, 아민을 백색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 54 mg; 2단계 전체 수율 = 33%) Rf=0.47 (CH2Cl2/MeOH 95/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.21 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.80-6.61 (m, 3H), 6.43-6.33 (m, 1H), 5.33-5.09 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.79-3.64 (m, 6H), 3.56-3.04 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.98-1.54 (m, 4H), 1.47 (d, J = 2.1, 9H). HPLC 방법 A tr= 8.73 mn (99.7%). ESI-MS m/z: 413.3 [M + H]+.
실시예 114: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F673)(118). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc, 이어서 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.26 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-6.80 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 5.42-5.13 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.79-3.20 (m, 3H), 2.40-2.07 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고, 에테르에서 침전시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 90 mg; 2단계 전체 수율 = 58%) Rf=0.37 (CH2Cl2/MeOH 95/5). HPLC 방법 A tr= 10.16 mn (83.5%). ESI-MS m/z: 387.2 [M + H]+.
실시예 115: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸-N-(피리딘-3-일-메톡시)아세트아미드(F675)(119). 조 생성물(아미드; Rf=0.22 (EtOAc/MeOH 90/10))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(18 mg; 2단계 전체 수율 = 12%) Rf=0.16 (EtOAc/MeOH 90/10). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.73-8.68 (m, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.07-4.93 (m, 4H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.68 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 4.47 mn (86.5%). ESI-MS m/z: 358.2 [M + H]+.
실시예 116: 에틸 1-(4-아미노페닐)-7-에틸-3,6-디옥소-8-옥사-2,4,7-트리아자운데칸-11-오에이트(F676)(120). 조 생성물(아미드; Rf=0.32 (EtOAc))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(17 mg; 2단계 전체 수율 = 17%) Rf=0.15 (EtOAc). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.30-4.05 (m, 8H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 6.97 mn (92.6%). ESI-MS m/z: 367.2 [M + H]+.
실시예 117: 에틸 1-(4-아미노페닐)-7-에틸-3,6-디옥소-8-옥사-2,4,7-트리아자도데칸-12-오에이트(F677(121)). 조 생성물(아미드; Rf=0.08 (EtOAc))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(13 mg; 2단계 전체 수율 = 11%) Rf=0.12 (EtOAc). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.30-4.06 (m, 6H), 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 7.61 mn (93.6%). ESI-MS m/z: 381.3 [M + H]+.
실시예 118: 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-N-에틸-N-(피리딘-4-일-메톡시)아세트아미드(F678)(122). 조 생성물(아미드; Rf=0.46 (EtOAc))을 탈보호시키고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 아민을 획득하였다(31 mg; 2단계 전체 수율 = 21%) Rf=0.06 (EtOAc/MeOH 98/2). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.66-8.55 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 4H), 4.87 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 4.46 mn (95.3%). ESI-MS m/z: 358.2 [M + H]+.
실시예 119: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-에톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F679)(123). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.26 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 16 mg; 2단계 전체 수율 = 20%) Rf=0.08 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.46 mn (99.6%). ESI-MS m/z: 397.3 [M + H]+.
실시예 120: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-브로모페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F680)(124). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc, 이어서 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.28 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.45 (m, 1H), 7.35-6.98 (m, 6H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.54 (broad s, 1H), 5.98 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.67-5.53 (m, 1H), 5.41-5.09 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.17-3.23 (m, 4H), 2.44-2.18 (m, 1H), 2.01-1.54 (m, 3H), 1.49 (m, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 갈색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 16 mg; 2단계 전체 수율 = 19%) Rf=0.08 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.29 mn (96.1%). ESI-MS m/z: 431.2/433.2 [M + H]+.
실시예 121: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2,5-디메톡시페닐)아제판-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F681)(125). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.43 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 백색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 30.2 mg; 2단계 전체 수율 = 18%) Rf=0.32 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 10.15 mn (96.8%). ESI-MS m/z: 441.3 [M + H]+.
실시예 122: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2,5-디클로로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F682)(126). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.41 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.01 (m, 7H), 6.82-6.56 (m, 1H), 6.04-5.80 (m, 1H), 5.68-5.44 (m, 1H), 4.46-4.13 (m, 4H), 3.80-2.85 (m, 2H), 2.03-1.53 (m, 6H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 34.7 mg; 2단계 전체 수율 = 21%) Rf=0.33 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 10.66 mn (90.6%). ESI-MS m/z: 435.2/437.2 [M + H]+.
실시예 123: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(5-클로로-2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F683)(127). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.33 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-6.52 (m, 9H), 5.35-5.06 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.80 et 3.68 (2s, 3H), 3.77-3.10 (m, 3H), 2.27-2.05 (m, 1H), 1.98-1.53 (m, 3H), 1.48 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 62 mg; 2단계 전체 수율 = 38%) Rf=0.4 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 10.64 mn (98.6%). ESI-MS m/z: 417.2/419.2 [M + H]+.
실시예 124: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-(메틸티오)페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F684)(128). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc, 이어서 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.38 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-6.97 (m, 8H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.68-6.54 (m, 1H), 5.58-5.06 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.84-3.14 (m, 4H), 2.52-2.35 (m, 3H), 2.34-2.09 (m, 1H), 2-1.63 (m, 3H), 1.48 (m, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 77.3 mg; 2단계 전체 수율 = 49%) Rf=0.32 (CH2Cl2/MeOH 95/5). HPLC 방법 A tr= 10.25 mn (97.8%). ESI-MS m/z: 399.2 [M + H]+.
실시예 125: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(비페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F685)(129). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.54 (EtOAc). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.02 (m, 13H), 6.52 (s, 1H), 5.70 (broad s, 1H), 5.20 (broad s, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00-2.91 (m, 4H), 1.96-1.37 (m, 7H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 32 mg; 2단계 전체 수율 = 19%) Rf=0.32 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 11.48 mn (83.1%). ESI-MS m/z: 443.3 [M + H]+.
실시예 126: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-벤즈히드릴피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F686)(130). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.51 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 10.6 mg; 2단계 전체 수율 = 6%) Rf=0.4 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.04 (m, 14H), 6.69 (broad s, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 5.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.44-2.98 (m, 2H), 2.00-1.30 (m, 6H), 1.51 (s, 9H). HPLC 방법 A tr= 11.25 mn (91.9%). ESI-MS m/z: 457.3 [M + H]+.
실시예 127: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F691)(131). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.68 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11-6.82 (m, 3H), 6.53 (broad s, 1H), 5.90 (broad s, 1H), 5.55-5.00 (m, 1H), 4.50-3.95 (m, 4H), 3.90-2.70 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.15-1.35 (m, 6H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(8 mg; 2단계 전체 수율 = 6%) Rf=0.4 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.89 mn (70.3%). ESI-MS m/z: 411.3 [M + H]+.
실시예 128: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F693)(132). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.59 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.92-6.78 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.10-5.80 (m, 1H), 5.75-5.35 (m, 1H), 5.55-5.10 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.55 (m, 2H), 2.25-1.35 (m, 6H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(8 mg; 2단계 전체 수율 = 7%) Rf=0.36 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.56 mn (89.1 %). ESI-MS m/z: 397.2 [M + H]+.
실시예 129: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F694)(133). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 무색 오일로서 획득하였다(18 mg, 15%) Rf=0.5 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.36-4.20 (m, 4H), 4.19-3.71 (m, 2H), 3.05-2.55 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 18H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(6 mg; 2단계 전체 수율 = 61%); Rf=0.49 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 4.46 mn (100%). ESI-MS m/z: 292.2 [M + H]+.
실시예 130: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(인돌린-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F695)(134). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.3 (EDP/EtOAc 30/70). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35-6.93 (m, 7H), 6.55 (s, 1H), 5.94 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 에테르에서 침전시켜, 아민을 황색 고체로서 획득하였다(TFA 염; 10.6 mg; 2단계 전체 수율 = 8%) Rf=0.33 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz , 2H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (broad s, 2H), 3.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H). HPLC 방법 A tr= 7.63 mn (95.5%). ESI-MS m/z: 325.2 [M + H]+.
실시예 131: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(1-히드록시나프탈렌-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F696)(135). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 무색 오일로서 획득하였다(18 mg, 15%) Rf=0.53 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(6 mg; 61%) Rf=0.48 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 10.28 mn (86.2 %). ESI-MS m/z: 433.2.2 [M + H]+.
실시예 132: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-옥소-2-(피라졸리딘-1-일)에틸)우레아(F697)(136). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 무색 오일로서 획득하였다(80 mg, 54%) Rf=0.26 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(12 mg; 2단계 전체 수율 = 26%) Rf=0.38 (MeOH). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.00 (broad s, 2H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.45-3.29 (m, 2H), 2.86 (q, J = 6.6 Hz,, 2H), 2.05-1.84 (qn, J = 6.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 278.1 [M + H]+.
실시예 133: (R)-1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(아지도메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F703)(137). (R)-2-(아지도메틸)-1-Boc-피롤리딘(70 mg, 0.3 mmol)을 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가하였으며, 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두어, TFA 염으로서 아민을 획득하였다(mtheo=73 mg). 용매를 증발시키고, 다음 단계를 기재된 바에 따라 수행하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(100 mg, 75%) Rf=0.54 (CH2Cl2/MeOH 90/10). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (broad s, 1H), 5.82 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.17-3.17 (m, 7H), 2.15-1.76 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(62 mg; 80%) Rf=0.48 (CH2Cl2/MeOH 90/10). HPLC 방법 A tr= 6.60 mn (99.6%). ESI-MS m/z: 332.3 [M + H]+.
실시예 134: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-클로로벤질)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F704)(138). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(107 mg, 69%) Rf=0.24 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.08 (m, 8H), 6.55 (s, 1H), 6.15-5.90 (m, 1H), 5.80-5.45 (m, 1H), 4.42-3.90 (m, 5H), 3.85-2.65 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 오렌지색 고체로서 획득하였다(73 mg; 85%) Rf=0.8 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 9.78 mn (96.0%). ESI-MS m/z: 401.2/403.2 [M + H]+.
실시예 135: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-옥소-2-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)에틸)우레아(F705)(139). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(120 mg, 75%) Rf=0.18 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.02 (m, 8H), 6.57 (broad s, 1H), 5.98-5.82 (m, 1H), 5.66-5.46 (m, 1H), 5.12-4.92 (m, 1H), 4.33-3.99 (m, 4H), 3.83-3.14 (m, 2H), 2.43-1.64 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 오렌지색 고체로서 획득하였다(64 mg; 66%) Rf=0.77 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 9.77 mn (96.5%). ESI-MS m/z: 421.2 [M + H]+.
실시예 136: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F706)(140). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(120 mg, 82%) Rf=0.24 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.08 (m, 5H), 7.00-6.63 (m, 3H), 6.59 (broad s, 1H), 6.02 (broad s, 1H), 5.69 (broad s, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.34-3.99 (m, 4H), 3.78-3.16 (m, 2H), 2.40-1.60 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 백색 고체로서 획득하였다(51 mg; 54%) Rf=0.70 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 8.39 mn (95.4%). ESI-MS m/z: 371.2 [M + H]+.
실시예 137: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-((디메틸아미노)메틸)페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F707)(141). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(120 mg, 76%) Rf=0.22 (EtOAc/MeOH 60/40). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 오렌지색 고체로서 획득하였다(64 mg; 67%) Rf=0.23 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 6.17 mn (94.8%). ESI-MS m/z: 410.3 [M + H]+.
실시예 138: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(벤질옥시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F708)(142). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(60 mg, 40%) Rf=0.35 (EtOAc/MeOH 90/10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.06 (m, 9H), 6.50 (broad s, 1H), 5.00 (broad s, 1H), 4.90 (broad s, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 4.15-3.89 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.96-2.71 (m,, 2H), 2.31-2.14 (m, 1H), 1.98-1.54 (m, 3H), 1.48 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 오렌지색 오일로서 획득하였다(18 mg; 38%) Rf=0.61 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 5.94 mn (85.1%). ESI-MS m/z: 397.2 [M + H]+.
실시예 139: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-플루오로벤질)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F709)(143). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 무색 오일로서 획득하였다(94 mg, 63%) Rf=0.46 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-6.90 (m, 8H), 6.55 (broad s, 1H), 6.19-5.92 (m, 1H), 5.82-5.49 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.26-4.05 (m, 3H), 3.47-3.10 (m, 2H), 3.05-2.60 (m, 2H), 1.92-1.62 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 오렌지색 고체로서 획득하였다(58 mg, 76%) Rf=0.23 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.17 mn (97.1%). ESI-MS m/z: 385.2 [M + H]+.
실시예 140 : 1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(3-클로로벤질)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F710)(144). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다, Rf=0.5 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 백색 고체로서 획득하였다(36 mg; 2단계 전체 수율 = 29%) Rf=0.28 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-6.96 (m, 8H), 6.59 (s, 2H), 6.12-5.72 (m, 1H), 5.60-5.16 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.28 (m, 2H), 3.14-2.95 (m, 1H), 2.66-2.38 (m, 1H), 1.99-1.57 (m, 4H). HPLC 방법 A tr= 10.04 mn (96.7%). ESI-MS m/z: 401.2/403.2 [M + H]+.
실시예 141: (R)-1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-(2-브로모페닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F728)(145). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(98 mg, 60%) Rf=0.51 (EtOAc). 상기 아미드를 탈보호시키고 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(24 mg, 31%) Rf=0.05 (EtOAc). HPLC 방법 A tr= 9.31 mn (96.9%). ESI-MS m/z: 431.2/433.2 [M + H]+.
IV-3 - 아미드(146-147)의 합성
일반적 과정. 아민 유도체 21 또는 25(1 당량)를 2 ml의 DCM에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드(1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3, 10% 시트르산 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아미드를 획득하였다.
실시예 142 : 에틸 2-(3-(2-아세트아미도-6-플루오로벤질)우레이도)아세테이트(F565)(146)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/EDP 5/5)에 의해 정제하여, 아미드 146을 백색 고체로서 획득하였다(37 mg; 67%) Rf=0.59 (AcOEt/EDP 5/5). 1H NMR (DMSO): δ 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.03 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.13 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.30 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.52 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 8.90 mn (94.7%). ESI-MS m/z: 312.3 [M + H]+.
실시예 143 : 2-(3-(3-아세트아미도벤질)우레이도)아세테이트(F566)(147)의 제조. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 아미드 147을 백색 고체로서 획득하였다(17 mg; 17%) Rf=0.16 (AcOEt/MeOH 95/5). 1H NMR (DMSO): δ 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.03 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.13 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.30 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.52 (s, 1H). HPLC 방법 A tr= 7.38 mn (97.7%). ESI-MS m/z: 294.3 [M + H]+.
V - 우레아 149의 합성
우레아 149를 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00089
( S )-메틸 2-(3-((6-ter부틸옥시카보닐아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)-3-페닐프로파노에이트(148). 메틸 (S)-2-이소시아네이토-3-페닐프로피오네이트(1 당량, 463 μl)를 THF(0.4 M)에 용해시키고, 그 후 아민(1 당량, 474 mg)을 일부분으로 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 놔두었다. 반응이 완료된 후에(TLC 대조군), 상기 반응 혼합물을 농축하고, 헥산에서 침전에 의해 정제하여, 우레아 148을 획득하였다(860 mg, 96%). 1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.90 (dd, 1H, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 13.5, 5.5 Hz), 3.61 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.43 (dd, 1H, J = 13.5, 5.5 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.09 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
실시예 144 : ( S )-메틸 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)-3-페닐프로파노에이트(F598)(149)의 제조. 우레아 148(210 mg)를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt/헥산을 이용한 침전에 의해 정제하여, 탈보호된 우레아 149를 황색 고체로서 획득하였다(204 mg, 89%). HPLC 방법 B tr= 17.99 mn (95.8%). ESI-MS m/z: 329.3 [M + H]+.
VI - 설포닐우레아 156의 합성
VI.1. 아민 152의 합성
아민 152는 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00090
tert -부틸 벤질옥시카바메이트(150): N-히드록시벤질-아민(1 당량, 1.62 g)을 30 ml의 THF에 용해시킨다. Boc2O(1 당량, 2.87 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가한다. 유기 상을 10% 시트르산 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하여, 150을 오일로서 획득하였다(2.92 g, 99%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 4.73 (s, 2H), 7.37 (m, 5H), 10.03 (s, 1H).
tert -부틸 벤질옥시(에틸)카바메이트(151): 150(1.66 g, 1 당량)을 20 ml의 DMF에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후, NaH(1 당량, 180 mg)를 일부분으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에 놔둔 후, 요오드화 에틸(1.2 당량, 1.40 g)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 놔두었다. 100 ml의 AcOEt를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3, 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 1/9)에 의해 정제하여, 151을 오일로서 획득하였다(1.67 g, 90%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 1.66 (s, 9H), 3.61 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 4.99 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.57 (m, 2H).
O -벤질- N -에틸히드록실아민(152): 151(616 mg)을 4 ml의 DCM에 용해시키고, 4 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하여, 152를 오일로서 획득하였다(324 mg, 88%). 1H NMR (DMSO): δ 0.99 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 2.82 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.50 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 7.32 (m, 5H).
VI.2. 설포닐우레아 156의 합성
상기 설포닐우레아를 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00091
벤질- N -((4- tert -부톡시카보닐아미노)벤질)설파모일카바메이트(153): 벤질 알코올(259 μl, 1 당량)을 O℃에서 DCM(20 ml) 중 교반하는 클로로설포닐 이소시아네이트(218 μl, 1 당량) 용액에 천천히 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반을 지속하였다. DCM(10 ml) 중 트리에틸아민(2 ml)을 상기 용액에 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 DCM(40 ml) 중 4-(tert-부톡시카보닐아미노)벤질아민(0.56 g, 1 당량)의 아이스-냉각 서스펜션에 적하첨가하였다. 이에 따라 수득된 용액을 2시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 AcOEt(100 ml)에 용해시켰다. 유기 상을 10% 시트르산 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 DCM에서 재결정하여, 153을 백색 고체로서 획득하였다(720 mg, 66%). 1H NMR (DMSO): δ 1.48 (s, 9H), 4.03 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 5.03 (s, 2H), 7.17 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.37 (m, 7H), 8.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
에틸 2-(벤질옥시카보닐)( N -(4- tert -부톡시카보닐아미노)벤질)설파모일)아미노)아세테이트(154): 153(253 mg, 1 당량)을 5 ml의 DMF에 용해시킨 후, 탄산칼륨(39 mg, 0.5 당량) 및 에틸 브로모아세테이트(1 당량, 62 μl)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 놔두었다. 50 ml의 AcOEt를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 5/5)에 의해 정제하여, 아미드 154를 백색 고체로서 획득하였다(200 mg, 69%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 1.55 (s, 9H), 4.21 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 4.25 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.37 (m, 5H).
에틸 2-( N -(4-( tert -부톡시카보닐아미노)벤질)설파모일아미노)아세테이트(155): AcOEt(20 ml) 중 154(190 mg)의 용액을 10% Pd/C의 존재하에 수소 대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜, 백색 고체로서 155를 획득하였다(162 mg, 96%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.54 (s, 9H), 3.82 (m, 2H), 4.22 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.24 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 4.53 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 4.82 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J= 7.0 Hz) , 7.37 (d, 2H, J= 7.0 Hz).
실시예 145 : 에틸 2-( N -(4-아미노벤질)설파모일-아미노)아세테이트(F604)(156)의 제조: 155(96 mg)를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt/헥산을 이용한 침전에 의해 정제하여, 탈보호된 설포닐우레아 156을 황색 고체로서 획득하였다(92 mg, 88%). HPLC 방법 B tr= 12.01 mn (94.3%). ESI-MS m/z: 288.2 [M + H]+.
VII - 우레아 162-163의 합성
우레아 162 및 163은 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00092
에틸 2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(157): 0.2 mL의 SOCl2를 -5℃에서 천천히 20 mL의 EtOH에 교반하면서 첨가하였다. 맑은 무색의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 510 mg의 메타-티로신을 첨가하였다. 5분 후에, 생성된 용액을 밤새 환류하였다. 상기 용액을 농축하여, 157을 HCl 염으로서 획득하였다(690 mg, 99%).
에틸 2-( tert -부톡시카보닐아미노)-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(158): 157(1 당량, 2.81 mmol)을 10 ml의 DCM에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(6 당량) 및 Boc2O(1 당량, 2.87 g)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 8/2)에 의해 정제하여, 158을 백색 고체로서 획득하였다(770 mg, 89%).
에틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)-2-( tert -부톡시카보닐아미노)프로파노에이트(159): 158(760 mg, 1 당량)을 15 ml의 아세톤에 용해시킨 후, 탄산칼륨(373 mg, 1.1 당량) 및 브롬화벤질(1.1 당량, 323 μl)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 2/8)에 의해 정제하여, 159를 백색 고체로서 획득하였다(860 mg, 88%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.38 (t, 3H, J= 7.4 Hz), 1.69 (s, 9H), 3.22 (m, 2H), 4.31 (q, 2H, J= 7.4 Hz), 4.71 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 6.94 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.36 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.56 (m, 4H).
에틸 2-아미노-3-(3-(벤질옥시)페닐)프로파노에이트(160): 159(850 mg)를 4 ml의 DCM에 용해시키고, 4 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하여, 160을 백색 고체로서 획득하였다(540 mg, 86%). 1H NMR (DMSO): δ 1.26 (t, 3H, J= 6.5 Hz), 1.89 (s, 2H), 2.89 (dd, 1H, J= 13.1, 6.1 Hz), 2.97 (dd, 1H, J= 13.1, 6.1 Hz), 3.68 (t, 1H, J= 6.1 Hz), 4.16 (q, 2H, J= 6.5 Hz), 5.21 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.99 (s, 2H), 7.32 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.53 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 7.6 Hz).
에틸 3-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(3-(4-( tert -부톡시카보닐아미노)벤질)우레이도)프로파노에이트(161): 160(530 mg, 1.76 mmol)을 AcOEt(30 mL)에 용해시키고, 트리스포스겐(0.33 당량, 173 mg)을 -10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 한 후, 1시간 동안 환류하였다. 4-(tert-부톡시카보닐아미노)벤질아민(391 mg, 1 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)을 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 5/5)에 의해 정제하여, 161을 백색 고체로서 획득하였다(960 mg, 99%). 1H NMR (DMSO): δ 1.28 (t, 3H, J= 6.5 Hz), 1.61 (s, 9H), 3.01 (dd, 1H, J= 13.8, 8.3 Hz), 3.09 (dd, 1H, J= 13.8, 5.0 Hz), 4.19 (q, 2H, J= 6.5 Hz), 4.24 (d, 2H, J= 5.1 Hz), 4.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.38 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.61 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.33 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.50 (m, 5H), 7.57 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 9.35 (s, 1H).
실시예 146 : 에틸 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-3-(3-(벤질옥시)페닐)프로파노에이트(F611)(162)의 제조: 161(469 mg)을 4 ml의 DCM에 용해시키고, 4 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하여, 162를 백색 고체로서 획득하였다(350 mg, 91%). 1H NMR (DMSO): δ 1.28 (t, 3H, J= 6.5 Hz), 3.04 (m, 2H), 4.13 (d, 2H, J= 4.1 Hz), 4.19 (q, 2H, J= 6.5 Hz), 4.56 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.45 (m, 1H), 6.62 (d, 2H, J= 7.3 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.00 (m, 3H), 7.33 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.53 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 6.7 Hz). HPLC 방법 B tr= 21.65 mn (97.4%). ESI-MS m/z: 448.3 [M + H]+.
실시예 147 : 에틸 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(F612)(163)의 제조: MeOH(20 ml) 중 162(205 mg)의 용액을 10% Pd/C의 존재하에 수소 대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜, 163을 백색 고체로서 획득하였다(160 mg, 98%). 1H NMR (DMSO): δ 1.28 (t, 3H, J= 6.4 Hz), 2.97 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J= 6.4 Hz), 4.51 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.24 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.46 (m, 1H), 6.63 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 6.71 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.19 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 9.42 (s, 1H). HPLC 방법 B tr= 17.75 mn (96.3%). ESI-MS m/z: 358.2 [M + H]+.
VIII - 우레아 169의 합성
우레아 169를 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00093
에틸 2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로파노에이트(164): 0.37 mL의 SOCl2를 -5℃에서 천천히 30 mL의 EtOH에 교반하면서 첨가하였다. 맑은 무색의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 1 g의 L-Dopa를 첨가하였다. 5분 후에, 생성된 용액을 밤새 환류하였다. 상기 용액을 농축하여, 164를 HCl 염으로서 획득하였다(1.30 g, 99%). 1H NMR (DMSO): δ 1.29 (t, 3H, J= 7.4 Hz), 3.03 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.35 (sl, 3H), 6.60 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 8.63 (s, 2H).
에틸 2-( tert -부톡시카보닐아미노)-3-(3,4-디히드록시페닐)프로파노에이트(165): 164(1 당량, 5.07 mmol)를 20 ml의 DCM에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(6 당량) 및 Boc2O(1 당량, 1.25 g)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 5/5)에 의해 정제하여, 165를 백색 고체로서 획득하였다(1.26 g, 76%). 1H NMR (DMSO): δ 1.27 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.49 (s, 9H), 2.82 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 6.59 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.74 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
에틸 3-(3,4-(디벤질옥시)페닐)-2-( tert -부톡시카보닐아미노)프로파노에이트(166): 165(1.25 g, 1 당량)를 20 ml의 아세톤에 용해시킨 후, 탄산칼륨(1.27 g, 2.2 당량) 및 브롬화벤질(2.2 당량, 920 μl)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 2/8)에 의해 정제하여, 166을 백색 고체로서 획득하였다(1.82 g, 94%). 1H NMR (DMSO): δ 1.25 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.48 (s, 9H), 2.91 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 4.18 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 4.25 (m, 1H), 5.22 (s, 4H), 6.89 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.09 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.53 (m, 10H).
에틸 2-아미노-3-(3,4-(디벤질옥시)페닐)프로파노에이트(167): 166(1.80 g)을 4 ml의 DCM에 용해시키고, 4 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하여, 167을 백색 고체로서 획득하였다(1.33 g, 92%). 1H NMR (DMSO): δ 1.25 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.65 (s, 2H), 2.84 (dd, 1H, J= 13.2, 6.5 Hz), 2.92 (dd, 1H, J= 13.2, 6.5 Hz), 3.69 (t, 1H, J= 6.5 Hz), 4.15 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.24 (s, 4H), 6.83 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.46 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 7.51 (m, 4H), 7.58 (m, 5H).
에틸 3-(3,4-(디벤질옥시)페닐)-2-(3-(4-( tert -부톡시카보닐아미노)벤질)우레이도)프로파노에이트(168): 167(1.32 g, 3.26 mmol)을 AcOEt(60 mL)에 용해시키고, 트리스포스겐(0.33 당량, 320 mg)을 -10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 한 후, 1시간 동안 환류하였다. 4-(tert-부톡시카보닐아미노)벤질아민(725 mg, 1 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)을 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 5/5)에 의해 정제하여, 168을 백색 고체로서 획득하였다(1.35 g, 63%). 1H NMR (DMSO): δ 1.27 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.60 (s, 9H), 2.99 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J= 6.8 Hz), 4.24 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 4.52 (dd, 1H, J= 13.7, 6.0 Hz), 5.22 (m, 4H), 6.36 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 6.81 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J= 6.9 Hz), 7.51 (m, 5H), 7.57 (m, 6H), 9.39 (s, 1H).
실시예 148 : 에틸 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-3-(3,4-(디벤질옥시)페닐)프로파노에이트(169)의 제조: 168(600 mg)을 4 ml의 DCM에 용해시키고, 4 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하여, 169를 백색 고체로서 획득하였다(480 mg, 94%). 1H NMR (DMSO): δ 1.27 (t, 3H, J= 7.4 Hz), 2.95 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 6.22 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 6.27 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.37 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.00 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.24 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.64 (t, 1H, J= 8.0 Hz).
IX - 우레아 176의 합성
상기 화합물은 하기 반응식에 따라 제조한다:
Figure pct00094
벤질 2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(170): 0.2 mL의 SOCl2를 -5℃에서 천천히 10 mL의 벤질 알코올에 교반하면서 첨가하였다. 맑은 무색의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 490 mg의 메타-티로신을 첨가하였다. 5분 후에, 생성된 용액을 밤새 120℃로 가열하였다. 100 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하여, 170을 백색 고체로서 획득하였다(430 mg, 59%). 1H NMR (DMSO): δ 1.90 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H, J= 13.1, 6.5 Hz), 2.94 (dd, 1H, J= 13.1, 6.5 Hz), 3.73 (t, 1H, J= 6.5 Hz), 5.19 (s, 2H), 6.70 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 6.75 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.48 (m, 5H), 9.37 (s, 1H).
벤질 2-( tert -부톡시카보닐아미노)-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(171): 170(1 당량, 425 mg)을 10 ml의 DCM에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(2 당량) 및 Boc2O(1 당량)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 5/5)에 의해 정제하여, 171을 백색 고체로서 획득하였다(580 mg, 99%).1H NMR (CDCl3): δ 1.67 (s, 9H), 3.19 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.26 (d, 1H, J= 12.2 Hz), 5.38 (d, 1H, J= 12.2 Hz), 6.54 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.26 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.51 (m, 5H).
벤질 3-(3-(벤질옥시)페닐)-2-( tert -부톡시카보닐아미노)프로파노에이트(172): 171(580 mg, 1 당량)을 15 ml의 아세톤에 용해시킨 후, 탄산칼륨(238 mg, 1.1 당량) 및 브롬화벤질(1.1 당량, 206 μl)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 2/8)에 의해 정제하여, 172를 백색 고체로서 획득하였다(513 mg, 71%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.64 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.25 (s, 4H), 6.95 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.07 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.27 (d, 2H, J= 7.4 Hz), 7.32 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.50 (m, 6H).
벤질 2-아미노-3-(3-(벤질옥시)페닐)프로파노에이트(173): 172(610 mg)를 4 ml의 DCM에 용해시키고, 4 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 50 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 2/8)에 의해 정제하여, 173을 백색 고체로서 획득하였다(480 mg, 85%). 1H NMR (DMSO): δ 2.90 (m, 2H), 3.73 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 5.19 (s, 4H), 6.70 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 6.74 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.41 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 7.48 (m, 2H), 9.37 (s, 2H).
벤질 3-(3-(벤질옥시)페닐)-2-(3-(4-( tert -부톡시카보닐아미노)벤질)우레이도)프로파노에이트(174): 173(470 mg, 1.3 mmol)을 AcOEt(30 mL)에 용해시키고, 트리스포스겐(0.33 당량, 128 mg)을 -10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 한 후, 1시간 동안 환류하였다. 4-(tert-부톡시카보닐아미노)벤질아민(289 mg, 1 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)을 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/헥산 5/5)에 의해 정제하여, 174를 백색 고체로서 획득하였다(540 mg, 68%). 1H NMR (DMSO): δ 1.61 (s, 9H), 3.02 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.22 (s, 4H), 6.38 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.62 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.75 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.47 (m, 11H), 9.35 (s, 1H).
2-(3-(4-( tert -부톡시카보닐아미노)벤질)우레이도)-3-(3-히드록시페닐)프로판산 (175): MeOH(20 ml) 중 174(410 mg)의 용액을 10% Pd/C의 존재하에 수소 대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜, 175를 백색 고체로서 획득하였다(280 mg, 97%). 1H NMR (DMSO): δ 1.61 (s, 9H), 2.93 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 6.17 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.66 (t, 1H, J= 5.9 Hz), 7.16 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.22 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 9.38 (s, 1H).
실시예 149 : 1-(4-아미노벤질)-3-(3-(3-히드록시페닐)-1-모르폴리노-1-옥소프로판-2-일)우레아(176)의 제조: 산 유도체 175(1 당량)를 2 ml의 DMF에 용해시켰다. 아민(1.1 당량), 히드록시벤조트리아졸(HOBt)(1.2 당량), 디이소프로필에틸아민(DIEA)(2.2 당량) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드(EDAP)(1.2 당량)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 농축하고, 100 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3, 10% 시트르산 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt)에 의해 정제하여, 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(80 mg, 73%). 1H NMR (DMSO): δ 1.48 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H, J= 13.4, 5.2 Hz), 3.77 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.08 (d, 2H, J= 5.3 Hz), 4.90 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 6.43 (t, 1H, J= 5.3 Hz), 6.60 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 9.25 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). 보호된 우레아(78 mg)를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt/헥산을 이용한 침전에 의해 정제하여, 탈보호된 우레아 176을 황색 고체로서 획득하였다(75 mg, 92%). HPLC 방법 B tr= 15.77 mn (92.3%). ESI-MS m/z: 399.4 [M + H]+.
X - 우레아 177-180의 합성
일반적 프로토콜: 비시클릭 아민(1 당량)을 AcOEt(30 mL)에 용해시키고, 트리스포스겐(0.33 당량)을 -10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 한 후, 1시간 동안 환류하였다. 4-(tert-부톡시카보닐아미노)벤질아민 또는 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-(2-아미노메틸)피리딘(1 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)을 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 ml의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 상을 10% 시트르산, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4에서 건조하고, 여과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 보호된 우레아를 획득하였다. 마지막으로, 상기 우레아를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, AcOEt/헥산을 이용한 침전에 의해 정제하여, 탈보호된 우레아 177-180을 획득하였다.
Figure pct00095
실시예 150 : 1-(4-아미노벤질)-3-(5-옥소-5 H -티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)우레아(F608)(177)의 제조: 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt)에 의해 정제하여, 보호된 우레아를 백색 고체로서 획득하였다(123 mg; 62%). 1H NMR (DMSO): δ 1.61 (s, 9H), 4.36 (d, 2H, J= 5.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.40 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 8.15 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.39 (s, 1H). 상기 우레아를 탈보호시켜, 화합물 177을 황색 고체로서 획득하였다(112 mg, 86%). HPLC 방법 B tr= 13.67 mn (97.3%). ESI-MS m/z: 316.1 [M + H]+.
실시예 151 : 1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-3-(5-옥소-5 H -티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일)우레아(F596)(178)의 제조: 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 우레아를 백색 고체로서 획득하였다(103 mg; 57%). 1H NMR (DMSO): δ 1.59 (s, 9H), 4.37 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 7.55 (t, 1H, J= 4.8 Hz), 7.68 (t, 1H, J= 4.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 8.16 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H). 상기 우레아를 탈보호시켜, 화합물 178을 황색 고체로서 획득하였다(98 mg, 89%). HPLC 방법 B tr= 13.65 mn (97.3%). ESI-MS m/z: 317.0 [M + H]+.
실시예 152 : 1-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)우레아(F574)(179)의 제조: 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 우레아를 백색 고체로서 획득하였다(133 mg; 67%). 상기 우레아를 탈보호시켜, 화합물 179를 황색 고체로서 획득하였다(108 mg, 86%). 1H NMR (DMSO): δ 4.09 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.39 (t, 1H, J= 5.5 Hz), 7.60 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.88 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.12 (s, 1H). HPLC 방법 B tr= 15.78 mn (93.8%). ESI-MS m/z: 311.0 [M + H]+.
실시예 153 : 1-(4-아미노벤질)-3-(4-옥소퀴나졸린-3(4 H )-일)우레아(F600)(180)의 제조: 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 95/5)에 의해 정제하여, 보호된 우레아를 백색 고체로서 획득하였다(123 mg; 62%). 상기 우레아를 탈보호시켜, 화합물 180을 황색 고체로서 획득하였다(102 mg, 82%). HPLC 방법 B tr= 16.49 mn (94.9%). ESI-MS m/z: 310.0 [M + H]+.
XI - 181의 합성
Figure pct00096
실시예 154 : 2-(3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)우레이도)- N -히드록시- N -에틸아세트아미드(F606)(181)의 제조: MeOH(10 ml) 중 98(38 mg)의 용액을 10% Pd/C의 존재하에 수소 대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜, 백색 고체로서 181을 획득하였다(16 mg, 57%). ESI-MS m/z: 268.1 [M + H]+.
XI - 우레아 182-185의 합성
일반적 과정. 에틸 이소시아네이토아세테이트(1 당량, 64 mg, 56 ml, 0.49 mmol)를 DMF(0.4M)에 용해시켰다. 그 후, 아민(1 당량)을 일부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 놔두었다. 반응이 완료된 후에(TLC 대조군), 상기 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH 90/10)에 의해 정제하여, 우레아를 획득하였다.
Figure pct00097
실시예 155 : 에틸 2-(3-(2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸)메틸)우레이도)아세테이트(F615)(182)의 제조. 182를 정제하여, 86 mg의 황색 고체를 획득하였다(68%). 1H NMR (DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.06 (s, 2H). HPLC 방법 A tr= 4.66 mn (92.70%). ESI-MS m/z: 260.1 [M + H]+.
실시예 156 : 에틸 2-(3-(2-(2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸)에틸))우레이도)아세테이트(F616)(183)의 제조. 183을 정제하여, 87 mg의 황색 고체를 획득하였다(64%). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.29 (m, 2H), 3.74 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.32 (m, 2H), 7.03 (s, 2H). HPLC 방법 A tr= 4.83 mn (98.08%). ESI-MS m/z: 274.1 [M + H]+.
실시예 157 : 에틸 2-(3-(2-(4-아미노-1,3-티아졸)메틸)우레이도)아세테이트(F617)(184)의 제조. 184를 정제하여, 60 mg의 황색 고체를 획득하였다(47%). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.98 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.19 (s, 1H), 6.30 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.43 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.87 (s, 2H). HPLC 방법 A tr= 4.77 mn (98.97%). ESI-MS m/z: 259.1 [M + H]+.
실시예 158 : 에틸 2-(3-(2-(2-(4-아미노-1,3-티아졸)에틸)우레이도)아세테이트(F618)(185)의 제조. 185를 정제하여, 64 mg의 황색 고체를 획득하였다(48%). 1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.22 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.74 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.13 (m, 2H), 6.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.82 (s, 2H). HPLC 방법 A tr= 5.22 mn (96.30%). ESI-MS m/z: 273.1 [M + H]+.
XII - 우레아 187의 합성
Figure pct00098
(R)-에틸 6-아세트아미도-2-아미노헥사노에이트(186): Boc-Lys(Ac)-OH(1 당량, 0.2 g, 0.69 mmol)를 EtOH(2 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 냉각시키고, SOCl2(1.5 당량, 76 μl, 1.035 mmol)를 적하첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 한 후, 20시간 동안 40℃에서 가열하였다(TLC 대조군). 상기 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물을 획득하였다(120 mg, 80%) Rf=0.62 (CH2Cl2/MeOH 70/30).
실시예 159: (R)-에틸 6-아세트아미도-2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)헥사노에이트(F699)(187). (R)-에틸 6-아세트아미도-2-아미노헥사노에이트 186(1 당량, 120 mg, 0.55 mmol)을 무수 THF(4 mL)에 용해시키고, 트리스포스겐(0.33 당량, 55 mg, 0.18 mmol)을 -10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 한 후, 2시간 동안 환류하였다. tert-부틸-N-[4-(아미노메틸)페닐]카바메이트(1 당량, 123 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸아민(2 당량, 154 μl, 1.1 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 30 ml의 NaHCO3로 세척하였으며, 3x30 ml EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 우레아를 획득하였다(21 mg, 8%) Rf=0.18 (CH2Cl2/MeOH 95/5). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.10-5.90 (m, 1H), 5.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51-4.35 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.85-1.15 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 마지막으로, 상기 우레아를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 탈보호된 우레아를 무색 오일로서 획득하였다(7mg, 44%) Rf=0.42 (CH2Cl2/MeOH 90/10). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15-5.92 (m, 1H), 5.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.8, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28-3.10 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.90-1.27 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 6.75 mn (91.30%). ESI-MS m/z: 365.2 [M + H]+.
XIII - 우레아 191의 합성
Figure pct00099
(R)-에틸 2-아미노-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜타노에이트(188): Boc-Orn(Z)-OH(1 당량, 0.4 g, 1.1 mmol)를 EtOH(4 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 냉각시키고, SOCl2(1.5 당량, 119 μl, 1.65 mmol)를 적하첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 한 후, 20시간 동안 40℃에서 가열하였다(TLC 대조군). 상기 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물 188을 획득하였다(178 mg, 55%) Rf=0.23 (CH2Cl2/MeOH 90/10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.54 (broad s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (broad s, 1H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(R)-에틸 5-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(3-(4-(tert-부톡시카보닐아미노) 벤질)우레이도)펜타노에이트(189): (R)-에틸 2-아미노-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜타노에이트(1 당량, 146 mg, 0.50 mmol)를 무수 THF(4 mL)에 용해시키고, 트리스포스겐(0.33 당량, 49 mg, 0.17 mmol)을 -10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 한 후, 2시간 동안 환류하였다. tert-부틸-N-[4-(아미노메틸)페닐]카바메이트(1 당량, 110 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(2 당량, 138 μl, 1 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 30 ml의 NaHCO3로 세척하였으며, 3x30 ml EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 보호된 우레아를 무색 오일로서 획득하였다(146 mg, 54%) Rf=0.59 (EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23 (s, 5H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84-6.66 (m, 1H), 5.62-5.42 (m, 2H), 5.28-5.10 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.46-4.29 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.16-3.00 (m, 2H), 1.82-1.28 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(R)-에틸 5-아세트아미도-2-(3-(4-(tert-부톡시카보닐아미노)벤질)우레이도)펜타노에이트(190): (R)-에틸 5-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(3-(4-(tert-부톡시-카보닐아미노)벤질)우레이도)펜타노에이트(1 당량, 115 mg, 0.21 mmol)를 50 ml의 MeOH에 용해시켰다. Pd/C(12 mg) 및 무수 아세트산(3 당량, 60 μl, 0.63 mmol). 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 수소 하에 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 여과액을 농축하였다. 조 생성물을 30 ml NaHCO3로 세척하고, 3x30 ml EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여, 아미드를 무색 오일로서 획득하였다(84 mg, 78%) Rf=0.27 (CH2Cl2/MeOH 95/5). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (broad s, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 5.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 4.52-4.35 (m, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32-3.12 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.36 (m, 4H) 1.50 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 160: (R)-에틸 5-아세트아미도-2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)펜타노에이트(F700)(191). 우레아를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 탈보호된 우레아를 백색 고체로서 획득하였다(43 mg, 61%) Rf=0.4 (CH2Cl2/MeOH 90/10). HPLC 방법 A tr= 5.52 mn (98.2%). ESI-MS m/z: 351.3 [M + H]+.
XIV - 우레아 192-197의 합성
Figure pct00100
우레아(192-194)의 합성: 일반적 프로토콜:
tert-부틸 4-(아미노메틸)페닐카바메이트(1당량), 이소시아네이트(1.2 당량) 및 DIPEA(1.2 당량)를 DMF에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 30 ml의 NaHCO3로 세척하고, 3x20 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아미드를 획득하였다. 마지막으로, 상기 아미드를 4 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 탈보호된 아미드를 획득하였다.
실시예 161: 에틸 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-4-메틸펜타노에이트(F698)(192). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(612 mg, 83%), Rf=0.48 (EDP/EtOAc 50/50), 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (broad s, 1H), 5.17-5.01 (m, 2H), 4.55-4.38 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.33 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97-0.86 (m, 6H). 상기 아미드(200 mg, 0.49 mmol)를 탈보호시켜, 아민 192를 백색 고체로서 획득하였다(130 mg, 100%), Rf=0.64 (CH2Cl2/MeOH 90/10). HPLC 방법 A tr= 8.91 mn (100%). ESI-MS m/z: 308.2 [M + H]+.
실시예 162: 에틸 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)-4-(메틸티오)부타노에이트(F702)(193). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(569 mg, 74%), Rf=0.32 (EDP/EtOAc 50/50). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (broad s, 1H), 5.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62-4.36 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.20-1.75 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 상기 아미드(200 mg, 0.47 mmol)를 탈보호시켜, 아민 193을 백색 고체로서 획득하였다(101 mg, 94%), Rf=0.68 (CH2Cl2/MeOH 90/10). HPLC 방법 A tr= 7.72 mn (94.6%). ESI-MS m/z: 326.2 [M + H]+.
실시예 163: 에틸 2-(3-(4-아미노벤질)우레이도)프로파노에이트(F720)(194). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 아미드를 백색 고체로서 획득하였다(562 mg, 86%), Rf=0.25 (EDP/EtOAc 50/50). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (broad s, 1H), 5.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 상기 아미드(200 mg, 0.55 mmol)를 탈보호시켜, 아민을 백색 고체로서 획득하였다(72 mg, 100%), Rf=0.75 (MeOH). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32-6.21 (m, 2H), 4.99 (broad s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 5.38 mn (100%). ESI-MS m/z: 266.2 [M + H]+.
우레아(195-197)의 합성: 일반적 프로토콜:
에스테르(1 당량) 및 KOH(2.5 당량)를 H2O/MeOH 1/1에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 50℃에서 가열하였다. 그 후, 상기 반응을 실온에서 냉각되도록 하였으며, MeOH를 증발시켰다. 상기 혼합물을 30 ml의 브라인으로 세척하고, 30 ml의 EtOAc로 추출하였다(불순물들은 유기 상에서 제거되었음). 수성 상을 시트르산으로 pH=3에서 산성화시켰으며, 3x30 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 카복실산을 획득하였다.
상기 카복실산(1 당량), 2-(2-(메틸티오)페닐)피롤리딘(1.2 당량), DIPEA(1.2 당량), HOBt(1.2 당량)를 2 ml의 DMF에 용해시키고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, EDAP(1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 60 ml의 NaHCO3로 세척하고, 3x40 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아미드를 획득하였다(상기 아미드는 2개의 부분입체이성질체로서 분리되었음). 마지막으로, 상기 아미드를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 1 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 혼합물을 농축하고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다.
실시예 164: 3 1-(4-아미노벤질)-3-(4-메틸-1-(2-(2-(메틸티오)페닐)피롤리딘-1-일)-1-옥소펜탄-2-일)우레아(F712)(195). 에스테르(1 당량, 332 mg, 0.81 mmol), LiOH(2.5 당량, 50 mg, 2.08 mmol)를 H2O/MeOH 4ml/4ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다(중간 생성물이 획득되었음). NaOH(2.5 당량, 82 mg, 2.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 제2 유기 상에서 카복실산을 백색 고체로서 분리하였다(207 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.31 (broad s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 1.80-1.27 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.95-0.87 (m, 6H). 상기 카복실산을 반응시켜 아미드를 획득하였다. 상기 아미드는 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 2개의 부분입체이성질체로서 분리되었다. 108 mg, 황색 고체, Rf=0.17 (EDP/EtOAc 30/70). 상기 아미드를 탈보호시켜, 아민 195를 오렌지색 고체로서 획득하였다(50 mg, 56%), Rf=0.64 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 11.18 mn (98.8%). ESI-MS m/z: 455.2 [M + H]+.
실시예 165: 1-(4-아미노벤질)-3-(1-(2-(2-(메틸티오)페닐)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)우레아(F714)(196). 제2 유기 상에서 카복실산을 백색 고체로서 분리하였다(283 mg, 93%). 1H NMR (200 MHz, DMSO): δ 12.48 (broad s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23-4.05 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 상기 카복실산을 반응시켜 아미드를 획득하였다. 상기 아미드는 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 2개의 부분입체이성질체로서 분리되었다. 118 mg, Rf=0.13 (EDP/EtOAc 30/70). 상기 아미드를 탈보호시켜, 아민 196을 백색 고체로서 획득하였다(57 mg, 95%), Rf=0.72 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 9.63 mn (93.5%). ESI-MS m/z: 413.2 [M + H]+.
실시예 166: 1-(4-아미노벤질)-3-(4-(메틸티오)-1-(2-(2-(메틸티오)페닐)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)우레아(F716)(197). 제2 유기 상에서 카복실산을 백색 고체로서 분리하였다(159 mg, 53%). 1H NMR (200 MHz, DMSO)/ δ 12.63 (broad s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). 상기 카복실산을 반응시켜 아미드를 획득하였다. 상기 아미드는 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 2개의 부분입체이성질체로서 분리되었다, 51 mg, Rf=0.15 (EDP/EtOAc 30/70). 상기 아미드를 탈보호시켜, 아민 197을 고체로서 획득하였다(30 mg, 71%), Rf=0.71 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 10.55 mn (95.0%). ESI-MS m/z: 473.2 [M + H]+.
XV - 우레아 201의 합성
Figure pct00101
3-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)우레이도)-3-(4-니트로페닐)프로판산(198): 3-아미노-3-(4-니트로페닐)프로판산(1 당량, 500mg, 2.38 mmol), 에틸 이소시아네이토아세테이트(1 당량, 267μl, 2.38 mmol) 및 DIPEA(2 당량, 830μl, 4.76 mmol)를 2ml의 DMF에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 100ml H2O로 세척하였으며, 100ml EtOAc로 추출하였다(불순물들은 제거되었음). 수성 상을 HCl 5%로 pH=3에서 산성화시켰으며, 2x100 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 화합물 198을 백색 고체로서 획득하였다(420mg, 52%), Rf=0.25 (EtOAC/MeOH 95/5). 1H NMR (200 MHz, DMSO): δ 12.45 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 5H).
3-(4-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐)-3-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)우레이도)
프로판산(199). 3-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)우레이도)-3-(4-니트로페닐)프로판산(197mg, 0.58 mmol)을 100ml의 MeOH에 용해시켰다. Pd/C(20mg)를 아르곤 하에 첨가하고, 이어서 Boc2O(1.2 당량, 152mg, 0.70mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 수소, 10 bar 및 실온 하에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, MeOH로 세척하였으며, 여과액을 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여, 화합물 199를 백색 고체로서 획득하였다(155mg, 65%), Rf=0.2 (CH2Cl2/MeOH 90/10). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56-6.42 (m, 1H), 5.81-5.64 (m, 1H), 5.20-5.02 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 2-(3-(1-(4-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐)-3-옥소-3-(프로프-2-이닐-아미노)프로필)우레이도)아세테이트(200). 3-(4-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐)-3-(3-(2-에톡시-2-옥소에틸)우레이도)프로판산(1 당량, 150mg, 0.37mmol), 프로파길아민 히드로클로라이드(1 당량, 33mg, 0.37mmol), DIPEA(2.2 당량, 140μl, 0.81mmol) 및 HOBt(1.2 당량, 60mg, 0.45mmol)를 2ml의 DMF에 용해시켰ㄷ. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, EDAP(1.2 당량, 84mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 30ml의 NaHCO3로 세척하고, 3x20ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 화합물 200을 백색 고체로서 획득하였다(108mg, 66%), Rf=0.25 (EtOAc). 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.28 (s, 1H), 8.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 167: 에틸 2-(3-(1-(4-아미노페닐)-3-옥소-3-(프로프-2-이닐아미노)프로필)우레이도)아세테이트(F711)(201). 에틸 2-(3-(1-(4-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐)-3-옥소-3-(프로프-2-이닐아미노)프로필)우레이도)아세테이트(108 mg)를 4 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 놔두었다. 상기 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민 201을 백색 고체로서 획득하였다(50mg, 60%), Rf=0.45 (EtOAc/MeOH 90/10). 1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05-4.79 (m, 3H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HPLC 방법 A tr= 5.12 mn (98.1%). ESI-MS m/z: 347.1 [M + H]+.
XVI - 우레아 202-208의 합성
Figure pct00102
우레아의 합성: 일반적 과정
F703(1당량), 알킨(1 당량), CuSO4(0.2 당량; H2O 중 20mM의 용액), Na-L-Asc(0.5 당량, H2O 중 50mM의 용액)를 8ml의 EtOH(반응 용액 EtOH/H2O 8/2)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 45℃에서 가열하고 밤새 실온에 놔두었다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미드를 획득하였다. 마지막으로, 상기 아미드를 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 놔두었다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 탈보호된 아미드를 획득하였다.
실시예 168: (R)-1-(4-아미노벤질)-3-(2-옥소-2-(2-((4-(페녹시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)우레아(F730)(202). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(19 mg, 36%) Rf=0.26 (EtOAc/MeOH 95/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 6H), 6.96 -6.83 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 3H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.22- 4.09 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 1H), 1.91-1.61 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(7.2 mg, 45%) Rf=0.11 (EtOAc/MeOH 95/5). HPLC 방법 A tr= 9.02 mn (98.2%). ESI-MS m/z: 464.3 [M + H]+.
실시예 169: 1-(4-아미노벤질)-3-(2-((2R)-2-((4-(2-(3-클로로페녹시)-1-히드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F731)(203). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(21 mg, 36%) Rf=0.37 (EtOAc/MeOH 95/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.56 (m, 1H), 7.32-7.10 (m, 5H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.88-5.74 (m, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 5.34-5.16 (m, 1H), 4.72-3.91 (m, 8H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 1H), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.03-1.54 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(9.3 mg, 52%) Rf=0.08 (EtOAc/MeOH 95/5). HPLC 방법 A tr= 9.72 mn (98.7%). ESI-MS m/z: 528.3/530.3 [M + H]+.
실시예 170: (R)-1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-((4-(벤질옥시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F732)(204). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(23 mg, 43%) Rf=0.26 (EtOAc/MeOH 95/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 7H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (broad s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 5.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.47-4.14 (m, 4H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.30-3.07 (m, 2H), 2.05-1.57 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(8.2 mg, 43%). HPLC 방법 A tr= 8.50 mn (95.8%). ESI-MS m/z: 478.3 [M + H]+.
실시예 171: (R)-1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-((4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F733)(205). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(8.5 mg, 17%) Rf=0.17 (EtOAc/MeOH 95/5). 상기 아미드를 탈보호시키고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(1.4 mg, 52%) Rf=0.11 (EtOAc/MeOH 95/5). HPLC 방법 A tr= 8.31 mn (96.8%). ESI-MS m/z: 448.3 [M + H]+.
실시예 172: (R)-1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-((4-((4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F734)(206). 1-(3(클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드(1 당량, 200mg, 0.86mmol), 프로파길 브로마이드(1 당량, 102mg, 0.86mmol), K2CO3(3 당량, 356 mg, 3mmol)를 4 ml의 DMF에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다(TLC 대조군). 상기 혼합물을 60 ml의 NaHCO3로 세척하고, 3x30 ml EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 화합물을 획득하였다(150 mg, 63%), Rf=0.37 (EDP/EtOAc 70/30). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 3.35 (d, J = 2.4 Hz 2H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H). 생성물을 일반적 기재에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(54 mg, 87%) Rf=0.11 (EtOAc/MeOH 95/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 3H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.71-2.60 (m, 4H), 2.02-1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(25 mg, 54%) Rf=0.44 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 8.27 mn (92.3%). ESI-MS m/z: 566.4/568.4 [M + H]+.
실시예 173: (R)-1-(4-아미노벤질)-3-(2-옥소-2-(2-((4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)에틸)우레아(F735)(207). 1-페닐피페라진(1 당량, 200mg, 1.26mmol), 프로파길 브로마이드(1 당량, 147mg, 1.23mmol), K2CO3(3 당량, 510 mg, 3.69mmol)을 4 ml의 DMF에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다(TLC 대조군). 상기 혼합물을 60 ml의 NaHCO3로 세척하고, 3x30 ml EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EDP/EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 화합물을 획득하였다(205 mg, 82%), Rf=0.32 (EDP/EtOAc 70/30). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.24 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.30 (t, J = 2.4 Hz, 1H). 생성물을 일반적 기재에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(50 mg, 85%) Rf=0.1 (EtOAc/MeOH 95/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.60-5.51 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 3H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.783.73 (m, 2H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.01- 1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(12.4 mg, 30%) Rf=0.58 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 7.13 mn (100 %). ESI-MS m/z: 532.4 [M + H]+.
실시예 174: (R)-1-(4-아미노벤질)-3-(2-(2-((4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레아(F736)(208). 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여, 보호된 아미드를 획득하였다(22 mg, 49%) Rf=0.16 (EtOAc/MeOH 95/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82-6.64 (m, 1H), 5.92-5.79 (m, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.33- 4.10 (m, 4H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 1.94-1.59 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). 상기 아미드를 탈보호시키고, 역상(H2O/MeCN)에서 정제하여, 아민을 획득하였다(11.3 mg, 42%) Rf=0.36 (MeOH). HPLC 방법 A tr= 6.51 mn (100 %). ESI-MS m/z: 388.3 [M + H]+.
B - 생물학적 결과
B.1. 시클로필린 발현 및 정제
단백질 시클로필린 A 및 B의 발현 및 정제:
C-말단에 헥사히스티딘 tag(His-Tag)를 갖는 시클로필린 A, B 단백질이 대장균에서 발현되었으며, 정제되었다. 요약하면, C41(DE3) 세포의 배양액이 600 nm에서 0.6의 광밀도에 도달할 때까지 약 1시간 동안 상기 세포 배양액이 37℃에서 성장되었으며, 시클로필린 A 및 시클로필린 B에 대해 각각 37℃에서 4시간 동안 또는 22℃에서 밤새 1mM 이소프로필 β-D-티오갈락토시드에 의해 유도되었다. 세포 펠릿(1 L)을 용해 버퍼(20mM NaH2PO4(pH 7.8), 300mM NaCl, 7 mM β-메르캅토에탄올, 1 mg/ml 리소자임, 0.1U/μl 데스옥시리보뉴클레아제 및 완전 프로테아제 억제제 정제(Roche))에 재현탁시켰다. 초음파처리한 세포 용해물을 4℃에서 45분 동안 10000g에서 원심분리하여 클래리파잉(clarifying)시키고, Ni-NTA 컬럼상에서 크로마토그래피를 수행하였으며, 버퍼(20mM NaH2PO4(pH 7.8), 300mM NaCl, 50mM 이미다졸, 7 mM β-메르캅토에탄올, 10 % 글리세롤)로 세척하였다. 결합된 단백질을 버퍼(20mM NaH2PO4(pH 7.8), 300mM NaCl, 250mM 이미다졸, 7 mM β-메르캅토에탄올, 10% 글리세롤)에 의해 1ml 분획으로 용리하고, Bradford 비색 분석에 의해 모니터링하였다. 각각의 시클로필린의 순도는 쿠마시-염색된 SDS-PAGE 분석에 의해 결정하였다. 시클로필린이 풍부한 분획(>95%의 순도)을 모으고, 버퍼(20mM NaH2PO4(pH 7.8), 300mM NaCl, 1mM DTT, 1mM EDTA, 10% 글리세롤)에 대해 투석하였다.
단백질 시클로필린 D(K133I)의 발현 및 정제:
상기 단백질은 대장균 균주 BL21(DE3)에서 발현되었다. 박테리아는 37℃에서 LB 배지에서 성장되었으며, 약 OD 0.8에서 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)에 의해 2시간 동안 유도되었다. pH 7.5의 50 mM Tris, 2 mM EDTA 및 2 mM β-메르캅토에탄올로 구성된 버퍼(버퍼 A)에서, 세포를 초음파처리에 의해 용해시켰다. 상기 용해물을 30분 동안 40000g에서 원심분리하였다. 상청액을 Q-세파로스 상에 로딩하고, 일련의 S-세파로스 컬럼을 버퍼 A로 평형시켰다. 상기 S-세파로스 컬럼을 평형 버퍼로 세척하고, 결합된 단백질을 0 내지 1M의 NaCl 선형 구배로 용리하였다. 조합된 피크 분획들을 pH 7.5의 20 mM Tris, 200 mM NaCl, 2 mM EDTA 및 1 mM 디티오트레이톨에 의해 평형화된 S75 컬럼 상에 로딩하였다. 이러한 2단계 정제 프로토콜은 순 단백질을 획득하는데 충분하였다.
NMR 실험을 위한 15N 표지화를 달성하기 위해, 박테리아는 M9 배지에서 성장되었으며, 15N-표지화된 염화암모늄이 유일한 질소 원으로서 존재하였다. 상기 단백질은 상기 기재된 바에 따라 정제하였다.
시클로필린 효소 분석
시클로필린 PPIase 활성은 표준 키모트립신 결합 분석을 이용하여 20℃에서 측정하였다(Kofron JL, Kuzmic P, Kishore V, Colon-Bonilla E, Rich DH. Determination of kinetic constants for peptidyl prolyl cis-trans isomerases by an improved spectrophotometric assay. Biochemistry. 1991 Jun 25;30(25):6127-34). 상기 분석 버퍼(25 mM Hepes, 100 mM NaCl, pH 7.8) 및 CypA, B 또는 D(1900 nM 저장액)를 4℃로 미리 냉각시키고, 그 후 여기에 1 mM HCl 중 50 mg/ml 키모트립신 5 μl를 첨가하였다. 반응은 빠른 반전과 함께 LiCl/TFE 용액 중 3.2 mM 펩티드 기질(Suc-Ala-Ala-cis-Pro-Phe-pNA) 20 μl를 첨가함으로써 개시되었다. 혼합 시작으로부터 지연된 후에, p-니트로아닐린의 흡광이 반응이 완료될 때까지(1분) 계속되었다. 상기 분석에서 LiCl의 최종 농도는 20 mM였으며; TFE가 4%(v/v)의 농도로 존재하였다. 흡광도 판독은 분광광도계에 의해 1초마다 수집되었다. 화합물의 억제 분석은 상기 언급된 것과 동일한 방식으로 수행되었다. DMSO 중 5 μl 분취량의 화합물을 분석 버퍼 중 시클로필린 용액에 첨가하였다. 상기 분석은 기질의 첨가에 의해 시작되었다. 시클로스포린 A는 모든 측정에서 대조군으로 사용되었다. 시클로필린 PPiase 활성의 억제 퍼센트는 기울기로부터 산출되었으며, 획득된 값은 둘 이상의 독립적인 측정의 평균을 나타낸다. +/- SD의 평균은 < 10%였다.
레플리콘 모델에서의 항바이러스 활성의 평가
유전자형 1b 바이시스트로닉 레플리콘은 10% 소태아혈청, 50 IU/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 0.1 μg/mL 펀지존 및 600 μg/mL 제네티신(G418, Invitrogen)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 Glutamax II(Invitrogen, Carlsbad, California)에서 성장된 Huh7 세포(Krieger, N.,V. Lohman, and R Bartenschlager. 2001. J. Virol.75:4614-4624)에서 트랜스펙션되었다.
HCV 레플리콘 함유 세포는 96-웰 플레이트에서 웰 당 5000 세포의 저밀도로 파종되었다. 상기 세포는 G418 없이 10% 소태아혈청 및 1% DMSO를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지에서 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 처리되고, 3일 동안 배양되었다. 전체 RNA는 RNeasy 96 키트(Qiagen)를 사용하여 추출되었다. HCV RNA 수준은 ABI 7003 장치(Applied Biosystems, Foster City, California)에서 HCV-특이적 프라이머(센스 5'-CGCCCAAACCAGAATACGA-3' 및 안티센스 5'-AGATAGTACACCCTTTTGCCAGATG-3' 서열번호 1 및 서열번호 2) 및 프로브(5'-6-FAM-CAATGTGTCAGTCGCG-TAMRA-3' 서열번호 3)와 함께 Taqman 기법을 이용하여 정량적 실시간 중합효소연쇄반응 분석에 의해 측정되었다. HCV RNA 수준은 Nanodrop 1000 분광광도계(Nanodrop Technologies, Wilmington, Delaware)에 의해 측정되었다. 상기 결과들은 GAPDH 유전자로 표준화되었다. 각각의 측정점은 세포 배양에서 3번 이상의 반복의 평균을 나타낸다. 처리 이후의 HCV RNA 수준 감소는 화합물-처리된 세포에서 HCV RNA의 수준과 1% DMSO로 처리된 대조군 세포에서 HCV RNA의 수준을 비교함으로써 평가되었다.
세포 배양에서 JFH1 감염 모델에서의 항바이러스 활성의 평가
레닐라 루시페라제 유전자 및 JFH1 HCV 유전자형 2a 분리의 전체길이 cDNA를 함유하는 플라스미드 pJFH1을 사용하여, 이미 개시된 바와 같이 Huh7 세포 배양에서 감염성 HCV 입자(HCVcc)를 제조하였다(Wakita T, Pietschmann T, Kato T, Date T, Miyamoto M, Zhao Z, Murthy K, Habermann A, Krausslich HG, Mizokami M, Bartenschlager R, Liang TJ. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. Nat Med 2005;11:791-6). Huh7 세포는 30,000-50,000 세포수/웰의 밀도로 24-웰 플레이트에 파종되었으며, 37℃에서 2시간 동안 200 μl의 HCVcc로 24시간 후에 감염되었다. 인큐베이션한 후에, 상청액을 제거하고, JFH1-감염된 세포를 신선한 배지로 세척하였다. 시험 화합물들의 농도를 증가시키면서 2% DMSO 함유 배지에 첨가하고, 세포를 37℃에서 인큐베이션하였다. 감염으로부터 44시간 후에, 세포를 둘베코 PBS(Invitrogen)로 한 번 세척하였으며, 100 μl 레닐라 용해 버퍼(Promega, Madison, Wisconsin)를 각 웰에 첨가하였다. 용해물을 -80℃에서 동결시켰다. 동결된 샘플을 하나의 배치에서 판독을 위해 해동시키고, 20 μl를 제조사(Promega)에서 지시한 바에 따라 루시페라제 분석 기질과 혼합하였다. 루시페라제 활성을 광도계에서 10초 동안 측정하였다.
화합물 세포독성의 평가
Huh7 및 HEK293 세포를 DMEM glutamax-II-10% FBS에서 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 각각 웰 당 2000 및 1000 세포의 밀도로 파종하였다. 24시간 후에, 연속적으로 희석된 시험 화합물들이 첨가되었다. 세포를 37℃에서 3일 동안 증식되도록 하였다. 그 후, 세포 생존율을 이미 개시한 바와 같이 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 비색 분석으로 평가하였다(Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J Immunol Methods 1983;65:55-63).
마우스에서의 급성 독성
F684의 급성 독성을 마우스에서 평가하였다. 상기 연구에서, 암컷 마우스(n　=　3/그룹)에게 음성대조군(PBS) 또는 F684(1 mg/kg, 10 mg/kg, 50 mg/kg 및 150 mg/kg　체중, PBS 중에 용해됨)를 복막내 주사로 한번 투여하였다. 주사할 때, 마우스는 약 5월령이었으며, 체중은 27 내지 33　g이었다. 생존한 모든 마우스들은 예정된대로 희생시켰다. F684 또는 담체 대조군을 투여한 마우스에서, 체중, 사료 섭취량, 임상적 관찰 또는 전체 기관 부검의 어떠한 차이도 관찰되지 않았다. 이러한 결과들은 F684가 급성 독성이 아니라는 점을 나타낸다.
결과
시클로필린 A(CypA)의 억제
하기의 결과들은 CypA에 대해 100 μM에서의 활성 시험을 나타낸다.
Figure pct00103
Figure pct00104
시클로필린 B(CypB)의 억제
하기의 결과들은 CypB에 대해 100 μM에서의 활성 시험을 나타낸다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
시클로필린 D(CypD)의 억제
하기의 결과들은 CypD에 대해 100 μM에서의 활성 시험을 나타낸다.
Figure pct00112
하기의 결과는 CypD에 대해 1 mM에서의 활성 시험을 나타낸다.
Figure pct00113
시클로필린 A, B 및 D(CypA, CypB 및 CypD)의 억제
하기의 결과들은 CypA, CypB 및 CypD에 대한 IC50을 나타낸다.
Figure pct00114
레플리콘 모델 및 JFH1 모델에서의 바이러스 복제의 억제
하기의 결과들은 EC50 활성을 나타낸다.
Figure pct00115
SEQUENCE LISTING <110> INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM) <120> NEW INHIBITORS OF CYCLOPHILINS AND USES THEREOF <130> IP20122024FR <160> 3 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Hepatitis C virus <400> 1 cgcccaaacc agaatacga 19 <210> 2 <211> 25 <212> DNA <213> Hepatitis C virus <400> 2 agatagtaca cccttttgcc agatg 25 <210> 3 <211> 16 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> probe <400> 3 caatgtgtca gtcgcg 16

Claims (15)

  1. 바이러스 병리 또는 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 용도의, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00116

    식 중:
    - n은 0, 1 또는 2이고;
    - A는 CH 또는 N이거나, 또는 A는 C이고, R1, R2 및 CO와 함께 치환가능한 5 내지 20개의 원자를 함유하는 헤테로시클릴기를 형성하고;
    - X는 CO, SO2 또는 CS이고;
    - R1은 H, 알킬기 및 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬기 또는 아르알킬기는 치환될 수 있으며,
    - R2는 식 NR3R4 또는 OR5의 기이고,
    여기서,
    · R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, ORa, 알킬기, 아르알킬기 및 아릴기로부터 선택되고, 상기 Ra는 H, 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4는 R3 및 R4를 갖는 질소 원자와 함께 치환가능한 5 내지 20개의 원자를 함유하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고,
    · R5는 알킬기, 아릴기 및 아르알킬기로부터 선택되고, 여기서 R5는 R5를 갖는 산소 원자와 함께 치환가능한 5 내지 20개의 원자를 함유하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
    - R6은 H 또는 알킬기이거나, 또는 R2와 함께 20 내지 30개 원자의 헤테로시클릴기를 형성할 수 있거나, 또는 R1과 함께 10 내지 30개 원자의 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고;
    - R7은 아릴기, 헤테로아릴기, -NHPh, 헤테로시클릴기 및 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 경우 R7은 하나 이상의 NH2 기로 치환된 것이며;
    여기서, A가 N인 경우, R1 및 R2는 A 및 CO와 함께 치환가능한 5 내지 20개의 원자를 함유하는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있음.
  2. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (II)의 화합물:
    [화학식 (II)]
    Figure pct00117

    식 중:
    - X, A, R1, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    - R8은 H, 아실기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  3. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (III)의 화합물:
    [화학식 (III)]
    Figure pct00118

    식 중, R4 및 Ra는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  4. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    [화학식 (IV)]
    Figure pct00119

    식 중, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  5. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (V)의 화합물:
    [화학식 (V)]
    Figure pct00120

    식 중, R1, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  6. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (VI)의 화합물:
    [화학식 (VI)]
    Figure pct00121

    식 중, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  7. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (VII)의 화합물:
    [화학식 (VII)]
    Figure pct00122

    식 중, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, R8은 헤테로아릴기임.
  8. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
    [화학식 (VIII)]
    Figure pct00123

    식 중, R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, A'는 CH2 또는 NH임.
  9. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (IX)의 화합물:
    [화학식 (IX)]
    Figure pct00124

    식 중, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  10. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (X)의 화합물:
    [화학식 (X)]
    Figure pct00125

    식 중, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  11. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (XI)의 화합물:
    [화학식 (XI)]
    Figure pct00126

    식 중, R1, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음.
  12. 제1항에 따른 용도를 위한, 하기 화학식 (XII)의 화합물:
    [화학식 (XII)]
    Figure pct00127

    식 중:
    - X, A, R1 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    - R8은 H, 아실기, 특히 알킬카보닐기, 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  13. 하기 화학식 (I-bis)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 수화된 염, 또는 이의 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체:
    [화학식 (I-bis)]
    Figure pct00128

    식 중:
    - R1, R2, A, X 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    - R7은 하나 이상의 NH2 기로 치환된, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는, 아릴기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    하기의 화합물은 제외됨:
    Figure pct00129
    .
  14. 하기 화학식 (I-ter)의 화합물:
    [화학식 (I-ter)]
    Figure pct00130

    식 중, R1, R2, A, X 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    하기의 화합물은 제외됨:
    Figure pct00131
    .
  15. 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 제13항 또는 제14항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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