JP4945875B2 - 新規選択的脱アセチル化剤 - Google Patents
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Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は選択的脱アセチル化作用を有する新規化合物、それらの化合物を用いた選択的脱アセチル化方法に関する。さらに詳細には、本発明は選択的脱アセチル化作用を有する新規ヒドロキシルアミン化合物またはアミン化合物、それらを用いた選択的脱アセチル化方法、特に医薬品の原料として有用な化合物の製造における選択的脱アセチル化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、下記化合物がｐ−ニトロフェニルアセテートの脱アセチル化剤として知られている（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ９０， ５８８３（１９６９））が、非常に希釈された条件下での脱アセチル方法であり、かつこの公知化合物の合成においては収率も悪く、試薬として用いるには簡便な方法とはいえなかった。また本発明の選択的脱アセチル化作用については一切記載されていない。
【化１】
【０００３】
本発明の発明者らは、簡便で高選択的、かつ高収率の選択的脱アセチル化剤を求めて鋭意研究した結果、本願発明の化合物とその化合物を用いる選択的脱アセチル化方法を見いだし、本発明を完成した。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の選択的脱アセチル化剤として用いられる化合物は下記に示す通りである。
【化２】
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ低級アルキル基を意味するか、あるいはお互いに結合して低級アルキレン基を形成し、Ｒ 4 は水素、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、又はＣ 6 −Ｃ 10 アロイル基、Ａは低級アルキレン基を意味する）
で示される化合物またはその塩。
【０００５】
またこれらの化合物のうち新規化合物としては、以下のような化合物が挙げられる。
【化３】
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ低級アルキル基を意味するか、あるいはお互いに結合して低級アルキレン基を形成し、Ｒ 4 は水素、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、又はＣ 6 −Ｃ 10 アロイル基、Ａはエチレン基又はトリメチレン基を意味する。ただし、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ低級アルキル基の場合、Ｒ 4 は炭素数１ないし６のアルコキシカルボニル基またはＣ 6 −Ｃ 10 アロイル基である）
で示される化合物またはその塩。
【０００６】
目的化合物（Ｉ）の好適な塩としては、酸との塩、すなわち無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）；
酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；などを挙げることができる。
【０００７】
この明細書における種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明するが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を意味する。
好適な「低級アルキル基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を挙げることができ、最も好ましい例としては、Ｒ1および／またはＲ2としてはメチル基およびエチル基、等を挙げることができる。
【０００８】
好適な「低級アルキレン基」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピレンなどを挙げることができ、最も好ましいものとしては、Ａとしてはエチレン基およびトリメチレン基、等を、Ｒ1およびＲ2により形成される基としてはペンタメチレン基、等を挙げることができる。
【０００９】
「低級アルカノイル」としては、たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル」としては、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル」としては、たとえばベンジル、トルオイル、ナフトイルなどが挙げられる。
前記の「低級アルカノイル」、「低級アルコキシカルボニル」、又は「Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル」は、１個以上（好ましくは１ないし３個）の、同種または異種の適当な置換基、たとえば前記の低級アルキル；後記の低級アルコキシ；低級アルキル部分が前記の通りである低級アルキルチオ；低級アルキル部分が前記の通りである低級アルキルアミノ；後記のシクロ（低級）アルキル；後記のシクロ（低級）アルケニル；ハロゲン；アミノ；後記の保護されたアミノ；ヒドロキシ；後記の保護されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；後記の保護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミノ；オキソ；低級アルキル部分が前記の通りであるアミノ（低級）アルキル；カルバモイルオキシ；低級アルキル部分が前記の通りであるヒドロキシ（低級）アルキル；低級アルキリデン基が後記のものであるジアミノ（低級）アルキリデン；低級アルキル部分が前記の通りであるジ（低級）アルキルアミノ；低級アルキル部分が前記の通りであるジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル；複素環部分および低級アルキル部分の各々が前記の通りである複素環（低級）アルキルなどを有していてもよい。
【００１０】
Ｒ 4 としては、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル基を挙げるが、最も好ましいものとしては、アセチル基、プロピオニル基、イソプロポキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、等を挙げることができる。
【００１１】
「低級アルカノイル基」以外のＲ 4 の好適な例としては、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル基であり、特に好ましくはイソプロポキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、等を挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。
好適な「シクロ（低級）アルキル基」としては、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることがでる。
【００１２】
好適な「シクロ（低級）アルケニル基」としては、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、たとえばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを挙げることができる。
好適な「保護されたアミノ基」としては、前記アシル基等で保護された常用の保護されたアミノ基が挙げられる。
好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、置換または無置換アリールメチルオキシ基（たとえばベンジル、低級アルコキシベンジルなど）、アシルオキシ基、置換シリルオキシ基（たとえば第三級ブチルジフェニルシリルなど）、などの常用の保護されたヒドロキシ基が挙げられ、好ましい例としては、Ｃ6−Ｃ10アリールメチルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基、等が挙げられ、最も好ましい例としては、ベンジルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、第三級ブトキシカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、等が挙げられる。
【００１３】
好適な「低級アルカノイル基」としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル基、等を挙げることができ、最も好ましいものとしては、アセチル基およびプロピオニル基、等を挙げることができる。
【００１４】
「エステル化されたカルボキシ基」としては、下記のものを挙げることができる。
エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、たとえば少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよい低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、例としては、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエステルなど］、アロイル（低級）アルキルエステル、たとえばベンゾイル（低級）アルキルエステル（たとえばフェナシルエステルなど）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；
低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど］；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステル；などを挙げることができる。
これらの中で、好ましい例としては、低級アルキルエステル基が挙げられ、特に好ましい例としては、エチルエステル基が挙げられる。
【００１５】
好適な「低級アルキリデン基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、メチルメチリデン、エチルエチリデン、プロピリデンなどを挙げることができる。
「Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル」としては、たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどを挙げることができる。
【００１６】
本発明によれば、例えば下記反応に記載したように、アセチル基とエステル化されたカルボキシ基が存在するような場合や、同じアセチル基であってもそれぞれのアセチル基に若干でも反応性の違いがある場合には、選択的に脱アセチル化をすることが可能になるのである。
反応１：
【化４】
反応２：
【化５】
反応３：
【化６】
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ低級アルキル基を意味するか、あるいはお互いに結合して低級アルキレン基を形成し、Ｒ4は水素またはアシル基、−ＣＯＯＲ5はエステル化されたカルボキシ基、Ａは低級アルキレン基、Ａｃはアセチル基を意味する）
【００１７】
これらの反応は、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、等の反応に悪影響を与えない溶媒中で、室温ないし加温下の適当な温度範囲で原料化合物を適量の化合物（Ｉ）と反応させることにより、行うことができる。
【００１８】
ここで化合物（Ａ）および（Ｂ）は例えば、特開昭６１−１０５９０号等で公知であり、抗腫瘍活性を有していることが知られている。また同公報には、化合物（Ａ）から化合物（Ｂ）への重炭酸ナトリウムを用いる加溶媒分解反応が記載されているが、収率は約５５％であり、効率の良い合成法とは言い難い。
さらに同公報には下記に示すように化合物（Ｂ）から化合物（Ｇ）への合成が記載されているが、この化合物（Ｇ）は現在抗腫瘍剤として臨床試験が実施されている。
【化７】
【００１９】
また、化合物（Ａ）などは、１カ所以上の不斉中心を有し、鏡像体またはジアステレオマーとして存在しうるが、いずれの場合にも選択的脱アセチル化反応の出発化合物として使用できることは言うまでもない。
【００２０】
本発明の選択的脱アセチル化剤として使用できる化合物の具体例を以下に列挙するが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
【化８】
【化９】
（式中、ｉＰｒはイソプロピル基を、ｔＢｕは第三級ブチル基を意味する）
これらの化合物（Ｉａ）〜（Ｉｋ）のうち、その取り扱いの容易さ（結晶性、安定性等）から、選択的脱アセチル化を行う際には化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）を用いるのがより好ましいと考えられる。
【００２１】
これらの化合物は以下に示す製造方法、または後記製造例に記載した方法、あるいはそれらに準じた方法により合成することができるが、これらの方法に限定されるものではない。
製造方法：
ヒドロキシ基の脱保護
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記と同じ意味、Ｒ6はヒドロキシ保護基を意味する）
【００２２】
製造方法の説明：
化合物（Ｉ−ａ）は化合物（Ｈ）をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより得られる。
この反応は、通常、加溶媒分解・加水分解、還元などの慣用の方法により実施できる。
（ｉ）加溶媒分解・加水分解
加溶媒分解・加水分解は塩基または酸の存在下で実施するのが好ましい。好ましい塩基としては、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（水素化カルシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）などを挙げることができる。
好ましい酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。トリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール、アニソールなど）を付加することによって加速される。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）や水などの存在下に行われるが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物をさらに溶媒として用いても良い。液体の塩基または酸もまた溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
（ｉｉ）還元
この脱離反応に適用できる還元方法としては、たとえば金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）またはクロム化合物の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組合せを用いる還元；慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）；水素化ホウ素ナトリウム；水素化アルミニウムリチウム；などの存在下で行われる慣用の触媒還元を挙げることができる。
触媒還元を適用する場合、中性状態付近で反応を行うのが好ましい。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液など）など、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。
【００２３】
以下実施例により、この発明をより詳細に説明するが、決してこれらに限定されるものではない。
【００２４】
製造例１
Ｎ、Ｏ−ビス（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（２０．５０ｇ）、ピペリジン−１−エタノール（１４．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（２８．８５ｇ）、をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６０ｍｌ）に溶解する。内温２０℃以下でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のトルエン溶液（４０％）（４８．０ｇ）を滴下する。滴下終了後室温にて１時間後反応を行う。濃縮し得られた油状物に、トルエン（６０ｍｌ）、ヘキサン（６０ｍｌ）を加えて氷冷下に２時間攪拌し、試薬分解物を晶析する。結晶を濾過しトルエン（２０ｍｌ）とヘキサン（２０ｍｌ）にて結晶を洗浄する。２規定塩酸で二度（８０ｍｌと２０ｍｌ）目的物を抽出し、水層はジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄する。水層にジクロルメタン（１００ｍｌ）を入れ、苛性ソーダ水溶液にてｐＨを１１以上に調整する。有機層を分取し更にジクロルメタン（２０ｍｌ）にて抽出する。合わせたジクロルメタン層は飽和食塩水（４０ｍｌ）にて洗浄し減圧濃縮し、淡橙色油状物（３７．６３ｇ）を得る。これをシリカゲルカラムにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ、Ｏ−ビス（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（２８．４ｇ）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ ３１７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９８３，２９３７，１７８９，１７３９，１７２０，１３８４，１２３８，１１０８，９１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．４（４Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９〜５．１（２Ｈ，ｍ）
【００２５】
製造例２
Ｎ、Ｏ−ビス（第三級ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（１７．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１７．６８ｇ）、ピペリジン−１−エタノール（１１．３ｇ）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）に溶解し氷冷する。内温１０℃以下でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１７．７ｇ）を添加する。添加終了後、室温にて更に１時間反応を継続する。
反応終了後、減圧濃縮し、トルエン（６８ｍｌ）を加え更にもう一度濃縮する。得られた油状物に、ｎ−ヘキサン（６８ｍｌ）を加え氷冷下１．５時間攪拌する。析出した結晶を濾過しｎ−ヘキサン：トルエン＝１：１（３４ｍｌ）にて洗浄する。濾液を濃縮して目的のＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ビス（第三級ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（３１．２ｇ）粗油状物を得る。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９７９，２９３５，１７８５，１７１６，１３６９，１１２８，１０４３，７５４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．３〜２．６（４Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ）
【００２６】
製造例３
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１５．０ｇ）、１−（２−クロルエチル）ピペリジン塩酸塩（１８．５６ｇ）、炭酸カリウム（２７．８１ｇ）をジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解／懸濁して内温６０℃で９時間反応する。
反応液に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、水（１５０ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル層は更に水（７５ｍｌ）にて２回洗浄し、飽和食塩水（７５ｍｌ）で洗浄する。有機層を濃縮し褐色の油状物（２１．４ｇ）を得る。
これをシリカゲルカラムクロマトにて精製し（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）、淡黄色油状物としてＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１３．７４ｇ）を得る。
ＭＳ：３３５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９３５，１７０２，１４５６，１３９０，１３６７，１１６８，１１３２，７４８，６９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．３〜２．６（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．３〜７．５（５Ｈ，ｍ）
【００２７】
製造例４
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（８．０ｇ）を４規定塩酸−酢酸エチル溶液（４０ｍｌ）に溶解する。
室温にて４．５時間反応し、その後溶媒を減圧下に留去すると白色の結晶としてＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン・二塩酸塩（７．６１ｇ）が得られた。
この結晶を、水（４０ｍｌ）、ジクロルメタン（８０ｍｌ）に溶解し、苛性ソーダ水溶液にてｐＨを１０以上とする。分液後水層は更に２０ｍｌのジクロルメタンにて抽出、合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄する。
減圧下に濃縮し無色油状物のＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（５．５８ｇ）を得る。
ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）３０２９，２９３５，２８５４，１４５４，１３０１，１１５５，７４４，６９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．３（４Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ）
【００２８】
製造例５
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．２５ｇ）をジクロルメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．６３ｇ）、無水酢酸（０．８１ｇ）を加える。室温にて３時間反応した後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄する。
有機層を減圧濃縮し、更にトルエンを加えて減圧濃縮することを３回繰り返して淡黄色油状物のＮ−アセチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．３４ｇ）を得る。
ＭＳ：２７７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）３０３１，２９３５，２８５４，１６６６，１３９８，１２１１，１１５７，９１０，７５４，６９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．３〜２．５（４Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，ｓ）
【００２９】
実施例１−１）
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ビス（第三級ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンの粗油状物（３１．２ｇ）を、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１７０ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌する。反応途中より生成物が分離し、その後結晶化する。室温３時間攪拌後、析出結晶をろ過する。得られた結晶を減圧乾燥して淡黄色結晶としてＮ−（２−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン・二塩酸塩を得る。
この結晶は極めて吸湿性が高く潮解するため密閉して保管する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．４〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．９〜３．７（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００３０】
実施例１−２）
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ビス（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（２５．０ｇ）を濃塩酸（１６０ｍｌ）に溶解し、油浴中加熱、還流を３時間行う。
減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール及びトルエンを添加し、減圧濃縮を繰り返すことで水分を除去すると褐色の吸湿性結晶が得られる。
真空ポンプにて減圧乾燥し、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン・二塩酸塩（１８．５ｇ）を吸湿性褐色結晶として得る。
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：δ）：１．５〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．９〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００３１】
実施例２
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン・二塩酸塩（１５．０ｇ）を水（６０ｍｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、氷浴にて冷却する。
内温０〜１０℃にて２４％苛性ソーダ水溶液でｐＨを８．３〜９．２に調整するなか、安息香酸クロライド（１９．５ｇ）を約６０分で添加する。
添加終了後同温、同ｐＨにて更に３０分間攪拌を続ける。
反応液にＴＨＦ（６０ｍｌ）を添加して抽出を行い、更にＴＨＦ（２０ｍｌ）で再抽出する。合わせたＴＨＦ層を飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄後減圧濃縮すると褐色の結晶としてＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ジベンゾイルヒドロキシルアミン（２３．９ｇ）を得る。
これをメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えて再濃縮するとＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−ベンゾイルヒドロキシルアミン（以下化合物（Ｉａ）という）の粗結晶が得られる。ここにトルエン（３０ｍｌ）を加え懸濁晶析後、濾過・乾燥して淡褐色結晶として化合物（Ｉａ）（１４．６ｇ）を得る。
ｍｐ．１０８−１０９℃
ＭＳ：２４９（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ：ｃｍ-1）２９２９，２８５４，１６１９，１３７６，１２１６，１１７０，９２５，７８７，７００
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ：δ）：１．３〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．６（３Ｈ，ｍ），７．６〜７．８（２Ｈ，ｍ）
【００３２】
実施例３
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ビス（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（４０．０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、３０％メチルアミン−エタノール溶液（４．５５ｇ）を室温にて添加する。室温にて１時間攪拌後、濃縮乾固する。残渣にｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を添加し、氷冷下に２時間攪拌して目的物を晶析させる。結晶を濾過しｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）にて洗浄した後真空にて乾燥し、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（以下化合物（Ｉｂ）という）（２６．４ｇ）の白色結晶を得る。
ｍｐ．７８−７９℃
ＭＳ：２３１（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ：ｃｍ-1）２９２５，１６８３，１４５７，１４３８，１３７５，１２１１，１１１２，１０２０，７９２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．５（４Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【００３３】
実施例４
【化１１】
（式中、ｐｈはフエニル基を表す）
化合物（Ａ）（７ｇ）、および化合物（Ｉａ）（０．３８８ｇ）をＴＨＦ（５６ｍｌ）とメタノール（ＭｅＯＨ）（１４ｍｌ）に溶解し、４５℃に加温した後、同温度にて７時間３０分反応する。
反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）と１０％食塩水（１４０ｍｌ）を加え抽出する。分液した水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）で再抽出を行い有機層を合わせた後、１０％食塩水（７０ｍｌ）で洗浄する。
分液した食塩水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせた後、飽和食塩水（１４０ｍｌ）で洗浄する。
有機層を濃縮（結晶析出）し、塩化メチレン（７０ｍｌ）を加え晶析する。
晶析液を一夜１０℃以下で静置した後結晶を濾過し、一夜真空乾燥して淡黄色の結晶として化合物（Ｂ）（６．２ｇ）（９７．７％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6：δ）：１０．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．６Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７〜３．９（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２８９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ）
【００３４】
実施例５
【化１２】
化合物（Ａ）（７ｇ）および化合物（Ｉｂ）（０．７２ｇ）をＴＨＦ（５６ｍｌ）及びメタノール（ＭｅＯＨ）（１４ｍｌ）に溶解し、４５℃に加温した後、同温度にて攪拌下２２時間反応する。
反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）と１０％食塩水（１４０ｍｌ）を加え抽出し、分液した水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）で再抽出する。有機層を合わせた後、１０％食塩水（７０ｍｌ）で洗浄する。分液した食塩水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）で再抽出する。有機層を合わせた後、飽和食塩水（１４０ｍｌ）で洗浄する。
有機層を濃縮（結晶析出）し、塩化メチレン（７０ｍｌ）を加え攪拌・晶析する。
晶析液を一夜１０℃以下で静置した後結晶を濾過し、真空乾燥（４０℃）して淡黄色結晶として化合物（Ｂ）（５．７ｇ）（８９．９％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6：δ）：１０．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．６Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７〜３．９（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ）
【００３５】
実施例６
１，５−ジアセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．５ｇ）及び化合物（Ｉａ）（０．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し４０℃にて７．５時間反応する。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて溶解し、１規定塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄する。
酢酸エチル層を濃縮して粗１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．１７ｇ）を得る。
これを少量のエタノールより再結晶して、白色結晶の１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．７ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．８〜２．０（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．０（１Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００３６】
実施例７
１，５−ジアセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．４８ｇ）及び化合物（Ｉｂ）（２．５３ｇ）をＴＨＦ（１９．８ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し４０℃にて７．５時間反応する。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて溶解し、１規定塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄する。
酢酸エチル層を濃縮して粗１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．３１ｇ）を得る。
これをエタノールより再結晶して、白色結晶の１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．９３ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．８〜２．０（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．０（１Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００３７】
実施例８
４−アセトキシ安息香酸エチル（３．６ｇ）をメタノール（２８．８ｍｌ）及びＴＨＦ（７．２ｍｌ）に溶解する。
ここへ化合物（Ｉａ）（０．４６ｇ）を添加し、４０℃にて３０分間攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、水にて晶析する。
結晶を濾取し乾燥すると、白色の結晶として４−ヒドロキシ安息香酸エチル（２．６８ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００３８】
実施例９
４−アセトキシ安息香酸エチル（２．０ｇ）および化合物（Ｉｂ）（２．８５ｇ）をメタノール（２ｍｌ）及びＴＨＦ（１６ｍｌ）に溶解する。４０℃で１時間攪拌し、反応終了後減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて溶解し、１規定塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄する。酢酸エチル層を濃縮すると４−ヒドロキシ安息香酸エチルの粗結晶（１．７ｇ）を得る。
この粗結晶を水にて懸濁精製し、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．５６ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００３９】
実施例１０
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．０ｇ）を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解する。
１０％−Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、水素圧２ｋｇ／ｃｍ2にて２時間反応する。
触媒をろ過した後減圧濃縮する。淡黄色の油状物としてＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（０．７ｇ）を得る。
ＭＳ：２４５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９３５，２８５６，１６９５，１４４４，１３６５，１２５１，１１３３，１０４１，７５８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．５３（９Ｈ，ｓ），１．５〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
【００４０】
実施例１１
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．０ｇ）を無水エタノール（５０ｍｌ）に溶解して、１０％−Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加える。水素圧２ｋｇ／ｃｍ2にて、１．５時間反応する。
反応終了後、触媒を濾過し、減圧濃縮すると殆ど無色の油状物としてＮ−アセチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン（０．６８ｇ）を得る。
ＭＳ：１８７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９３５，２８５６，１６３５，１４５６，１２１４，１１２８，１０３９，７５４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
【００４１】
実施例１２
化合物Ａ（３ｇ）、及び化合物Ｉａ（０．０８ｇ）を８０％含水メタノール（１５ｍｌ）に懸濁し、内温４５℃で４時間反応した。反応終了後室温にて水（４５ｍｌ）を加えて化合物Ｂを結晶化した。その後氷冷化一夜攪拌し、翌日濾過した。結晶は２０％含水メタノールにて洗浄し、４０℃にて真空乾燥した。
白色結晶として化合物Ｂ（２．５１ｇ）（９２．３％）を得る。
【００４２】
実施例１３
化合物Ａ（７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（化合物Ｉｋ）（３．２ｇ）、をＴＨＦ（５６ｍｌ）及びメタノール（１４ｍｌ）に溶解し内温４５℃で攪拌した。４時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１６ｇ）を追加し、更に１時間反応した。反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）及び１０％食塩水（１４０ｍｌ）を添加し、目的物を抽出した。水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）にて抽出し、合わせた酢酸エチル層は飽和食塩水にて洗浄しその後濃縮した。得られた油状物をｎ−ヘプタンにて粉末化後濾取し、乾燥して化合物Ｂ（４．０ｇ）（６３．１％）を得る。
【００４３】
実施例３と同様にして、以下の化合物を得る。
実施例１４
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン
ＭＳ：１９１（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９７９，１６９７，１２５５，１１８０，１１０６，９２５，７５８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
【００４４】
実施例１５
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン
ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９７９，１７１６，１３７５，１２５９，１２３８，１１０６，９２３，７５７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
【００４５】
実施例１６
実施例１１と同様にして、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（２−（ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミンを得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９４０，２８７７，１６４１，１６３３，１２９０，１２４０，１２０３，１０９１，７５４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．１３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．８（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
【０００１】
本発明は選択的脱アセチル化作用を有する新規化合物、それらの化合物を用いた選択的脱アセチル化方法に関する。さらに詳細には、本発明は選択的脱アセチル化作用を有する新規ヒドロキシルアミン化合物またはアミン化合物、それらを用いた選択的脱アセチル化方法、特に医薬品の原料として有用な化合物の製造における選択的脱アセチル化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、下記化合物がｐ−ニトロフェニルアセテートの脱アセチル化剤として知られている（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ９０， ５８８３（１９６９））が、非常に希釈された条件下での脱アセチル方法であり、かつこの公知化合物の合成においては収率も悪く、試薬として用いるには簡便な方法とはいえなかった。また本発明の選択的脱アセチル化作用については一切記載されていない。
【化１】
本発明の発明者らは、簡便で高選択的、かつ高収率の選択的脱アセチル化剤を求めて鋭意研究した結果、本願発明の化合物とその化合物を用いる選択的脱アセチル化方法を見いだし、本発明を完成した。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の選択的脱アセチル化剤として用いられる化合物は下記に示す通りである。
【化２】
で示される化合物またはその塩。
【０００５】
またこれらの化合物のうち新規化合物としては、以下のような化合物が挙げられる。
【化３】
で示される化合物またはその塩。
【０００６】
目的化合物（Ｉ）の好適な塩としては、酸との塩、すなわち無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）；
酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；などを挙げることができる。
【０００７】
この明細書における種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明するが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を意味する。
好適な「低級アルキル基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を挙げることができ、最も好ましい例としては、Ｒ1および／またはＲ2としてはメチル基およびエチル基、等を挙げることができる。
【０００８】
好適な「低級アルキレン基」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピレンなどを挙げることができ、最も好ましいものとしては、Ａとしてはエチレン基およびトリメチレン基、等を、Ｒ1およびＲ2により形成される基としてはペンタメチレン基、等を挙げることができる。
【０００９】
「低級アルカノイル」としては、たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル」としては、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル」としては、たとえばベンジル、トルオイル、ナフトイルなどが挙げられる。
前記の「低級アルカノイル」、「低級アルコキシカルボニル」、又は「Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル」は、１個以上（好ましくは１ないし３個）の、同種または異種の適当な置換基、たとえば前記の低級アルキル；後記の低級アルコキシ；低級アルキル部分が前記の通りである低級アルキルチオ；低級アルキル部分が前記の通りである低級アルキルアミノ；後記のシクロ（低級）アルキル；後記のシクロ（低級）アルケニル；ハロゲン；アミノ；後記の保護されたアミノ；ヒドロキシ；後記の保護されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；後記の保護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミノ；オキソ；低級アルキル部分が前記の通りであるアミノ（低級）アルキル；カルバモイルオキシ；低級アルキル部分が前記の通りであるヒドロキシ（低級）アルキル；低級アルキリデン基が後記のものであるジアミノ（低級）アルキリデン；低級アルキル部分が前記の通りであるジ（低級）アルキルアミノ；低級アルキル部分が前記の通りであるジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル；複素環部分および低級アルキル部分の各々が前記の通りである複素環（低級）アルキルなどを有していてもよい。
【００１０】
Ｒ 4 としては、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル基を挙げるが、最も好ましいものとしては、アセチル基、プロピオニル基、イソプロポキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、等を挙げることができる。
【００１１】
「低級アルカノイル基」以外のＲ 4 の好適な例としては、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル基であり、特に好ましくはイソプロポキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、等を挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。
好適な「シクロ（低級）アルキル基」としては、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることがでる。
【００１２】
好適な「シクロ（低級）アルケニル基」としては、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、たとえばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを挙げることができる。
好適な「保護されたアミノ基」としては、前記アシル基等で保護された常用の保護されたアミノ基が挙げられる。
好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、置換または無置換アリールメチルオキシ基（たとえばベンジル、低級アルコキシベンジルなど）、アシルオキシ基、置換シリルオキシ基（たとえば第三級ブチルジフェニルシリルなど）、などの常用の保護されたヒドロキシ基が挙げられ、好ましい例としては、Ｃ6−Ｃ10アリールメチルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルオキシ基、等が挙げられ、最も好ましい例としては、ベンジルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、第三級ブトキシカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、等が挙げられる。
【００１３】
好適な「低級アルカノイル基」としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル基、等を挙げることができ、最も好ましいものとしては、アセチル基およびプロピオニル基、等を挙げることができる。
【００１４】
「エステル化されたカルボキシ基」としては、下記のものを挙げることができる。
エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、たとえば少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよい低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、例としては、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチルエステルなど］、アロイル（低級）アルキルエステル、たとえばベンゾイル（低級）アルキルエステル（たとえばフェナシルエステルなど）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；
低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど］；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステル；などを挙げることができる。
これらの中で、好ましい例としては、低級アルキルエステル基が挙げられ、特に好ましい例としては、エチルエステル基が挙げられる。
【００１５】
好適な「低級アルキリデン基」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、メチルメチリデン、エチルエチリデン、プロピリデンなどを挙げることができる。
「Ｃ 6 −Ｃ 10 アロイル」としては、たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどを挙げることができる。
【００１６】
本発明によれば、例えば下記反応に記載したように、アセチル基とエステル化されたカルボキシ基が存在するような場合や、同じアセチル基であってもそれぞれのアセチル基に若干でも反応性の違いがある場合には、選択的に脱アセチル化をすることが可能になるのである。
反応１：
【化４】
【化５】
【化６】
【００１７】
これらの反応は、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、等の反応に悪影響を与えない溶媒中で、室温ないし加温下の適当な温度範囲で原料化合物を適量の化合物（Ｉ）と反応させることにより、行うことができる。
【００１８】
ここで化合物（Ａ）および（Ｂ）は例えば、特開昭６１−１０５９０号等で公知であり、抗腫瘍活性を有していることが知られている。また同公報には、化合物（Ａ）から化合物（Ｂ）への重炭酸ナトリウムを用いる加溶媒分解反応が記載されているが、収率は約５５％であり、効率の良い合成法とは言い難い。
さらに同公報には下記に示すように化合物（Ｂ）から化合物（Ｇ）への合成が記載されているが、この化合物（Ｇ）は現在抗腫瘍剤として臨床試験が実施されている。
【化７】
また、化合物（Ａ）などは、１カ所以上の不斉中心を有し、鏡像体またはジアステレオマーとして存在しうるが、いずれの場合にも選択的脱アセチル化反応の出発化合物として使用できることは言うまでもない。
【００２０】
本発明の選択的脱アセチル化剤として使用できる化合物の具体例を以下に列挙するが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
【化８】
これらの化合物（Ｉａ）〜（Ｉｋ）のうち、その取り扱いの容易さ（結晶性、安定性等）から、選択的脱アセチル化を行う際には化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）を用いるのがより好ましいと考えられる。
【００２１】
これらの化合物は以下に示す製造方法、または後記製造例に記載した方法、あるいはそれらに準じた方法により合成することができるが、これらの方法に限定されるものではない。
製造方法：
ヒドロキシ基の脱保護
【化１０】
【００２２】
製造方法の説明：
化合物（Ｉ−ａ）は化合物（Ｈ）をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより得られる。
この反応は、通常、加溶媒分解・加水分解、還元などの慣用の方法により実施できる。
（ｉ）加溶媒分解・加水分解
加溶媒分解・加水分解は塩基または酸の存在下で実施するのが好ましい。好ましい塩基としては、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（水素化カルシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）などを挙げることができる。
好ましい酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。トリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール、アニソールなど）を付加することによって加速される。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）や水などの存在下に行われるが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物をさらに溶媒として用いても良い。液体の塩基または酸もまた溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
（ｉｉ）還元
この脱離反応に適用できる還元方法としては、たとえば金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）またはクロム化合物の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組合せを用いる還元；慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）；水素化ホウ素ナトリウム；水素化アルミニウムリチウム；などの存在下で行われる慣用の触媒還元を挙げることができる。
触媒還元を適用する場合、中性状態付近で反応を行うのが好ましい。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液など）など、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。
【００２３】
以下実施例により、この発明をより詳細に説明するが、決してこれらに限定されるものではない。
【００２４】
製造例１
Ｎ、Ｏ−ビス（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（２０．５０ｇ）、ピペリジン−１−エタノール（１４．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（２８．８５ｇ）、をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６０ｍｌ）に溶解する。内温２０℃以下でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のトルエン溶液（４０％）（４８．０ｇ）を滴下する。滴下終了後室温にて１時間後反応を行う。濃縮し得られた油状物に、トルエン（６０ｍｌ）、ヘキサン（６０ｍｌ）を加えて氷冷下に２時間攪拌し、試薬分解物を晶析する。結晶を濾過しトルエン（２０ｍｌ）とヘキサン（２０ｍｌ）にて結晶を洗浄する。２規定塩酸で二度（８０ｍｌと２０ｍｌ）目的物を抽出し、水層はジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄する。水層にジクロルメタン（１００ｍｌ）を入れ、苛性ソーダ水溶液にてｐＨを１１以上に調整する。有機層を分取し更にジクロルメタン（２０ｍｌ）にて抽出する。合わせたジクロルメタン層は飽和食塩水（４０ｍｌ）にて洗浄し減圧濃縮し、淡橙色油状物（３７．６３ｇ）を得る。これをシリカゲルカラムにて精製し（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ、Ｏ−ビス（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（２８．４ｇ）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ ３１７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９８３，２９３７，１７８９，１７３９，１７２０，１３８４，１２３８，１１０８，９１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．４（４Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９〜５．１（２Ｈ，ｍ）
【００２５】
製造例２
Ｎ、Ｏ−ビス（第三級ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（１７．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１７．６８ｇ）、ピペリジン−１−エタノール（１１．３ｇ）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）に溶解し氷冷する。内温１０℃以下でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１７．７ｇ）を添加する。添加終了後、室温にて更に１時間反応を継続する。
反応終了後、減圧濃縮し、トルエン（６８ｍｌ）を加え更にもう一度濃縮する。得られた油状物に、ｎ−ヘキサン（６８ｍｌ）を加え氷冷下１．５時間攪拌する。析出した結晶を濾過しｎ−ヘキサン：トルエン＝１：１（３４ｍｌ）にて洗浄する。濾液を濃縮して目的のＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ビス（第三級ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（３１．２ｇ）粗油状物を得る。
ＭＳ：３４５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９７９，２９３５，１７８５，１７１６，１３６９，１１２８，１０４３，７５４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．３〜２．６（４Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ）
【００２６】
製造例３
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１５．０ｇ）、１−（２−クロルエチル）ピペリジン塩酸塩（１８．５６ｇ）、炭酸カリウム（２７．８１ｇ）をジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解／懸濁して内温６０℃で９時間反応する。
反応液に酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、水（１５０ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル層は更に水（７５ｍｌ）にて２回洗浄し、飽和食塩水（７５ｍｌ）で洗浄する。有機層を濃縮し褐色の油状物（２１．４ｇ）を得る。
これをシリカゲルカラムクロマトにて精製し（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）、淡黄色油状物としてＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１３．７４ｇ）を得る。
ＭＳ：３３５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９３５，１７０２，１４５６，１３９０，１３６７，１１６８，１１３２，７４８，６９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．３〜２．６（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．３〜７．５（５Ｈ，ｍ）
【００２７】
製造例４
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（８．０ｇ）を４規定塩酸−酢酸エチル溶液（４０ｍｌ）に溶解する。
室温にて４．５時間反応し、その後溶媒を減圧下に留去すると白色の結晶としてＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン・二塩酸塩（７．６１ｇ）が得られた。
この結晶を、水（４０ｍｌ）、ジクロルメタン（８０ｍｌ）に溶解し、苛性ソーダ水溶液にてｐＨを１０以上とする。分液後水層は更に２０ｍｌのジクロルメタンにて抽出、合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄する。
減圧下に濃縮し無色油状物のＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（５．５８ｇ）を得る。
ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）３０２９，２９３５，２８５４，１４５４，１３０１，１１５５，７４４，６９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．３（４Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ）
【００２８】
製造例５
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．２５ｇ）をジクロルメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．６３ｇ）、無水酢酸（０．８１ｇ）を加える。室温にて３時間反応した後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄する。
有機層を減圧濃縮し、更にトルエンを加えて減圧濃縮することを３回繰り返して淡黄色油状物のＮ−アセチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．３４ｇ）を得る。
ＭＳ：２７７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）３０３１，２９３５，２８５４，１６６６，１３９８，１２１１，１１５７，９１０，７５４，６９８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３〜１．７（６Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．３〜２．５（４Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，ｓ）
【００２９】
実施例１−１）
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ビス（第三級ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンの粗油状物（３１．２ｇ）を、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１７０ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌する。反応途中より生成物が分離し、その後結晶化する。室温３時間攪拌後、析出結晶をろ過する。得られた結晶を減圧乾燥して淡黄色結晶としてＮ−（２−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン・二塩酸塩を得る。
この結晶は極めて吸湿性が高く潮解するため密閉して保管する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．４〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．９〜３．７（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００３０】
実施例１−２）
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ビス（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（２５．０ｇ）を濃塩酸（１６０ｍｌ）に溶解し、油浴中加熱、還流を３時間行う。
減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール及びトルエンを添加し、減圧濃縮を繰り返すことで水分を除去すると褐色の吸湿性結晶が得られる。
真空ポンプにて減圧乾燥し、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン・二塩酸塩（１８．５ｇ）を吸湿性褐色結晶として得る。
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ：δ）：１．５〜２．１（６Ｈ，ｍ），２．９〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００３１】
実施例２
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン・二塩酸塩（１５．０ｇ）を水（６０ｍｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、氷浴にて冷却する。
内温０〜１０℃にて２４％苛性ソーダ水溶液でｐＨを８．３〜９．２に調整するなか、安息香酸クロライド（１９．５ｇ）を約６０分で添加する。
添加終了後同温、同ｐＨにて更に３０分間攪拌を続ける。
反応液にＴＨＦ（６０ｍｌ）を添加して抽出を行い、更にＴＨＦ（２０ｍｌ）で再抽出する。合わせたＴＨＦ層を飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄後減圧濃縮すると褐色の結晶としてＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ジベンゾイルヒドロキシルアミン（２３．９ｇ）を得る。
これをメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加えて再濃縮するとＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−ベンゾイルヒドロキシルアミン（以下化合物（Ｉａ）という）の粗結晶が得られる。ここにトルエン（３０ｍｌ）を加え懸濁晶析後、濾過・乾燥して淡褐色結晶として化合物（Ｉａ）（１４．６ｇ）を得る。
ｍｐ．１０８−１０９℃
ＭＳ：２４９（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ：ｃｍ-1）２９２９，２８５４，１６１９，１３７６，１２１６，１１７０，９２５，７８７，７００
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ：δ）：１．３〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．６（３Ｈ，ｍ），７．６〜７．８（２Ｈ，ｍ）
【００３２】
実施例３
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ，Ｏ−ビス（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（４０．０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、３０％メチルアミン−エタノール溶液（４．５５ｇ）を室温にて添加する。室温にて１時間攪拌後、濃縮乾固する。残渣にｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を添加し、氷冷下に２時間攪拌して目的物を晶析させる。結晶を濾過しｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）にて洗浄した後真空にて乾燥し、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（以下化合物（Ｉｂ）という）（２６．４ｇ）の白色結晶を得る。
ｍｐ．７８−７９℃
ＭＳ：２３１（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ：ｃｍ-1）２９２５，１６８３，１４５７，１４３８，１３７５，１２１１，１１１２，１０２０，７９２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．５（４Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【００３３】
実施例４
【化１１】
化合物（Ａ）（７ｇ）、および化合物（Ｉａ）（０．３８８ｇ）をＴＨＦ（５６ｍｌ）とメタノール（ＭｅＯＨ）（１４ｍｌ）に溶解し、４５℃に加温した後、同温度にて７時間３０分反応する。
反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）と１０％食塩水（１４０ｍｌ）を加え抽出する。分液した水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）で再抽出を行い有機層を合わせた後、１０％食塩水（７０ｍｌ）で洗浄する。
分液した食塩水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせた後、飽和食塩水（１４０ｍｌ）で洗浄する。
有機層を濃縮（結晶析出）し、塩化メチレン（７０ｍｌ）を加え晶析する。
晶析液を一夜１０℃以下で静置した後結晶を濾過し、一夜真空乾燥して淡黄色の結晶として化合物（Ｂ）（６．２ｇ）（９７．７％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6：δ）：１０．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．６Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７〜３．９（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２８９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ）
【００３４】
実施例５
【化１２】
反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）と１０％食塩水（１４０ｍｌ）を加え抽出し、分液した水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）で再抽出する。有機層を合わせた後、１０％食塩水（７０ｍｌ）で洗浄する。分液した食塩水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）で再抽出する。有機層を合わせた後、飽和食塩水（１４０ｍｌ）で洗浄する。
有機層を濃縮（結晶析出）し、塩化メチレン（７０ｍｌ）を加え攪拌・晶析する。
晶析液を一夜１０℃以下で静置した後結晶を濾過し、真空乾燥（４０℃）して淡黄色結晶として化合物（Ｂ）（５．７ｇ）（８９．９％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6：δ）：１０．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．６Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７〜３．９（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ）
【００３５】
実施例６
１，５−ジアセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．５ｇ）及び化合物（Ｉａ）（０．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し４０℃にて７．５時間反応する。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて溶解し、１規定塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄する。
酢酸エチル層を濃縮して粗１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．１７ｇ）を得る。
これを少量のエタノールより再結晶して、白色結晶の１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．７ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．８〜２．０（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．０（１Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００３６】
実施例７
１，５−ジアセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．４８ｇ）及び化合物（Ｉｂ）（２．５３ｇ）をＴＨＦ（１９．８ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し４０℃にて７．５時間反応する。反応終了後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて溶解し、１規定塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄する。
酢酸エチル層を濃縮して粗１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．３１ｇ）を得る。
これをエタノールより再結晶して、白色結晶の１−アセトキシ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．９３ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．８〜２．０（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．０（１Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００３７】
実施例８
４−アセトキシ安息香酸エチル（３．６ｇ）をメタノール（２８．８ｍｌ）及びＴＨＦ（７．２ｍｌ）に溶解する。
ここへ化合物（Ｉａ）（０．４６ｇ）を添加し、４０℃にて３０分間攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、水にて晶析する。
結晶を濾取し乾燥すると、白色の結晶として４−ヒドロキシ安息香酸エチル（２．６８ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００３８】
実施例９
４−アセトキシ安息香酸エチル（２．０ｇ）および化合物（Ｉｂ）（２．８５ｇ）をメタノール（２ｍｌ）及びＴＨＦ（１６ｍｌ）に溶解する。４０℃で１時間攪拌し、反応終了後減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて溶解し、１規定塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄する。酢酸エチル層を濃縮すると４−ヒドロキシ安息香酸エチルの粗結晶（１．７ｇ）を得る。
この粗結晶を水にて懸濁精製し、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．５６ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【００３９】
実施例１０
Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．０ｇ）を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解する。
１０％−Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、水素圧２ｋｇ／ｃｍ2にて２時間反応する。
触媒をろ過した後減圧濃縮する。淡黄色の油状物としてＮ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン（０．７ｇ）を得る。
ＭＳ：２４５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９３５，２８５６，１６９５，１４４４，１３６５，１２５１，１１３３，１０４１，７５８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．５３（９Ｈ，ｓ），１．５〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
【００４０】
実施例１１
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１．０ｇ）を無水エタノール（５０ｍｌ）に溶解して、１０％−Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加える。水素圧２ｋｇ／ｃｍ2にて、１．５時間反応する。
反応終了後、触媒を濾過し、減圧濃縮すると殆ど無色の油状物としてＮ−アセチル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミン（０．６８ｇ）を得る。
ＭＳ：１８７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９３５，２８５６，１６３５，１４５６，１２１４，１１２８，１０３９，７５４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．３〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．３〜２．７（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
【００４１】
実施例１２
化合物Ａ（３ｇ）、及び化合物Ｉａ（０．０８ｇ）を８０％含水メタノール（１５ｍｌ）に懸濁し、内温４５℃で４時間反応した。反応終了後室温にて水（４５ｍｌ）を加えて化合物Ｂを結晶化した。その後氷冷化一夜攪拌し、翌日濾過した。結晶は２０％含水メタノールにて洗浄し、４０℃にて真空乾燥した。
白色結晶として化合物Ｂ（２．５１ｇ）（９２．３％）を得る。
【００４２】
実施例１３
化合物Ａ（７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（化合物Ｉｋ）（３．２ｇ）、をＴＨＦ（５６ｍｌ）及びメタノール（１４ｍｌ）に溶解し内温４５℃で攪拌した。４時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１６ｇ）を追加し、更に１時間反応した。反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）及び１０％食塩水（１４０ｍｌ）を添加し、目的物を抽出した。水層を酢酸エチル（３５ｍｌ）にて抽出し、合わせた酢酸エチル層は飽和食塩水にて洗浄しその後濃縮した。得られた油状物をｎ−ヘプタンにて粉末化後濾取し、乾燥して化合物Ｂ（４．０ｇ）（６３．１％）を得る。
【００４３】
実施例３と同様にして、以下の化合物を得る。
実施例１４
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン
ＭＳ：１９１（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９７９，１６９７，１２５５，１１８０，１１０６，９２５，７５８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
【００４４】
実施例１５
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）ヒドロキシルアミン
ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９７９，１７１６，１３７５，１２５９，１２３８，１１０６，９２３，７５７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
【００４５】
実施例１６
実施例１１と同様にして、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（２−（ピペリジノエチル）ヒドロキシルアミンを得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ：ｃｍ-1）２９４０，２８７７，１６４１，１６３３，１２９０，１２４０，１２０３，１０９１，７５４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ）：１．１３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６（２Ｈ，ｍ），１．８（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
Claims (7)
- 式（Ｉ−ａ）：
で示される化合物を使用することを特徴とする、アセチル基とエステル化されたカルボキシ基が存在する化合物、或いは反応性の異なる複数のアセチル基を有する化合物における、フェノールのアセチル基の選択的脱アセチル化方法。 - Ｒ1およびＲ2がお互いに結合してペンタメチレン基を形成し、Ｒ4が炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基またはベンゾイル基である、請求項１に記載の選択的脱アセチル化方法。
- 式（Ａ）：
で示される化合物を、式（Ｉ−ａ）：
で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｂ）：
で示される化合物の製造方法。 - Ｒ1およびＲ2がお互いに結合してペンタメチレン基を形成し、Ｒ4が炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基またはベンゾイル基である、請求項３に記載の製造方法。
- 式（Ｉ−ａ）：
で示される化合物またはその塩。 - Ｒ1およびＲ2がお互いに結合してペンタメチレン基を形成し、Ｒ4が炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基、またはＣ6-10アロイル基である、請求項５に記載の化合物。
- Ｒ1およびＲ2がお互いに結合してペンタメチレン基を形成し、Ｒ4が炭素原子数１ないし６のアルカノイル基、炭素原子数１ないし６のアルコキシカルボニル基またはベンゾイル基である、請求項６に記載の化合物。
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