JPH09508361A - 金属タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

金属タンパク質分解酵素阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 式中、Ｘが-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり；Ｒ4がフエニル又は5-又は6-員のヘテロアリール環（式中、いずれかの環の窒素原子は、ベンゼン環又は5-、6-又は7-員の複素環式環に任意に縮合されていてもよいＮ-オキシドとして酸化されていてもよく、環のいずれもが任意に置換されていてもよい）である式（Ｉ）のマトリックス金属タンパク質分解酵素阻害化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 金属タンパク質分解酵素阻害剤 本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製 造方法、それらを含有する医薬組成物及びそのような化合物の医薬への用途に関 する。さらに詳しくは、この化合物は組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵 素の阻害剤であり、さらに細胞からの腫瘍壊死因子の放出阻害剤である。 背景 コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織損傷に関与 する金属タンパク質分解酵素（“マトリックス金属タンパク質分解酵素”として 知られ、ここではＭＭＰsと略記される）の作用を阻害する特性を有する化合物 は、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症のようなオステオペニ アス（osteopenias）、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍、又は胃潰瘍及び 腫瘍の転移、浸潤及び生長のような組織損傷に関与する症状の治療又は予防に有 望であると考えられている。ＭＭＰ阻害剤はまた、例えば多発性硬化症のような 髄鞘崩壊に関与する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症 、血管新生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状 及び充実性腫瘍生長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。しかしな がら、上記記載の疾患いずれでも個々のＭＭＰsの相対的な効果はまだ十分に理 解されていない。 金属タンパク質分解酵素は、亜鉛(II)イオン部位が構造中に存在することで特 徴づけられる。現在、繊維芽細胞コラゲナーゼ（タイプ1）、 ＰＭＮ-コラゲナーゼ、72kＤa-ゼラチナーゼ、92kＤa-ゼラチナーゼ、ストロメ リシン、ストロメリシン-2及びＰＵＭＰ-1を含む金属タンパク質分解酵素群の存 在することが知られている(Ｊ.Ｆ.Ｗoessner,ＦＡＳＥＢＪ,1991,5,2145-2154) 。多くの公知のＭＭＰ阻害剤はペプチド誘導体であり、天然に存在するアミノ酸 に基くコラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンらによる最近 の論文(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.1993,36,4293-4301)は、一連のＮ-カルボキシアルキル ペプチドにおける一般的な構造/活性についての知見を幾つか報告している。他 の公知のＭＭＰ阻害剤は、構造においてペプチドであるというよりむしろ疑似ペ プチド又はペプチド様とみなすほうがより適切であると考えられる。このような 化合物は、通常ＭＭＰ中の亜鉛(II)部位と結合しうる官能基を有しており、公知 の分類には亜鉛結合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素 化リン基（例えば、ホスフィン酸及びアミノホスホン酸を含むホスホンアミデー ト）であるものが含まれる。 疑似ペプチド又はペプチド様ＭＭＰ阻害剤の2つの公知の群は、その亜鉛結合 基としておのおのヒドロキサム酸基及びカルボキシル基を有している。少数の例 外を除いて、そのような公知のＭＭＰsは構造式(I)で示される。 〔式中、Ｘは亜鉛結合のヒドロキサム酸(−ＣＯＮＨＯＨ)又はカルボン 酸(−ＣＯＯＨ)基であり、基Ｒ1からＲ5はそのような化合物の特定の先行技術の 開示に伴って変化する。そのような構造を開示している特許公報の実施例を以下 に示す。 そのような化合物において、亜鉛結合基及び置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の変化は 金属タンパク質分解酵素の相対的な阻害にかなりの影響を有していることが当該 分野で一般的に理解されている。基Ｘは、活性部位中の亜鉛(II)イオンに結合す ることによって金属タンパク質分解酵素と相互作用すると考えられている。一般 に、ヒドロキサム酸基は様々な金属タンパク質分解酵素に対する阻害活性に関し てカルボン酸基より好ましい。しかしながら、他の置換基と組み合わせでカルボ ン酸基は、ゼラチナーゼ(ＥＰ-489,577-Ａ)の選択的阻害を与えうる。Ｒ1、Ｒ2 及びＲ3基は、天然の酵素基質に対しておのおのＰ1、Ｐ1′及びＰ2′アミノ酸側 鎖結合部位を有すると信じられている。より大きいＲ1置換基はストロメリシン に対する活性を増加させること、及びＲ2における(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基（イソブ チルのような）はコラゲナーゼに対する活性に好ましいこと、しかしＲ2におけ るフェニルアルキル基（フェニルプロピルのような）は他の金属タンパク質分解 酵素よりもゼラチナーゼに対する選択性を与えうるという証拠がある。〕 腫瘍壊死因子（ここでは“ＴＮＦ”として略記される）は、細胞関連の28kＤ 前駆体として最初に産生されるサイトカインである。それは、生体内で多くの有 害な影響を媒介しうる、活性な17kＤ型として放出される。動物又はヒトに投与 すると、それは炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性感染やショ ック状態において見られるのに類似した、急性相反応を引き起こす。長期の投与 はまた悪液質及び 食欲不振を生じさせる。過剰なＴＮＦの蓄積は致死になりうる。 特異的な抗体でのＴＮＦの影響阻止は、急性感染、ショック状態、移植片対宿 主反応及び自己免疫疾患に有益であるという、かなりの証拠が動物モデル研究か ら提出されている。ＴＮＦはまた幾つかの骨髄腫及びリンパ腫のオートクリン(a utocrine)生長因子であり、これらの腫瘍を有する患者の通常の造血を阻害する ように作用する。 ＴＮＦの産生又は作用を阻害する化合物は、そのため多くの炎症、感染、免疫 又は悪性疾患の治療又は予防に有望であると考えられる。これらは敗血性ショッ ク、血流力学ショック及び敗血性症候群、後虚血性再灌流損傷、マラリア、クロ ーン病、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液 質、移植片拒絶、がん、自己免疫疾患、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、放 射線障害、ＯＫＴ3又はＣＡＭＰＡＴＨ-1のような免疫抑制モノクローナル抗体 投与後の毒性及び高酸素歯槽損傷を含むが、これらに限定されるものではない。 過剰なＴＮＦ産生はＭＭＰ媒介性組織崩壊によっても特徴づけられる幾つかの 疾患又は症状において認められるので、ＭＭＰs及びＴＮＦの産生両方を阻害す る化合物は両機構が関与する疾患又は症状の治療又は予防において特に有用であ る。 最近、ＷＯ 93/20047がＴＮＦ産生阻害においてもまた活性なＭＭＰ阻害剤に 基づくヒドロキサム酸の群を開示している。 上記記載のように、ＭＭＰ阻害剤はヒドロキサム酸又はカルボン酸亜鉛結合基 を有していることが提案されている。以下の特許公報はヒドロキサム酸に基づく ＭＭＰ阻害剤を開示している： ＵＳ 4599361 （サール） ＥＰ-Ａ-0236872 （ロッシュ） ＥＰ-Ａ-0274453 （ベロン） ＷＯ 90/05716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ 90/05719 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ 91/02716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＥＰ-Ａ-0489577 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0489579 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0497192 （ロッシュ） ＷＯ 92/13831 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ 92/17460 （スミスクライン ビーチャム） ＷＯ 92/22523 （リサーチ コーポレーション テクノロジーズ） ＷＯ 93/09090 （山之内） ＷＯ 93/09097 （三共） ＷＯ 93/20047 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ 93/24449 （セルテック） ＷＯ 93/24475 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0574758 （ロッシュ）。 以下の特許公報はカルボン酸に基づくＭＭＰ阻害剤を開示している： ＥＰ-Ａ-0489577 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0489579 （セルテック） ＷＯ 93/24449 （セルテック） ＷＯ 93/24475 （セルテック）。 発明の概要 この発明は、Ｘがヒドロキサム酸又はカルボン酸基である上記式(I)の化合物 において、芳香族又はヘテロアリールのＲ4置換基は、通常のＲ4置換基を有する 以外はその他の点で類似の構造の化合物に比較して、ストロメリシンに対する活 性を増加させるが、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼに対する活性は維持するとい う意外なかつ所望の影響を一般に有しているとの知見に基づく。この知見は、公 知の金属タンパク質分解酵素阻害剤の広範囲スペクトル阻害剤である化合物をも たらしている。本発明の化合物の群は、ＴＮＦ産生の阻害能力が、通常のＲ4置 換基を有する以外はその他の点で類似の構造の化合物に比較して改善されている 化合物も含む。この群はまた、経口的に生体利用性である化合物を含む。 一般に、ストロメリシンに対して良好な活性を有することが当該分野で知られ ている金属タンパク質分解酵素阻害剤は、Ｒ1に比較的大きい置換基を有するＢ Ｂ-94(ＷＯ 90/05719 実施例2）のような化合物である。しかしながら、ＢＢ-9 4及びＲ1に大きい置換基を有する化合物は、より小さいＲ1置換基を有するか又 はＲ1置換基をもたない化合物よりも経口的に服用する時に生体利用性が小さい 傾向にある。本発明の化合物の特別な利点は、芳香族又はヘテロアリールのＲ4 置換基とＲ1置換基をもたない又は小さいＲ1置換基との組合わせが、ストロメリ シンに対して良好な力価を含み、金属タンパク質分解酵素に対する広範囲スペク トル活性とともに経口活性を与えうるということである。 従来技術では、ストロメリシンに対する疑似ペプチド又はペプチド様ＭＭＰ阻 害剤に基づくヒドロキサム酸及びカルボン酸の活性を増加させることにおける芳 香族又はヘテロアリールのＲ4置換基の役割を認 識していないとみられる。上記記載のＭＭＰ阻害剤に基づくヒドロキサム酸に関 する公報のうち、ＷＯ 93/09097（三共）が関連位置におけるフェニル基の可能 性を言及しているにすぎない。ホスフィン酸亜鉛結合基を有した構造的に異なる 一連のＭＭＰ阻害剤において、ＷＯ93/09097（メルク）は等価の位置でフェニル 基を有する化合物を開示し、ＷＯ 93/14112（メルク）は等価の位置である種の アリール基を有する化合物を開示している。どちらの場合にも、開示された化合 物の全体的な構造/活性の関係における該基の役割についていかなる説明もない 。天然ペプチド類似体の分野において、上で言及したチャップマンらによる刊行 物は、この発明の化合物のＲ4位置に対応する位置のアリール基がストロメリシ ン活性に対して好ましいとみられることを開示している。ＷＯ 93/21360（メル ク）はまた、この発明の化合物のＲ4位置に対応する位置にある種のアリール基 を有する天然ペプチド類似体を開示している。しかしながら、天然ペプチドＭＭ Ｐ阻害剤の分野で正しい構造/活性の関係が、この発明が関与する疑似ペプチド 又はペプチド様ＭＭＰ阻害剤の分野において正しいことが支持されていることは 明らかでない。 発明の詳細な説明 本発明は一般式Ｉの化合物 ［式中、 Ｘは-Ｃ〇2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり； Ｒ1は水素；(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；フェニル；置換フェ ニル；フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；置換フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；ヘテロサ イクリル；置換ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；置換 ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；基ＢＳＯnＡ-〔式中、nは0、1又は2であ り、Ｂは水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイク リル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、Ａは(Ｃ1-Ｃ6 )アルキル〕；アミノ；保護されたアミノ；アシルアミノ；ＯＨ；ＳＨ；(Ｃ1- Ｃ6)アルコキシ；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；(Ｃ1 -Ｃ6)アルキルチオ；アリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル； ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はカルボキシ( Ｃ1-Ｃ6)アルキル〔これらの中で、アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト又はカル ボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化されてもよい 〕；カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カ ルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ又はカルボキシ-低級アルカノイルアミ ノにより置換された低級アルキルであり； Ｒ2は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェ ニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロアルキル( Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり、そのいず れか1つは、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、- Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロ及びシアノ(-ＣＮ)から選択される1以上の置換基に より任意に置換されていてもよい； Ｒ3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然の又は非天然のαアミ ノ酸の特徴的な基であり； Ｒ4は、ベンゼン環又は5-、6-、7-員の複素環式環に任意に縮合されていても よいフェニル又は5-又は6-員のヘテロアリール環であり、式中いずれかの環の窒 素原子がＮ-オキシドとして酸化されていてもよく、それらの環のいずれかは任 意に： (a)水酸基、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ1- Ｃ6)アルキル-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アル キル、-ＣＯＮ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2、-ＣＨＯ、-ＣＨ2ＯＨ、-(Ｃ1-Ｃ4)パーフ ルオロアルキル、-Ｏ（Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1- Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキル、-Ｎ（(Ｃ1-Ｃ6)アルキル）2及び-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから個々 に選択される1以上の置換基、又は (b)ハロゲン、水酸基、アミノ、カルボキシル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキ ル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから 選ばれた1以上の置換基で任意に置換されてもよい(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6 )アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シク ロアルケニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチル から選択される基； によって置換されていてもよい； Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である；］ 又はその塩、水和物又は溶媒化物を供する。 ここで用いられる用語“(Ｃ1-Ｃ6)アルキル”又は“低級アルキル”は、1〜6 個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル部分を意味し、例えばメチル、 エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブ チル、ペンチル及びヘキシルを含む。 用語“(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル”は、2〜6個の炭素原子を有し、適用可能な場合 にＥ又はＺ立体化学のいずれかに1つの二重結合をさらに有する直鎖又は分岐鎖 のアルケニル部分を意味する。この用語は例えばビニル、1-プロペニル、1-及び 2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。 用語“シクロアルキル”は、3〜8個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味 し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル 、シクロブチル及びシクロプロピルを含む。 用語“シクロアルケニル”は、3〜8個の炭素原子を有する不飽和脂環式部分を 意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シク ロペンテニル、シクロブテニル及びシクロプロペニルを含む。5〜8個の炭素原子 のシクロアルケニル環の場合は、環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。 限定されていない用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロサイクリック”は、 （i）Ｓ、Ｎ及びＯから選択された1以上のヘテロ原子を含み、かつベンゼン環に 任意に縮合される5〜7員の複素環式環であり、例えばピロリル、フリル、チエニ ル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、 ピリジニル、ピロリジニル、 ピリミジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリ ル、マレイミド、サクシニミド、フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1, 2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル及び3 ,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル又は（ii）ナフタタルイミ ド（例えば1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2Ｈ-ベンズ［f］イソインドール-2-イル ）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2Ｈ-ベンズ［f］イソインドール-2-イル、1,3-ジヒ ドロ-1,3-ジオキソ-2Ｈ-ピロロ［3,4-b］キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3 -ジオキソ-1Ｈ-ベンズ［d.e］イソキノリン-2-イル基を意味する。 用語“5-又は6-員の複素環式環”は、環中に5又は6個の原子を有するような環 を意味し、ここでヘテロ原子は1以上の窒素、酸素又は硫黄原子であってもよく 、窒素、酸素又は硫黄単独、又は2個の窒素原子、1個の窒素及び1個の酸素原子 、1個の窒素及び1個の硫黄原子、2個の窒素原子及び1個の酸素原子、2個の窒素 原子及び1個の硫黄を含む複素環を包含する。 “ヘテロアリール”は、1以上のヘテロ原子を含む5〜7員の置換又は非置換の 芳香族複素環を意味する。そのような環の例として、チエニル、フリル、ピロリ ル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル 、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。 この明細書で特に断わりがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語 “置換”は、そのそれぞれが独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ、メル カプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、アミノ、ハロ（フ ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む）、トリフルオロメチル、ニトロ、- ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2又は-ＣＯＮＨＲA（式中、ＲAは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基又は 天然α-アミノ酸の残基である）である4つまでの置換基で置換されることを意味 する。 用語“天然α-アミノ酸の特徴的な側鎖”は、以下のアミノ酸：グリシン、ア ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリ プトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グ ルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸 中の-ＣＨ(ＮＨ2)(ＣＯＯＨ)部分に結合した特徴的な側鎖を意味する。 官能置換基、例えばそれらの特徴的な側鎖中にアミノ、カルボキシル、ヒドロ キシ、メルカプト、グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基を含む天然α- アミノ酸は、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトフ ァン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン及びシステインを含む。本発 明の化合物中のＲ3がそれら側鎖の1つである時、官能置換基は任意に保護されて いてもよい。 天然α-アミノ酸の側鎖中の官能置換基に関して用いた用語“保護される”は 、そのような置換基が実質的に非官能的な誘導体を意味する。この明細書におい て、保護されたアミノ基はアミド及びアシルアミノ、保護されたヒドロキシ又は メルカプト基はエーテル及びチオエーテル、保護されたカルボキシル基はエステ ルを含み、イミダゾリル、インドリル又はグアニジル基はt-ブトキシカルボニル 誘導体として保護されていてもよい。これらは当該分野で公知である多くの保護 誘導体の例にすぎず、他のものも当業者に知られるところである。 本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ク エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びマレイン酸塩を含む 。塩は、また塩基と形成してもよく、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ ム及びカルシウム塩がある。 本発明による化合物には、不斉炭素原子が存在するために、幾つかのキラル中 心がある。幾つかの不斉炭素原子の存在は、各キラル中心にＲ又はＳ立体化学を 有する多くのジアステレオ異性体を生じる。この明細書で一般式（Ｉ）及び（特 に特定しない限り）全ての他の式は、全てこのような立体異性体及びその混合物 （例えばラセミ混合物）を含むものと解されるべきである。 本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 -Ｓ、 Ｒ2基を有するＣ原子 -Ｒ、 Ｒ3基を有するＣ原子 -Ｓ、 ただし、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。 前に述べたように、本発明の化合物は主に基Ｒ4の同一性によって上記記載の 先行技術の特許公報に開示されている化合物と区別される。よって、基Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ5は、上記記載の先行技術の特許公報のいずれかに開示されている化 合物の対応する位置に開示されている基のいずれかであってもよい。上述の通則 を制限することなく、次の群の置換基Ｒ3は、先行技術の化合物の対応する位置 において開示されており、したがって本発明の化合物における使用に適当なＲ3 基である： (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジ ル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシベンジル又はニベンジルオキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基； 及び 天然α-アミノ酸の特徴的な基、ここでいずれかの官能基が保護されていても よく、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、存在するいずれかのカ ルボキシル基がアミド化されていてもよい；及び 基-［Ａlk］nＲ6〔Ａlkは、1以上の-Ｏ-又は-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ7)-基［Ｒ7は 水素原子又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基］が任意に介在される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は (Ｃ2-Ｃ6)アルケニル基であり、nは0又は1であり、Ｒ6は任意に置換されたシク ロアルキル又はシクロアルケニル基である〕；及び 式-ＯＣＨ2ＣＯＲ8の基によってフェニル環中に置換されたベンジル基（Ｒ8は 水酸基、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1- Ｃ6)アルキルアミノ、ジ（(Ｃ1-Ｃ6)アルキル）アミノ、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アル キルアミノ、アミノ酸又はその酸ハライド、エステル、アミド誘導体の残基、ア ミド結合を介して結合している該残基、アミノ酸はグリシン、α又はβアラニン 、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ ァン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミ ン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選 択される〕；及び 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、シアノ、(Ｃ1 -Ｃ6)アルカノイル、トリフルオロメチル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、 ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アル キルアミノ、メルカプト、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニルメチルでモノ -又はジ-置換されるか又は置換されないヘテロサイクリック(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 基； 基-ＣＲaＲbＲcでもよいＲ3： 式中、Ｒa、Ｒb及びＲcのそれぞれが、個々に水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2 -Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ8 )シクロアルキル、但しＲa、Ｒb及びＲcが全て水素ではない；又は Ｒcが水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル 、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルであり、それらが結 合する炭素原子と共にＲa及びＲbが、3〜8員のシクロアルキル又は5-、6-員の複 素環式環であるか；又は それらが結合する炭素原子と共にＲa、Ｒb及びＲcが、3員環（例えばアダマン チル）を形成するか；又は Ｒa及びＲbが、それぞれ個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、( Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はＲcが水素以外の以下で定 義される基又はそれらが結合する炭素原子と共にＲa及びＲbが、3〜8員のシクロ アルキル又は3〜8員の複素環式環を形成し、かつＲcが水素、-ＯＨ、-ＳＨ、ハ ロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、-Ｃ Ｏ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、- Ｏ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ Ｏ2（Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル 、-ＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル又は基-Ｑ-Ｗ［式中、Ｑは1つの結合又は-Ｏ-、- Ｓ-、-ＳＯ-又は-ＳＯ2-を示し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、（Ｃ3-Ｃ8) シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニ ル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール アルキル基であり、基Ｗは水酸基、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6 )アルキル、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6ア ルキル)2、-ＣＨＯ、-ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、-Ｏ（Ｃ1- Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1- Ｃ6)アルキル、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)アル キル)2、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニ ル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケ ニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によって任意 に置換されてもよい］。 本発明の化合物における基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5に関してより具体的に は： 特定のＲ1基の例は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、チエニ ルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル、チエニルスルホニルメチ ル及びフタルイミドメチルを含む。現在好ましいのは、Ｒ1が水素、水酸基、ア リル又はフタルイミドメチルである化合物である。 特定のＲ2基の例は、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプ チル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプ ロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフ ェニルプロピル、フェニルブチル、プロピルオキシメチル及びプロピルスルファ ニルを含む。現在好ましいのは、Ｒ2がイソブチル、n-ヘプチル又はフェニルプ ロピルである化合物である。 特定のＲ3基の例は、ベンジル、イソブチル又はt-ブチル、1-ベンジルチオ-1- メチルエチル及び1-メルカプト-1-メチルエチルを含む。現在好ましいのは、Ｒ3 がt-ブチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである化合物である。 Ｒ4基の例は、任意に置換されたフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、 ピロリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾ リル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニルＮ-オキシド、ピペラジニル、 インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラジニル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ジチアニル、ベンゾ［b］チエニル、イソキサゾリル又は キノリニルを含む。特定のＲ4基の例は、フェニル、2-メトキシフェニル、3-メ トキシフェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-フルオロフ ェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロ ロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル 、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル 、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル 、4-メチルフェニル、3,4-ジメチル、2-t-ブチルフェニル、3-t-ブチルフェニル 、4-t-ブチルフェニル、4-t-ブチル-2,6-ジメチルフェニル、2-ニトロフェニル 、3- ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4- シアノフェニル、2-アセチルフェニル、3-アセチルフェニル、4-アセチルフェニ ル、2-メチルスルホニルフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスル ホニルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニ ル、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、2-ア ミノフェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、2-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ フェニル、3-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル 、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-ナ フチル、フラン-2-イル、チェン-2-イル、ピロール-2-イル、テトラヒドロフラ ン-2-イル、イミダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、4-エトキシカルボニル メチルチアゾール-2-イル、4-フェニルチアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾ ール-2-イル、5-ブロモチアゾール-2-イル、4-tert-ブチルチアゾール-2-イル、 ベンゾチアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4- オキサジアゾール-5-イル、3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4 -オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジア ゾール-5-イル、3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾ ール-2-イル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリ ジン-3-イル、ピリジン-4-イル；ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジ ン-4-イルのＮ-オキシド；ピペラジン-1-イル、インドール-2-イル、ベンズイミ ダゾール-2-イル、ベンゾトリアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、1,2-ピリダ ジン-3-イル、1,3-ピリミジン-5-イル、1,3-ジチアン-2-イル、ベンゾ［b］チェ ン-2-イル、イソキサゾール-5-イル、キノリン-3-イルを含む。一般に Ｒ4がチアゾリル又は置換チアゾリル基である化合物がＴＮＦの放出阻害におけ るそれらの活性に好ましい。現在好ましいのは、Ｒ4がフェニル、3-メトキシフ ェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びチアゾール-2-イル、4,5-ジメ チルチアゾール-2-イル、5-ブロモチアゾール-2-イル、4-エトキシカルボニルメ チルチアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル又は4-tert-ブ チルチアゾール-2-イルである化合物である。現在特に好ましいのは、Ｒ4が3-メ トキシフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、チアゾール-2-イル、4- エトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール -2-イル及び4-tert-ブチルチアゾール-2-イルである化合物である。 特定のＲ5基の例は、水素、メチル及びエチルを含む。現在好ましいのは、Ｒ5 が水素である化合物である。 経口投与時の高度な内的活性及び良好な生体利用の組み合わせのために現在好 ましい本発明の化合物は： 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル )-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル )-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルカルバモイ ル）-プロピルカルバモイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（3-メトキシフェニル）カルバモイル-プロピルカル バモイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2.2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-3-イルカルバモイル-プロピルカル バモイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、及び 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル )-5-メチル-2Ｓ-フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸、 及びその塩、溶媒化物又は水和物である。 ＴＮＦ放出阻害における活性に現在好ましい本発明の化合物は： 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロピルカル バモイル)-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、及び 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-エトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イルカ ルバモイル）-プロピルカルバモイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロ キサム酸、 及びその塩、溶媒化物又は水和物である。 さらに本発明の特徴的な化合物は： 5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカルバモイル ）-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-5- メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ -ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-（3-メチル-1Ｓ-ナフト-2-イルカルバモイル-ブチ ルカルバモイル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-（3-メチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニル）カルバモイル- ブチルカルバモイル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニル）カルバモ イル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニル）カルバモイル-プロピルカル バモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-4-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-ヒドロキシフェニル）カルバモイル-プロピルカ ルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2-ベンジルチオ-2-メチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）プロ ピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ -ヒドロキシ-5-フェニルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イルカルバモイル）- プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロ ピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2.2-ジメチル-1Ｓ-（4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイ ル）-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-tert-ブチルチアジアゾール-2-イルカルバモイ ル）-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-5- メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2-ベンジルチオ-2-メチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロ ピルカルバモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-3-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-ヒドロキシフェニルカルバモイル）-プロピルカ ルバモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（3-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-4-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-チエン-2-イルスルファニルメチル-ヘキサノヒドロキ サム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-チエン-2-イルスルファニルメチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-チエン-2-イルスルフィニルメチル-ヘキサノヒドロキ サム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルフィニルメチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ -ヒドロキシ-5-フェニルヘキサン酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（Ｎ-オキシ-ピリジン-2-イル）カルバモイル-プロ ピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 及びその塩、溶媒化物又は水和物である。 Ｘがヒドロキサム酸基-ＣＯＮＨＯＨである本発明による化合物は、Ｘがカル ボン酸基-ＣＯＯＨである本発明の対応する化合物又は対応する保護されたヒド ロキサム酸誘導体から製造されてもよい。本発明の別の観点をなすその方法は： (a)一般式（II） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキ シルアミン、Ｎ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であ るＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよう な反応から保護され得る以外は一般式（Ｉ）と同意義である］の酸又はその活性 誘導体をヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン又はＮ,Ｏ-二保護ヒ ドロキシルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分及 びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保 護基を除去するか；又は (b) 式(IIb) ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ14はアミノ 保護基及びＲ15は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護 することからなる。 方法(a)のためペンタフルオロフェニル、ピドロキシサクシニル又はヒドロキ シベンゾトリアゾリル エステルのような活性誘導体への (II)の変換は、脱水剤、例えばジシクロヘキンル ジカルボジイミド（ＤＣＣ） 、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピル-Ｎ′-エチル カルボジイミド（ＥＤＣ）又は 2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の存在下 、適当なアルコールどの反応によってなし得る。 上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている 。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル 基により、あるいはフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基 は、t-ブチル又はベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテル又はアセ テートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護される。カルボキ シ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルとし てしばしば保護される。 上記の方法(a)で用いるＯ-保護ヒドロキシルアミンの例は、Ｏ-ベンジルヒド ロキシルアミン、Ｏ-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ-トリメチルシ リルヒドロキシルアミン及びＯ-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを 含む。 上記の方法(a)で用いるＯ,Ｎ-二保護ヒドロキシルアミンの例は、Ｎ,Ｏ-ビス （ベンジル）ヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-ビス（4-メトキシベンジル）ヒドロキ シルアミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-tert-ブチルジメチルシリルヒド ロキシルアミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-テトラヒドロピラニルヒドロ キシルアミン及びＮ,Ｏ-ビス（tert-ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン を含む。 方法(b)に適当な保護基Ｒ14及びＲ15は、ベンジル及び置換ベンジル （例えば4-メトキシベンジル）である。そのような保護基は水素化分解により除 去されるが、4-メトキシベンジル基は酸加水分解により除去できる。 化合物（Ｉ）のＲ1が水素である特定の場合の方法(a)において、特に有用な技 術はヒドロキシルアミンと式(IIa) ［式中、基Ｒ12及びＲ13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、ア ルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい］のジオキサロンとの反応で ある。ジオキサロン環はヒドロキシルアミンとの反応で開環され、式（Ｉ）の所 望のヒドロキサム酸誘導体を得る。 Ｘがカルボン酸基-ＣＯＯＨである本発明による化合物は、式(III)の酸又は その活性誘導体を式(IV)のアミン ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、カップリング反応と潜在的に反応性で あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよ うな反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義であり、かつＲ11はヒドロ キシ保護基を示す］ とカップリングさせ、次いで保護基Ｒ11及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からい ずれかの保護基を除去することからなる方法により製造されてもよい。 式(IIb)の化合物は、式(IIIa)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、カップリング反応と潜在的に反応性で あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよ うな反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ14はアミノ保護 基であり、かつＲ15は上記の式(IIb)と関連して言及される水酸基保護基である ］と反応させ、次いでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からいずれかの保護基を除去 することからなる方法により製造されてもよい。 酸(III)及び(IIIa)の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニル エステルのよ うな活性化エステル、塩化物のような酸無水物及び酸ハライドを含む。適当なヒ ドロキシ保護基Ｒ11は、当該分野で公知の保護基から選択され得る。 式(IV)のアミン中間体は、公知の化合物であるか又は標準的な方法を用い、及 びここでの特定の予備実施例での類似の方法により公知のアミノ酸原料物質から 製造することができる。 化合物(III)又は(IIIa)におけるＲ1がである特定の場合において、ヒドロキシ は化合物(III)又は(IIIa)及び(IV)のカップリングの間に保護してもよい。化合 物(III)においてＲ1がヒドロキシである場合に、特に有用な技術は式（Ｖ）のジ オキサロンとして2つのヒドロキシ基の同時の保護であろう： ［式中、基Ｒ12及びＲ13は、ジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素 、アルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい］ 上記記載のように、式（Ｉ）の化合物はＭＭＰsの阻害剤として活性であるの でヒト又は家畜用医薬に有用であり、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出 阻害能力においてさらに利点がある。 したがって、別の観点によればこの発明は： (i)哺乳類、特にヒトにおいてＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理法（治療又は予防を意味）であって、上記の式（Ｉ）に関して定義 される化合物又は医薬的に受容なその塩の有効量を投与することからなる方法； 及び (ii)ヒト又は家畜用医薬、特にＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理（治療又は予防を意味）において用いられる式（Ｉ）に関して定義 される化合物：及び (iii)ＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治療 又は予防を意味）用薬剤の製造における、式（Ｉ）に関して定義される化合物の 使用に関する。 ＭＭＰsにより媒介される疾患又は症状は、骨吸収、炎症及び壊死性炎症疾患 、皮膚科学的症状、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤及び脈管形成依 存性疾患のような組織損傷の関与するもの、特に慢性関節リューマチ、変形性関 節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤 、血管新生性緑内障、多発性硬化症及び乾癬を含む。ＴＮＦにより媒介される疾 患又は症状は、炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性相反応、悪 液質および食欲不振、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応及び自己免疫 疾患を含む。 本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤 又は担体からなる医薬又は獣医用組成物を提供するものである。組成物が経口投 与に適応されることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物と医薬学的又は獣医学的に 受容な賦形剤又は担体とからなる医薬又は獣医用組成物は、本発明のこの点に含 まれるものである。 一般式（Ｉ）の1以上の化合物は、組成物中に1以上の賦形剤又は担体と存在し てもよい。 本発明に関わる化合物は、それらの薬物動態的特性と矛盾しないいずれかの経 路による投与用に製造してもよい。経口投与しうる組成物は、錠剤、カプセル剤 、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用、ある いは無菌非経口用溶液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用 の錠剤及びカプセル剤は、単位服用提供形態であり、結合剤のような従来の賦形 剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又は ポリ ビニルピロリドン：充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カル シウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシ ウム、タルク、ポリエチレン グリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばバレイシ ョ澱粉又はラウリル硫酸ナトリウムのような受容な湿潤剤などを含んでもよい。 綻剤は、通常の製薬の実際で周知の方法で被覆してもよい。経口液体製剤は、例 えば水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態をと ってもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再形成するよう乾燥製品として 提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えばソ ルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添 化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴ ム；非水性賦形剤（食用脂を含んでもよい）、例えばアーモンド油、分画ココヤ シ油、またグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのような油 性エステル；保存剤、例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソ ルビン酸、及び所望により従来の着香剤又は着色剤を含んでもよい。 経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約1〜250mg、好ましくは約25 〜250mg含有できる。哺乳動物に対する一日分の適切な服用量は、服用対象の症 状により大きく異なる。しかしながら、一般式（Ｉ）の化合物の服用は、約0.1 〜300mg/kg体重、特に約1〜100mg/kg体重が好適であろう。 皮膚に局所的に適用する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態 をとってもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、当該 分野において周知の通常製剤であり、例えば英 国薬局方のような製薬学の標準的な教則本に記載されている。 眼に局所的に適用する場合は、医薬は適切な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液 又は懸濁剤の形態をとってもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は エデア酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル第2水銀又は硝酸フェニル 第2水銀、ベンザルコニウム クロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤 及び防菌剤ならびにハイプロメロースのような粘稠剤を含む保存剤を包含しても よい。 局所投与の場合の服用量は、もちろん治療面積の大きさにより異なる。眼の場 合は、各1回につき医薬10〜100mgが代表的である。 活性成分はまた無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤及 び濃度により、医薬を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻酔 剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用であ る。 慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への 関節内注射により医薬を投与することができる。70kgの哺乳動物の一日分の服用 量は、10mg〜1gであってもよい。 以下の実施例は、本発明の具体性を例証している： 実施例に用いるアミノ酸は、市場で入手するか又は文献の方法で製造した。 以下の略語を使用している： ＤＩＰＥ ジイソプロピル エーテル ＤＭＦ Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ＨＯＢt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＤＡ リチウム ジイソプロピルアミド ｍＣＰＢＡ ｍ-クロロパー安息香酸 ＮＭＭ Ｎ-メチルモルホリン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＥＤＣ Ｎ-エチル-Ｎ′-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 1Ｈ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、ブルカーＡＣ 250Ｅ分光計を用い、250.1及 び62.9ＭＨzでおのおの記録した。元素微量分析は、ＣＨＮ分析社（英国、ＬＥ8 2ＰＪ、レイセスター、サウスウィグストン、カウンテストーペ ロード、アル ファ ハウス）又はＭedac社（ＵＢ8 3ＰＨ、ミドルセックス、ユックスブリッ ジ、ブルネル大学、化学部）で行われた。 実施例１ 5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカルバモイル） -ヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ Ｎ-(4-メチルペンタノイル)-4Ｓ-フェニルメチル-オキサゾリジン-2-オン 磁気撹拌機を備えた乾燥している500mlのフラスコに4S-フェニルメチル-オキ サゾリジン-2-オン(17.72g、100mmol)を満たし、ゴム栓で閉め、窒素を流した。 無水ＴＨＦ（300ml）をカニューレを通して加え、得た溶液をアセトン/ドライア イス浴中で-78℃に冷却した。ヘキサン（68.4ml、101mmol）中の1.47Ｍ n-ブチ ルリチウム溶液をカニューレに通して、乾燥し、ゴム栓で止めた100mlの滴下ロ ートに移した。これを10分間でＴＨＦ溶液に滴加した。 n-ブチルリチウムの添加終了後、4-メチル吉草酸塩化物（14.80g、110mmol） をシリンジで一度に加えた。得た溶液は-78℃で30分間撹拌し、次いで30分間で 室温に温めた。過剰な酸塩化物は、塩化アンモニウム溶液（60ml）の添加により 急冷し、溶媒の成分を減圧下で除去した。得たスラリーは、ジクロロメタン（2 ×80ml）で抽出した。合せた有機抽出物は1Ｍ水酸化ナトリウム（75ml）、ブラ イン（75ml）で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、ろ過した。溶媒は除去 し、生じた黄色油状物（29.20g、残余溶媒を含む）を直接工程Ｂに用いた。 工程Ｂ Ｎ-(4-（tert-ブチル）-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-ジオイル)-4Ｓ-フェニルメ チル-オキサゾリジン-2-オン Ｎ-(4-メチルペンタノイル)-4Ｓ-フェニルメチル-オキサゾリジン-2- オン（20g、72.6mmol）を乾燥している1リットルの3ツ頚フラスコに入れ、乾燥 ＴＨＦ（400ml）を加えた。混合物をアルゴン流下におき、-78℃に冷却した（ド ライアイス/アセトン）。ビス（トリメチル）シリルアミド ナトリウム（ＴＨ Ｆ中1Ｍ溶液、72.6ml、72.6mmol）を滴下ロートを通して滴加した。20分撹拌後 、ブロモ酢酸tert-ブチル（21.02g、15.8ml、109mmol）を1分間にわたって滴加 し、橙色溶液を得た。混合物は-78℃に保持し、（混合物が桃色に変化してから ）2時間で-50℃に温めた。次いで、反応を-50℃でエーテル（50ml）中の酢酸（1 0.90g、10.4ml、182mmol）を加えで急冷し、溶液を無色にした。溶媒は減圧下で 除去し、得たスラリーを酢酸エチル及びブラインに分画した。酢酸エチル層はブ ラインで1回洗浄し、もとのブライン層は酢酸エチルで逆抽出した。合せた有機 層は乾燥させ、溶媒を除去し、生じた黄色油状物を一晩冷却して結晶化させ、表 題化合物を結晶固体（21.36g、76％）として得た。 工程Ｃ 2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル エステル Ｎ-(4-（tert-ブチル）-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-ジオイル)-4Ｓ-フェニル メチル-オキサゾリジン-2-オン（15.30g、39mmol）を撹拌棒を備えた1リットル のフラスコに入れ、それにＴＨＦ（600ml）及び水（150ml）の混合物を加えた。 溶液を撹拌し、0℃（アイス/アセトン浴）に冷却し、ついで60％過酸化水素溶液 （4.5ml、157mmol）をシ リンジを通して5分間で、次に水100ml中の水酸化リチウム（265g、63mmol）を加 えた。反応混合物は0℃で1時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ジクロロメタン中10％メ タノール）により、反応の終結（生成物はブロモクレゾール グリーン及び加熱 による染色でＴＬＣ上に黄色のスポットを生じた）が示された。反応混合物は亜 哨酸ナトリウム（10.88g、157mmol）で急冷し、最終的なpＨを12〜13にした。Ｔ ＨＦは真空除去し、水層はキラル補助体を回収するため、ジクロロメタン（3×2 00ml）で抽出した。有機抽出物は乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過させ、溶 媒は真空除去し、得た固体キラル補助体（7.05g、39mmol、100％）を酢酸エチル -ヘキサン（2：1）から再結晶させた。 水層を氷浴中で冷却し、2Ｍ塩酸でpＨ5-6に酸性化した。得た濁った溶液を酢酸 エチル（4×200ml）で抽出し、抽出中にpＨ5-6に再調整した。合せた有機抽出物 は硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過させ、溶媒は除去し、淡黄色油状物（8.21g、9 1％）として表題化合物を得た。 工程Ｄ Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-フェニルアミド Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-フェニルアラニン（4.95g、16.5mmol）を ジクロロメタン（70ml）に溶解させ、その溶液を0℃に冷却し、撹拌し、ペンタ フルオロフェノール（3.35g、18.2mmol）、次にＥＤＣ（3.49g、18.2mmol）を添 加した。混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌後、0℃に冷却し直した。アニリ ン（3.85g、41.4mmol） を滴加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶液を1Ｍ炭酸ナトリウムで2 回、1Ｍ塩酸で2回、さらに最終的にブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥させた。溶液をろ過、蒸発させ、酢酸エチル-ヘキサンから白色固体を 再結晶させた。 工程Ｅ Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-フェニルアミド Ｎα-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-フェニルアミド（2 .50g、6.68mmol）をエタノール（20ml）及びシクロヘキセン（5ml）に溶解させ 、10％パラジウム炭（250mg）を加えた。原料物質が検出されなくなってから（ ＴＬＣ分析により示される）混合物を1時間還流で加熱した。触媒はろ過で除去 し、溶媒は蒸発させて、残余エタノール（1.74g）が混入した表題化合物を得た 。 工程Ｆ 5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカルバモイル）- ヘキサン酸tert-ブチルエステル 工程Ｃに記載した方法により製造した2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-ter t-ブチルエステル（1.17g、5.11mmol）をＤＭＦ（30ml）に溶解させ、その溶液 を氷浴中で冷却した。ＨＯＢt（0.76g、5.62mmol）及びＥＤＣ（1.07g、5.62mmo l）を加え、反応混合物を0℃で90分、次いで室温で30分撹拌した。混合物は0℃ に冷却し直し、L-フェニルアラニン-Ｎ-フェニルアミド（1.60g、6.65mmol）を 加え、反応混合物 を一晩撹拌して室温に温めた。ＴＬＣ分析によりカルボン酸前駆体が全て消費さ れたことが示された。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル中で採取し、さ らに連続的に水、1Ｍ炭酸ナトリウム、1Ｍ塩酸及びブラインで洗浄した。有機相 を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、蒸発させてオフホワイトの固体を得た 。酢酸エチル-ヘキサンからの再結晶により表題化合物（1.23g、53％）を得た。 工程Ｇ 5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカルバモイル）- ヘキサン酸 5-メチル-3Ｒ-（２-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカルバモイル ）-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（1.22g、2.70mmol）をジクロロメタン（7.5 ml）及びＴＦＡ（7.5ml）に溶解させ、溶液を4℃で一晩放置した。溶媒は真空除 去し、残留物は酢酸エチルに溶解させ、水で2回洗浄して残余ＴＦＡを除去した 。有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、蒸発させて泡状物（1.07g、 残余溶媒を含む）を得た。 工程Ｈ Ｏ-ベンジル-5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカ ルバモイル）-ヘキサノヒドロキサム酸塩 5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカルバモイル ）-ヘキサン酸（1.00g、2.52mmol）をＤＭＦ（5ml）に溶解させ、氷浴中で0℃に 冷却した。ＨＯＢt（0.41g、3.03mmol）、ＥＤＣ（0.58g、3.03mmol）及びＮＭ Ｍを加え、混合物を0℃で1時間、次いで室温でさらに2時間撹拌した。反応物を0 ℃に冷却し直し、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン（0.47g、3.78mml）を添加し 、次に一晩の撹拌で室温に温めた。溶媒を真空除去して得た油状物をジエチルエ ーテル及び水での撹拌で結晶化させた。酢酸エチルでのトリチュレートにより必 要な生成物（0.63g、50％）を得、それをさらなる精製をせずに工程Ｉで用いた 。 工程Ｉ 5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカルバモイル）- ヘキサノヒドロキサム酸 90分間、水素ガスをＯ-ベンジル-5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカ ルバモイル-エチルカルバモイル）-ヘキサノヒドロキサム酸塩（0.62g、1.23mmo l）のスラリー及びエタノール（30ml）中の10％パラジウム炭（0.12g）に通して 吹き込んだ。その時点で、原料物質は残存しなかった（ＴＬＣ分析で示される） 。触媒はろ過で除去し、 ろ液は蒸発させて白色固体を得た。エタノール-酢酸エチルからの再結晶により 表題化合物（0.37g、73％）を得た。 以下のさらなる化合物を実施例1の方法により製造した： 実施例２ 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-5-メチ ル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例３ ３Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例４ 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒ ドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブテニル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル 2Ｓ-ヒドロキシブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル（50g、230mmol）を 乾燥ＴＨＦ（500ml）中の［Ｎ,Ｎ-ジイソピロプルアミン（80ml、570mmol）及び 10Ｍ n-ブチルリチウム（48.1ml、481mmol）からの］ＬＤＡ溶液に、温度を-70 ℃に維持して加えた。添加を終えてから、-15℃に温めて反応させ、8時間撹拌し た。反応混合物は-70℃に冷却し直し、温度が-65℃を超えないようにヨウ化メタ リル（46g、252mmol）をゆっくり加えた。混合物を-40℃に温め、18時間撹拌し た後、クエン酸とともに-15℃にした。有機相を分離し、10％炭酸水素ナトリウ ム溶液（500ml）及びブライン（300ml）で洗浄し、次いで乾燥（無水硫酸マグネ シウム）させた。溶液をろ過、真空濃縮して得た褐色油状物（64g）をカラムク ロマトグラフィー（シリカゲル、１kg、ヘキサン中20〜35％ジエチルエーテルの 溶出勾配）で精製した。所望の生成物を無色油状物（30.9g、49％）として単離 し、ＮＭＲでジアステレオ異性体の17：1混合物であることがわかった。 工程Ｂ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル 2 Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブテニル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル（7. 14g、26.2mmol）をエタノール（80ml）に溶解し、水素気流下で10％パラジウム 炭触媒（1.0g）を加えて一晩撹拌した。触媒はろ過で除去し、ろ液は蒸発乾固さ せで生成物を透明な油状物 （7.03g、98％）として得た。 工程Ｃ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピル エステル （7.0g、25.6mmol）をジオキサン（15ml）及び水（15ml）に溶解させ、水（22ml ）中の水酸化カリウム溶液（4.29g）を加え、混合物を一晩90℃で加熱した。溶 液を冷却し、次いでイオン交換樹脂（Ｄowex 50Ｘ4-400、200ml）に通し、蒸発 させて表題化合物（4.82g、99％）を得た。 工程Ｄ 2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチルペンタン 酸 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸（5.19g、27.3mmol）を2,2- ジメトキシプロパン（150ml）及びＤＭＦ（40ml）に溶解させ、p-トルエン ス ルホン酸の触媒量存在下で30℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して溶媒の混入した 表題化合物（6.87g、粗製）を得た。 工程Ｅ 2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチルペンタン 酸ペンタフルオロフェニル エステル 2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチル ペンタン酸（558mg、2.4mmol）をジクロロメタン（10ml）中で採取し、0℃に冷 却後、ペンタフルオロフェノール（670mg、3.6mmol）及びＥＤＣ(560mg、2.9mmo l)を添加した。0℃で2時間撹拌して反応させ、次いでその溶液を1Ｍ炭酸ナトリ ウム（50ml）及びブライン（20ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウ ム）、ろ過、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロ メタン）で精製、活性化エステル（552mg、58％）を得た。 工程Ｆ Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-フェニルアミド 表題化合物は実施例1（工程Ｄ及びＥ）に記載と類似の方法によりＮ-ベンジル オキシカルボニル-Ｌ-tert-ロイシンから製造した。 工程Ｇ Ｎ2-［2Ｒ-(2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチルペ ンタノイル］-Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-フェニルアミド2Ｒ-(2,2-ジメチル-4-オキ ソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチルペンタン酸ペンタフルオロフェニル エステル（1.72g、5.77mmol）及びＬ-tert-ロイシン-Ｎ-フェニルアミド（1.2 5g、6.06mmol）をＤＭＦ（150ml）中に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した 。溶媒を除去して得た油状物をジエチルエーテル中に溶解させ、その溶液を1Ｍ 炭酸ナトリウム次いでブラインで2回洗浄した。有機相を乾燥（無水硫酸マグネ シム）、ろ過、蒸発させて油状物を得た。酢酸エチル-ヘキサンからの結晶化に より、所望の生成物を白色固体（1.55g、64％）として得た。 工程Ｈ 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル)-2Ｓ-ヒ ドロキシ-5-メチル-1-ヘキサノヒドロキサム酸 メタノール（100ml）中のヒドロキシルアミン ハイドロクロライド溶液（0.9 3g、13.36mmol）にメトキシドナトリウム（0.72g、13.36mmol）を加え、沈殿し ていた固体をろ過で除去してから2時間その混合物を室温で撹拌した。ろ液を氷 浴中で冷却後、Ｎ2-［2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イ ル）-4-メチルペンタノイル］-Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-フェニルアミド（1.40g、3 .34mmol）を一度に添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温まで温め 、一晩撹拌した。溶媒は減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ 酸洗浄シリカ、ジクロロメタン中5％メタノール）、次いで酢酸エチル-ヘキサン からの結晶化により精製した。収量： 以下のさらなる化合物はを実施例4の方法により製造した： 実施例５ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-（3-メチル-1Ｓ-ナフト-2-イルカルバモイル-ブチルカルバ モイル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 オフ-ホワイト色結晶固体 実施例６ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-（3-メチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニル）カルバモイル-ブ チルカルバモイル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 白色粉末 実施例７ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニル）カルバモイ ル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例８ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例９ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニル）カルバモイル-プロピルカルバ モイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 淡褐色固体 実施例１０ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-4-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例１１ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-3-イルカルバモイル-プロピルカルバ モイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例１２ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-ヒドロキシフェニル）カルバモイル-プロピルカル バモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 白色固体 実施例１３ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（3-メトキシフェニル）カルバモイル-プロピルカルバ モイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例１４ 3Ｒ−（2-ベンジルチオ-2-メチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）プロピ ルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサ ム酸 実施例１５ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例１６ 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル)-2Ｓ-ヒ ドロキシ-5-フェニルヘキサノヒドロキサム酸 実施例１７ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イルカルバモイ ル）-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム 酸 実施例１８ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-エトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イルカル バモイル）-プロピル-カルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロ キサム酸 実施例１９ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（5-ブロモ-チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロピ ルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例２０ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-(4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロ ピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例２１ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルカルバモイ ル）-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム 酸 実施例２２ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-tert-ブチルチアジアゾール-2-イルカルバモイル ）-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例２３ Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル） -5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ 3Ｒ,Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル エステル（1 ：9、ＲＳ：ＲＲ） 乾燥ＴＨＦ（100ml）中の2Ｒ-イソブチル-1,4-二酸-4-tert-ブチル エステル （5g、21.7mmol）の撹拌溶液に、-78℃のアルゴン気流下で1.5Ｍ ＬＤＡ（31.8m l、47.7mmol）をカニューレを通して滴加した。-78℃で1時間溶液を撹拌した後 、アリルブロミド（2.44ml、28.2mmol）をシリンジで滴加した。得た溶液を2時間 で室温に温めた。メタノール（10ml）を加え、溶液を室温で撹拌した。30分後に 反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物はジクロロメタン（100ml）中で採取し 、1Ｍ塩酸（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄した。ジクロロメタン層は無 水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒は減圧下で除去して表題化合物を金色 油状物（5.6g、97％）（1：9、ＲＳ：ＲＲ）として得た。 工程Ｂ 3Ｒ,Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-1,4-二酸-4-tert-ブチル エステル（3：１ Ｒ Ｓ：ＲＲ） (i)乾燥ＴＨＦ（100ml）中の3Ｒ,Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-1,4-二酸-4-tert- ブチル エステル（1：9、ＲＳ：ＲＲ）（5.11g、18.9mmol）の撹拌溶液に、-78 ℃のアルゴン下で1.5Ｍ ＬＤＡ（27.7ml、 41.6mmol）をカニューレを通して添加 した。反応混合物を2時間室温に温め、次いで-78℃に冷却し直し、メタノール（ 8ml）をシリンジで加えた。さらに2時間室温に温めて反応させた。溶媒は減圧下 で除去した。残留物はジクロロメタン（150ml）中で採取し、1Ｍ塩酸（150ml） 及びブライン（150ml）で洗浄した。ジクロロメタン層は無水硫酸マグネシウム で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（3：2、ＲＳ：ＲＲ）を褐 色油状物（4.7g、92％）として得た。 (ii)反応混合物を室温に温める代わりにＬＤＡ添加後の反応温度を-78℃で用い ること以外は、実施例２３Ｂ(i)に記載したエピマー化の手法を利用して、褐色 油状物と同様の主要なジアステレオ異性体として表題化合物（4.6g、98％）（3 ：1、ＲＳ−ＲＲ）を得た。 工程Ｃ 3Ｒ,Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-1,4-二酸-1-ペンタフルオロフェニル-4-tert-ブ チル ジエステル（3：1、ＲＳ：ＲＲ） ジクロロメタン（50ml）中の3Ｒ,Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-1,4-二酸-4-tert -ブチル ジエステル（4.60g、17.2mmol）（3：1、ＲＳ：ＲＲ）の撹拌溶液に ペンタフルオロフェノール（6.13g、33.3mmol）を加えた。反応混合物を0℃に冷 却し、ＮＭＭ（2.02g、20.0mmol）及びＥＤＣ（3.94g、20.0mmol）を加えた。反 応混合物を室温に温め、12時間撹拌した。溶媒は減圧下で除去した。残留物はジ クロロメタン（50ml）に採取し、1Ｍ塩酸（3×50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム （3×50ml）及びブライン（50ml）で洗浄した。ジクロロメタン層は無水硫酸マ グネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して褐色油状物を得た。カラム クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により表題化合物を金色油 状物（5.47g、74％）（3：1、ＲＳ：ＳＲ）として得た。 工程Ｄ Ｌ-tert-ロイシン-2-ピリジルアミド 表題化合物をＮa-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-tert-ロイシンから実施例１ （ステップＤ及びＥ）に記載と類似の方法により製造した。 工程Ｅ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサン酸-1-tert-ブチル エステル 3Ｒ,Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-1,4-二酸-1-ペンタフルオロフェニル-4-tert- ブチル ジエステル（3：1、ＲＳ：ＲＲ）（5.59g、12.8mmol）及びＬ-tert-ロ イシン-2-ピリジルアミド（2.91g、14.1mmol）からの生成物をＤＭＦ（50ml）中 にともに溶解させ、40時間30℃で撹拌した。ＴＬＣによりペンタフルオロフェニ ル エステルが全て消費されたことが示された。溶媒は除去し、残留物はカラム クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル-ヘキサン、1：1）で精製、酢酸 エチル-ヘキサンから結晶化した。収量：1.41g（24％、ＳＲＳ：ＲＲＳジアステ レオ異性体の混合物5：1）。 工程Ｆ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサン酸 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサン酸-1-tert-ブチル エステル（1.74g、3.78mmol）を実施例１（工程Ｇ）に記載の方法によるＴＦ Ａ酸加水分解により脱保護し、残余ＴＦＡの混入した表題化合物を得た。収量： 1.61g（溶媒含む）、ジアステレオ異性体5：1混合物 工程Ｇ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサミン酸 3Ｒ−（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサン酸（1.5g、3.71mmol）をＤＭＦ（ 5ml）中に溶解し、その溶液を0℃に冷却後、ＨＯＢt（0.60g、4.46mmol）及びＥ ＤＣ（0.86g、4.46mmol）を添加した。混合物は0℃で1時間、次いで室温で2時間 撹拌し、活性エステルの完全な形成を確実にした。溶液を0℃に冷却し直し、そ の後ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.39g、5.57mmol）、次いでＮＭＭ（0.56g、5. 57mmol）を加え、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒は真空除去し、 その歿留物をジエチルエーテル（25ml）及び水（25ml）の混合物でトリチュレー トし、2時間放置した。得た固体はろ過で回収し、メタノール-ＤＩＰＥから再結 晶し、24時間60℃で高真空下で乾燥させ、約0.4molのＤＩＰＥ(ＮＭＲ)を含む表 題化合物（0.62g、40％；単一ジアステレオ異性体）を得た。 以下のさらなる化合物を実施例２３の方法により製造した： 実施例２４ 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-5-メチ ル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２５ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロピル カルバモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２６ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2S-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２７ 3Ｒ-（2-ベンジルチオ-2-メチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロピ ルカルバモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２８ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-3-イルカルバモイル）-プロピルカルバモ イル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２９ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-ヒドロキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例３０ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（3-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例３１ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-4-イルカルバモイル）-プロピルカルバモ イル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例３２ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-チエン-2-イルスルファニルメチル-ヘ キザノヒドロキサム酸 工程Ａ 2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカ ルバモイル）-プロピルカルバモイル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸ベン ジル エステル 2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-カルボキシ-5-メチルヘキサン酸ベンジルエ ステル（ＥＰ Ｏ 446 267に記載の方法で製造）（20.1g、50.5mmol）及びＬ-ter t-ロイシン-Ｎ1-（2-メトキシフェニル）アミド（実施例１、工程Ｄ及びＥに記 載の方法で製造）（14.3g、60.6mmol）を酢酸エチル（300ml）にともに溶解させ た。ＨＯＢt（8.2g、60.6mmol）及びＥＤＣ（11.6g、60.6mmol）を加え、混合物 を撹拌し、ＴＬＣ分析で反応の終了したことが示されてから、一晩還流で加熱し た。その溶液を冷却し、連続的に5％炭酸水素ナトリウム溶液（2×200ml）、5％ クエン酸（2×200ml）及びブライン（1×200ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウム で乾燥、ろ過し、蒸発させて得た褐色油状物（32.75g、残余溶媒を含む）をさら なる精製をせずに工程Ｂで用いた。 工程Ｂ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-2-メチレン-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニル カルバモイル）-プロピルカルバモイル-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸ベン ジル エステル（28.7g、45.40mmol）をエタノール（200ml）中に溶解させ、そ の溶液をアルゴンブランケット下に置いた。10％パラジウム炭を加え、薄い水素 ガスを懸濁液に撹拌しながら３時間吹き込んだ。ＴＬＣにより全原料物質が消費 されたことが示された。この系をアルゴンでパージし、触媒をろ過で除去した。 ろ液を冷却し、氷浴中で撹拌し、滴加したピペリジン（4.04g、47.4mmol）、次 いで37％ホルムアルデヒド溶液（32.3ml、ca.430mmol）で処理した。反応混合物 をゆっくり室温に温め、次に一晩撹拌した。溶媒は減圧下で除去し、その残留油 状物を酢酸エチル（300ml）及び1Ｍ塩酸（300ml）に分画した。有機層は分離し 、1Ｍ塩酸及びブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発乾固させた。残 った淡褐色泡状物（18.94g、粗製）は多くの重要でない不純物を含んでいたが、 精製せずに工程Ｃに用いた。 工程Ｃ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルファニルメチル-ヘキサン酸 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-2-メチレン-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸（20.43g、48.7mmol ）をメタノールに溶解させ、アルゴンブランケット下に置いた後2-メルカプトチ オフェン（20ml）を添加した。混合物を暗所のアルゴン下で60℃で一晩撹拌した 。溶媒を減圧下で除去して得た油状物に冷ジエチルエーテル（200ml）を加えた 。生成物は静置して氷浴中で沈殿させ、ろ過及び冷ジエチルエーテルでの完全な 洗浄で除去した。生成物は熱い酢酸エチルでのトリチュレート及びカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中メタノール０→20％溶出勾配）で さらに精製した。画分を結合、蒸発させ、表題化合物をオフ-ホワイトの泡状物 （18.80g、72％）として得た。 工程Ｄ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルファニルメチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸 ＤＭＦ（100ｍl）中の3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（２−メトキシフェニルカル バモイル）-プロピルカルバモイル）-5-メチル-2Ｓ-チエン-2-イルス ルファニルメチル-ヘキサン酸(20.43g、38.1mmol)の氷冷溶液に、ＨＯＢt（6.18 g、45.7mmol）次いでＥＤＣ（8.77g、45.7mmol）を加えた。混合物を0℃で1時間 、次に室温でさらに2時間撹拌し、0℃に冷却し直し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 （3.97g、57.2mmol）及びＮＭＭ（5.78g、57.2mmol）で処理した。反応混合物を 室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させて得た油状物を1：1のジエチルエーテル/水 （240ml）でトリチュレートさせ、1.5時間放置した。生じた沈殿物をろ過で回収 し、冷ジエチルエーテルで完全に洗浄した。ＨＯＢtは酢酸エチルから結晶化に より除去し、原溶液を蒸発させて表題化合物を橙色の泡状物（4.96g、24％）と して得た。 以下のさらなる化合物を実施例３２の方法により製造した： 実施例３３ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバモ イル）-5-メチル-2S-チエン-2-イルスルファニルメチル-ヘキサノヒドロキサム 酸 実施例３４ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルフィニルメチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルファニルメチル-ヘキサノヒドロキ サム酸（実施例３２で製造）（1.00g、1.81mmol）をメタノール（20ml）に溶解 させ、氷浴中で0℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ(0.34g、2.00mmol)を加えた。反応混合 物を室温に温め、４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエ ーテルでトリチュレートし、ろ過により回収される固体として粗生成物を得た。 酢酸エチルからの再結晶により表題化合物を2群の白色粉末（304mg、30％）とし て得た。 以下のさらなる化合物を実施例３４の方法により製造した： 実施例３５ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバモ イル）-5-メチル-2Ｓ-チエン-2-イルスルフィニルメチル-ヘキサノヒドロキサム 酸 実施例３６ 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル)2Ｓ-ヒド ロキシ-5-フェニルヘキサン酸 ＴＨＦ（15ml）中のＮ2-［2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5 Ｓ-イル）-6-フェニルヘキサノイル］-Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ1-フェニルアミド（ 実施例４に記載と類似の方法により製造）（1.00g、2.08mmol）溶液を0℃に冷却 し、1Ｍ塩酸（15ml）を加えた。全原料物質の消費されたことがＴＬＣで示され る（数日間）まで、混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得た淡黄 色の泡状物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカのパッドを通してろ過した。生成 物を1Ｍ炭酸ナトリウム溶液への抽出、1Ｍ塩酸での再酸性及び酢酸エチル中への 逆抽出によりさらに精製した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、 減圧下蒸発させ、表題化合物をオフ-ホワイト色の泡状物（320mg、35％、ジアス テレオ異性体3：1混合物）として得た。 実施例３７ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-5-メチル-2Ｓ-フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ 2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタル イミドメチル-ヘキサン酸ベンジル エステル 乾燥ＤＭＦ（400ml）中の2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-tert-ブトキシカ ルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジル エステル（ＥＰ Ｏ446 267に記載の方 法により製造）（39.4g、86.78mmol）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（ミネラル オイル中60％分散、3.83g、95.46mmol）を撹拌しながら加えた。反応混合物を0 ℃に20分置き、次いで室温に温め、さらに2.5時間撹拌した。0℃に冷却後Ｎ-ブ ロモメチルフタルイミド（25g、104.1mmol）を加え、混合物を0℃で0.5時間、次 いで室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得た油状物をジエチルエーテ ル（400ml）で抽出し、固体の残留物をろ過で除去した。ろ液は連続的に水（300 ml）、1Ｍ塩酸（300ml）及びブライン （300ml）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶液を真空濃縮し て得た黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中50％ジ エチルエーテル）で精製し、表題化合物を無色の油状物（26.24g、49％）として 得た。 工程Ｂ 3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸 実施例３２（工程Ｂ）に記載の方法により、2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ -tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジ ル エステル（26.24g、42.8mmol）をエタノール中の触媒的な水素分解により脱 保護した。溶媒を減圧下で除去し、トルエン（250ml）及びＮＭＭ（4.33g、42.8 mmol）中に溶解させた残留物を加えた。混合物は2時間還流下で加熱した。溶媒 を蒸発させ、残余油状物を酢酸エチルに溶解させ、その溶液を5％クエン酸（2× 200ml）及びブライン（200ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し た。溶媒を除去して所望の生成物を黄色泡状物（16.58g、残余溶媒含む）として 得、それを直接工程Ｃに用いた。 工程Ｃ 3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸 ベンジル エステル 3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸 （16.58g、42.56mmol）を乾燥ＤＭＦに溶解させ、アルゴンブランケット下に置 いた。その溶液を氷浴中で冷却し、ベンジルブロミド（5.56ml、46.82mmol）及 び無水炭酸ナトリウム（4.96g、46.82mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し た。溶媒は減圧下で除去し、残余油状物をジエチルエーテル（300ml）に溶解さ せ、連続的に水（2×200ml）、1Ｍ塩酸（2×200ml）及びブライン（200ml）で洗 浄した。有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発させて得た粗黄 色油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中30→50％ジエチ ルエーテル溶出勾配）で精製した。所望の生成物は、淡黄色油状物（18.2g、89 ％；ジアステレオ異性体3：2混合物）として単離した。 工程Ｄ 3Ｒ-カルボキシ-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル エステ ル 実施例１（工程Ｇ）に記載の方法により、3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メ チル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル エステルをＴＦＡを用いた酸 分解で脱保護した。生成物を淡黄色油状物（16.54g、 残余溶媒含む）として単離し、さらなる精製をせずに工程Ｅに用いた。 工程Ｅ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-5-メチル-2ＲＳ-フタルイミドメチルヘキサン酸ベンジル エステル 3Ｒ-カルボキシ-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル エス テルを酢酸エチル（200ml）に溶解し、ＨＯＢt（5.21g、38.58mmol）及びＥＤＣ （7.40g、38.58mmol）を加え、その反応混合物を3.5時間撹拌して、活性化エス テルの完全な形成を確実にした。Ｌ-tert-ロイシン-Ｎ-（2-ピリジル）アミド（ 7.32g、35.36mmol）を加え、その反応混合物を一晩還流で加熱した。その溶液を 冷却後、5％二炭酸ナトリウム溶液（2×200ml）及び水（2×200ml）で連続的に 洗浄した。有機相は乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、減圧下蒸発させて黄 色泡状物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エ チル20→50％溶出勾配）により、所望の生成物を分離不可能なジアステレオ異性 体の混合物（16.89g、86％）として得た。 工程Ｆ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-5-メチル-2ＲＳ-フタルイミドメチルヘキサン酸 実施例１（工程Ｅ）に記載の方法により、3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン- 2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-5-メチル-2ＲＳ-フタルイミドメ チルヘキサン酸ベンジル エステル（5.08g、8.3mmol）をエタノール中の触媒転 移水素分解により脱保護した。溶媒を蒸発させた後、生成物を白色固体（4.34g 、75％）として単離し、さらなる精製をせずに用いた。 工程Ｇ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル ）-5-メチル-2ＲＳ-フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸 実施例３２（工程Ｄ）に記載の方法により、3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジ ン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-5-メチル-2ＲＳ-フタルイミド メチルヘキサン酸を対応するヒドロキサム酸に変換した。溶媒は減圧下で除去し 、残留物は酢酸エチルに溶解させ、５％炭酸水素ナトリウム溶液、5％クエン酸 及びブライン中で洗浄し、 乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過、蒸発させた。生成物はカラムクロマトグ ラフィー（酸洗浄シリカ、ジクロロメタン中のメタノール溶出勾配0-5％）で精 製した。収量： 実施例３８ 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（Ｎ-オキシ-ピリジン-2-イル）カルバモイル-プロピ ルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸（実施例８）（100mg、0 .25mmol）をジクロロメタン（10ml）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（48mg、0.28mmol） を加えた。ＴＬＣ分析で全原料物質がより極性の塩化第２鉄陽性化合物に変換し たことが示されてから、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒は減圧下で除 去し、その残留物をカラムクロマトグラフィー（酸洗浄シリカゲル、ジクロロメ タン中10％メタノール）で精製し、表題化合物をガラス状固体（60mg、58％）と して得た。 生物学的実施例 以下の表では、Ｒ4＝Ｍｅである当該分野において公知の類似化合物（比較物 質1-5）の有効性に対する本発明の化合物の生体外有効性を比較している。 比較物質1：5-メチル-3Ｒ-（1Ｓ-メチルカルバモイル-2-フェニルエチルカル バモイル）-ヘキサノヒドロキサム酸 比較物質2；3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-2-プロピルカルバ モイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 比較物質3；3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-2-プロピルカルバ モイル）-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 比較物質4；2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-（1Ｓ-メチルカルバモイル-2-フェニルエチ ルカルバモイル）-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 比較物質5；2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-（1Ｓ-メチルカルバモイル-3-メチル-ブチル カルバモイル）-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 コラゲナーゼ阻害剤としての本発明化合物の有効性は、ここで参考として援用 したコーストン及びバレットの方法 （Ａnal.Ｂiochem.,99,340-345,1979）によって決定した。それにより、試験さ れる化合物の1ｍＭ溶液又はその希釈液をコラーゲン及びコラゲナーゼ(5ｍＭ Ｃ aＣl2、0.05％ Ｂrij35及び0.02％ＮaＮ3を含む25ｍＭ Ｈepes、pＨ7.5で緩衝) で37℃で16時間インキュベートした。コラーゲンは、ここで参考として援用した コーストン及びマーフィーの方法（Ｍethods in Ｅnzymonogy,80,711,1981）に より製造したアセチル化された14Ｃコラーゲンであった。未消化コラーゲンを沈 殿させるため、このサンプルを遠心分離し、放射活性上清の分割量を加水分解の 尺度としてシンチレーションカウンターでアッセイするために除去した。試験化 合物の1ｍＭ溶液又はその希釈液存在下でのコラゲナーゼ活性は、阻害剤のない コントロールでの活性に比較し、その結果をコラゲナーゼ活性の50％阻害する阻 害剤濃度（IＣ50）の結果として以下に示した。 ストロメリシン阻害剤としての本発明化合物の有効性は、ここで参考として援 用したコーストンらの方法（Ｂiochem.J.,195,159-165,1981）で決定した。これ により、試験される化合物の1ｍＭ溶液又はその希釈液をストロメリシン及び14 Ｃアヤチル化カゼイン（5ｍＭ ＣaＣl2、0.05％ Ｂrij35及び0.02％ ＮaＮ3を含 む25ｍＭ Ｈepes、ｐＨ7.5で緩衝）で37℃で16時間インキュベートした。カゼイ ンは、コーストンらの方法（同書）により製造したアセチル化された14Ｃカゼイ ンであった。試験化合物の1ｍＭ溶液又はその希釈液存在下でのストロメリシン 活性は、阻害剤のないコントロールでの活性に比較し、その結果をストロメリシ ン活性の50％阻害に影響する阻害剤濃度（IＣ50）の結果として以下に示した。 72kＤａゼラチナーゼ阻害剤としての本発明化合物の有効性は、セラーらの方 法（Ｂiochem.J.,171,493-496,1979）に基づく方法により決定した。ＲＰＭI-79 51細胞から誘導した72kＤaゼラチナーゼは、ゼラチン-アガロース クロマトグ ラフィーで精製した。酵素はアミノフェニル第二水銀酢酸でのインキュベーショ ンにより活性化させ、約0.05ユニットを37℃で16時間適量の緩衝液中の［14Ｃ］ -放射性標識ゼラチン50μgとインキュベーションさせた。インキュベーションの 終わりに、牛血清アルブミン50μgをトリクロロ酢酸（最終濃度16％）とともに 加えて反応を停止し、あらゆる未分解基質を沈殿させた。反応チューブを15分間 氷上に置いた後、15分間10,000gの遠心分離で沈殿基質を回収した。反応上清の2 00μl分割量を除去し、液体シンチレーションカウントによりその放射活性を決 定した。阻害剤の効果は、用量応答曲線を参照して決定した。IＣ50（酵素活性 の50％減少を引き起こすのに必要な阻害剤濃度）は、曲線をデータに合わせ、酵 素の50％阻害に達するのに必要な阻害剤濃度を算出することにより得た。各IＣ5 0 の決定のため、阻害剤の少なくとも8種類の濃度のゼラチナーゼ活性の効果を調 べた。阻害剤はＤＭＳＯに溶解させ、希釈した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１月１８日 【補正内容】 識していないとみられる。上記記載のＭＭＰ阻害剤に基づくヒドロキサム酸に関 する公報のうち、ＷＯ 93/09097（三共）が関連位置におけるフェニル基の可能 性を言及しているにすぎない。ホスフィン酸亜鉛結合基を有した構造的に異なる 一連のＭＭＰ阻害剤において、ＷＯ 93/14112（メルク）は等価の位置である種 のアリール基を有する化合物を開示している。どちらの場合にも、開示された化 合物の全体的な構造/活性の関係における該基の役割についていかなる説明もな い。天然ペプチド類似体の分野において、上で言及したチャップマンらによる刊 行物は、この発明の化合物のＲ4位置に対応する位置のアリール基がストロメリ シン活性に対して好ましいとみられることを開示している。ＷＯ 93/21360（メ ルク）はまた、この発明の化合物のＲ4位置に対応する位置にある種のアリール 基を有する天然ペプチド類似体を開示している。しかしながら、天然ペプチドＭ ＭＰ阻害剤の分野で正しい構造/活性の関係が、この発明が関与する疑似ペプチ ド又はペプチド様ＭＭＰ阻害剤の分野において正しいことが支持されていること は明らかでない。 発明の詳細な説明 本発明は一般式Ｉの化合物 （b）ハロゲン、水酸基、アミノ、カルボキシル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキ ル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから 選ばれた1以上の置換基で任意に置換されてもよい(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6 )アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シク ロアルケニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチル から選択される基； によって置換されていてもよい； Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である；］ はない。 ２．立体化学が以下： Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 -Ｓ、 Ｒ2基を有するＣ原子 -Ｒ、 Ｒ3基を有するＣ原子 -Ｓ、 である請求の範囲1項に記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、チエニルスルファニ ルメチル、チエニルスルフイニルメチル、チエニルスルホニルメチル及びフタル イミドメチルである請求の範囲1項又は2項に記載の化合物。 ４．Ｒ2がイソ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n- ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェ ニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4- メトキシフェニルプロピル、フェニルブチル、プロピルオキシメチル又はプロピ ルスルファニルである前項のいずれか1つに記載の化合物。 あり、かつＲ11はヒドロキシ保護基を示す］ をカップリングさせ、次いで保護基Ｒ11及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からい ずれかの保護基を除去することからなる、Ｘがカルボン酸基（-ＣＯＯＨ）であ る請求の範囲1項の記載の化合物の製造法。 17．（化合物（I）のＲ1がヒドロキシである特定の場合の）化合物（III）が式 （Ｖ）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式（Ｉ）と同意義であり、かつ基Ｒ12及び Ｒ13はジオキサロン形成試薬から誘導される］ を有している請求の範囲16項に記載の方法。 18．ヒトを含む哺乳類におけるＭＭPs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理法（治療又は予防を意味）であって、請求の範 求の範囲1項に示した式（I）の化合物の有効量を哺乳類に投与することからなる 方法。 19．ＭＭPs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は予 式（I）の化合物。 20． ＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は予 た式（I）の化合物の使用。 21． 疾患又は症状がＭＭＰにより媒介されたものである請求の範囲18項に記載の 方法、請求の範囲19項に記載の使用のための化合物又は請求の範囲20項に記載の 使用。22． 疾患又は症状が、慢性関節リューマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角 膜潰瘍、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤、血管新生性緑内障、多発 性硬化症又は乾癬である請求の範囲18項に記載の方法、請求の範囲19項に記載の 使用のための化合物又は請求の範囲20項に記載の使用。23． 疾患又は症状がＴＮＦにより媒介されたものである請求の範囲18項に記載の 方法、請求の範囲19項又は20項に記載の使用のための化合物又は請求の範囲21項 に記載の使用。24． 疾患又は症状が、炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性相反 応、悪液質および食欲不振、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応又は自 己免疫疾患である請求の範囲18項に記載の方法、請求の範囲19項に記載の使用の ための化合物又は請求の範囲20項に記載の使用。25． 請求の範囲1〜13項のいずれか1つに記載の化合物と医薬学的又は獣医学的に 受容な賦形剤又は担体からなる医薬又は獣医用組成物。26． 経口投与に適用される請求の範囲25項に記載の医薬又は獣医用組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＢＬ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＢＬ 31/41 ＡＢＪ 9454−4Ｃ 31/41 ＡＢＪ 31/415 9454−4Ｃ 31/415 31/42 ＡＣＫ 9454−4Ｃ 31/42 ＡＣＫ 31/425 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＢＥ 31/44 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＥＤ 31/495 ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＤＡ Ｃ０７Ｃ 259/06 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 259/06 317/44 7419−4Ｈ 317/44 323/50 7419−4Ｈ 323/50 Ｃ０７Ｄ 213/75 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/75 213/89 9164−4Ｃ 213/89 233/88 9551−4Ｃ 233/88 249/18 ５０２ 7822−4Ｃ 249/18 ５０２ 261/14 9051−4Ｃ 261/14 271/06 9051−4Ｃ 271/06 271/10 9051−4Ｃ 271/10 277/44 9283−4Ｃ 277/44 277/56 9283−4Ｃ 277/56 277/82 9283−4Ｃ 277/82 285/08 9283−4Ｃ 285/08 285/135 9283−4Ｃ 295/22 Ａ 295/22 7822−4Ｃ 307/52 307/52 9455−4Ｃ 333/34 333/34 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 409/12 ２１３ 409/12 ２１３ 9283−4Ｃ 285/12 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ウィッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリテッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ミラー アンドリュー イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリテッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 マーティン フィオンナ ミッチェル イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリテッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物： ［式中、 Ｘは-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり； Ｒ1は水素；(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；(Ｃ2-Ｃ2)アルケニル；フェニル；置換フェ ニル；フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；置換フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；ヘテロサ イクリル；置換ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；置換 ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；基ＢＳＯnＡ-〔ここでnは0、1又は2であ り、Ｂは水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイク リル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、Ａは(Ｃ1-Ｃ6 )アルキル〕；アミノ；保護されたアミノ；アシルアミノ；ＯＨ；ＳＨ；(Ｃ1- Ｃ6)アルコキシ；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；(Ｃ1 -Ｃ6)アルキルチオ；アリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル； ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はカルボキシ( Ｃ1-Ｃ6)アルキル〔これらの中で、アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト又はカル ボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化されてもよい 〕；カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバ モイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ又はカル ボキシ-低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルであり； Ｒ2は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェ ニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロアルキル( Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり、そのいず れか1つは、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、ハロ及びシアノ(-ＣＮ)から選択される1以上の置換基により任意に置換されて いてもよい； Ｒ3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然の又は非天然のαアミ ノ酸の特徴的な基であり； Ｒ4は、ベンゼン環又は5-、6-又は7-員の複素環式環に任意に縮合されていて もよいフェニル又は5-又は6-員のヘテロアリール環であり、式中いずれかの環の 窒素原子がＮ-オキシドとして酸化されていてもよく、それらの環のいずれかは 任意に： (a)水酸基、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-(Ｃ1- Ｃ6)アルキル-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アル キル、-ＣＯＮ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2、-ＣＨＯ、-ＣＨ2ＯＨ、-(Ｃ1-Ｃ4)パーフ ルオロアルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6 )アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アル キル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2及び-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから個々に選 択される1以上の置換基、又は (b)ハロゲン、水酸基、アミノ、カルボキシル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキ ル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから 選ばれた1以上の置換基で任意に置換されてもよい(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6 )アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シク ロアルケニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロアリールメチル から選択される基； によって置換されていてもよい； Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である；］ 又はその塩、水和物又は溶媒化物。 ２．立体化学が以下： Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 -Ｓ、 Ｒ2基を有するＣ原子 -Ｒ、 Ｒ3基を有するＣ原子 -Ｓ、 である請求の範囲1項に記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、チエニルスルファニ ルメチル、チエニルスルフィニルメチル、チエニルスルホニルメチル及びフタル イミドメチルである請求の範囲1項又は2項に記載の化合物。 ４．Ｒ2がイソ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n- ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェ ニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェ ニルブチル、プロピルオキシメチル又はプロピルスルファニルである前項のいず れか1つに記載の化合物。 ５．Ｒ3が： (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジ ル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基；又 は 天然α-アミノ酸の特徴的な基、ここでいずれかの官能基が保護されていても よく、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、存在するいずれかのカ ルボキシル基がアミド化されていてもよい；又は 基-［Ａlk］nＲ6〔Ａlkは、1以上の-Ｏ-又は-Ｓ-原子又は-Ｎ(Ｒ7)-基［Ｒ7は 水素原子又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基］が任意に介在される(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は (Ｃ2-Ｃ6)アルケニル基であり、nは0又は1であり、Ｒ6は任意に置換されたシク ロアルキル又はシクロアルケニル基である〕；又は 式-ＯＣＨ2ＣＯＲ8の基によってフェニル環中に置換されたベンジル基〔Ｒ8は 水酸基、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1- Ｃ6)アルキルアミノ、ジ（(Ｃ1-Ｃ6)アルキル）アミノ、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アル キルアミノ、アミノ酸又はその酸ハライド、エステル、アミド誘導体の残基、ア ミド結合を介して結合している該残基、アミノ酸はグリシン、α又はβアラニン 、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ ァン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミ ン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選 択される〕；又は 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、シ アノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルカノイル、トリフルオロメチル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヒドロ キシ、ホルミル、アミノ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルア ミノ、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メル カプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルフェニルメチルでモノ-又はジ- 置換されるか又は置換されないヘテロサイクリック(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基； である前項のいずれか1つに記載の化合物。 ６．Ｒ3が基-ＣＲaＲbＲc： Ｒa、Ｒb及びＲcのそれぞれが、個々に水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6) アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シ クロアルキル、但しＲa、Ｒb及びＲcが全て水素ではない；又は Ｒcが水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル 、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルであり、それらが結 合する炭素原子と共にＲa及びＲbが、3〜8員のシクロアルキル又は5-、6-員の複 素環式環であるか；又は それらが結合する炭素原子と共にＲa、Ｒb及びＲcが、3員環（例えばアダマン チル）を形成するか；又は Ｒa及びＲbが、それぞれ個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、( Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はＲcが水素以外の以下で定 義される基又はそれらが結合する炭素原子と共にＲa及びＲbが、3〜8員のシクロ アルキル又は3〜8員の複素環式環を形成し、かつＲcが水素、-ＯＨ、-ＳＨ、ハ ロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロ アルキル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ (Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2 (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、- ＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル又は基-Ｑ-Ｗ［式中、Ｑは1つの結合又は-Ｏ-、-Ｓ- 、-ＳＯ-又は-ＳＯ2-を示し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シク ロアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、 (Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアル キル基であり、基Ｗは水酸基、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキル、-ＣＯＮＨ2、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキ ル)2、-ＣＨＯ、-ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキル、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2 、-ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、（ Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、 フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によって任意に置換 されていてもよい］； である請求の範囲1〜4項のいずれか1つに記載の化合物。 ７．Ｒ3基が、ベンジル、イソ-ブチル、t-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエ チル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである請求の範囲1〜4項のいずれか1つに 記載の化合物。 ８．Ｒ4が、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリニル、 テトラヒドロフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジ アゾリル、ピリジニル、ピリジニル Ｎ-オキシド、ピペラジニル、インドリル、 ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミ ジニル、ジチアニル、ベンゾ［b］チエニル、イソキサゾリル又はキノリニル、 請求の範囲1項のＲ4に関して特定された置換基で任意に置換されるそれらのいず れかである前項のいずれか1つに記載の化合物。 ９．Ｒ4が、フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシ フェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル 、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニ ル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロ モフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨー ドフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3,4-ジ メチル、2-t-ブチルフェニル、3-t-ブチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-t- ブチル-2,6-ジメチルフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、4-ニト ロフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-アセ チルフェニル、3-アセチルフェニル、4-アセチルフェニル、2-メチルスルホニル フェニル、3-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2-トリ フルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチ ルフェニル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、2-アミノフェニル、3-アミノ フェニル、4-アミノフェニル、2-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、3-Ｎ,Ｎ-ジメ チルアミノフェニル、4-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノフェニル、2-ヒドロ キシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-ナフチル、フ ラン-2-イル、チエン-2-イル、ピロール-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、 イミダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、4-エトキシカルボニルメチルチアゾ ール-2-イル、4-フェニルチアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル 、5-ブロモチアゾール-2-イル、4-tert-ブチルチアゾール-2-イル、ベンゾチア ゾール-2-イル、1.2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3- イル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-フェニル-1,2,4-オキサジ アゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-5- イル、3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イ ル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イ ル、ピリジン-4-イル；ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イル のＮ-オキシド；ピペラジン-1-イル、インドール-2-イル、ベンズイミダゾール- 2-イル、ベンゾトリアゾール-2-イル、ピラジン-2-イル、1,2-ピリダジン-3-イ ル、1,3-ピリミジン-5-イル、1,3-ジチアン-2-イル、ベンゾ［b］チエン-2-イル 、イソキサゾール-5-イル、キノリン-3-イルである請求の範囲9項に記載の化合 物。 10．Ｒ4が、3-メトキシフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、チアゾ ール-2-イル、4-エトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4 -チアジアゾール-2-イル及び4-tert-ブチルチアゾール-2-イルである前項のいず れか1つに記載の化合物。 11．Ｒ5が水素である前項のいずれか1つに記載の化合物。 12．3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル)-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルカルバモ イル）-プロピルカルバモイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（3-メトキシフェニル）カルバモイル-プロピルカル バモイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-3-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル )-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、及び 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイル )-5-メチル-2Ｓ-フタルイミドメチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル)-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-（チアゾール-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、及び 3Ｒ-(2,2-ジメチル-1Ｓ-(4-エトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イルカル バモイル)-プロピルカルバモイル)-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキ サム酸、 からなる基から選択された化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。 13．5-メチル-3Ｒ-（2-フェニル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-エチルカルバモイ ル）-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-5- メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-2-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ -ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-（3-メチル-1Ｓ-ナフト-2-イルカルバモイル-ブチルカル バモイル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-（3-メチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニル）カルバモイル- ブチルカルバモイル）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニル）カルバモ イル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニル）カルバモイル-プロピルカル バモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-ピリジン-4-イルカルバモイル-プロピルカルバモイ ル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-ヒドロキシフェニル）カルバモイル-プロピルカ ルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2-ベンジルチオ-2-メチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）プロ ピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ -ヒドロキシ-5-フェニルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イルカルバモイル）- プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒ ドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-(5-ブロモ-チアゾール-2-イルカルバモイル)-プロピ ルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-フェニル-チアゾール-2-イルカルバモイル）-プ ロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-tert-ブチルチアジアゾール-2-イルカルバモイ ル）-プロピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-5- メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2-ベンジルチオ-2-メチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロ ピルカルバモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-3-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（4-ヒドロキシフェニルカルバモイル）-プロピルカ ルバモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（3-メトキシフェニルカルバモイル）-プロ ピルカルバモイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-4-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルファニルメチル-ヘキサノヒドロキ サム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルファニルメチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（2-メトキシフェニルカルバモイル）-プロピルカル バモイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルフィニルメチル-ヘキサノヒドロキ サム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（ピリジン-2-イルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル）-5-メチル-2Ｓ-チェン-2-イルスルフィニルメチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-フェニルカルバモイル-プロピルカルバモイル）-2Ｓ -ヒドロキシ-5-フェニルヘキサン酸、 3Ｒ-（2,2-ジメチル-1Ｓ-（Ｎ-オキシ-ピリジン-2-イル）カルバモイル-プロ ピルカルバモイル）-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸、 からなる基から選択された化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。 14．(a)一般式（II） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキ シルアミン、Ｎ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であ るＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよう な反応から保護され得る以外は一般式（Ｉ）と同意義である］の酸又はその活性 誘導体をヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン又はＮ,Ｏ-二保護ヒ ドロキシルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分及 びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保 護基を除去するか；又は (b) 式(IIb) ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ14はアミノ保 護基及びＲ15は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸誘 導体を脱保護することからなる、Ｘがヒドロキサム酸基(-ＣＯＮＨＯＨ)である 請求の範囲1項に記載の化合物の製造法。 15．（化合物（Ｉ）のＲ1がヒドロキシである特定の場合の）工程(a)において、 ヒドロキシ基Ｒ1及びその隣接したカルボキシル基が式（IIa）： ［式中、基Ｒ12及びＲ13はジオキサロン形成試薬から誘導される］のジオキサロ ンとして同時に保護され、ジオキサロン環はヒドロキシルアミンとの反応で開環 され、式（Ｉ）の所望のヒドロキサム酸誘導体を得る請求の範囲14項に記載の方 法。 16．式(III)の酸又はその活性誘導体と式(IV)のアミン ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、カップリング反応と潜在的に反応性で あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよ うな反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義で あり、かつＲ11はヒドロキシ保護基を示す］ をカップリングさせ、次いで保護基Ｒ11及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からい ずれかの保護基を除去することからなる、Ｘがカルボン酸基（-ＣＯＯＨ）であ る請求の範囲1項の記載の化合物の製造法。 17．（化合物（Ｉ）のＲ1がヒドロキシである特定の場合の）化合物（III）が式 （Ｖ）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式（Ｉ）と同意義であり、かつ基Ｒ12及び Ｒ13はジオキサロン形成試薬から誘導される］ を有している請求の範囲16項に記載の方法。 18．ヒトを含む哺乳類におけるＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理法（治療又は予防を意味）であって、請求の範囲1〜13項のいずれ か1つに記載の化合物の有効量を哺乳類に投与することからなる方法。 19．ヒト又は家畜用医薬、特にＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理（治療又は予防を意味）において用いられる請求の範囲1〜13項の いずれか1つに記載の化合物。 20．ＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は予 防を意味）におけるヒト又は家畜用医薬に用いられる請求の範囲1〜13項のいず れか1つに記載の化合物。 21．ＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治 療又は予防を意味）用薬剤の製造における請求の範囲1〜13項のいずれか1つに記 載の化合物の使用。 22．疾患又は症状がＭＭＰにより媒介されたものである請求の範囲18項に記載の 方法、請求の範囲19項又は20項に記載の使用のための化合物又は請求の範囲21項 に記載の使用。 23．疾患又は症状が、慢性関節リューマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角 膜潰瘍、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤、血管新生性緑内障、多発 性硬化症又は乾癬である請求の範囲18項に記載の方法、請求の範囲19項又は20項 に記載の使用のための化合物又は請求の範囲21項に記載の使用。 24．疾患又は症状がＴＮＦにより媒介されたものである請求の範囲18項に記載の 方法、請求の範囲19項又は20項に記載の使用のための化合物又は請求の範囲21項 に記載の使用。 25．疾患又は症状が、炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性相反 応、悪液質および食欲不振、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応又は自 己免疫疾患である請求の範囲18項に記載の方法、請求の範囲19項又は20項に記載 の使用のための化合物又は請求の範囲21項に記載の使用。 26．請求の範囲1〜13項のいずれか1つに記載の化合物と医薬学的又は獣医学的に 受容な賦形剤又は担体からなる医薬又は獣医用組成物。 27．経口投与に適用される請求の範囲26項に記載の医薬又は獣医用組成物。
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