SK281544B6 - Inhibítory metaloproteinázy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie - Google Patents

Inhibítory metaloproteinázy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281544B6
SK281544B6 SK941-96A SK94196A SK281544B6 SK 281544 B6 SK281544 B6 SK 281544B6 SK 94196 A SK94196 A SK 94196A SK 281544 B6 SK281544 B6 SK 281544B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
acid
propylcarbamoyl
dimethyl
methyl
Prior art date
Application number
SK941-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK94196A3 (en
Inventor
Raymond Paul Beckett
Mark Whittaker
Andrew Miller
Fionna Mitchell Martin
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9401034A external-priority patent/GB9401034D0/en
Priority claimed from GB9415619A external-priority patent/GB9415619D0/en
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Limited filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Limited
Publication of SK94196A3 publication Critical patent/SK94196A3/sk
Publication of SK281544B6 publication Critical patent/SK281544B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú inhibítory metaloproteinázy vzorca (I), kde X je -CO2H alebo -CONHOH skupina; R4 je fenyl alebo 5- alebo 6-členný heteroarylový kruh, kde ktorýkoľvek z dusíkových atómov kruhu môže byť oxidovaný na N-oxid, ktorý môže byť voliteľne kondenzovaný na benzénový kruh alebo na 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh a kde tieto kruhy môžu byť voliteľne substituované. Ďalej sú opísané farmaceutické prostriedky s obsahom týchto zlúčenín, spôsob výroby týchto látok a ich použitie na prípravu reagentov na liečenie chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných s MMP a/alebo TNF.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka terapeuticky aktívnych derivátov hydroxámových kyselín a derivátov karboxylových kyselín, spôsobov ich prípravy, farmaceutických zmesí, ktoré ich obsahujú, a použitia takýchto látok v medicíne. Konkrétne sú tieto látky inhibítormi metaloproteináz zahrnutých v rozklade tkaniva a okrem toho sú inhibítormi uvoľňovania faktora nekrotizujúceho tumory z buniek.
Doterajší stav techniky
Látky, ktoré majú schopnosť inhibície metaloproteináz zahrnuté v rozpade väzivového tkaniva, ako je napríklad kolagenáza, stromelyzín a želatináza (známe ako „matrixové metaloproteinázy“, a v tomto dokumente označované ako MMP) sú považované za potenciálne užitočné na liečenie a profylaxiu stavov zahrnujúcich takýto rozpad tkaniva, napríklad reumatickej artritídy, osteoartritídy, osteopénií, ako napríklad osteoporózy, periodontitidy, gingivitídy, ulcerácie epidermy rohovky alebo žalúdka a metastáz, invázie a rastu nádorov. MMP inhibítory sú tiež potenciálne cenné na liečenie neurozápalových porúch, vrátane porúch zahrnujúcich rozklad myelínu, napríklad roztrúsená skleróza, ako aj pri zvládaní chorôb závisiacich od angiogenézy, ktoré zahrnujú artritické stavy a rast tuhých nádorov, ako aj psoriázy, proliferatívnych retinopatií, neovaskulámeho glaukómu, nádorov očí, angiofíbrómov a hemangiómov. Avšak relatívne príspevky individuálnych MMP v uvedených chorobných stavoch doteraz nie sú úplne pochopené.
Metaloproteinázy sú charakterizované prítomnosťou iónu zinku(II) v štruktúre. Doteraz je známe, že existuje skupina metaloproteinázových enzýmov, ktoré zahrnujú kolagenázu fibroblastov (Typ 1), PMN-kolagenázu, 72 kDa-želatinázu, 92 kDa-želatinázu, stromelyzín, stromelyzín-2 a PUMP-1 (J.F. Woessner, FASEB J., 1991, 5, 2145 - 2154). Mnohé známe MMP inhibítory sú peptidovými derivátmi, založenými na prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselinách a sú analógmi miest štiepenia v molekule kolagénu. Nedávna práca Chapmanaa spol. (J. Med. Chem. 1993, 36, 4293 - 4301) opisuje niektoré všeobecné poznatky vzťahu štruktúra/aktivita v rade N-karboxyalkylových peptidov. Ďalšie známe MMP inhibítory majú menej peptidovú štruktúru a vhodnejšie je považovať ich za pseudopeptidy alebo napodobeniny peptidov. Takéto zlúčeniny majú obvykle funkčnú skupinu schopnú viazať sa na miesto zinku(II) v MMP a známe triedy látok zahrnujú tieto látky, v ktorých skupinou, ktorá viaže zinok, je kyselina hydroxámová, karboxylová kyselina, tiolová skupina a kyslíkatč fosfor obsahujúce skupiny (napríklad kyselina dialkyl- alebo diaryl-fosfomá a amidované fosfomany, vrátane kyseliny aminofosfónovej).
Dve známe triedy pseudopeptidových alebo peptidom podobných MMP inhibítorov majú skupinu kyseliny hydroxámovej a karboxylovej kyseliny ako skupinu, ktorá viaže zinok. S malými výnimkami takéto známe MMP môže predstavovať štruktúrny vzorec (I)
v ktorom X je skupina hydroxámovej kyseliny (-CONHOH) alebo karboxylovej kyseliny (-COOH), ktorá viaže zinok, a skupiny R1 až R5 sú premenné v zhode s doteraz známymi konkrétnymi objavmi týchto látok. Príklady patentových publikácií opisujúcich takéto štruktúry sú uvedené.
Všeobecne sa v tejto oblasti rozumie, že v takýchto látkach variácia skupiny, ktorá viaže zinok, a substituentov R1, R2 a R3 môže mať značný vplyv na relatívnu inhibiciu metaloproteinázových enzýmov. Skupina X sa považuje za skupinu, ktorá interaguje s metaloproteinázovými enzýmami viazaním zinočnatého iónu aktívneho centra. Všeobecne sa uprednostňuje skupina kyseliny hydroxámovej pred skupinou karboxylovej kyseliny vzhľadom na inhibičnú aktivitu proti rôznym metaloproteinázovým enzýmom. Skupina karboxylovej kyseliny v spojení s ďalšími substituentami môže však poskytnúť inhibiciu želatinázy (EP-489 577-A). Predpokladá sa, že skupiny R1, R2 a R3 obsadzujú Pl, Pľ a P2' záchytné miesta aminokyselín bočných reťazcov prirodzeného substrátu enzýmu. Existuje dôkaz, že väčší R1 substituent môže zvýšiť aktivitu proti stromelyzínu a že (C|.6)alkylová skupina (ako napríklad izobutyl) pri R2 môže byť výhodná pre aktivitu proti kolagenáze, kým fenylalkylová skupina (ako napríklad fenylpropyl) pri R2 môže poskytnúť selektivitu pre želatinázu, vzhľadom na iné metaloproteinázy.
Faktor nekrotizujúci tumory (označovaný v tomto dokumente ako „TNF“) je cytokín, ktorý sa počiatočné tvorí ako 28 kD prekurzor spojený s bunkou. Uvoľňuje sa ako 17 kD forma, ktorá môže sprostredkovať veľké množstvo škodlivých účinkov in vivo. Pri podávaní zvieratám alebo ľuďom spôsobuje zápaly, horúčky, kardiovaskulárne účinky, hemoragiu, koaguláciu a akútne fázové reakcie, podobné na účinky, ktoré vidno pri akútnych infekciách a šokových stavoch. Chronické podávanie môže tiež spôsobiť kachexiu a anorexiu. Akumulácia prebytočného TNF môže byť smrteľná.
Z modelových štúdií na zvieratách existujú značné dôkazy, že blokovanie účinkov TNF so špecifickými antilátkami môže byť výhodné pri akútnych infekciách, šokových stavoch, reakciách štep proti hostiteľovi a autoimunitnej chorobe. TNF je tiež autokrinný rastový faktor na niektoré myelómy a lymfómy a môže pôsobiť na inhibovanie normálnej krvotvorby pacientov s týmito nádormi. Látky, ktoré inhibujú tvorbu alebo pôsobenie TNF, sa preto považujú za potenciálne užitočné na liečenie alebo profylaxiu mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo zhubných chorôb. Tieto zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, septický šok, hemodynamický šok a syndróm sepsie, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, Crohnovu chorobu, mykobaktériálnu infekciu, meningitídu, psoriázu, kongestívne zlyhanie srdca, fibróznu chorobu, kachexiu, rejekciu štepu, rakovinu, autoimunitnú chorobu, reumatickú artritídu, roztrúsenú sklerózu, radiačné poškodenie, otravu nasledujúcu podávanie imunosupresívnych monoklonálnych protilátok, ako napríklad OKT3 alebo CAMPATH-1, ahyperoxické alveolárne poškodenie.
Pretože tvorba prebytočného TNF bola zaznamenaná vo viacerých chorobách alebo stavoch charakterizovaných tiež rozkladom tkaniva sprostredkovaným s MMP, látky, ktoré inhibujú aj tvorbu MMP aj TNF, môžu mať zvláštne výhody pri liečení alebo profylaxii chorôb, v ktorých sú zahrnuté oba mechanizmy.
Nedávno WO 93/20047 opísal triedu MMP inhibítorov založených na hydroxámových kyselinách, ktoré sú aktívne pri inhibovaní tvorby TNF.
Ako je uvedené, boli navrhnuté inhibítory MMP s hydroxámovou kyselinou a karboxylovou kyselinou ako skupinami, ktoré viažu zinok. Nasledujúce patentové publikácie opisujú inhibítory MMP založené na hydroxámovej kyseline. US 4599361 (Searle)
EP-A-0236872 (Roche)
EP-A-0274453 (Bellon)
WO 90/05716 (British Bio-technology)
WO 90/05719 (British Bio-technology)
WO 91/02716 (British Bio-technology)
EP-A-0489577 (Celltech)
EP-A-0489579 Celltech)
EP-A-0497192 (Roche)
WO 92/13831 (British Bio-technology)
WO 92/17460 (SmithKline Beecham)
WO 92/22523 (Research Corporation Technologies)
WO 93/09090 (Yamanouchi)
WO 93/09097 (Sankyo)
WO 93/20047 (British Bio-technology)
WO 93/24449 (Celltech)
WO 93/24475 (Celltech)
EP-A-0574758 (Roche)
Nasledujúce patentové publikácie opisujú inhibitory
MMP založené na karboxylovej kyseline.
EP-A-0489577 (Celltech)
EP-A-0489579 (Celltech)
WO 93/24449 (Celltech)
WO 93/24475 (Celltech)
Podstata vynálezu
Tento vynález je založený na zistení, že v látkach s uvedeným vzorcom (I), kde X je skupina hydroxámovej kyseliny alebo karboxylovej kyseliny, má aromatický alebo heteroarylový R4 substituent všeobecne neočakávaný a žiadúci účinok na zvýšenie aktivity proti stromelyzínu oproti látkam s inak podobnou štruktúrou, ale s obvyklými R4 substituentami, pri zachovaní aktivity proti kolagenáze a želatináze. Toto zistenie vedie k látkam, ktoré sú širokospektrálnymi inhibítormi známych metaloproteináz. Trieda látok podľa tohto vynálezu tiež zahrnuje látky, v ktorých schopnosť inhibovať tvorbu TNF je zlepšená vzhľadom na látky s inak podobnou štruktúrou, ale s obvyklými R4 substituentami. Táto trieda látok tiež zahrnuje látky, ktoré sú orálne bio-dostupné.
Všeobecne, doteraz známe metaloproteinázové inhibítoiy, ktoré majú dobrú aktivitu proti stromelyzínu, sú látky ako napríklad BB-94 (WO 90/05719 príklad 2), ktoré majú relatívne veľké substituenty R1. Avšak BB-94 a látky s relatívne veľkými substituentami R1 majú sklon byť menej biodostupnými, ak sa podávajú orálne, než látky s menším substituentom R1 alebo bez substituenta R1. Zvláštnou výhodou látok podľa tohto vynálezu je, že spojenie aromatického alebo heteroarylového substituenta R4 so žiadnym R1 alebo malým R1 substituentom, môže poskytnúť orálnu aktivitu spolu so širokým spektrom aktivity proti metaloproteinázovým enzýmom, vrátane dobrej schopnosti proti stromelyzínu.
Doteraz nebola spoznaná úloha aromatického alebo heteroarylového substituenta R4 pri zvýšení aktivity pseudopeptidových alebo peptidy napodobňujúcich MMP inhibítorov proti stromelyzínu založených na kyseline hydroxámovej alebo karboxylovej kyseline. Z publikácií týkajúcich sa uvedených inhibitorov MMP založených na kyseline hydroxámovej, len WO 93/09097 (Sankyo) uvádza možnosť fenylovej skupiny v relevantnej polohe. V štrukturálne odlišnej sérii MMP inhibitorov s dialkylfosfomou kyselinou ako skupinou na viazanie zinku, WO 93/14112 (Merck) opisuje látky s niektorými arylovými skupinami v ekvivalentnej polohe. V ani jednom prípade nie je zmienka o úlohe takejto skupiny v celkovom vzťahu štruktú ra/aktivita opisovaných látok. V oblasti analógov prírodných peptidov citovaná publikácia Chapmana a spol. opisuje, že arylové skupiny v zodpovedajúcej polohe k R4 polohe látok podľa tohto vynálezu sa javia ako výhodné z hľadiska stromelyzínovej aktivity. WO 92/21360 (Merck) tiež opisuje analógy prírodných peptidov, ktoré majú určité arylové skupiny v zodpovedajúcej polohe k polohe R4 látok podľa tohto vynálezu. Nie je však jasné, že vzťah štruktúra/aktivita, ktorý platí v oblasti prírodných peptidových MMP inhibitorov, bude platiť v oblasti pseudopeptidových alebo peptidy napodobňujúcich MMP inhibitorov, ktorými sa zaoberá tento vynález.
Podrobný opis vynálezu
Tento vynález poskytuje látky so všeobecným vzorcom (I)
kde
X je -CO2H alebo -CONHOH skupina;
R1 je vodík; (C^jalkyl; (C2.6)alkenyl; fenyl; substituova ný fenyl; fenyl(Ci^)alkyl; substituovaný fenyl(Cw)alkyl; heterocyklyl; substituovaný heterocyklyl; heterocyklyl(C^jalkyl; substituovaný heterocyklyl(C16)alkyl; skupina. BSO„A-, kde n je 0, 1 alebo 2 a B je vodík alebo(C^jalkyl, fenyl, substituovaný fenyl, heterocyklyl, Ci-ójacyl, fenacylová alebo substituovaná fenacylová skupina a A predstavuje (Ci.6)alkyl; aminoskupina; chránená aminoskupina; acylaminoskupina; OH; SH; (C^jalkoxyl; (C^jalkylaminoskupina; di-(C|.6)alkylaminoskupina; (Ci_6)alkyltioskupina; aryl(Ci_6)alkyl; amino(Cw)alkyl;., hydroxy(C|.6)alkyl; merkapto(C16)alkyl alebo karboxy(Cj_e)alkyl, kde aminoskupina, hydroxyl, merkaptoskupina alebo karboxylová skupina sú voliteľne chránené alebo karboxylová skupina je amidovaná; nižší alkyl substituovaný karbamoylom, mono(nižší alkyl)karbamoylom; di(nižší alkyl)karbamoylom, di(nižši alkyl)aminoskupinou alebo karboxy(nižší alkanoyljaminoskupinou;
R2 je (Cw)alkylová; (C2.6)alkenylová; (C2^)alkinylová; fenyl(Cb6)alkylová; heteroaryl(C)^)alkylová; cykloalkyl(C|.6)alkylová alebo cykloalkenyl(Ci.6)alkylová skupina, z ktorých ktorákoľvek môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybratými z (čw)alkylu, -O(C|.6)alkylu, -S(C145)alkylu halogénu a kyanoskupiny (-CN);
R3 je charakteristická skupina prírodných alebo neprírodných a aminokyselín, v ktorých funkčné skupiny môžu byť chránené;
R4 je fenyl alebo 5- alebo 6-členný heteroarylový kruh, kde ktorýkoľvek dusíkový atóm kruhu môže byť oxidovaný na N-oxid, ktorý môže voliteľne byť kondenzovaný s benzénovým kruhom alebo s 5-, 6- alebo 7-členným heterocyklickým kruhom a kde tieto kruhy môžu byť voliteľne substituované s;
a) jedeným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybratými z hydroxylu, halogénu, -CN, -CO2H, -CO2(Cj.6)alkylu; -(Cujalkyl-CO^CiJalkylu, -CONH2, -CONH(Cw)alkylu; -CON((CM)alkylu)2, -CHO, -CH2OH, -ÍCM)per. fluóralkylu, -O(C|.6)alkylu, -S(C|.6)alkylu, -SO(Ci_6)alkylu, -SO^C^jalkylu, -NO,, -NH2, -NH(Cw)alkylu, -N((Cw)alkylu)2 a -NHCO(Cw)alkylu, alebo
b) skupinou vybratou z (C^jalkylu; (C^jalkenylu; (C^jalkinylu; (C3.8)cykloalkylu, (C4.8)cykloalkenylu, fenylu, benzylu, heteroarylu alebo heteroarylmetylu, z ktorých ktorá
SK 281544 Β6 koľvek skupina môže byť voliteľne substituovaná s jedným alebo viacerými substituentami vybratými z halogénu, hydroxylu, aminoskupiny, karboxylu, (Ci.jperfluóralkylu, (Cw)alkylu, -O(Ci.6)alkylu alebo -S(C|.6)alkylu;
R5 je vodík alebo (C16)alkylová skupina; alebo ich soľ, hydrát alebo sulfát.
Pojem „(C|.6)alkyľ‘ alebo „nižší alkyl“, ako je použitý v tomto dokumente, znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá má od 1 do 6 uhlíkových atómov, zahrnujúc napríklad metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl a hexyl.
Pojem ,,(C2.6)alkenyl“ znamená alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá má od 2 do 6 uhlíkových atómov, a má okrem toho jednu dvojitú väzbu buď s E alebo Z stereochémiou, ak je to aplikovateľné. Tento pojem by mohol zahrnovať napríklad vinyl, 1-propenyl, 1- a 2-butenyl a 2-metyl-2-propenyl.
Pojem „cykloalkyl“ znamená nasýtenú alicyklickú skupinu, ktorá má od 3 do 8 uhlíkových atómov a zahrnuje napríklad cyklohexyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl a cyklopropyl.
Pojem „cykloalkenyl“ znamená nenasýtenú alicyklickú skupinu, ktorá má od 3 do 8 uhlíkových atómov a zahrnuje napríklad cyklohexenyl, cyklooktenyl, cykloheptenyl, cyklopentenyl, cyklobutenyl a cyklopropenyl. V prípade cykloalkenylových kruhov z 5 až 8 uhlíkových atómov môže kruh obsahovať viac ako jednu dvojitú väzbu.
Nešpecifikovaný pojem „heterocyklyl“ alebo „heterocyklický“ znamená (i) 5- až 7- členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viaceré heteroatómy vybraté zo skupiny S, N a O a voliteľne kondenzovaný s benzénovým kruhom, zahrnujúc napríklad pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrolidinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperazinyl, indolyl, benzimidazolyl, maleínimidoskupinu, sukcínimidoskupinu, ftalimidoskupinu, 1,2-dimetyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 3-metyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl a 3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazoIidinyl, alebo (ii) naftalimidoskupinu (t j. l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-benzo[f|izoindol-2-yl), 1,3-dihydro-1- oxo-2H-benzo[f]izoindol-2-ylovú, 1,3-dihydrol,3-dioxo-2H-pyrol[3,4-b]chinolin-2-ylovú alebo 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz[d.e]izochinolin-2-ylovú skupinu.
Pojem „5- alebo 6-členný heterocyklický kruh“ znamená kruh, ktorý má 5 alebo 6 atómov, kde heteroatóm môže byť jeden alebo viaceré atómy dusíka, kyslíka alebo síry, a zahrnuje heterocykly obsahujúce dusík, kyslík alebo síru samotné alebo obsahujúce dva dusíkové atómy, dusíkový a kyslíkový atóm, dusíkový a sírny atóm, dva dusíkové a kyslíkový atóm, dva dusíkové atómy a síru.
„Heteroaryl“ znamená 5- až 7- členný substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický heterocyklus, obsahujúci jeden alebo viaceré heteroatómy. Príkladmi takýchto kruhov sú tienyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, trizolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Ak nie je v kontexte, v ktorom sa vyskytuje, špecifikované inak, pojem „substituovaná“, ako sa aplikuje na ktorúkoľvek skupinu v tomto dokumente, znamená substitúciu so substituentami do počtu štyri, z ktorých každý môže nezávisle byť (Ci^)alkoxyl, hydroxyl, merkaptoskupina, (Ci_6)alkyltioskupina, aminoskupina, halogén (zahrnujúc fluór, chlór, bróm a jód), trifluórmetyl, nitroskupina, -COOH, -CONH2 alebo CONHRA, kde RA je (C^jalkylová skupina alebo zvyšok z prírodnej alfa-aminokyseliny.
Pojem „charakteristický bočný reťazec prírodnej alfaaminokyseliny“ znamená charakteristický bočný reťazec pripojený na skupinu -CH(NH2)(COOH) v nasledujúcich aminokyselinách: glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, fenylalanín, tyrozín, tryptofán, serín, treonín, cysteín, metionín, asparagín, glutamín, lyzín, histidín, arginín, kyselina glutámová a kyselina asparágová.
Prírodné alfa-aminokyseliny, ktoré obsahujú vo svojom charakteristickom bočnom reťazci funkčné substituenty, napríklad aminoskupinu, karboxylovú, hydroxylovú, merkaptoskupinu, guanidylovú, imidazolylovú alebo indolylovú skupinu zahrnujú arginín, lyzín, kyselinu glutámovú, kyselinu asparágovú, tryptofán, histidín, serín, treonín, tyrozín a cysteín. Ak R3 v látkach podľa tohto vynálezu je jedným z týchto bočných reťazcov, funkčné substituenty môžu byť voliteľne chránené.
Pojem „chránený“, keď sa používa vo vzťahu k funkčným substituentom v bočnom reťazci prírodných alfaaminokyselín, znamená derivát takéhoto substituenta, ktorý je v podstate nefunkčný. V tomto kontexte zahrnuje chránená aminoskupina amido- a acylamidoskupinu, chránená hydroxy- alebo merkaptoskupina zahrnuje étery a tioétery, chránená karboxylová skupina zahrnuje estery a imidazolylová, indolylová alebo guanidylová skupina môžu byť chránené ako terc.butoxykarbonylové deriváty. Toto sú len príklady mnohých ochranných derivátov známych v tomto odbore a ďalšie sú známe odborníkom.
Soli látok podľa tohto vynálezu zahrnujú fyziologicky prijateľné kyslé adičné soli, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, fosfáty, acetáty, citrany, jantarany, mliečnany, vínany, furnaráty a maleinäty. Soli sa tiež môžu tvoriť so zásadami, napríklad sodné, draselné, horečnaté a vápenaté soli.
V látkach podľa tohto vynálezu existujú viaceré chirálne centrá v dôsledku prítomnosti asymetrických uhlíkových atómov. Prítomnosť viacerých asymetrických uhlíkových atómov umožňuje vznik viacerých diastereoizomérov s R alebo S stereochémiou na každom chirálnom centre. Všeobecný vzorec (I) a (ak nie je špecifikované inak) všetky ďalšie vzorce v tomto dokumente sa majú chápať tak, že zahrnujú všetky takéto stereoizoméry a ich zmesi (napríklad racemické zmesi).
Výhodná stereochémia je pre látky podľa tohto vynálezu nasledujúca:
C atóm nesúci skupiny R1 a X -S
C atóm nesúci skupinu R2 -R
C atóm nesúci skupinu R3 -S ale uvažujú sa tiež zmesi, v ktorých uvedené konfigurácie prevládajú.
Ako bolo skôr uvedené, látky podľa tohto vynálezu sa principiálne odlišujú od látok opísaných v doterajšej uvedenej patentovej literatúre typom skupiny R4. Podľa toho, skupiny R1, R2, R3 a R5 môžu byť akékoľvek zo skupín, ktoré boli opísané pre zodpovedajúce polohy látok opísaných v niektorej z uvedených doterajších patentových publikácii. Bez obmedzenia všeobecnosti predchádzajúceho, nasledujúce triedy substituenta R3 boli opísané pre zodpovedajúcu polohu doteraz známych látok a sú preto vhodnými R3 skupinami na použitie v látkach podľa tohto vynálezu:
(Ci_e)alkylová, benzylová, hydroxybenzylová, benzyloxy benzylová, (Cw)alkoxybenzylová alebo benzyloxy(C|.6)alkylová skupina; a charakteristická skupina prírodnej α-aminokyseliny, v ktorej každá funkčná skupina môže byť chránená, každá aminoskupina môže byť acylovaná a každá prítomná karboxylová skupina môže byť amidovaná; a skupina [Alk]„Rs, kde Alk je (C^jalkylová alebo (C2.6)alkenylová skupina voliteľne prerušená jedným alebo viacerými -O- alebo -S- atómami alebo skupinami -N(R7)- [kde
SK 281544 Β6
R7 je vodíkový atóm alebo (C^Jalkylová skupina], n je 0 alebo 1, a R6je voliteľne substituovaná cykloalkylová alebo cykloalkenylová skupina; a benzylová skupina substituovaná na fenylovom kruhu skupinou so vzorcom -OCH2COR8, kde R8 je hydroxyl, aminoskupina, (C].6)alkoxyl, fenyl(Cw)alkoxyl, (Cw)alkylaminoskupina, di-((Ci.6)alkyl)aminoskupma, fenyl-jC^jalkylaminoskupina, zvyšok aminokyseliny alebo halogenid kyseliny, jeho esterový alebo amidový derivát, tento zvyšok je naviazaný pomocou amidovej väzby, táto aminokyselina je vybratá z glycínu, a alebo β alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, fenylalanínu, tyrozínu, tryptofánu, serínu, treonínu, cysteínu, metionínu, asparagínu, glutamínu, lyzínu, histidínu, arginínu, kyseliny glutámovej a kyseliny asparáge vej; a heterocyklická (C|.6)alkylová skupina, buď nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná na heterocyklickom kruhu s halogénom, nitroskupinou, karboxylom, (Cw)alkoxylom, kyanoskupinou, (Ci^)alkanoylom, trifluórmetyl(C1.6)alkylom, hydroxylom, formylom, aminoskupinou, (C|.6)alkylaminoskupinou, di-(Cw)alkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, (C^jalkyltioskupinou, hydroxy(C|^)alkylom, merkapto(Ci.6)alkylom alebo (Cw)alkylfenylmetylom;
R3 môže byť tiež skupina -CR’R'R', v ktorej:
každá z Ra, Rb a Rcje nezávisle vodík, (C^jalkyl, (C2.6)alkenyl, (C2.6)alkinyl, fenyl(C1.6)alkyl, (C3.8)cykloalkyl, a predchádzajúce podliehajú výhrade, že Ra, Rb a Rc nie sú všetko vodíky; alebo
Rc je vodík, (Ci.6)alkyl, (C2.6)alkenyl, (C^jalkinyl, fenyl(Ci.6)alkyl alebo (C3.8)cykloalkyl, a Ra a Rb spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria 3 až 8 členný cykloalkyl alebo 5- až 6-členný heterocyklický kruh; alebo
Ra, Rb a Rc spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria tricyklický kruh (napríklad adamantyl); alebo Ra a Rb sú každý nezávisle (C^jalkyl, (Q^jalkenyí, (Q^jalkinyl, fenyl(C|.6)alkyl, alebo skupina, ako je definovaná pre Rc nižšie, iná ako vodík, alebo Ra a Rb spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria 3 až 8 členný cykloalkyl alebo 3- až 8-členný heterocyklický kruh, a Rc je vodík, -OH, -SH, halogén -CN, -CO2H, -(CM)perfluóralkyl, -CH2OH, -CO2(Ci.6)alkyl, -O(Cw)alkyl, -O(C2.6)alkenyl,-S(C145)alkyl, -SOjC^alkyl, -SO2(Cw)alkyl, -S(Cw)alkenyl, -SO(C2.6)alkenyl, -SO2(C26)alkenyl, alebo skupina -Q-W, kde Q predstavuje väzbu alebo -0-, -S-, -SO- alebo -S02- a W predstavuje fenyl, fenylalkyl, (C3.s)cykloalkyl, (C3.8)cykloalkylalkyl, (C4.8)cykloalkenyl, (C4.8)cykloalkenylalkyl, heteroaryl alebo hetroarylalkylovú skupinu, kde táto skupina W môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými z hydroxylu, halogénu, -CN, -CO2H, -CO2(Cw)alkylu, -C0NH2, -CONH(C1.6)alkylu, -CON((CM)alkylu)2, -CHO, -CH20H, -ÍCulperfluóralkylu, -OtC^jalkylu, -S(Cu)alkylu, -SO(Cw)alkylu, -SO^C^jalkylu, -N02, -NH2, -NH(Cw)^kylu, -NKC^jalkyluh, -NHCO(Cw)alkylu, (Cw)alkylu, (Cwjalkenylu, (C2.6)alkinylu, (C3.8)cykloalkylu, (C4.8)cykloalkenylu, fenylu alebo benzylu.
Špecifickejšie vzhľadom na skupiny R1, R2, R3, R4 a R5 v látkach podľa tohto vynálezu:
Príklady konkrétnych R1 skupín zahrnujú vodík, metyl, etyl, hydroxyl, alyl, tienylsulfanylmetyl, tienylsulfmylmetyl, tienylsulfonylmetyl a ftalimidometyl. Zvlášť výhodné sú látky, v ktorých R1 je vodík, hydroxyl, alyl alebo ftalimidometyl.
Príklady konkrétnych R2 skupín zahrnujú izo-butyl, n-pentyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, cyklohexylpro pyl, fenylpropyl, 4-chlórfenylpropyl, 4-metylfenylpropyl,
4-metoxyfenylpropyl, fenylbutyl, propyloxymetyl a propylsulfanyl. Zvlášť výhodné sú látky, v ktorých R2 je izobutyl, n-heptyl alebo fenylpropyl.
Príklady konkrétnych R3 skupín zahrnujú izobutyl terc.butyl, 1-benzyltio-1-metyletyl, a 1-merkapto-1-metyletyl. Zvlášť výhodné sú látky, v ktorých R3 je terc.butyl alebo 1-merkapto-1-metyletyl.
Príklady R4 skupín zahrnujú voliteľne substituovaný fenyl, naftyl, furanyl, tienyl, pyrolinyl, tetrahydrofiiranyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyridinyl-N-oxidy, piperazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, pyrazinyl, piridazinyl, pyrimidinyl, ditianyl, benzo[b]tienyl, izoxazolyl alebo chinolyl. Príklady konkrétnych R4 skupín zahrnujú fenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2-fluórfenyl,
3- fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 3,5-dichlórfenyl, 2-brómfenyl, 3-brómfenyl, 4-brómfenyl, 2-jódfenyl, 3-jódfenyl, 4-jódfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 3,4-dimetylfenyl,2-terc.butylfenyl,3-terc.butylfenyl, 4-terc.butylfenyl, 4-terc.butyl-2,6-dimetylfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 2-acetylfenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 2-metylsulfonylfenyl, 3-metylsulfonylfenyl, 4-metylsulfonylfenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-triíluórmetylfenyl, 3,5-ditrifluórmetylfenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-N,N-dimetylaminofenyl, 3-Ν,Ν-dimetylaminofenyl, 4-N,N-dimetylaminofenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-naftyl, fUran-2-yl, tien-2-yl, pyrol-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, imidázol-2-yl, tiazol-2-yl, 4-etoxykarbonylmetyltiazol-2-yl, 4-fenyltiazol-2-yl, 4,5-dimetyltiazol-2-yl, 5-brómtiazol-2-ýI,
4- terc.butyltiazol-2-yl, benztiazol-2-yl, l,2,4-oxadiazol-5.-yl,3-metyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-fenyl-1,2,4-oxadiazoI-5-yl,l,2,4-oxadiazol-3-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, N-oxidy pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu a pyridin-4-ylu, piperazin-l-yl, indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benztriazol-2-yl, pyrazin-2-yl, 1,2-pyridazin-3-yl, 1,3-pyrimidin-5-yl, 1,3-ditian-2-yl, benzo[b]tien-2-yl, izoxazol-5-yl, chinolin-3-yl. Vo všeobecnosti sú z hľadiska svojej aktivity pri inhibovaní uvoľňovania TNF výhodné látky, kde R4 je tiazolyl alebo substituovaný tiazolyl. Zvlášť výhodné sú látky, v ktorých R4 je fenyl, 3-metoxyfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl a tiazol-2-yl, 4,5-dimetyltiazol-2-yl, 5-brómtiazol-2-yl, 4-etoxykarbonylmetyltiazol-2-yl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl alebo 4-terc.butyltiadiazol-2-yl. Súčasne sú zvlášť výhodné látky, kde R4 je 3-metoxyfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, tiazol-2-yl, 4-etoxykarbonylmetyltiazol-2-yl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl a 4-terc.butyltiadiazol-2-yl.
Príklady konkrétnych skupín R5 zahrnujú vodík, metyl a etyl. Zvlášť výhodné sú látky, v ktorých R3 je vodík.
Látky podľa tohto vynálezu, ktoré sú teraz výhodné pre svoju kombináciu vysokej vnútornej aktivity a dobrej biologickej dostupnosti pri orálnom podávaní sú: kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(3-metoxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová,
SK 281544 Β6 kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-3-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámováa kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-hydroxy-ftalimidometylhexánhydroxámová, a ich soli, solváty alebo hydráty.
Látky podľa tohto vynálezu, ktoré sú bežne výhodné pre svoju aktivitu pri inhibovaní uvoľnenia TNE sú: kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(tiazol-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(tiazol-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-etoxykarbonylmetyltiazol-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, a ich soli, solváty alebo hydráty.
Ďalšími špecifickými látkami podľa tohto vynálezu sú: kyselina 5-metyl-3R-(2-fenyl-1 S-fenylkarbamoyl-etylkarbamoylj-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-metyl-1 S-naft-2-ylkarbamoyl-butylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-metyl-1 S-(4-metoxyfenyl)karbamoyl-butylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(4-terc.butylfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-metoxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-pyridin-4-yl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-hydroxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2-benzyltio-2-metyl-1 S-(pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4,5-dimetyltiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kysel ina 3R-(2,2-dimety 1-1 S-(5-brómtiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(4-fenyltiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-terc.butyltiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoy l)-5 -metyl-2 S-propen-2-y 1-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2-benzyltio-2-metyl-1 S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(pyridin-3-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(4-hydroxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(3-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfinylmetylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfinylmetylhexánhydroxámová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexánová, kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(N-oxy-pyridin-2-yl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová, a ich soli, solváty alebo hydráty.
Látky podľa tohto vynálezu , v ktorých X je skupina hydroxámovej kyseliny -CONHOH sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich látok podľa tohto vynálezu, v ktorých X je skupina karboxylovej kyseliny -COOH alebo zo zodpovedajúcich chránených derivátov kyseliny hydroxámovej. Takýto proces, ktorý tvorí ďalší aspekt tohto vynálezu, zahrnuje:
a) reakciu kyseliny so všeobecným vzorcom (II)
O R3 R4
alebo jej aktivovaného derivátu s hydroxylamínom, O-chráneným hydroxylamínom, alebo N,O-dvoj chráneným hydroxylamínom, alebo jeho soľou, R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I) s výnimkou, že ktorýkoľvek substituent R1, R2, R3, R4 a R5, ktorý je potenciálne reaktívny s hydroxylamínom, O-chráneným, N,0-dvojchráneným hydroxylamínom alebo ich soľami, môže samotný byť chránený pred takouto reakciou, potom odstránenie ochranných skupín z výslednej skupiny hydroxámovej kyseliny a z prípadných chránených substituentov R1, R2, R3, R4 a R5; alebo
b) deprotektovanie dvojchráneného derivátu kyseliny hydroxámovej so vzorcom (Ilb)
.N_ R14X o-r15 v ktorom R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I), R14 je ochranná skupina amino skupiny a R15 je ochranná skupina hydroxylu.
Pre metódu (a) sa konverzia (II) na aktivovaný derivát, ako napríklad pentafluórfenylový, hydroxyjantaranový alebo hydroxybenztriazolylový ester, môže uskutočniť reakciou s príslušným alkoholom v prítomnosti dehydratačného reagenta, ako je napríklad dicyklohexyldikarbodiimid (DCC), N,N-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid (EDC) alebo 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín (EEDQ).
Ochranné skupiny, ktoré sú spomínané, sú samotné známe, napríklad z techník peptidovej chémie. Aminoskupiny sú často chrániteľné benzyloxykarbonylovou, terc.butoxykarbonylovou alebo acetylovou skupinou, alebo vo
SK 281544 Β6 forme ftalimidoskupiny. Hydroxyskupiny sú často chrániteľné ako ľahko štiepiteľné étery, ako napríklad terc.butyl alebo benzyl éter, alebo ako ľahko štiepiteľné estery, ako napríklad acetát. Karboxyskupiny sú často chrániteľné ako ľahko štiepiteľné estery, ako napríklad terc.butyl alebo benzyl ester.
Príklady O-chránených hydroxylamínov na použitie v uvedenej metóde a) zahrnujú O-benzylhydroxylamín, 0-4-metoxybenzylhydroxylamín, O-trimetylsilylhydroxylamín aO-terc.butoxykarbonylhydroxylamín.
Príklady Ο,Ν-dvojchránených hydroxylamínov na použitie v uvedenej metóde a) zahrnujú N,O-bis(benzyl)hydroxylamín, N,O-bis(4-metoxybenzyl)hydroxylamín, N-terc.-butoxykarbonyl-O-terc.butyldimetylsilylhydroxylamín, N-terc.-butoxykarbonyl-O-tetrahydropyranylhydroxylamín a N,O-bis-(terc.butoxykarbonyl)hydroxylamín.
Pre metódu b) sú vhodnými ochrannými skupinami R14 a R15 benzyl a substituovaný benzyl (napríklad 4-metoxybenzyl). Takéto ochranné skupiny sa môžu ľahko odstrániť hydrogenolýzou, kým 4-metoxybenzylová skupina sa tiež môže odstrániť kyslou hydrolýzou.
V metóde a), v špeciálnom prípade kde R1 v látke (I) je hydroxyl, môže byť zvlášť užitočnou technikou reakcia hydroxylamínu s dioxalónom so vzorcom (Ila)
.ó'0 kde skupiny R12 a R13 pochádzajú z reagenta tvoriaceho dioxalón, a môžu to byť napríklad vodík, alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl. Dioxalónový kruh sa otvára reakciou s hydroxylamínom, čím poskytne požadovaný derivát hydroxámovej kyseliny so vzorcom (I).
Látky podľa tohto vynálezu, v ktorých X je skupina karboxylovej kyseliny -COOH, sa môžu pripraviť spôsobom zahrnujúcim: naviazanie kyseliny so vzorcom (III) alebo jej aktivovaného derivátu s amínom so vzorcom (IV)
(III) (IV), kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I) s výnimkou, že ktorýkoľvek substituent R1, R2, R3, R4 a R5, ktorý je potenciálne reaktívny v tejto reakcii, môže samotný byť chránený pred takouto reakciou, R11 predstavuje ochrannú skupinu hydroxylu, a potom odstránenie ochrannej skupiny R11 a prípadných ochranných skupín z R1, R2, R3, R4 a R3.
Látky so vzorcom (Ilb) sa môžu pripraviť spôsobom zahrnujúcim: reakciu kyseliny so vzorcom (Hla) alebo jej aktivovaného derivátu s amínom so vzorcom (IV)
O
(Hla) (IV)( kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I) s výnimkou, že ktorýkoľvek substituent R1, R2, R3, R4 a R3, ktorý je potenciálne reaktívny v tejto reakcii, môže samotný byť chránený pred takouto reakciou, R14 je ochranná skupina aminoskupiny a R13 je ochranná skupina hydroxylu podľa toho, ako je uvedené v spojení so vzorcom (Ilb), a potom odstránenie ochranných skupín z R1, R2, R3, R4 a R3.
Aktívne deriváty kyselín (III) a (Hla) zahrnujú aktivované estery, ako napríklad pentafluórfenylester, anhydridy kyselín a halogenidy kyselín, napríklad chloridy. Vhodné ochranné skupiny hydroxylu R11 sa môžu vybrať z ochranných skupín, ktoré sú známe v tejto oblasti.
Amínové medziprodukty so vzorcom (IV) sú buď známe alebo sa môžu pripraviť zo známych aminokyselinových východiskových materiálov pomocou štandardných metód a analogicky s konkrétnymi preparatívnymi príkladmi uvedenými v tomto dokumente. V špeciálnom prípade, kde R1 v látke (III) alebo (Hla) je hydroxyl, môže byť tento tiež počas reakcie látok (III) alebo (Hla) a (IV) chránený. V prípade, kde R1 je hydroxyl v látke (III), môže byť zvlášť užitočnou technikou súčasná ochrana dvoch hydroxylových skupín ako dioxalón so vzorcom (V):
kde skupiny R12 a R13 pochádzajú z reagenta tvoriaceho dioxalón a môžu to byť napríklad vodík, alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl.
Ako je uvedené, látky so vzorcom (I) sú užitočné v humánnej alebo veterinárnej medicíne, pretože sú aktívne ako inhibítory MMP a ich ďalšou výhodou je, že sú schopné inhibovať uvoľňovanie faktora nekrotizujúceho tumory z buniek.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka: ŕ
i) spôsobu zvládnutia (pod ktorým sa myslí liečenie alebo, profylaxia) chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných s MMP a/alebo TNF u cicavcov, zvlášť u ľudí, a.^ tento spôsob zahrnuje podávanie cicavcom účinného množ-i:. stva látky, ako je definovaná vzhľadom na uvedený vzorec (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; a ii) látky, ako je definovaná vzhľadom na vzorec (I), na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, zvlášť pri zvládnutí (pod ktorým sa myslí liečenie alebo profylaxia) chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných s MMP a/alebo TNF; a iii) použitia látky, ako je definovaná vzhľadom na vzorec (I), na prípravu reagenta na zvládnutie (pod ktorým sa myslí liečenie alebo profylaxia) chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných s MMP a/alebo TNF.
Choroby a stavy sprostredkované s MMP sú stavy, ktoré zahrnujú rozklad tkaniva, ako je napríklad resorpcia kosti, zápalové, neurozápalové choroby, dermatologické stavy, rast tuhých tumorov a tumorová invázia sekundárnymi metastázami a choroby závislé od angiogenézy, zvlášť reumatická artritída, osteoartritída, periodontitída, gingivitida, ulcerácia epidermy rohovky, rast tuhých nádorov a tumorová invázia sekundárnymi metastázami, neovaskulámy glaukóm, roztrúsená skleróza a psoriáza. Choroby a stavy sprostredkované s TNF zahrnujú zápaly, horúčky, kardiovaskulárne účinky, hemoragiu, koaguláciu a akútne fázové reakcie, kachexiu a anorexiu, akútne infekcie, šokové stavy, reakcie štep proti hostiteľovi a autoimunitnú chorobu.
V ďalšom aspekte tohto vynálezu sa poskytuje farmaceutická alebo veterinárna zmes zahrnujúca látku so vzorcom (I) spolu s farmaceutický alebo veterinárne prijateľným vehikulom alebo nosičom. V tomto aspekte vynálezu je včlenená farmaceutická alebo veterinárna zmes obsahujúca látku so vzorcom (I) spolu s farmaceutický alebo vete rináme prijateľným vehikulom alebo nosičom, charakterizovaná tým, že je upravená na orálne podávanie.
V zmesi môže byť jedna alebo viaceré látky so všeobecným vzorcom (I) spolu s jedným alebo viacerými vehikulami alebo nosičmi.
Látky, ktorými sa vynález zaoberá, sa môžu pripraviť na podávanie akýmkoľvek spôsobom, ktorý je v zhode s ich farmakokinetickými vlastnosťami. Orálne podávateľné zmesi môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, práškov, granúl, pastiliek, kvapalných alebo gélových prípravkov, ako napríklad orálne, topikálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie. Tablety a kapsuly na orálne podávanie môžu byť v jednotkovej dávkovej forme a môžu obsahovať konvenčné vehikulá, ako napríklad spojivové reagenty, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, ako napríklad laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie mastivo, napríklad stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol alebo silikagél; dezintegračný reagent, ako napríklad zemiakový škrob alebo prijateľné zvlhčujúce reagenty, ako napríklad laurylsulfát sodný. Tablety môžu byť poťahované pomocou metód dobre známych v normálnej farmaceutickej praxi. Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť vo forme suchých produktov, ktoré sú určené na prípravu vo vode alebo inom vhodnom vehikule pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné prídavky, ako reagenty na suspendovanie, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, glukózový sirup, želatínu, hydrogenované jedlé tuky; emulziíikačné reagenty, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu alebo arabskú gumu; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, fŕakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, ako napríklad glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát, alebo kyselina sorbová, a ak sa to požaduje konvenčné príchute a farbivá.
Dávková jednotka zahrnutá na orálne podávanie môže obsahovať od asi 1 do 250 mg, výhodne od asi 25 mg do 250 mg, látky podľa tohto vynálezu. Vhodná denná dávka pre cicavcov sa môže široko meniť v závislosti od stavu pacienta. Dávka látky so všeobecným vzorcom (I) je však okolo 0,1 až 300 mg/kg telesnej hmotnosti, zvlášť môže byť vhodné od asi 1 do 100 mg/kg hmotnosti tela.
Pre topikálnu aplikáciu na kožu, môže byť liečivo upravené do krému, lotionu alebo masti. Krémové alebo masťové prípravky, ktoré sa môžu použiť pre liečivo, sú konvenčné prípravky dobre známe v tomto odbore, napríklad, ako sú opísané v štandardných učebniciach farmácie, ako napríklad British Pharmacopoeia.
Na topikálnu aplikáciu do očí, liečivo môže byť upravené do roztoku alebo suspenzie vo vhodnom sterilnom vodnom alebo nevodnom vehikule. Môžu v nich byť tiež zahrnuté prídavky, napríklad pufre, ako napríklad disiričitan sodný alebo dvoj sodná soľ EDTA; konzervačné látky zahrnujúc baktericídne a fungicídne reagenty, ako napríklad octan ortuťnatý alebo dusičnan ortuťnatý, alkyldimetylbenzylamónium chlorid alebo chlórhexidín, a zahusťujúce reagenty ako napríklad hypromelóza.
Dávka na topikálne podávanie bude samozrejme závisieť od veľkosti liečenej plochy. Pre oči môže dávka typicky byť v rozsahu od 10 do 100 mg liečiva.
Aktívna zložka sa tiež môže podávať parenterálne v sterilnom médiu. V závislosti od použitého vehikulá a koncentrácie môže liečivo byť buď suspendované alebo rozpustené vo vehikule. Adjuvansy, ako napríklad lokálne anestetikum, konzervačné látky a pufrovacie reagenty môžu byť výhodne rozpustené vo vehikule.
Na použitie na liečenie reumatickej artritídy sa môže liečivo podávať orálnou cestou alebo injekčné intra-artikuláme do postihnutého kĺbu. Denná dávka pre 70 kg cicavca môže byť v rozsahu 10 mg až 1 gram.
Nasledujúce príklady ilustrujú uskutočnenia vynálezu.
Aminokyseliny použité v príkladoch boli komerčne dostupné alebo boli pripravené podľa postupov z literatúry.
Ďalej boli použité nasledujúce skratky:
DIPE diizopropyléter
DMF N,N-dimetylformamid
HOBt 1-hydroxybenztriazol
LDA diizopropylamid lítny mCPBA kyselina m-chlórperoxobenzoová
NMM N-metylmorfolín
THF tetrahydrofurán
TFA kyselina trifluóroctová
TLC tenkovrstvová chromatografia
EDC N-etyl-N'-(3-dimetylaniinopropyl)karbodiimid hydrochlorid *H a 13C NMR spektrá sa zaznamenali pomocou spektrometra Bruker AC 250E pri 250,1 a 62,9 MHz. Elementárna mikroanalýza sa uskutočnila v CHN Analysis Ltd. (Alfa House, Countesthorpe Road, South Wingston, Leicester LE8 2PJ, UK) alebo Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 kyselina 5-metyl-3R-(2-fenyl-1 S-fenylkarbamoyl-etylkarbamoyl)-hexánhydroxámová
Krok A N-(4-metylpentanoyl)-4S-fenylmetyl-oxazolidin-2-ón
Suchá 500 ml banka vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila s 4S-fenylmetyl-oxazolidin-2-ónom (17,72 g, 100 mmol), toto sa uzavrelo gumeným šeptom a premylo dusíkom.
Pomocou kanyly sa pridal bezvodý THF (300 ml) a výsledný roztok sa ochladil na -78 °C v kúpeli acetón/suchý ľad. Roztok 1,47 mol/1 n-butyllítia v hexáne (68,4 ml, 101 mmol) sa pomocou kanyly preniesol do suchého šeptom zazátkovaného prikvapkávacieho lievika. Po kvapkách sa počas 10 minút pridal do roztoku THF.
Pomocou striekačky sa po dokončení adície n-butyllítia jednou dávkou pridal chlorid kyseliny 4-metylvalérovej (14,80 g, 110 mol). Výsledný roztok sa premiešaval pri teplote -78 °C počas 30 minút a potom sa nechal zohriať na laboratórnu teplotu počas 30 minút. Prebytok chloridu kyseliny sa odstránil pridaním vodného roztoku chloridu amónneho (60 ml) a objem rozpúšťadla sa odstránil za zníženého tlaku. Výsledná kaša sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 80 ml). Spojené organické extrakty sa premyli s 1 mol/1 hydroxidom sodným (75 ml), soľankou (75 ml), sušili sa (bezvodý síran sodný) a prefiltrovali. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo žltý olej (29,20 g, vrátane zvyškového rozpúšťadla), ktorý sa použil ihneď v kroku B. ’H-NMR: δ
SK 281544 Β6 (CDClj), 7,34 - 7,19 (5H, m), 4,73 - 4,63 (1H, m), 4,25 - 4,16 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 3,3 Hz), 3,05 - 2,85 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 1,76 - 1,53 (3H, m) a 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Krok B
N-(4-(terc.-butyl)-2R-izobutyl-bután-1,4-dioyl)-4S-fenylmetyl-oxazolidin-2-ón
N-(4-metylpentanoyl)-4S-fenylmetyl-oxazolidin-2-ón (20 g, 72,6 mmol) sa vložil do suchej 1 litrovej trojhrdlovej banky, do ktorej sa pridal suchý THF (400 ml). Zmes sa udržiavala pod prúdom argónu a ochladila sa na -78 °C (suchý ľad/acetón). Cez prikvapkávací lievik sa po kvapkách pridal bis(trimetyl)silylamid sodný (1 mol/1 roztok v THF, 72,6 ml, 72,6 mmol). Po 20 minútovom miešaní sa počas 1 minúty po kvapkách pridal terc.butylbrómacetát (21,02 g, 15,8 mmol), čím vznikol oranžový roztok. Zmes sa udržiavala pri -78 °C a nechala sa zohriať na teplotu -50 °C počas 2 hodín (po tomto čase zružovela). Reakcia sa potom zastavila pridaním kyseliny octovej (10,90 g, 10,4 ml, 182 mmol) v éteri (50 ml) pri teplote -50 °C, čím sa roztok stal bezfarebným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a výsledná kaša sa rozdelila medzi etylacetát a soľanku. Etylacetátová vrstva sa premyla jedenkrát so soľankou a pôvodná soľanková vrstva sa spätne extrahovala s etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušili a odstránenie rozpúšťadla poskytlo žltý olej, ktorý kryštalizáciou po ochladení počas noci poskytol látku z názvu tohto odseku ako kryštalickú tuhú látku (21,36 g, 76 %). 'H-NMR: δ (CDClj), 7,38 - 7,24 (5H, m), 4,67 (1H, m), 4,27 (1H, m),
4,18 - 4,16 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J = 3,3 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 2,3 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 4,6 Hz), 1,72 - 1,24 (3H, m), 1,44 (9H, s) a 0,91 -0,96 (6H, dd, J = 4,5 Hz). [a]25 D = =+66,9 (c =1, MeOH).
Krok C
4-terc.butyl ester kyseliny 2R-izobutylbután-l,4-diovej
N-(4-(terc.butyl)-2R-izobutyl-bután-1,4-dioyl)-4S-fenylmetyloxazolidin-2-ón (15,3 g, 39 mmol) sa umiestnil do 1 litrovej banky s miešadlom a pridala sa zmes THF (600 ml) a vody (150 ml). Roztok sa miešal a ochladil na teplotu 0 °C (kúpeľ ľad/acetón), potom sa pomocou striekačky počas 5 minút pridal 60 % hmotnostných vodný roztok peroxidu vodíka (4,5 ml, 157 mmol), nasledovalo pridanie hydroxidu lítneho (2,65 g, 63 mmol) v 100 ml vody. Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri 0 °C. TLC analýza (10 % metanol v dichlórmetáne) ukázala ukončenie reakcie (produkt poskytol žltú škvrnu na TLC vyfarbením s brómkrezolovou zeleňou a zahriatím). Reakčná zmes sa zastavila s dusitanom sodným (10,88 g, 157 mmol), výsledné pH bolo 12 až 13. THF sa odstránil za vákua a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (3 x 200 ml), čím sa získala chirálna pomôcka. Organické extrakty sa sušili (bezvodý síran horečnatý), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a výsledná tuhá chirálna pomôcka (7,05 g, 39 mmol, 100 %) sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexán (2:1). [a]25 D = = -13,0 (c = l.MeOH).
Vodná vrstva sa ochladila v ľadovom kúpeli a okyslila na pH 5 až 6 s 2 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný zakalený roztok sa extrahoval s etylacetátom (4 x 200 ml), medzi extrakciami sa upravilo pH na hodnotu 5 až 6. Spojené organické extrakty sa sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odstránilo, čo poskytlo látku z názvu tohto odseku ako bledožltý olej (8,21 g, 91 %). ’H-NMR: δ (CDClj), 2,85 (1H, m), 2,59 (1H, dd, J = = 16,9 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 16,5 Hz), 1,64 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,28 (1H, m) a 0,93 (6H, dd, J = 7,8 Hz). [a]25 D = = +10,4 (c =1, MeOH).
Krok D
N“-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanín-N-fenylamid
N“-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanín (4,95 g, 16,5 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (70 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C a miešal sa počas pridávania pentafluórfenolu (3,35 g,
18.2 mmol), nasledovalo pridanie EDC (3,49 g, 18,2 mmol). Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu, miešala sa počas ďalšej 1 hodiny, potom sa ochladila opäť na 0 “C. Po kvapkách sa pridal anilín (3,85 g, 41,4 mmol) a zmes sa zohriala na laboratórnu teplotu a potom sa miešala počas noci. Roztok sa dvakrát premyl s 1 mol/1 uhličitanom sodným, dvakrát s 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou a nakoniec so soľankou pred sušením nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa prefiltroval a odparil na bielu tuhú látku, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexán. Výťažok: 2,57 g (41 %). 'H-NMR: δ (CDClj), 7,87 (1H, široký s), 7,43 - 7,03 (15H, široký m), 5,62 (1H, m), 5,02 (2H, s), 4,59 (1H, s) a 3,15 (2H, s).
Krok E
L-fenylalanín-N-fenylamid
N“-benzyloxykarbonyl-L-fenylalanín-N-fenylamid (2,50 g, 6,68 mmol) sa rozpustil v etanole (20 ml) a cyklohexáne (5 ml) a pridalo sa 10 % hmotnostných paládia na aktívnom uhlí (250 mg). Zmes sa zohrievala pod refluxom počas 1 hodiny a po tomto čase nebol detegovateľný žiadny východiskový materiál (ako ukázala TLC analýza). Katalyzátor sa odstránil filtráciou a odparenie rozpúšťadla poskytlo látku z názvu tohto odseku kontaminovanú so zvyškom etanolu (1,74 g). Ή-NMR: δ (CDjOD), 7,45 (2H, m), 7,18ŕ 5 (7H, m), 7,04 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 6,4’ >
13.3 Hz) a 2,85 (1H, dd, J = 7,2, 13,3 Hz). i
Krok F terc.butyl ester kyseliny 5-metyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoyl-etylkarbamoyl)-hexánovej
Terc.butylester kyseliny 2R-izobutyl-bután-l,4-diovej (1,17 g, 5,11 mmol), pripravený podľa metódy opísanej v kroku C sa rozpustil v DMF (30 ml) a roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridali sa HOBt (0,76 g, 5,62 mmol) a EDC (1,07 g, 5,62 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 90 minút pri teplote 0 °C a 30 minút pri laboratórnej teplote. Zmes sa ochladila späť na teplotu 0 °C, pridal sa L-fenylalanín-N-fenylamid (1,60 g, 6,65 mmol) a reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu pri miešaní počas noci. TLC analýza preukázala, že sa spotreboval všetok prekurzor karboxylovej kyseliny. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa vybral etyléterom a postupne sa premyl vodou, 1 mol/1 uhličitanom sodným, 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou a soľankou. Organické fázy sa sušili (bezvodý síran horečnatý), premyli a odparili za vzniku špinavo bielej tuhej látky. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/hexán poskytla látku z názvu tohto odseku (1,23 g, 53 %). 'H-NMR: δ (CDClj), 8,16 (1H, s), 7,39 (2H, m), 7,28 (7H, m), 7,08 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,82 (1H, dd, J = 7,2,14,5 Hz), 3,22 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,52 (1H, dd, J = 8,6,16,4 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 4,9,16,4), 1,45 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,20 (1H, m), 0,86 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,81 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Krok G
Kyselina 5-metyl-3R-(2-fenyl-lS-feny1karbamoyl-ety1karbamoyl)-hexánová
SK 281544 Β6
Terc.butyl ester kyseliny 5-metyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoyl-etylkarbamoyl)-hexánovej (1,22 g, 2,70 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (7,5 ml) a TFA (7,5 ml) a roztok sa nechal stáť počas noci pri teplote 4 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a dvakrát premyl vodou, aby sa odstránil zvyšok TFA. Organická fáza sa sušila (bezvodý síran horečnatý) a odparila za vzniku peny (1,07 g, vrátane zvyšného rozpúšťadla). ’H-NMR: δ (CD3OD), 7,41 (2H, m), 7,18 (7H, m), 7,02 (IH, m), 4,70 (IH, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 3,17 (IH, dd, J = = 7,0, 13,7 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 8,1, 13,7 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 8,1, 13,7 Hz), 2,76 (IH, m), 2,44 (IH, dd, J = 8,4, 16,5), 2,28 (IH, dd, J = 5,9, 16,5 Hz), 1,40 (2H, m), 1,21 (IH, m), 0,83 (3H, d, J = 6,3 Hz) a0,76 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Krok H 0-benzyl-5-metyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoyl-etylkarbamoyl)-hexánhydroxamát
Kyselina 5-metyl-3R-(2-fenyl-l S-fenylkarbamoy-letylkarbamoyl)-hexánová (1,00 g, 2,52 mmol) sa rozpustila v DMF (5 ml) a roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridali sa HOBt (0,41 g, 3,03 mmol) a EDC (0,58 g, 3,03 mmol) a NMM a reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote 0 C a následne ďalšie 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa ochladila späť na teplotu 0 °C počas pridávania O-benzylhydroxylamínu (0,47 g, 3,78 mmol) a nechala sa zohriať na laboratórnu teplotu pri miešaní počas noci. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, zvyškom bol olej, ktorý vykryštalizoval premiešaním s dietyléterom a vodou. Rozotieranie s etylacetátom poskytlo požadovaný produkt (0,63 g, 50 %), ktorý sa použil v kroku I bez ďalšieho čistenia. ’H-NMR: δ (CDjOD), 7,45 (2H, m), 7,38 - 7,08 (12H, m), 7,04 (IH, m), 4,76 (2H, m), 4,69 (IH, m), 3,19 (IH, dd, J = 6,7, 13,8 Hz), 3,00 (IH, dd, J = 8,6, 13,8 Hz), 2,75 (IH, m), 2,16 (IH, dd, J = 8,0,14,5 Hz), 2,02 (IH, dd, J = 6,7, 14,5), 1,38 (2H, m), 1,18 (IH, m), 0,81 (3H, d, J = = 6,3 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Krokl
Kyselina 5-metyl-3R-(2-fenyl-1 S-fenylkarbamoyl-etylkarbamoylj-hexánhydroxámová
Cez kašu O-benzyl-5-metyl-3R-(2-fenyl-lS-fenylkarbamoyl-etylkarbamoyl)-hexánhydroxamátu (0,62 g, 1,23 mmol a 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,12 g) v etanole (30 ml) sa prebublával plynný vodík počas 90 minút, a po tomto čase nezostal žiadny východiskový materiál (ako ukázala TLC analýza). Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa odparil, zvyškom bola biela tuhá látka. Rekryštalizácia z eta- nolu-etylacetátu poskytla látku z názvu tohto príkladu (0,37 g, 73 %). L t. 183 až 184 °C. ’H-NMR: δ (CD3OD), 7,45 (2H, m), 7,20 (7H, m), 7,05 (IH, m), 4,70 (IH, dd, J = = 7,0, 8,2 Hz), 3,17 (IH, dd, J = 7,0, 13,7 Hz), 2,99 (IH, dd, J = 8,3, 13,7 Hz), 2,76 (IH, m), 2,16 (IH, dd, J = 7,4,
14,5 Hz), 2,04 (IH, dd, J = 7,2, 14,5 Hz), 1,41 (2H, m), 1,08 (IH, m), 0,83 (3H, dd, J = 6,4 Hz) a 0,77 (3H, d, J = = 6,4 Hz). ,3C.NMR: δ (CD3OD), 177,3, 171,7, 170,6,
139,3, 138,5, 130,9, 129,7, 129,5, 127,7, 125,5, 121,8,
56,8, 42,5, 42,4, 39,0, 36,9, 26,9, 23,4 a 22,4. Nájdené: C 65,64, H 6,96, N 9,91 %; C20H31N3O5.0,5H2O požaduje: C 65,70, H 7,19, N 9,99 %.
Podľa postupu z príkladu 1 boli pripravené nasledujúce ďalšie zlúčeniny:
Príklad 2
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová
Biely prášok. T. t. 151 až 153 °C. ’H-NMR: δ (CD3OD), 7,48 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (IH, t, J = 7,3 Hz), 4,40 (IH, s), 2,95 (IH, m), 2,31 (IH, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 2,15 (IH, dd, J = 6,6, 14,6 Hz), 1,51 (2H, m), 1,20 (IH, m), 1,03 (9H, s), 0,86 (3H, d, J =
6,4 Hz) a 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: Ô(CD3OD),
177,2, 171,2, 170,6, 139,3, 129,8, 125,5, 121,6, 62,7, 42,5,
41,9, 37,1, 35,8, 27,2, 27,0, 23,5 a 22,6. Nájdené: C 62,86, H 8,29, N 10,71 %; C2oH31N304.0,3H20 požaduje: C 62,74, H 8,32, N 10,79 %.
Príklad 3
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová
Bledosivý prášok. T. t. 125 až 126 °C. ’H-NMR: δ (CD3OD), 8,26 (IH, m), 8,04 (IH, d), 7,72 (IH, dt, J = 1,9,
5,5 Hz), 7,07 (IH, m), 4,47 (IH, s), 2,97 (IH, m), 2,30 (IH, dd, J = 7,8, 14,5 Hz), 2,86 (IH, dd, J = 6,6, 14,5 Hz), 1,51 (IH, m), 1,15 (IH, m), 1,03 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz). ’3C-NMR: Ô(CD3OD),
177,3, 171,6, 170,6, 152,6, 149,1, 139,1, 121,1, 115,7,
62,8, 42,5, 41,9, 37,0, 35,7, 27,2, 27,0, 23,5 a 22,5. Nájdené: C 60,11, H 7,90, N 14,79 %; C19H30N4O4 požaduje: C 60,30, H 7,99, N 14,80 %.
Príklad 4
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Krok A
Diizopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutenyl-bután-l,4-diovej
Diizopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutenyl-bután-l,4-diovej (50 g, 230 mmol)) sa pridalo k roztoku LDA [z N,N-diizopropylamínu (80 ml, 570 mmol) a 10 mol/1 n-butyllítia (48,1 ml, 481 mmol)] v suchom THF (500 ml), pričom sa teplota udržiavala na -70 °C. Keď sa pridávanie skončilo, reakčná zmes sa zohriala na 15 °C a miešala sa počas 8 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na -70 °C a pomaly sa pridal 3-jód-2-metylpropén (46 g, 252 mmol), pričom sa zaistilo, aby teplota nepresiahla -65 °C. Zmes sa zohriala na -40 °C a miešala sa počas 18 hodín pred zastavením reakcie pri -15 °C s kyselinou citrónovou. Organická vrstva sa oddelila a premyla sa roztokom 10 % hmotnostných kyseliny uhličitej (500 ml) a soľankou (300 ml), potom sa sušila (bezvodý síran horečnatý). Roztok sa prefiltroval a skoncentroval za vákua, čím poskytol hnedý olej (64 g), ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél, 1 kg, gradientová elúcia s 20 až 35 % dietyléterom v hexáne). Požadovaný produkt sa izoloval ako bezfarebný olej (30,9 g, 49 %), ktorý, ako sa zistilo NMR analýzou, bol 17 : 1 zmesou diastereoizomérov. ‘Η-NMR: δ (CDC13, hlavný diastereoizomér), 5,06 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,97
SK 281544 Β6 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,16 (1 H, m), 3,20 (IH, d, J = 6,2 Hz), 3,00 (IH, m), 2,50 (IH, dd, J = 7,0,14,5 Hz) a 2,35 (IH, dd, J = 8,7,14 4 Hz), 1,72 (3H, s) a 1,24-1,16 (12H, 2m).
Krok B
Diizopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutyl-bután-1,4-diovej
Diizopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutenyl-bután-l,4-diovej (7,14 g, 26,2 mmol) sa rozpustil v etanole (80 ml) a miešal sa počas noci s katalyzátorom 10 % hmotnostných paládia na aktívnom uhli (14,0 g) v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa odparil do sucha a poskytol produkt ako číry olej (7,03 g, 98 %). ‘H-NMR: 8 (CDClj), 5,06 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (IH, septet, J = 6,3 Hz), 4,17 (IH, široký s), 3,24 (IH, široký s), 2,83 (IH, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (IH, m), 1,24 (6H, d, J = 6,2, 1,18 (6H, d, J = 6,2 Hz) a 0,89 (6H, m).
Krok C
Kyselina 2S-hydroxy-3R-izobutyl-bután-l,4-diová
Diizopropylester kyseliny 2S-hydroxy-3R-izobutyl-bután-l,4-diovej (7,0 g, 25,6 mmol) sa rozpustil v dioxáne (15 ml) a vo vode (15 ml), pridal sa roztok hydroxidu draselného (4,29 g) vo vode (22 ml) a zmes sa zohrievala na 90 °C počas noci. Roztok sa nechal ochladiť a potom sa prepustil cez kolónu s vymieňačom iónov (Dowex 50X4-400, 200 ml) a odparením poskytol látku z názvu tohto odseku (4,82 g, 99 %). 'H-NMR: δ (CDClj), 8,70 (2H, široký s), 4,32 (IH, široký s), 3,10 (IH, m), 1,85 - 1,55 (3H, m) a 0,96 (6H, m).
Krok D
Kyselina 2R-2,2-dimetyl-4-oxo-l ,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentánová
Kyselina 2S-hydroxy-3R-izobutyl-bután-l,4-diová (5,19 g,
27,3 mmol) sa rozpustila v 2,2-dimetoxypropáne (150 ml) a DMF (40 ml) a miešala sa počas noci pri teplote 30 °C v prítomnosti katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odstránilo a vznikla látka z názvu tohto odseku, kontaminovaná rozpúšťadlom (6,87 g, surový). 'H-NMR: 8 (CDClj), 4,41 (IH, d, J = 4,8 Hz),
2,91 (IH, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) a 0,88 (6H, m).
Krok E
Pentafluórfenylester kyseliny 2R-2,2-dimetyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5 S-y l)-4-metylpentáno vej
Kyselina 2R-2,2-dimetyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentánová (558 mg, 2,4 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (10 ml) a pred pridaním pentafluórfenolu (670 mg,
3,6 mmol) a EDC (560 mg, 2,9 mmol) sa ochladila na 0 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C 2 hodiny a potom sa roztok premyl s 1 mol/1 uhličitanom sodným (50 ml) a soľankou (20 ml). Organická vrstva sa sušila (síran horečnatý), prefiltrovala, odparila do sucha a čistila kolónovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán) a poskytla aktivovaný ester (552 mg, 58 %). 'H-NMR: 8 (CDClj), 4,57 (IH, d, J = 6,5 Hz), 3,32 (IH, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) a 1,03 (6H, m).
Krok F
L-terc. leucín-N-fenylamid
Látka z názvu tohto odseku sa pripravila z N-benzyloxykarbonyl-L-terc.leucínu analogickou metódou, ako je opísaná v príklade 1 (Krok D a E). 'H-NMR: 8 (CDClj),
7,53 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,06 (IH, m), 3,13 (IH, s) a 1,00 (9H, s).
Krok G
N2-[2R-(2,2-dimetyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5 S-yl)-4-metylpentanoyl]-L-terc.leucin-N-fenylamid
Pentafluórfenylester kyseliny 2R-2,2-dimetyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentánovej (1,72 g, 5,77 mmol) a L-terc.leucín-N-fenylamid (1,25 g, 6,06 mmol) sa rozpustili v DMF (150 ml) a zmes sa miešala počas noci pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo, čím vznikol olej, ktorý sa rozpustil v dietyléteri a roztok sa premyl dvakrát s 1 mol/1 uhličitanom sodným a potom so soľankou. Organická fáza sa sušila (bezvodý síran horečnatý), prefiltrovala a odparila na olej. Kryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla požadovaný produkt ako bielu tuhú látku (1,55 g, 64 %). 'H-NMR: 8 (CDClj), 8,53 (IH, s), 7,49 (2H, m),
7,26 (2H, m), 7,09 (IH, m), 7,00 (IH, d), 4,58 (IH, d), 4,52 (IH, d), 2,84 (IH, m), 1,78 - 1,47 (3H, široký m), 1,64 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,09 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 5,9 Hz) a 0,83 (3H, d, J = 6,0 Hz).
Krok H
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metyl-1 -hexánhydroxámová
K roztoku hydroxylamínhydrochloridu (0,92 g, 13,36 mmol) v metanole (10 ml) sa pridal metoxid sodný (0,72 g, 13,36 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, po tomto čase sa vyzrážaná tuhá látka odstránila filtráciou. Pred pridaním N2-[2R-(2,2-dimetyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-metylpentanoyl]-L-terc.-leucín-N-fenylamidu (1,40 g, 3,34 mmol), ktorý sa pridával po čiastkach, sa filtrát ochladil v ľadovom kúpeli. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 10 minút, potom sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa počas noci. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (kyselinou premytý silikagél, 5 % hmotnostných metanol v dichlórmetáne) s následnou kryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexán. Výťažok: 0,89 g (68 %). T. t. 122 až 124 °C. 'H-NMR: 8 (CD3OD),
7,51 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,06 (IH, m), 4,40 (IH, s), 4,02 (IH, d, J = 6,1 Hz), 2,86 (IH, m), 1,64 (IH, m), 1,51 (IH, m), 1,26 (IH, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz). C-NMR: 8(CDj)2SO), 172,6, 169,2, 168,8, 138,7, 128,6, 123,3,
119,3, 71,4, 60,5, 47,7, 37,3, 34,5, 26,6, 25,3, 23,5 a 21,8. Nájdené: C 60,08, H 7,97, N 10,44 %; C20H31N3O5.0,4H2O požaduje: C 59,95, H 8,00, N 10,49 %.
Podľa metódy z príkladu 4 sa pripravili nasledujúce ďalšie látky:
Príklad 5
Kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-metyl-1 S-naft-2-ylkarbamoyl-butylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová
Špinavo biela kryštalická tuhá látka. T. t. 186 °C. 'H-NMR: 8 (CDjOD), 8,24 (0,5H d, J = 7,8 Hz), 8,15 (IH, s),
7,80 - 7,64 (3H, m), 7,54 (IH, široký d, J = 7,4 Hz), 7,43 - 7,29 (2H, m), 4,70 - 4,50 (IH, m), 4,03 (IH, d, J = 6,8 Hz), 2,90 - 2,74 (IH, m), 1,83 -1,41 (5H, m), 1,27 - 1,10 (IH, m), 0,95 (3H, d, J = 5,2 Hz), 0,93 (3H, d, J = 5,4 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz). 13C11
NMR: δ (CDjOD), 176,0, 173,3, 171,5, 161,7, 136,9,
135.1, 132,1, 129,5, 128,5, 127,4, 126,0, 121,4, 118,2,
73.1, 54,1, 54,0, 41,8, 39,1, 26,9, 25,8, 23,8, 23,6, 22,2 a 22,0. IČ; v^KBr), 3422,2917, 2850,2363 a 1636 cm·'.
Príklad 6
Kyselina 2S-hydroxy-3R-(3-metyl-lS-(4-metoxyfenyl)karbamoyl-butylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová
Biely prášok. T. t. 192 °C. ’H-NMR: δ (CDjOD), 7,33 (2H d, J = 8,8 Hz), 7,30 - 7,10 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,67 (1H, široký dd 7,4, J = 7,3 Hz), 4,01 (1H, d, J = = 5,9 Hz), 3,72 (3H, s), 3,19 (1H, dd, J = 6,3, 13,6 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 8,1, 13,9 Hz), 2,79 - 2,60 (1H, m), 1,58 - 1,40 (1H, m), 1,40 - 1,19 (1H, m) 1,20 - 1,06 (1H, m), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,77 (3H, d, J = 6,6 Hz). ’3C-NMR: Ô (CD3OD), 175,6, 171,5, 158,2, 138,4, 132,1,
130,4, 129,5, 127,8, 123,6, 114,8, 72,9, 56,7, 55,8, 39,2, 39,0, 26,7, 23,8 a 22,1. IČ; v™ (KBr), 3420, 2343, 1653 a 1636 cm'1.
Príklad 7
Kyselina 3R-(3-dimetyl-1 S-(4-terc.butyl-2,6-dimetylfenyl) karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Biela tuhá látka. T. t. 209 až 210 °C. ’H-NMR: δ (CD30D), 7,07 (2H, s), 4,53 (1H, s), 3,98 (1H d, J = 7,2 Hz), 2,87 (1H, m), 2,16 (6H, s), 1,64 (1H, m) 1,55 (1H, m), 1,25 (9H, s), 1,16 (1H, m), 1,10 (9H, s) a0,87 (6H, m). ”C-NMR: δ (CDjOD), 175,5, 171,8, 171,7, 151,4, 136,2,
132,7, 126,2, 73,3, 62,1, 39,4, 35,6, 35,1, 31,7, 27,4, 26,9, 24,0, 22,2 a 19,3. Nájdené; C 64,23 %, H 8,91 %, N 8,69 %; C26H4jN3O5.0,5H2O požaduje: C 64,17 %, H 9,11 %, N8,63%.
Príklad 8
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
H
Biely prášok. T. t. 132,5 až 134,5 °C. ’H-NMR: δ (CDClj), 9,97 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,73 (1H, d, J = 11,0 Hz), 8,18 (2H, m), 7,81 (1H, m), 7,13 (1H, m) 4,78 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,19 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,10 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = = 6,2 Hz) a 0,85 (3H, d, J = 6,1 Hz). ’3C-NMR: δ (CDClj),
174,4, 170,1, 169,0, 152,0, 146,3, 139,9, 120,1, 116,2,
73,8, 63,2, 42,0, 39,8, 34,8, 27,0, 25,8, 23,0 a 21,8. Nájdené: C 57,33 %, H 7,53 %, N 13,84 %; C26H43NjO5.0,2H2O požadované: C 57,33 %, H 7,70 %, N 14,07 %.
Príklad 9
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-metoxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Bledohnedá tuhá látka. T. t. 118 až 120 °C. ’H-NMR: δ (CDjOD), 7,39 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,37 (1H, s), 4,15 (1H, d, J = 6,9 Hz), 3,73 (3H, s), 2,91 - 2,79 (1H, m), 1,70 - 1,44 (2H, m), 1,33 - 1,13 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,85 (3H, d, J = = 6,3 Hz). 13C-NMR; δ (CDjOD), 175,6, 171,5, 171,0,
158,2, 132,1, 123,6, 115,0, 73,1, 62,4, 55,9, 39,7, 35,9,
30,9, 27,2, 27,0, 23,6 a 22,4. IČ, νΜΧ (KBr) 3419, 2923, 2361, 1654, 1512, 1458, 1245, 1036 cm‘. Nájdené: C 57,97 %, H 7,73 %, N 9,31 %; C21H3jN3O6.0,6H2O požaduje: C 58,08 %, H 7,94 %, N 9,67 %.
Príklad 10
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-4-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Biela tuhá látka. T. t. 120 až 125 °C. ‘H-NMR: δ ((CD3)2SO), 9 : 1 zmes diastereoizomérov), 10,62 (1H, s) 10,59 (0,9H, s), 10,43 (0,lH, s), 8,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,80 (0,9H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (0,1 H, d, J = 6,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,60 (0,lH, s), 5,29 (0,9H, s), 4,44 (0,9H, d, J = 8,7 Hz), 4,31 (0,1 H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (1H, široký d), 2,90 (1H, m), 1,49 (3H, m), 1,04 (9H, s) a 0,81 (6H, m). ,3C-NMR; δ ((CD3)2SO, 9 : 1 zmes diastereomérov), 173,5,172,9,170,7,170,6, 168,7, 150,1,105,0,145,3,
145,3, 113,5, 113,2,71,2,61,0, 60,8, 47,5,46,6, 37,2, 36,1,
34,3,34,1,26,6,26,4,25,2,23,8,23,4 a21,4.
Príklad 11
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-3-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
H
Biela tuhá látka. T. t. 108 až 112 °C. ’H-NMR: δ ((CDj)2SO), 10,60 (1H, s) 10,26 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, m), 5,32 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,75 (1H, m), 2,81 (1H, m), 1,40 (3H, m), 0,98 (9H, s) a 0,80 (6H, dd, J = 12,5,6,2 Hz). 13C-NMR: δ (CDj)2SO, 172,7, 169,8, 168,7, 144,2, 140,9, 135,3,126,2,123,5, 71,2, 60,5,47,6, 37,3,34,3,26,5,25,3,
23,4 a 21,7. Nájdené: C 54,46 %, H 7,46 %, N 13,42 %; C19Hj0N4O5.l,2H2O požaduje: C 54,85 %, H 7,85 %, N 13,46 %.
Príklad 12
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-hydroxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
H
SK 281544 Β6
Biela tuhá látka. T. t. 138 až 147 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,59 (IH, s) 9,71 (IH, s), 9,17 (IH, s), 8,88 (IH, s), 7,61 (IH, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz),
6,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,29 (IH, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (IH, d, J = 9,2 Hz), 2,80 (IH, m), 1,49 (2H, m), 1,29 (IH, m), 0,95 (9H, s) a 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz). I3C-NMR: δ (CD3)2SO, 172,4, 168,7, 168,4, 153,3,
130,3,121,1,114,9, 71,3,60,3,47,7, 37,2, 34,7, 26,6,25,3,
23,4 a 21,7. Nájdené: C 57,28 %, H 7,67 %, N 10,17 %; C20H31N3O6.l,5H2O požaduje: C 57,40 %, H 7,71 %, N 10,04 %.
Príklad 13
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(3-metoxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
H
Biela tuhá látka. T. t. 97 až 102 °C. Ή-NMR: δ ((CDjjjSO), 10,58 (IH, s) 9,96 (IH, s), 8,87 (IH, s), 7,67 (IH, d, J = 9,2 Hz), 7,29 (IH, s), 7,20 (2H, m), 6,64 (IH, d, J = 7,8 Hz), 5,29 (IH, d, J = 7,9 Hz), 4,43 (IH, d, J = 9 Hz),
3,72 (3H, s), 2,77 (IH, m), 1,50 (3H, m), 0,97 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,78 (3H, d, J = 6,4 Hz). 13C-NMR: δ (CD3)2SO, 172,6, 169,3, 168,7, 159,4, 139,8, 129,4, 111,6, 108,6, 105,2, 71,3, 60,5, 54,9, 47,6, 37,3, 34,4, 26,5, 25,3,
23,4 a 21,8. Nájdené: C 57,96 %, H 7,58 %, N 9,39 %; CjjHjjNjOfrO,7H2O požaduje: C 57,84 %, H 7,95 %, N 9,63 %.
Príklad 14
Kyselina 3R-(2-benzyltio-2-metyl-1 S-( 1 S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Biela pena. T. t. 112 až 115 °C. 'H-NMR: δ (CDjOD),
8,26 (IH, m) 8,06 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (IH, m), 7,11 - 7,29 (5H, m), 7,07 (IH, m), 4,68 (IH, s), 4,15 (IH, d, J = = 4,7 Hz), 3,80 (2H, m), 2,93 (IH, m), 1,55-1,71 (IH, m),
1,48 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,47-1,23 (2H, široký m), 0,90 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,84 (3H, d, J = 6,3 Hz). I3C-NMR: δ (CD3OD), 175,7, 171,7, 170,5, 152,3, 149,0, 139,8, 138,8,
130,3, 129,4, 128,0, 121,4, 115,9, 73,0, 61,4, 49,5, 49,3, 39,8, 34,2, 32,8, 26,9, 26,9 26,2, 23,6 a 22,4. Nájdené: C 59,78 %, H 6,97 %, N 10,86 %; C25H34N4O5S požaduje: C 59,74 %, H 6,82 %, N 11,15 %.
Príklad 15
Kyselina 3 R-(2,2-dimetyl-1 S-(tiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
H
Biela tuhá látka. T. t. 125 až 128 °C. 'H-NMR: δ ((CDj)2SO), 10,60 (IH, s) 8,86 (IH, s), 7,80 (IH, d, J = 8,4
Hz), 7,47 (IH, d, J = 3,5 Hz), 7,22 (IH, d, J = 3,5 Hz), 5,22 (IH, d, J = 7,9 Hz), 4,52 (IH, d, J = 8,3 Hz), 3,74 (IH, m), 2,83 (IH, m), 1,45 (3H, m), 0,96 (9H, s), 0,79 (3H, d, J = = 6,2 Hz) a 0,72 (3H, d, J = 6,2 Hz). I3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 172,9,169,3, 168,7, 157,4,137,6, 113,5, 71,3,
59,9,47,4, 37,2, 34,1,26,4,25,2, 23,5 a 21,7.
Príklad 16
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexánhydroxámová
_ _ CONHOH
Biela tuhá látka. T. t. 98 °C. 'H-NMR: δ (CD3OD), 7,55-7,47 (2H, m) 7,28-7 21 (2H, m), 7,12-7,01 (6H, m), 4,47-4,44 (0,8H, m), 4,39-4,34 (0,2H, m), 4,26 (0,2H, d, J = 4,8 Hz), 4,06 (0,8H, d, J = 6,5 Hz), 2,87 - 2,83 (IH, m), 2,57-2,48 (2H, m), 1,81-1,52 (4H, m) a 1,03 (9H, s). 13C-NMR: δ (CD3OD), 175,7, 171,5, 171,3, 143,3, 139,2, 129,6, 129,4, 129,3, 126,7, 125,5, 121,8, 73,0, 70,1, 62,6, 51,0, 36,7, 35,6, 30,3, 27,3 a 23,1. Nájdené: C 65,05 %, H 7,57 %, N 8,78 %; C25H33N3O5.0,3H2O požaduje: C 65,06 %, H 7,57 %, N 8,78 %.
Príklad 17
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(4,5-dimetyltiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Biela tuhá látka. T. t. 191,5 až 192 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 11,84 (IH, s) 10,62 (IH, s), 8,87 (IH, s), 7,73 (IH, d, J = 8,5 Hz), 5,23 (IH, d, J = 7,9 Hz), 4,48 (IH, d, J = 8,5 Hz), 3,70 (IH, m), 2,79 (IH, m), 2,49 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,41 (2H, m), 0,94 (10H, s a široký m), 0,72 (3H, d, J = 6,2 Hz) a 0,78 (3H, d, J = 6,2 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 171,5,167,6, 167,4, 151,7,140,4,117,4, 58,6,
46,2, 35,9, 32,9, 25,1, 24,0, 22,2, 20,5, 12,9 a 8,9. IČ (KBr tableta) 1654 a 1535 cm '.
Príklad 18
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(4-etoxykarbonylmetyltiazol· -2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Biela tuhá látka. T. t. 104,5 až 110,5 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 12,17 (IH, s) 10,61 (IH, s), 8,87 (IH, s), 7,75 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (IH, s), 5,23 (IH, d, J = 7,9 Hz),
4,48 (IH, d, J = 8,3 Hz), 4,06 ( 2H, q, J = 7,2 Hz), 3,67 (3H, m), 2,85 (IH, m), 1,40 (2H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,96 (10H, s a široký m), 0,78 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,72 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 182,4,
178,9, 178,2, 166,6, 153,2, 119,9, 80,9, 69,8, 69,6, 56,9,
46,1, 45,9, 43,6, 35,9, 34,7, 33,0, 31,2 a 23,6. IČ (KBr tableta) vmx 1735, 1644 a 1549 cm'. Nájdené: C 51,44 %, H 7,06 %, N 11,14 %; CjiHmN^S.O.ZHjO požaduje: C 51,46, H 7,07, N 11,43%.
Príklad 19
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(5-brómtiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
H
Biela tuhá látka. T. t. 196 až 198 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, s), 5,09 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,63 - 3,52 (1H, m), 2,73 - 2,60 (1H, m), 1,35 - 1,14 (2H, m), 0,93 - 0,72 (1H, m), 0,81 (9H, s), 0,65 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,58 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO),
173,1, 170,0, 168,7, 157,7, 138,7, 101,7, 67,3, 59,9, 47,4, 37,2, 34,0, 26,4, 25,4, 25,3, 23,5 a 21,8. 1Č (KBr tableta)
3236,2966,1659 a 1534 cm1.
Príklad 20
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-fenyltiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Biela tuhá látka. T. t. 158 až 160 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,74 (1H, s), 7,80 - 7,64 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,33 - 7,12 (3H, m), 4,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,77 - 2,63 (1H, m), 1,39 - 1,16 (2H, m), 0,84 (9H, s), 0,94 - 0,73 (1H, m), 0,67 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,59 (3H, d, J = 6,4 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,0, 169,8,
168,8, 157,4, 148,9, 134,3, 128,7, 127,7, 125,7, 108,1,
71,4, 60,1, 47,5, 37,2, 34,1, 26,5, 25,3, 23,6 a 21,8. IČ (KBr tableta) ¥^3310, 2956, 1653 a 1541 cm’1. Nájdené: C 55,69 %, H 6,82 %, N 11,15 %; C23H32N4O5S.1,1H2O požaduje: C 55,65, H 6,94, N 11,29 %.
Príklad 21
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(5 -metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl-karbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
H
Biela tuhá látka. T. t. 159 až 161 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,73 (1H, s),7,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,10 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,58 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,36 - 1,12 (2H, m), 0,94 - 0,73 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,65 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,58 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,1, 169,6, 159,4, 157,9, 71,3,60,2,47,4,37,2,34,0,28,4,25,3,23,5,21,8 a 14,7. IČ (KBr tableta) 3260, 2959, 1655, 1540 a 1311 cm-1. Nájdené: C 46,71 %, H 7,24%, N 16,02% CI7H29N3O3S.1,2H2O požaduje: C 46,71, H 7,24, N 16,02 %.
Príklad 22
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(4-terc.butyltiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová
Biela tuhá látka. T. t. 169 až 171 °C. ’H-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,73 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,58 (1H, s), 5,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 8,3 Hz), 3,74 - 2,60 (1H, m), 1,39 -1,03 (2H, m), 1,11 (9H, s), 0,92 - 0,70 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,65 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,58 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 172,9, 169,4, 168,7, 160,2, 156,7,
104.7, 71,4, 60,1, 47,4, 37,2, 34,0, 29,8, 26,5, 25,2, 23,6 a
21.7. IČ (KBr tableta) 3270, 2962, 1668, 1557, 1368, 1270 cm·1. Nájdené: C 53,74 %, H 8,18 %, N 11,45 %; C21H36N4O3S.0,9H2O požaduje: C 53,35, H 8,06, N 11,85%.
Príklad 23
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Krok A
4-terc.butylester kyseliny 3R,S-alyl-2R-izobutyl-l,4-diovej (1 : 9, RS : RR)
Ku premiešavanému roztoku 4-terc.butylesteru kyseliny 2R-izobutyl-l,4-diovej (5 g, 21,7 mmol) v suchom THF (100 ml) pod atmosférou argónu sa pri -78 °C pridal
1.5 mol/1 roztok LDA (31,8 ml, 47,7 mmol) po kvapkách pomocou kanyly. Po premiešavaní roztoku pri -78 °C počas 1 hodiny sa po kvapkách striekačkou pridal alylbromid (2,44 ml, 28,2 mmol). Výsledný roztok sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu počas 2 hodín. Pridal sa metanol (10 ml) a roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote. Po 30 minútach sa reakčná zmes skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a premyl 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a soľankou (100 ml). Dichlórmetánová vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím poskytla látku z názvu tohto odseku ako zlatý olej (5,6 g, 97 %) (1 : 9, RS : RR). 'H-NMR: δ (CDC13, hlavný diastereoizomér), 5,78 (1H, m), 5,01 - 5,11 (2H, m), 2,57 - 2,72 (2H, m), 2,37 (2H, m), 1,52- 1,67 (2H, m), 1,42 (9H,s), 1,37 (1H, m) a 0,90 (6H, d, J = 6,3 Hz), 13C-NMR: δ (CDC13, hlavný diastereoizomér), 181,1, 172,9, 134,6, 117,3, 81,2, 47,8, 44,3, 38,4,
27.9.25.9.23.5 a 21,5.
Krok B
4-terc.butylester kyseliny 3R,S-alyl-2R-izobutyl-l,4-diovej (3 : 1,RS:RR)
i) Ku premiešavanému roztoku 4-terc.butylesteru kyseliny 3R,S-alyl-2R-izobutyl-l,4-diovej (1 : 9, RS : RR) (5,11 g, 18,9 mmol) v suchom THF (100 ml) pod atmosférou argónu sa pri -78 °C pridal 1,5 mol/1 roztok LDA (27,7 ml, 41,6 mmol) pomocou kanyly. Reakčná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu počas 2 hodín, potom sa späť ochladila na -78 °C a pomocou striekačky sa pridal metanol (8 ml). Reakčná zmes sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu počas ďalších 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (150 ml) a premyl 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a soľankou (150 ml). Dichlórmetánová vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím poskytla látku z názvu tohto odseku (3 : 2, RS : RR) ako hnedý olej (4,7 g, 92%).
ii) Použitie epimerizačného postupu opísaného v príklade 23 B i), ale použitím reakčnej teploty -78 °C po prídavku LDA namiesto ponechania reakčnej zmesi zahriať sa na laboratórnu teplotu, poskytlo látku z názvu tohto odseku ako hlavný diastereoizomér ako hnedý olej (4,6 g, 98 %) (3 : 1, RS : RR). *H-NMR: δ (CDClj, hlavný diastereoizomér), 11,60 (1H, široký s), 5,75 - 5,61 (1H, široký m), 5,06 -
- 4,96 (2H, široký m), 2,70 - 2,52 (2H, široký m), 2,36 -
- 2,19 (2H, široký m), 1,65 - 1,44 (2H, široký m), 1,40 (9H, s), 1,13 (1H, m) a 0,86 (6H, dd, J = 4,4, 2,1 Hz), 13C-NMR: δ (CDC13, hlavný diastereoizomér), 180,7, 172,2, 134,6, 117,1,81,0,48,6,45,7,38,9, 34,8,33,4,27,9,26,2 a 21,2.
Krok C l-pentafluórfenyl-4-terc.butyldiester kyseliny 3R,S-alyl-2R-izobutyl-l,4-diovej (3 : 1, RS : RR)
Ku premiešavanému roztoku 4-terc.butylesteru kyseliny 3R,S-alyl-2R-izobutyl-l,4-diovej (4,60 g, 17,2 mmol) (3 : 1, RS : RR) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridal pentafluórfenol (6,13 g, 33,3 mmol). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa NMM (2,02 g, 20,0 mmol) a EDC (3,94 g, 20,0 mmol. Reakčná zmes sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu a premiešavala sa 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml) a premyl s 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (3 x 50 ml) a soľankou (50 ml). Dichlórmetánová vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím poskytla hnedý olej. Kolónová chromatografia (silikagél, dichlórmetán) poskytla látku z názvu tohto odseku ako zlatý olej (5,47 g, 74 %) (3 : 1, RS : RR). Ή-NMR: δ (CDClj, hlavný diastereoizomér), 5,85 - 5,67 (1H, široký m), 5,17 - 5,05 (2H, široký m), 3,10 - 3,01 (1H, m), 2,79 -
- 2,69 (1H, m), 2,51 - 2,29 (2H, široký m), 1,88 - 1,61 (2H, široký m), 1,46 (9H, s), 1,37 - 1,24 (1H, m) a 0,96 (6H, dd, J = 4,0, 4,5 Hz), l3C-NMR: δ (CDClj, hlavný diastereoizomér), 171,5, 170,3, 134,1, 117,5, 81,4, 48,8, 45,8, 39,5, 35,0,27,9,26,3,23,5 a 21,0.
Krok D
L-terc.leucín-2-pyridylamid
Látka z názvu tohto odseku bola pripravená z N“-benzyloxykarbonyl-L-terc.leucínu metódou analogickou, ako je metóda opísaná v príklade 1 (kroky D a E). ’H-NMR: δ (CDClj), 8,26 (1H, m), 8,10 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,06 (1H, m), 3,25 (1H, s), 1,00 (9H, s).
Krok E
1-terc.butylester kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánovej
Produkty l-pentafluórfenyl-4-terc.butyldiesteru kyseliny 3R,S-alyl-2R-izobutyl-l,4-diovej (3 : 1, RS : RR) (5,59 g,
12,8 mmol) a L-terc.leucín-2-pyridylamidu (2,91 g, 14,1 mmol) sa spolu rozpustili v DMF (50 ml) a premiešavali sa pri 30 °C počas 40 hodín. TLC ukázala, že sa spotreboval všetok pentafluórfenylester. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél, etylacetát-hexán, 1:1) a kryštalizáciou zo zmesi etylacetát-he xán. Výťažok: 1,41 g, (24 %, 5 : 1 zmesi SRS : RRS diastereoizomérov). ‘H-NMR: δ (CDC13, hlavný diastereoizomér), 9,58 (1H, m), 8,52 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,73 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,76 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,68 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,29 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,15 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,79 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Krok F
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánová
1-terc.butylester kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánovej (1,74 g, 3,78 mmol) bol deprotektovaný pomocou TFA acidolýzy podľa metódy opísanej v príklade 1 (krok G), čím poskytol látku z názvu tohto odseku kontaminovanú zvyšným TFA. Výťažok: 1,61 g (obsahuje rozpúšťadlo), 5 : 1 zmes diastereoizomérov. ‘H-NMR: δ (CDjOD, hlavný diastereoizomér), 8,29 (1H, m), 7,90 (2H, m), 7,23 (1H, m), 5,72 (1H, m), 4,99 (2H, m), 4,46 (1H, s),
2,80 (1H, dt, J = 3,3, 10,8 Hz), 2,52 (1H, dt, J = 4,3, 10,2 Hz), 2,40 - 2,12 (2H, široký m), 1,62 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,10 (2H, m), 1,08 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Krok G
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propyikarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánová (1,5 g, 3,71 mmol) sa rozpustila v DMF (5 ml) a roztok sa počas pridávania HOBt (0,60 g, 4,46 mmol) a EDC (0,86 g, 4,46 mmol) chladil na 0 °C. Zmes sa premiešavala pri 0 °C ρογ čas 1 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, na zabezpečenie úplnej tvorby aktívneho esteru. Roztok sa ochladil späť na 0 °C, pridal sa hydroxylamínhydrochlorid (0,39 g, 5,57 mmol), nasledovalo pridanie NMM (0,56 g, 5,57 mmol) a reakčná zmes sa ponechala zahriať sa na laboratórnu teplotu a potom sa premiešavala počas noci. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa rozotrel s dietyléterom (25 ml) a vodou (25 ml) a ponechal stáť počas 2 hodín. Výsledná tuhá látka sa oddelila filtráciou, rekryštalizovala zo zmesi metanol-DIPE a sušila za vysokého vákua pri 60 °C počas 24 hodín, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu (0,62 g, 40 %; samostatný diastereoizomér) obsahujúca asi 0,4 mol DIPE (NMR), 1.1. 221 až 223 °C. ’H-NMR: δ (CDjOD), 8,26 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dt, J = 1,9, 5,5 Hz), 7,07 (1H, m), 5,64 (1H, m), 4,96 (2H, m), 4,52 (1H, s), 2,72 (1H, m), 2,26 (2H, m),
2,10 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,39 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,07 (1H, m), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,73 (3H, d, J = 6,5 Hz). I3C-NMR: δ (CDjOD), 176,8, 172,4, 171,4, 152,7
149,1, 139,4, 136,0, 121,1 117,5, 115,7, 63,1, 48,2, 47,8,
41,8,36,4,35,3, 27,3, 27,0, 24,4 a 21,9. Nájdené: C 63,68, H 8,66, N 12,08 %; C22H34N4O4.0,4CSHI4O vyžaduje: C 63,79, H 8,69, N 12,20%.
Podľa postupu z príkladu 23 boli pripravené ďalšie nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 24 Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Biela tuhá látka, t. t. 211,5 až 212,5 °C. ‘H-NMR: δ (CDjOD), 7,45 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,05 (1H, m), 5,66 (1H, m), 4,96 (2H, m), 4,46 (1H, s), 2,73 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,11 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz). ,3C-NMR: δ (CD3OD), 176,7, 173,0, 171,0,
139,3, 136,1, 129,8, 125,8, 121,6, 117,5, 62,9, 48,2, 41,8,
36,4, 35,4, 27,3, 27,1, 24,4 a 21,9. Nájdené: C 63,68, H 8,55, N 9,69 %; C23H35N3O4.0,9H2O vyžaduje: C 63,69, H 8,55, N 9,69 %.
Príklad 25
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(tiazol-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Biela tuhá látka, 1.1. > 300 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO),
12,10 (1H, s), 10,46 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = = 7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,62 (1H, m), 4,93 (2H, m), 4,51 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,82 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,41 (3H, m), 0,98 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,78 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 174,1, 169,3, 169,2, 157,4,
137,7, 135,8, 116,2, 113,5, 60,3, 45,9, 45,3, 40,2, 34,9,
33,5, 26,5, 25,2, 24,0 a 21,7. Nájdené: C 56,30, H 7,70, N 12,70%; C2oH325N404.0,2H20 vyžaduje: C 56,10, H 7,63, N 13,09 %.
Príklad 26
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(4-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Biela kryštalická látka, 1.1. 213 až 228 °C. 'H-NMR: δ (CD3OD), 8,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,63 (1H, m), 4,97 (2H, m),
4,45 (1H, t, J = 5,4, 3,6 Hz), 3,72 (3H, s), 2,73 (1H, m),
2,20 (3H, m), 1,43 (2H, m), 1,10 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 176,7, 172,4, 170,8, 158,1, 136,0,
132,1, 123,5, 117,5, 115,0, 62,9, 55,9, 48,1, 41,9, 36,4,
35,4, 27,4, 27,1, 24,4 a 22,0. IČ (KBr tableta): v^ 3308, 2958, 1644, 1513, 1245, 1036 a 830 cm’1. Nájdené: C
63,39, H 8,26, N 9,30 %; C24H37NjO5.0,4H2O vyžaduje: C
63,39, H 8,38, N 9,24 %.
Biela tuhá látka, t. t. 214 až 214,5 °C. 'H-NMR: δ (CDjOD pri 338 K), 8,36 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,32 - 7,12 (5H, široký m), 7,05 (1H, m), 5,62 - 5,53 (1H, široký m), 4,96 - 4,82 (3H, široký m), 3,87 (3H, s),
2,69 (1H, m), 2,37 - 2,21 (3H, m), 1,61 - 1,34 (2H, široký m), 1,51 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,13 (1H, široký m), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,73 (3H, d, J = 6,4 Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 172,8, 168,1, 167,9, 146,8, 136,9, 136,4, 134,9, 128,0, 127,0, 125,4, 118,4, 114,7, 112,5, 56,5, 47,2, 44,8, 44,4,33,6,31,2,25,3,24,2,22,7,22,64 a 20,4.
Príklad 28
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(pyridin-3-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Biela tuhá látka, t. t. 220 až 224 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,30 (1H, s), 10,00 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, m), 5,65 (1H, m), 4,93 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,74 (1H, m), 2,50 - 2,21 (3H, m), 1,50 (3H, m), 1,04 (9H, s), 0,83 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,77 (3H, d, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 174,0, 169,7,
169,2, 144,2, 140,7, 135,8, 135,4, 126,0, 123,6, 116,1, 61,0,45,9,45,5,40,2, 34,9,33,7, 26,6,25,3, 24,0 a 21,7.
Príklad 29
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(4-hydroxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Žltá tuhá látka. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,46 (1H, s),
9,70 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,67 (1H, m), 4,93 (2H, m), 4,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,70 (1H, m), 2,31 - 2,19 (3H, m), 1,44 (3H, m), 0,98 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,73 (3H, d, J = 6,3 Hz). I3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,8, 169,3, 168,4, 153,3, 135,9, 130,4, 121,0,116,1, 114,9,60,8,45,8,45,7, 34,9, 33,9,26,7,25,3, 24,0 a 21,7.
Príklad 27
Kyselina 3R-(2-benzyltio-2-metyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Príklad 30
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(3-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Biela tuhá látka. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,45 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8, Hz), 7,40 (1H, s), 7,26 (2H, m), 6,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,60 (1H, m), 4,93 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s),
2,81 (1H, m), 2,10 - 2,49 (2H, m), 1,99 (1H, m), 1,44 (2H, m), 1,09 (9H, s), 0,82 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,72 (3H, d). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,9,169,3, 159,5,140,0, 135,9,
129,5, 116,2, 111,6, 108,5, 105,1, 61,1, 55,0, 45,9, 45,6,
40,3,34,9,33,9, 26,7, 25,3,24,1 a 21,7.
Príklad 31
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámová
Bledoružová tuhá látka, t. t. 210 °C (rozklad). *H-NMR: δ ((CD3)2SO), 10,15 (2H, s), 8,28 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,51 (1H, m), 4,81 (2H, m), 4,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,75 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,11 (1H, m), 1,24 (2H, m), 0,88 (9H, s), 0,84 (1H, m), 0,68 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,59 (3H, d, J = 6,4 Hz). I3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 172,8, 169,3, 167,9, 148,6,
144,3, 134,5, 114,8, 111,9, 60,1, 44,6, 44,1, 33,6, 32,3,
25,2, 23,9 a 20,3.
Príklad 32
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánhydroxámová
Krok A
Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-(2,2-dimetyl-1 S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámovej
Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-karboxy-5-metylhexánovej (pripravený spôsobom opísaným v EP 0 446 267) (20,1 g, 50,5 mmol) a L-terc.leucin-N'-(2-metoxyfenyl)amid (pripravený podľa metódy opísanej v príklade 1, kroky D a E) (14,3 g, 60,6 mmol) sa spolu rozpustili v etylacetáte (300 ml). Pridali sa HOBt (8,2 g, 60,6 mmol) a EDC (11,6 g 60,6 mmol) a zmes sa počas noci premiešavala a zahrievala pod refluxom, po čom TLC analýza ukázala, že reakcia bola úplná. Roztok sa ochladil a následne premyl s 5 % hmotnostných vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml), 5 % hmotnostných kyselinou citrónovou (2 x 200 ml) a soľankou 1 x 200 ml), sušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a odparil, čím poskytol hnedý olej (32,75 g, obsahoval zvyšné rozpúšťadlo), ktorý sa použil v kroku B bez ďalšieho čistenia. ‘H-NMR: δ (CDC13), 8,07 (1H, s), 7,40 - 7,22 (10H, široký m), 7,15 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,75 (1H, m), 6,65 (1H, m), 5,12 - 5,04 (3H, široký m), 4,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,08 (1H, m), 1,80 - 1,37 (3H, široký m), 1,06 (9H, s), 0,79 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Krok B
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2-metylén-5-metylhexánhydroxámová
Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-(2,2-dimetyl-lS-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámovej (28,7 g, 45,4 mmol) sa rozpustil v etanole (200 ml) a roztok sa umiestnil pod argónovú ochrannú atmosféru. Pridalo sa 10 % hmotnostných paládia na aktívnom uhlí a za premiešavania prechádzal cez suspenziu počas 3 hodín jemný prúd vodíka. TLC ukázala, že sa spotreboval všetok východiskový materiál. Systém bol prečistený argónom a katalyzátor sa odstránil filtráciou. Filtrát sa ochladil a premiešaval v ľadovom kúpeli a opracoval s piperidínom (4,04 g, 47,4 mmol), ktorý sa pridal po kvapkách, nasledoval 37 % hmotnostných roztok formaldehydu (32,3 ml), asi 430 mmol). Reakčná zmes sa ponechala pomaly zahriať sa na laboratórnu teplotu, potom sa premiešavala počas noci. Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšný olej sa rozdelil medzi etylacetát (300 ml) a 1 mol/1 kyselinu chlorovodíkovú (300 ml). Organická vrstva sa oddelila a premyla 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, sušila nad síranom horečnatým a odparila do sucha. Zostávajúca bledohnedá pena (18,94 g, surová) obsahovala početné minoritné nečistoty, ale v kroku C sa použila bez čistenia. 'H-NMR: δ (CDC13),
7,55 (1H, m), 7,09 (3H, m), 6,95 (1H, m), 6,59 (1H, m),
6,26 (1H, s), 5,72 (1H, s), 4,30 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,67 (1H, s), 3,65 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,41 (2H, m), 0,91 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,76 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Krok C
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánová
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2-metylén-5-metylhexánhydroxámová (20,43 g, 48,7 mmol) sa rozpustila v metanole a pred pridaním 2-merkaptotiofénu (20 ml) sa umiestnila pod argónovú ochrannú atmosféru. Zmes sa premiešavala počas noci pri 60 °C pod argónom s vylúčením svetla. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získal olej, ku ktorému sa pridal studený dietyléter (200 ml). Produkt sa pri státí na ľadovom kúpeli vyzrážal a oddelil sa filtráciou a premyl dôkladne studeným dietyléterom. Ďalej sa produkt čistil rozotretím s horúcim etylacetátom a kolónovou chromatografiou (silikagél, gradientová elúcia, 0 —► 20 % hmotnostných metanolu v dichlórmetáne). Frakcie sa spojili a odparili, čím poskytli látku z názvu tohto odseku ako špinavobielu penu (18,80 g, 72%). 'H-NMR: δ (CDC13), 7,33 (1H, m), 7,14 - 7,09 (2H, m), 7,10 (1H, m), 6,95 - 6,85 (2H, široký m), 6,58 (1H, m), 4,31 (1H, s), 3,66 (3H, s), 2,99 - 2,58 (4H, široký m), 1,60 - 1,48 (1H, m), 1,37 - 1,18 (1H, m), 1,01 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,68 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Krok D Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánhydroxámová
Ku ľadovostudenému roztoku kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánovej (20,43 g, 38,1 mmol) v DMF (100 ml) sa pridal HOBt (6,18 g, 45,7 mmol, a nasledoval EDC (8,77 g, 45,7 mmol). Zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 1 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas ďalších dvoch hodín, ochladila sa späť na 0 “C a opracovala sa s hydroxylamínhydrochloridom (3,97 g, 57,2 mmol) a NMM (5,78 g, 57,2 mmol). Reakčná zmes sa počas noci premiešavala pri laboratórnej teplote a potom sa odparila na olej, ktorý sa rozotrel so zmesou 1 : 1 dietyléter/voda (240 ml) a ponechal sa stáť počas 1,5 hodiny. Výsledná zrazenina sa oddelila filtráciou a dôkladne premyla dietyléterom. HOBt sa odstránil kryštalizáciou z etylacetátu a materský lúh sa odparil, čím sa získala látka z názvu tohto príkladu ako oranžová pena (4,96 g, 24 %). 1.1. 191 až 195 °C. Ή-NMR: δ (CD3OD), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,02 (1H, m), 6,92 (1H, m),
6,86 (1H, m), 6,56 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,66 (3H, s),
3,00 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,35 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,03 (1H, m), 0,94 (9H, s),
0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,67 (3H, d, J = 6,6 Hz). I3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 176,2, 171,2, 165,4, 161,9, 140,2,
135.2, 131,0, 130,9, 128,0, 114,0, 111,3, 107,7, 63,4, 56,0,
46.2, 42,0, 35,8, 27,7, 27,4, 24,7 a 22,2. IČ (KBr tableta) Vmax 3294, 3087, 2959, 1771, 1644, 1547, 1493, 1466, 1430, 1386 a 1369 cm'1. Nájdené: C 57,80, H 6,99, N 7,74 %; C2SH37N2O5.0,3H2O vyžaduje: C 57,71, H 7,00, N 7,77 %.
Podľa postupu z príkladu 32 bola pripravená ďalšia nasledujúca látka:
Príklad 33
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánhydroxámová
Biela kryštalická tuhá látka, t. t. 199 až 200 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,82 (1H, s), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,44 (1H, m), 6,93 (2H, m), 6,87 (1H, m), 4,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,04 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,12 (1H, m), 0,90 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,65 (3H, d, J = = 6,4 Hz) a 0,55 (3H, d, J = 6,5 Hz). ,3C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,1, 170,0, 167,9, 151,5, 148,0, 138,0,
133,8, 132,6, 129,6, 127,8, 119,3, 113,6, 60,7, 48,6, 46,0, 45,6, 33,6, 26,6, 25,2, 23,9 a 21,5. IČ (KBr tableta) vnlax 3256, 2890, 2871, 1651, 1579, 1520, 1466, 1435, 1369, 1298,1217, 1152,1054 a 1002 cm1.
Príklad 34
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfinylmetylhexánhydroxámová
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánhydroxámová (Pripravená v riklade 32) (1,00 g, 1,81 mmol) sa rozpustila v metanole (20 ml) a chladila sa na 0 °C v ľadovom kúpeli počas pridávania mCPBA (0,34 g, 2,00 mmol). Reakčná zmes sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu, premiešavala sa 4 hodiny a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrel s dietyléterom, čím sa získal surový produkt ako tuhá látka, ktorá sa oddelila filtráciou. Rekryštalizácia z etylacetátu poskytla látku z názvu tohto príkladu ako biely prášok v dvoch výťažkoch (304 mg, 30 %). 1.1. 210 až 211 °C. Ή-NMR: δ (CDjOD), 7,31 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,00 (1H, m), 6,81 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,56 (1H, m), 4,29 (1H, s), 3,65 (3H, s), 2,95 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,05 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,68 (3H, d, J = 6,5 Hz). 13C-NMR: δ (CD3OD), 175,5, 170,7, 170,6, 161,1, 140,0, 134,5, 130,3, 130,2, 128,2, 113,3, 110,6, 107,0, 62,6, 55,3,
41,3, 40,1, 35,1, 27,0, 26,7, 24,0 a 21,5. IČ (KBr tableta) vmax 3292, 1614, 1538, 1489, 1428, 1371, 1232, 1170 a 1047 cm1. Nájdené: C 55,70, H 6,68, N 7,39 %; C26H37N3O6S2.0,5H2O vyžaduje: C 55,69, H 6,83, N 7,49 %.
Podľa postupu z príkladu 34 bola pripravená ďalšia nasledujúca látka:
Príklad 35
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfmylmetylhexánhydroxámová
Biely prášok, t. t. 166 až 166,5 °C. 'H-NMR: δ (CD3OD), 8,18 (1H, m), 7,94 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,00 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,53 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,19 (1H, m), 1,34 (1H, m), 1,13 (1H, m), 0,98 (9H, s), 0,77 (3H, m), a 0,66 (3H, m). 13C-NMR: δ (CD3OD), 175,4, 171,2, 169,9, 152,7, 149,2, 144,8, 139,4, 134,2, 133,5, 128,6, 121,1,115,6, 63,2, 59,8,43,2,41,2, 35,3,27,4, 27,0, 24,3 a 21,8. IČ (KBr tableta) vmax 3259, 2959, 1647, 1578, 1529,1467,1435,1369,1297,1224,1152 a 1034 cm'. Nájdené: C 53,64, H 6,52, N 10,33 %; C24H34N4O5S2.0,8H2O vyžaduje: C 53,67, H 6,68, N 10,43 %.
Príklad 36
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexánová
Roztok N2-[2R-(2,2)dimetyl-4-oxo-l ,3-dioxalan-5S-yl)-6-fenylhexanoyl]-L-terc.leucin-N'-fenylamidu (pripravený spô- sobom analogickým, ako je spôsob opísaný v príklade 4) (1,00 g, 2,08 mmol) v THF (15 ml) sa ochladil na 0 °C a pridala sa 1 mol/1 kyselina chlorovodíková (15 ml). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote, kým TLC neukázala, že sa spotreboval všetok východiskový materiál (niekoľko dní). Rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku, čím sa získala bledožltá pena, ktorá sa rozpustila v etylacetáte a prefiltrovala cez vrstvu silikagélu. Produkt sa ďalej čistil extrakciou roztokom 1 mol/1 uhličitanu sodného, novým okyslením s 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou a spätnou extrakciou do etylacetátu. Etylacetátová vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku, čím poskytla látku z názvu tohto príkladu ako špinavobielu penu (320 mg, 35 %; 3 : 1 zmes diastereoizomérov). t. t. 159 °C. 'H-NMR: δ (CDjOD), 7,51 - 7,48 (2H, m), 7,26 - 7,00 (8H, m), 4,39 (1H, s), 4,25 (0,25H, d, J = 3,7 Hz), 4,18 (0,75H, d, J = 2,7 Hz), 2,90 (1H, široký s), 2,56 - 2,51 (2H, široký m), 1,74 - 1,56 (4H, m) a 1,02 (9H, s). 13C-NMR: δ (CD3OD),
179,3, 176,9, 171,1, 143,4, 139,2, 129,7, 129,4, 129,3,
126,7, 125,5, 121,8, 73,6, 63,1, 50,9, 36,6, 35,6, 30,5 a
27,40. Nájdené: C 66,07, H 7,21, N 5,98 %;
C25H32N2O5.0,8H2O vyžaduje: C 66,00, H 7,44, N 6,16 %.
Príklad 37
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-ftalimidometylhexánhydroxámová
Krok A
Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-terc.butoxykarbonyl-5-metyl-2-ftalimidometylhexánovej
K ľadovostudenému roztoku benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-terc.butoxykarbonyl-5-metylhexánovej (pripravený spôsobom opísaným v EP 0 446 267) (39,4 g, 86,78 mmol) v suchom DMF (400 ml) sa pridal hydrid sodný (60 % hmotnostných disperzia v minerálnom oleji, 3,83 g, 95,46 mmol) za premiešavania. Reakčná zmes sa udržiavala pri 0 °C počas 20 minút. Potom sa ponechala zahriať na laboratórnu teplotu a premiešavala sa ďalšie 2,5 hodiny. Po ochladení na 0 °C sa pridal N-(brómmetyl)ftalimid (25 g, 104,1 mmol) a zmes sa premiešavala počas 0,5 hodiny pri 0 °C, potom pri laboratórnej teplote počas noci. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím poskytlo olej, ktorý sa extrahoval dietyléterom (400 ml) a tuhý zvyšok sa oddelil filtráciou. Filtrát sa premyl postupne vodou (300 ml), 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou (300 ml) a soľankou (300 ml), sušil nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltroval. Roztok sa skoncentroval za vákua, čím poskytol žltý olej, ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél, 50 % hmotnostných dietyléteru v hexáne), čím poskytol látku z názvu tohto odseku ako bezfarebný olej (26,24 g, 49 %). 'H-NMR: δ (CDC13), 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 5,28 - 5,05 (4H, široký m), 4,54 - 4,35 (2H, široký m), 3,03 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,50 (9H, s), 1,49 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6,6 Hz) a 0,78 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Krok B
Kyselina 3R-terc.butoxykarbonyl-5-metyl-2-ftalimidometylhexánová
Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-terc.butoxykarbonyl-5-metyl-2-ftalimidometylhexánovej (26,24 g,
42,8 mmol) sa deprotektoval katalytickou hydrogenolýzou v etanole, podľa metódy opísanej v príklade 32 (krok B). Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v toluéne (250 ml) a pridal sa NMM (4,33 g, 42,8 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odparili a zostávajúci olej sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl s 5 % kyselinou citrónovou (2 x 200 ml) a soľankou (200 ml), sušil nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltroval. Rozpúšťadlo sa odstránilo, čím zanechalo požadovaný produkt ako žltú penu (16,58 g, vrátane zvyšného rozpúšťadla), ktorá sa použila priamo v Kroku C. 'H-NMR: δ (CDC13), 7,83 (2H, m), 7,72 (10H, m), 4,12 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,72 (1H, m), 1,81 - 1,55 (2H, široký m), 1,48 (9H, s), 1,31 (1H, m) a 0,92 (6H, m).
Krok C
Benzylester kyseliny 3R-terc.butoxykarbonyl-5-metyl-2-ftalimidometylhexánovej
Kyselina 3R-terc.butoxykarbonyl-5-metyl-2-ftalimidometylhexánová (16,58 g, 42,56 mmol) sa rozpustila v suchom DMF a umiestnila pod argónovú ochrannú atmosféru. Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli, pridal sa benzylbromid (5,56 ml, 46,82 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (4,96 g, 46,82 mmol) a zmes sa ponechala počas noci stáť pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšný olej sa rozpustil v dietyléteri (300 ml) a premyl postupne vodou (2 x 200 ml), 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou (2 x 200 ml) a soľankou (200 ml). Organická fáza sa sušila (bezvodý síran horečnatý), prefiltrovala a odparila na surový žltý olej, ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél, gradientová elúcia, 30 —> 50 % hmotnostných dietyléteru v hexáne). Požadovaný produkt sa izoloval ako bledožltý olej (18,2 g, 89 %; zmes diastereoizomérov). 'H-NMR: δ (CDC13), 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 7,24 (5H, m), 5,05 (2H, m), 4,18 - 4,04 (1H, široký m), 3,81 (1H, široký m), 3,15 (1H, m),
2,73 (1H, m), 1,72 - 1,53 (2H, široký m), 1,50 (5,4H, s), 1,41 (3,6H, s), 1,11 (1H, m) a 0,90 (6H, m).
Krok D
Benzylester kyseliny 3R-karboxy-5-metyl-2-ftalimidometylhexánovej
Benzylester kyseliny 3R-terc.butoxykarbonyl-5-metyl-
2-ftalimidometylhexánovej sa deprotektoval acidolýzou s TFA podľa postupu opísaného v príklade 1 (krok G). Produkt sa izoloval ako bledožltý olej (16,54 g, vrátane zvyšného rozpúšťadla) a použil sa v kroku E bez ďalšieho čistenia. 'H-NMR: δ (CDC13, 3 : 2 zmes diastereoizomérov),
8,28 (1H, široký s), 7,78 (2H, m), 7,68 (2H, m), 7,25 (5H, m), 5,08 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,88 (1H, m), 1,82 - 1,52 (2H, široký m), 1,25 (1H, m) a 0,89 (6H, m).
Krok E
Benzylester kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2RS-ftalimidometylhexánovej
Benzylester kyseliny 3R-karboxy-5-metyl-2-ftalimidometylhexánovej sa rozpustil v etylacetáte (200 ml), pridal sa HOBt (5,21 g, 38,58 mmol) a EDC (7,40 g, 38,58 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala počas 3,5 hodiny na zabezpečenie úplnej tvorby aktívneho esteru. Pridal sa L-terc.leucín-N- (2-pyridyl)amid (7,32 g, 35,36 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas noci. Roztok sa ochladil pred postupným premytím s 5 % hmotnostných vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml). Organická fáza sa sušila (bezvodý síran horečnatý), prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku, čím poskytla žltú penu. Kolónová chromatografia (silika gél, gradientová elúcia, 20 —» 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne) poskytla požadovaný produkt ako nerozdeliteľnú zmes diastereoizomérov 16,89 g, 86 %). *H-NMR: δ (CDClj), 9,76 (0,6H, s), 9,58 (0,4H, s), 8,45 (1H, m), 8,25 (1H, m), 7,85 - 7,60 (5H, široký m), 7,23 (4H, m), 7,08 (2H, m), 5,05 (2H, m), 4,76 (0,6H, m), 4,57 (0,4H, m),4,03 (2H, m), 3,33 (0,6H, m), 3,22 (0,4H, m), 2,85 (0,6H, m), 2,70 (0,4H, m), 1,78 (1H, m), 1,55 (2H, m), 1,10 (5,5H, s), 1,05 (3,5H, s), a 0,93 - 0,67 (6H, široký m).
Krok F
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-2-yl-karbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2RS-ftalimidometylhexánová
Benzylester kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-2-yl-karbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2RS-ftalimidometylhexánovej (5,08 g, 8,3 mmol) sa deprotektoval katalytickou transferovou hydrogcnolýzou v etanole podľa metódy opísanej v príklade 1 (krok E). Produkt sa izoloval ako biela tuhá látka (4,34 g, 75 %) po odparení rozpúšťadla a použil sa bez ďalšieho čistenia. *H-NMR: δ (CDClj, 3 : 2 zmes diastereoizomérov), 8,31 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,81 (5H, m), 7,11 (1H, m), 4,61 (0,6H, m), 4,52 (0,4H, m), 4,11 (0,6H, m), 3,99 (0,4H, m), 3,76 (1H, m), 3,14 - 2,85 (2H, široký m), 1,73 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,14 (5,5H, s), 1,08 (3,5H, s), 0,92 (3,6H, m) a 0,82 (2,4H, m).
Krok G
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridm-2-yl-karbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2RS-ftalimidometylhexánhydroxámová
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-yl-karbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2RS-ftalimidometylhexánová sa konvertovala na zodpovedajúcu hydroxámovú kyselinu spôsobom opísaným v príklade 32 (krok D). Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl v 5 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 5 % kyselinou citrónovou a soľankou, sušil (bezvodý síran horečnatý), prefiltroval a odparil sa. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou (kyselinou premytý silikagél, gradientová elúcia 0 až 5 % hmotnostných metanolu v dichlórmetáne). Výťažok: 2,1 g (63 %). ’HNMR: δ ((CD3)2SO, 2 : 1 zmes diastereoizomérov), 8,42 -
8,15 (2H, široký m), 7,65 (5H, m), 6,99 (1H, m), 4,68 (0,75H, m), 4,55 (0,25H, m), 4,07 (1H, m), 3,52 (1H, m), 2,99 - 2,72 (2H, široký m), 1,34 - 1,24 (3H, široký m), 1,17 (6H, s), 0,95 (3H, s), 0,79 (3H, m) a 0,68 (3H, m).
Príklad 38
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(N-oxy-pyridin-2-yl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5metylhexánhydroxámová
Kyselina 3R-(2,2-dimetyl-l S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová (príklad 8) (100 mg, 0,25 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (10 ml) a pridal sa mCPBA (48 mg, 0,28 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín, po ktorých TLC analýza ukázala, že všetok východiskový materiál sa konvertoval na polámejšiu látku pozitívnu s chloridom železitým. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (kyselinou premytý silikagél, 10 % hmotnostných metanolu v dichlórmetáne), čím poskytol látku z názvu tohto príkladu ako sklenú tuhú látku (60 mg, 58 %). t. t. 150 až 152 °C. 'H-NMR: δ ((CD3)2SO), 8,42 - 8,26 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,53 - 7,43 (1H, m), 7,16 -
- 7,06 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,02 (1H, d, J = = 6,1 Hz), 2,96 - 2,84 (1H, m), 1,63 - 1,38 (2H, m), 1,26 -
- 1,07 (1H, m), 0,99 (9H, s), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz). 13C-NMR: δ ((CD3)2SO), 173,7, 170,3,
168,7, 143,2, 137,4, 127,2, 119,5, 114,5, 71,2, 62,1, 47,5,
37,2, 33,6, 26,6, 25,2, 23,6 a 21,8. IČ (KBr tableta) vm„ 3258,2958, 1652,1510 a 1430 cm1.
Biologický príklad
Nasledujúca tabuľka porovnáva in vitro schopnosti látok podľa tohto vynálezu oproti týmto schopnostiam podobných látok známych v tejto oblasti, kde R4 = Me (porovnanie 1 až 5).
Porovnanie 1: kyselina 5-metyl-3R-(lS-metylkarbamoyl-2-fenyletylkarbamoyl)-hexánhydroxámová.
Porovnanie 2: kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-metylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámová.
Porovnanie 3: kyselina 3R-(2,2-dimetyl-lS-metylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová.
Porovnanie 4: kyselina 2S-hydroxy-3R-(lS-metylkarbamoyl-2-fenyletylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová.
Porovnanie 5: kyselina 2S-hydroxy-3R-(lS-metylkarbamoyl-3-metyl-butylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámová.
Schopnosť látok podľa tohto vynálezu inhibovať kolagenázu sa stanovila postupom Cawstona a Barretta, (Anál. Biochem. 99, 340 - 345, 1979), včleneným v tomto dokumente odkazom, pri ktorom sa 1 mmol/1 roztoky testovanej látky alebo z nich zriedené, inkubovali pri 37 °C počas 16 hodín s kolagénom a kolagenázou (pufrované s 25 mmol/1 Hepes, pH 7,5, ktorý obsahoval 5 mmol/1 CaCl2, 0,05 % hmotnostného Brij 35 a 0,02 % hmotnostného NaN3). Kolagénom bol acetylovaný 14C kolagén pripravený metódou Cawstona a Murphyho, (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981), včlenenou v tomto dokumente odkazom. Vzorky sa centrifúgovali, aby sa nespotrebovaný kolagén usadil a alikvótna časť rádioaktívneho supematantu sa odobrala na meranie scintilačným detektorom ako miera hydrolýzy. Aktivita kolagenázy v prítomnosti 1 mmol/1 testovanej látky alebo jej zriedeného roztoku sa porovnávala s aktivitou kontrolnej vzorky bez inhibítora a výsledok je uvedený nižšie ako koncentrácia inhibítora, ktorá spôsobí 50 % inhibíciu aktivity kolagenázy (IC50).
Schopnosť látok podľa tohto vynálezu inhibovať stromelyzín sa stanovila postupom Cawstona a spol., (Biochem. J. 195. 159 - 165, 1981), včleneným v tomto dokumente odkazom, pri ktorom sa 1 mmol/1 roztoky testovanej látky, alebo z nich zriedené, inkubovali pri 37 °C počas 16 hodín so stromelyzínom a 14C acetylátom kazeínu (pufrované s 25 mmol/1 Hepes, pH 7,5, ktorý obsahoval 5 mmol/1 CaCl2, 0,05 % hmotnostného Brij 35 a 0,02 % hmotnostného NaN3). Kazeínom bol acetylovaný 14C kazeín pripravený metódou Cawstona a spol., (ibid.). Aktivita kolagenázy v prítomnosti 1 mmol/1 testovanej látky, alebo jej zriedeného roztoku, sa porovnávala s aktivitou kontrolnej vzorkou bez inhibítora a výsledok je uvedený ako koncentrácia inhibitora, ktorá spôsobí 50 % inhibíciu aktivity stromelyzínu (IC50).
Schopnosť látok podľa tohto vynálezu inhibovať 72 kDa želatinázu sa stanovila postupom založeným na metóde Sellersa a spol., (Biochem. J. 171.493 - 496,1979). 72 kDa želatináza, získaná z RPMI-7951 buniek sa čistila chromatografiou na želatíne-agaróze. Enzým sa aktivoval
SK 281544 Β6 inkubáciou s octanom aminofenylortuti a približne 0,05 jednotiek sa inkubovalo s 50 ôg [14C]-rádioaktívne označenou želatínou vo vhodnom pufri počas 16 hodín pri 37 °C. Na konci inkubácie sa pridalo 50 5g teľacieho sérového albumínu, spolu s kyselinou trichlóroctovou (konečná koncentrácia 16 % hmotnostných), na zastavenie reakcie a vyzrážanie nedegradovaného substrátu. Reakčné skúmavky sa umiestnili na ľad na 15 minút pred centrifugáciou pri 10000 g počas 15 minút na usadenie vyzrážaného substrátu. 200 μΐ alikvotné časti reakčného supematantu sa odoberali a rádioaktivita sa stanovila meraním kvapalným scintilátorom. Účinok inhibítorov sa stanovil pomocou krivky dávka-odozva. Hodnoty IC50 (koncentrácia inhibítora požadovaná na 50 % pokles aktivity enzýmu) sa získali preložením krivky cez údaje a vypočítaním koncentrácie inhibítora požadovanej na dosiahnutie 50 % inhibície enzýmu. Pre každé stanovenie ICJ0 sa skúšal účinok na aktivitu želatinázy najmenej 8 koncentrácií inhibítora. Inhibítory sa rozpúšťali a zrieďovali v DMSO.
Testovaná látka Iti vitro inhibičná aktivita IC5onmol/l
Kolagenáza 72 kDa želatináza Stromelyzín
príklad 1 20 60 10
porovnanie 1 15 10 350
príklad 4 2 5 9
príklad 8 6 15 30
príklad 17 2 30 20
porovnanie 2 5 6 200
príklad 2 30 30 15
príklad 3 40 30 150
porovnanie 3 10 8 700
príklad 6 30 8 3
porovnanie 4 15 3 200
príklad 5 30 6 5
porovnanie 5 8 - 90
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibítory metaloproteinázy vzorca (I) kde
    X je -CO2H alebo -CONHOH skupina;
    R1 je vodík; (Cb6)alkyl; (C26)alkenyl; fenyl; substituovaný fenyl; fenyl(Cb6)alkyl; substituovaný fenyl(Cw)alkyl; heterocyklyl; substituovaný hetcrocyklyl; heterocyklyl(CM)alkyl; substituovaný heterocyklyhCj.jalkyl; skupina BSO„A-, kde n je 0, 1 alebo 2 a B je vodík alebo (C].6)alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, heterocyklyl, (Cw)acyl, fenacylová alebo substituovaná fenacylová skupina a A predstavuje (Cw)alkyl; aminoskupina; chránená aminoskupina; acylaminoskupina; OH; SH; (Ci_6)alkoxyl; (C^jalkylaminoskupina; di-(Ci.6)alkylaminoskupina; (Ch6)alkyltioskupina; aryl(Cb6)alkyí; amino(C|.6)alkyl; hydroxy (C,.6)alkyl; merkaptoíChJalkyl alebo karboxy(Cw)alkyl, kde aminoskupina, hydroxyl, merkaptoskupina alebo karboxylová skupina sú voliteľne chránené alebo karboxylová skupina je amidovaná; nižší alkyl substituovaný karbamoylom, mono(nižší alkyl)karbamoylom, di(nižší alkyl)karbamoylom, di(nižší alkyl)aminoskupinou alebo karboxy(nižší alkanoyl)aminoskupinou;
    r2 je (C,.6)alkylová, (C2.6)alkenylová, (C2.6)alkinylová, fenyl(Cw)alkylová, heteroarylfC,.^alkylová, cykloalkylíCi^jalkylová alebo cykloalkenyl(Cb6)alkylová skupina, z ktorých ktorákoľvek môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybratými z (CM)alkylu, -O(Cw)alkylu, -S(Cb6)alkylu halogénu a kyanoskupiny (-CN);
    R3 je charakteristická skupina prírodných alebo neprírodných a aminokyselín, v ktorých funkčné skupiny môžu byť chránené;
    R4je fenyl alebo 5- alebo 6-členný heteroarylový kruh, kde ktorýkoľvek dusíkový atóm kruhu môže byť oxidovaný na N-oxid a ktorý môže voliteľne byť kondenzovaný s benzénovým kruhom alebo s 5-, 6- alebo 7-členným heterocyklickým kruhom a kde tieto kruhy môžu byť voliteľne substituované s:
    a) jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými z hydroxylu, halogénu, -CN, -CO2H, -CO2(C|.6)älkylu; -(Cb6)alkyl-CO2(Cb6)alkylu, -CONH2, -CONH(C,.6) alkylu; -CON((Ct.ó)alkylu)2, -CHO, -CH2OH, -(CM)perfluóralkylu, -O(Cw)alkylu, -S(CM)alkylu, -SO(Cb6)alkylu, -SO2(Cw)alkylu, -NO2, -NH2, -NH(Cw)alkylu, -N((CM) alkylu)2 a -NHCO(Cw)alkylu alebo
    b) skupinou vybratou z (Cw)alkylu, (C^jalkenylu, (Cfy^) alkinylu, (C3.s)cykloalkylu, (C4.8)cykloalkenylu, fenylu, benzylu, heteroarylu alebo heteroarylmetylu, z ktorých ktorákoľvek skupina môže byť voliteľne substituovaná s jedným alebo viacerými substituentami vybratými z halogénu, hydroxylu, aminoskupiny, karboxylu, (Ci_4)perfluóralkylu, (Q jalkylu, -OÍCwjalkylu alebo -S(Cw)alkylu;
    R5je vodík alebo (Cb6)alkylová skupina;
    alebo jej soľ, hydrát alebo sulfát, s výhradou, že R4 nie je 2pyridyl, keď R1 je vodík, R2 je n-pentyl, R3 je izopropyl a R5 je vodík.
  2. 2. Inhibítory metaloproteinázy podľa nároku 1, kde stereochémia je nasledujúca:
    C atóm nesúci skupiny R1 a X - S, C atóm nesúci skupinu R2 - R,
    C atóm nesúci skupinu R3 - S.
  3. 3. Inhibítory metaloproteinázy podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 je vodík, metyl, etyl, hydroxyl, alyl, tienylsulfanyletyl, tienylsulfinylmetyl, tienylsulfonylmetyl a ftalimidometyl.
  4. 4. Inhibítory metaloproteinázy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 je izobutyl, n-pentyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, cyklohexylpropyl, fenyl propyl, 4-chlórfenylpropyl, 4-metylfenylpropyl, 4-metoxyfenylpropyl, fenylbutyl, propyloxymetyl alebo propylsulfanyl.
  5. 5. Inhibítory metaloproteinázy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 je:
    (Cw)alkylová, benzylová, hydroxybenzylová, benzyloxybenzylová, (Cw)alkoxybenzylová alebo benzyloxy(Cw) alkylová skupina; alebo charakteristická skupina prírodnej α-aminokyseliny, v ktorej každá funkčná skupina môže byť chránená, každá aminoskupina môže byť acylovaná a každá prítomná karboxylová skupina môže byť amidovaná; alebo skupina [Alk]nR6, kde Alk je (C^jalkylová alebo (C2Ú alkenylová skupina voliteľne prerušená jedným alebo viacerými -O- alebo -S- atómami alebo skupinami -N(R7)-, [kde R7 je vodíkový atóm alebo (C|.6)alkylová skupina], n je 0 alebo 1, a R6 je voliteľne substituovaná cykloalkylová alebo cykloalkenylová skupina; alebo benzylová skupina substituovaná na fenylovom kruhu skupinou so vzorcom -OCH2COR8, kde R8 je hydroxyl, aminoskupina, (Ci.6) alkoxyl, fenyl(Cb6)alkoxyl, (C^alkylaminoskupina, di((Cb6)alkyl)aminoskupina, fenylfCwjalkylaminoskupina, zvyšok aminokyseliny alebo halogenid kyseliny, jeho esterový alebo amidový derivát, tento zvyšok je naviazaný pomocou amidovej väzby, táto aminokyselina je vybratá z glycínu, α alebo β alanínu, valínu, leucínu, izoleucínu, fenylalanínu, tyrozínu, tryptofánu, serínu, treonínu, cysteínu, metioninu asparagínu, glutaminu, lyzínu, histidínu, arginínu, kyseliny glutámovej a kyseliny asparágovej; alebo heterocyklická (C]_6)alkylová skupina, buď nesubstituovaná alebo mono- alebo di-substituovaná na heterocyklickom kruhu s halogénom, nitroskupinou, karboxylom, (Ci_6)alkoxylom, kyanoskupinou, (C^jalkanoylom, trifluórmetyl(Ci.6)alkylom, hydroxylom, formylom, aminoskupinou, (Ct.6)alkylaminoskupinou, di-(Ci_6)alkyaminoskupinou, merkaptoskupinou, (C1.6)alkyltioskupinou, hydroxy(Cw) alkylom, merkapto(C1,6)alkylom alebo (Ci_6)alkylfenylmetylom.
  6. 6. Inhibítory mctaloprotcinázy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R3 je skupina -CRaRbRc, v ktorej: každá z Ra, Rb a Rc je nezávisle vodík, (Ci.6)alkyl, (C2.6) alkenyl, (C2.6)alkinyl, fenyl(C|.6)alkyl, (C3.8)cykloalkylu, a predchádzajúce podliehajú výhrade, že Ra, Rb a Rc nie sú všetko vodíky; alebo
    Rc je vodík, (Ci_6)alkyl, (C2.6)alkenyl, (C2.6)alkinyl, fenyl(Ci.6)alkyl, alebo (C3.g)cykloalkylu, a Ra a Rb spolu s uhlíkovým atómom, na ktoiý sú naviazané, tvoria 3 až 8 členný cykloalkyl alebo 5- až 6-členný heterocyklický kruh; alebo
    Ra, Rb a Rc spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria tricyklický kruh (napríklad adamantyl); alebo Ra a Rb sú každý nezávisle (Ci^)alkyl, (CM)alkenyl, (C2.6) alkinyl, fenyl(Ci^)alkyl, alebo skupina, ako je definovaná pre Rc nižšie, iná ako vodík, alebo Ra a Rb spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, tvoria 3- až 8- členný cykloalkyl alebo 3- až 8-členný heterocyklický kruh; a Rc je vodík, -OH, -SH, halogén -CN, -CO2H, -(CM)perfluóralkyl, -CH2OH, -CO2(C|^)alkyl, -O(C,.6)alkyl, -O(CM)alkenyl, -S(C!.6)alkyl, -SO(C^)alkyl, -SO2(C,.6)alkyl, S(C2.6)alkenyl, -SO(C2.6)alkenyl, -SO2(C2.6)alkenyl, alebo skupina -Q-W, kde Q predstavuje väzbu alebo -0-, -S-, -SO- alebo -S02- a W predstavuje fenyl, fenylalkyl, (C3.8)cykloalkyl, (C3^)cykloalkylalkyl, (C^j-cykloalkenyl, (C^sjcykloalkenylalkyl, heteroaryl alebo hetroarylalkylovú skupinu, kde táto skupina W môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybratými z hydroxylu, halogénu, -CN, -CO2H, -CO2(Cw)alkylu, -C0NH2, -CONH-(Cw)alkylu, -CON((C^)alkyl)2, -CHO, -CH20H, -(CtJperfluóralkylu, -O(C,_6)alkylu, -S(C,^)alkylu, -SO(C!.6)alkylu, -SO2(C,^)alkylu, -N02, -NH2, -NH (C^jalkylu, -Nac.^alkylu),, -NHCO(C,.6)alkylu, (C,.6) alkylu, (C2_6)alkenylu, (C2.6)alkinylu, (C3.8)cykloalkylu, (C4.8)cykloalkenylu, fenylu alebo benzylu.
  7. 7. Inhibítory metaloproteinázy podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 4, kde R3 je benzyl, izobutyl, terc.butyl, 1-benzyltio-1-metyletyl alebo 1-merkapto-1-metyletyl.
  8. 8. Inhibítory metaloproteinázy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 j e fenyl, naftyl, íuranyl, tienyl, pyrolinyi, tetrahydrofuranyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl, pyridinyl- N-oxidy, piperazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, ditianyl, benzo[b]tienyl, izoxazolyl alebo chinolyl, z ktorých ktorýkoľvek môže byť substituovaný substituentami špecifikovanými vo vzťahu k R4 v nároku 1.
  9. 9. Inhibítory metaloproteinázy podľa nároku 8, kde R4 je fenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl,
    2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl,
    3,5-dichlórfenyl, 2-brómfenyl, 3-brómfenyl, 4-brómfenyl,
    2- jódfenyl, 3-jódfenyl, 4-jódfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2-terc.butylfenyl,
    3- terc.butylfenyl, 4-terc.butylfenyl, 4-terc.butyl-2,6-dimetylfenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 2-acetylfenyl, 3-acetylfenyl, 4-acetylfenyl, 2-metylsulfonylfenyl, 3-metylsulfonylfenyl, 4-metylsuífonylfenyl, 2-trifluórmetylfenyl,
    3- trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 3,5-ditrifluórmetylfenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-Ν,Ν-dimetylaminofenyl, 3-N,N-dimetylaminofenyl, 4-Ν,Ν-dimetylaminofenyl, 2-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl,
    4- hydroxyfenyl, 2-naftyl, fiiran2-yl, tien-2-yl, pyrol-2-yl, tetrahydrofuran-2-yI, imidazol-2-yl, tiazol-2-yl, 4-etoxykarbonylmetyltiazol-2-yl, 4-fenyltiazol-2-yl, 4,5-dimetyltiazol-2-yl, 5-brómtiazol-2-yl, 4-terc.butyltiazol-2-yl, benztiazol-2-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, l,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-fenyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, N-oxidy pyridin-2-ylu, pyridin-3-ylu a pyridin-4-ylu, piperazin-l-yl, indol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benztriazol-2-yl, pyrazin-2-yl, l,2-pyridazin-3-yl, l,3-pyritnidin-5-yl, l,3-ditian-2-yl, benzo[b]tien-2-yl, izoxazol-5-yl, chinolin-3-yl.
  10. 10. Inhibítory metaloproteinázy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 je 3-metoxyfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, tiazol-2-yl, 4-etoxykarbonylmetyltiazol-2-yl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl a 4-terc.butyltiadiazol-2-yl.
  11. 11. Inhibítory metaloproteinázy podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R5je vodík.
  12. 12. Inhibítoiy metaloproteinázy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z:
    kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridm-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl-karbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-(3-metoxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridin-3-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej a kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-hydroxy-ftalimidometylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(tiazol-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(tiazol-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-etoxykarbonylmetyltiazol-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámo vej, a jej soli, solváty alebo hydráty.
  13. 13. Inhibítory metaloproteinázy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z:
    kyseliny 5-metyl-3R-(2-fenyl-1 S-fenylkarbamoyl-etylkarbamoylj-hexánhydroxámo vej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-pyridm-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej,
    SK 281544 Β6 kyseliny 2S-hydroxy-3R-(3-metyl-1 S-naft-2-ylkarbamoyl-butylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 2S-hydroxy-3R-(3-metyl-1 S-(4-metoxyfenyl)karbamoyl-butylkarbamoyl)-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-terc.butylfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-metoxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-pyridin-4-yl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-hydroxyfenyl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2-benzyltio-2-metyl-1 S-(pyridin-2-ylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4,5-dimetyltiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-(5-brómtiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-(4-fenyltiazol-2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-terc.butyltiazol-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxúmovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3 R-(2,2-dimetyl-1 S-(4-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2-benzyltio-2-metyl-1 S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(pyridin-3-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-(4-hydroxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-(3-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-(pyridin-4-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-propen-2-yl-hexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánhydroxámo vej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-(pyridin-2-ylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfanylmetylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(2-metoxyfenylkarbamoyl)propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfinylmetylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-l S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)-propylkarbamoyl)-5-metyl-2S-tien-2-ylsulfinylmetylhexánhydroxámovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-lS-fenylkarbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-fenylhexánovej, kyseliny 3R-(2,2-dimetyl-1 S-(N-oxy-pyridin-2-yl)karbamoyl-propylkarbamoyl)-2S-hydroxy-5-metylhexánhydroxámovej, a jej soli, solváty alebo hydráty.
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorej X je skupina hydroxámovej kyseliny -CONHOH, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) reakciu kyseliny všeobecného vzorca (II)
    O R3 R* alebo jej aktivovaného derivátu s hydroxylamínom, O-chráneným hydroxylamínom, alebo Ν,Ο-dvojchráneným hydroxylamínom, alebo jeho soľou, R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I) s výnimkou, že ktorýkoľvek substituent R1, R2, R3, R4 a R5, ktorý je potenciálne reaktívny s hydroxylamínom, O-chráneným hydroxylamínom, alebo Ν,Ο-dvojchráneným hydroxylamínom, alebo ich soľami, môže samotný byť chránený pred takouto reakciou, potom odstránenie ochranných skupín z výslednej skupiny hydroxámovej kyseliny a z prípadných chránených substituentov R1, R2, R3, R4 a R5; alebo
    b) deprotektovanie dvojchráneného derivátu kyseliny hydroxámovej vzorca (Ilb)
    N 'O-R1S (Ilb), v ktorom R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I), R14 je ochranná skupina amino skupiny a R15 je ochranná skupina hydroxylu.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) (v špeciálnom prípade, kde R1 v zlúčenine (I) je hydroxyl) hydroxylovú skupina R1 a pripojená karboxylová skupina sú súčasne chránené ako dioxalón so vzorcom (Ila):
    R2
    R4
    N — r5 (Ila),
    O kde skupiny R12 a R13 pochádzajú z reagenta tvoriaceho dioxalón, a dioxalónový kruh sa otvára reakciou s hydroxylamínom, čím poskytne požadovaný derivát hydroxámovej kyseliny so vzorcom (I).
  16. 16. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorej X je skupina karboxylovej kyseliny (-COOH), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje naviazanie kyseliny vzorca (III) alebo jej aktivovaného derivátu s amínom vzorca (IV) (III) (IV), kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I) s výnimkou, že ktorýkoľvek substituent R1, R2, R3, R4 a R5, ktorý je potenciálne reaktívny v tejto reakcii, môže samotný byť chránený pred takouto reakciou, R11 predstavuje ochrannú skupinu hydroxylu, a potom odstránenie ochrannej skupiny R11 a prípadných ochranných skupín z R1, R2, R3, R4 a R.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že (v špeciálnom prípade, kde R1 v zlúčenine (I) je hydroxyl) zlúčenina (III) má vzorec (V):
    o kde R2, R3, R4 a R5 sú definované ako vo všeobecnom vzorci (I) a skupiny R12 a R13 pochádzajú z reagenta tvoriaceho dioxalón.
  18. 18. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, alebo zlúčeniny vzorca (I) uvedeným v nároku 1, kde R4 je 2-pyridyl, R1 je vodík, R2 je n-pentyl, R3 je izopropyl a R5 je vodík, na prípravu reagentov na liečenie (pod ktorým sa myslí liečenie alebo profylaxia) chorôb alebo chorobných stavov sprostredkovaných s MMP a/alebo TNF.
  19. 19. Farmaceutický alebo veterinárny prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 spolu s farmaceutický alebo veterinárne prijateľným vehikulom alebo nosičom.
  20. 20. Farmaceutický alebo veterinárny prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že je upravený na orálne podávanie.
SK941-96A 1994-01-20 1995-01-20 Inhibítory metaloproteinázy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie SK281544B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401034A GB9401034D0 (en) 1994-01-20 1994-01-20 Metalloproteinase inhibitors
GB9415619A GB9415619D0 (en) 1994-08-02 1994-08-02 Metalloprotease inhibitors
PCT/GB1995/000111 WO1995019956A1 (en) 1994-01-20 1995-01-20 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK94196A3 SK94196A3 (en) 1997-03-05
SK281544B6 true SK281544B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=26304192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK941-96A SK281544B6 (sk) 1994-01-20 1995-01-20 Inhibítory metaloproteinázy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5747514A (sk)
EP (2) EP0740652B1 (sk)
JP (1) JP3297053B2 (sk)
KR (1) KR100418808B1 (sk)
CN (1) CN1049651C (sk)
AT (2) ATE165817T1 (sk)
AU (1) AU682920B2 (sk)
BR (1) BR9506535A (sk)
CZ (1) CZ290145B6 (sk)
DE (3) DE69515702T2 (sk)
DK (2) DK0822186T3 (sk)
ES (2) ES2144819T3 (sk)
FI (1) FI962904A0 (sk)
GR (1) GR3033209T3 (sk)
HU (1) HUT75059A (sk)
NO (1) NO306396B1 (sk)
NZ (1) NZ278627A (sk)
PL (1) PL179997B1 (sk)
PT (1) PT822186E (sk)
SK (1) SK281544B6 (sk)
UA (1) UA43358C2 (sk)
WO (1) WO1995019956A1 (sk)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE69632821T2 (de) 1995-04-25 2005-08-25 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd., Takaoka In wasser hochlöslicher metalloproteinase-inhibitor
US5677282A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Proscript, Inc. Amino acid amides of 1,3,4-thiadiazoles as matrix metalloproteinase
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
EP0757984B1 (en) * 1995-08-08 2002-10-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxamic acid derivatives useful for inhibiting gelatinase
DK0874836T3 (da) 1995-11-17 2003-02-10 Warner Lambert Co Sulfonamidinhibitorer af matrix metalloproteinaser
EP0873304B1 (en) 1995-11-23 2001-09-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
ATE244229T1 (de) * 1996-04-23 2003-07-15 Upjohn Co Thiadiazolyl(thio)harnstoffe und ihre verwendung als matrix-metallprotease inhibitoren
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AUPO048296A0 (en) * 1996-06-14 1996-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound and its preparation
DK1021424T3 (da) * 1996-06-21 2003-06-02 Upjohn Co MMP-inhiberende thiadiazolamider
CZ298048B6 (cs) 1996-09-10 2007-06-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
TR199900725T2 (xx) * 1996-10-02 1999-07-21 Novartis Ag Hidroksamik asit t�revleri
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA9818B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf alpha secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
EP1019386A1 (en) * 1997-02-26 2000-07-19 Glaxo Group Limited Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0897908A1 (de) 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CN1125050C (zh) * 1997-11-13 2003-10-22 英国生物技术药物有限公司 金属蛋白酶抑制剂
BR9714934A (pt) * 1997-11-13 2000-10-03 British Biotech Pharm Inibidores de metalproteinase
WO1999035124A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Pfizer Limited Matrix metalloprotease inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
US20040220103A1 (en) 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
DE60045247D1 (de) * 1999-07-28 2010-12-30 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von tumoren
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
PL357275A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
CA2401728A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
IL151125A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
US6803383B2 (en) * 2000-03-27 2004-10-12 The Scripps Research Institute Inhibition of angiogenesis and tumor growth
US20010053764A1 (en) * 2000-05-12 2001-12-20 Sims John E. Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
US6458552B1 (en) * 2000-06-06 2002-10-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Metalloprotease peptide substrates and methods
JP4825375B2 (ja) * 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
MXPA06010887A (es) * 2004-03-23 2007-03-08 Amgen Inc Anticuerpos monoclonales especificos para ox4ol (cd 134l) humano.
EP2189522A1 (en) 2005-10-14 2010-05-26 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
CN101353320A (zh) * 2007-07-24 2009-01-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途
ES2531290T3 (es) 2008-01-03 2015-03-12 Basf Enzymes Llc Transferasas y oxidorreductasas, ácidos nucleicos que las codifican y métodos para prepararlas y usarlas
GB0807139D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073510A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH06508135A (ja) * 1991-05-28 1994-09-14 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
KR100255203B1 (ko) * 1991-11-08 2000-05-01 가와무라 요시부미 콜라게나제 저해제
WO1993014112A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-22 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
WO1994012169A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2144819T3 (es) 2000-06-16
ATE165817T1 (de) 1998-05-15
PT822186E (pt) 2000-08-31
DK0740652T3 (da) 1999-02-01
AU1459795A (en) 1995-08-08
EP0740652A1 (en) 1996-11-06
BR9506535A (pt) 1997-09-16
CZ290145B6 (cs) 2002-06-12
NO963030D0 (no) 1996-07-19
US5859253A (en) 1999-01-12
EP0822186B1 (en) 2000-03-15
FI962904A (fi) 1996-07-19
HU9601991D0 (en) 1996-09-30
NZ278627A (en) 1997-04-24
CN1049651C (zh) 2000-02-23
JP3297053B2 (ja) 2002-07-02
US5747514A (en) 1998-05-05
DE19581347T1 (de) 1996-12-05
ATE190609T1 (de) 2000-04-15
ES2117400T3 (es) 1998-08-01
EP0740652B1 (en) 1998-05-06
PL315745A1 (en) 1996-11-25
EP0822186A2 (en) 1998-02-04
JPH09508361A (ja) 1997-08-26
NO306396B1 (no) 1999-11-01
AU682920B2 (en) 1997-10-23
DE69502378T2 (de) 1998-10-01
DE69515702D1 (de) 2000-04-20
DE69502378D1 (en) 1998-06-10
FI962904A0 (fi) 1996-07-19
SK94196A3 (en) 1997-03-05
DK0822186T3 (da) 2000-06-26
KR100418808B1 (ko) 2004-07-23
EP0822186A3 (en) 1998-03-04
NO963030L (no) 1996-09-19
PL179997B1 (pl) 2000-11-30
KR970700649A (ko) 1997-02-12
UA43358C2 (uk) 2001-12-17
HUT75059A (en) 1997-03-28
CN1138851A (zh) 1996-12-25
GR3033209T3 (en) 2000-08-31
DE69515702T2 (de) 2000-08-10
CZ211596A3 (cs) 1998-04-15
WO1995019956A1 (en) 1995-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0740652B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
US5763621A (en) Metalloproteinase inhibitors
AU695507B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
EP0740655B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
EP0821668B1 (en) Derivatives of succinamide and their use as metalloproteinase inhibitor
EP0873304B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
WO1997003783A9 (en) Metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) Metalloproteinase inhibitors
CA2181570C (en) Metalloproteinase inhibitors
US5840974A (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2136657C1 (ru) Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе
CA2238275C (en) Metalloproteinase inhibitors