JP2003064065A - ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤 - Google Patents

ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ
ｓ）に対して優れた活性阻害作用を有する化合物、及び
これを有効成分とするＭＭＰｓ阻害剤、医薬組成物、化
粧用組成物、皮膚外用剤を提供する。 【解決手段】 式(I)のジチアゾール化合物又はその
塩。 【化１】 ［Ｒ１は水素原子、アルキル等；Ｒ２は水素原子、ヒド
ロキシ、アルキル、アリール、アリールアルコキシ、ア
リールアルキル等；Ｒ３は式(II)〜(IV)の何れかの基： 【化２】 【化３】 【化４】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ジチアゾール化合
物、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）
活性阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒトの皮膚は表皮、真皮、皮下組織の３
層に大別され、表皮と真皮は基底膜を介して接してい
る。基底膜に接している表皮細胞は絶えず分裂を繰り返
し、この分裂した表皮細胞が順次上方に押し上げられ、
分化を経て、表皮の最上層にある角質層を形成する。角
質層は美容上極めて重要な部位である。基底膜構造は、
表皮細胞の分裂等に大きな影響を与えることから、基底
膜の肌への影響もまた大きいといえる。基底膜は細胞外
マトリックスの一種とされ、タイプIVコラーゲン、プロ
テオグリカン、ラミニン、フィブロネクチン等から成り
立っている。
【０００３】真皮の細胞外空間は主に、細胞外マトリッ
クス（ＥＣＭ：extracellular matrix）と呼ばれる巨
大分子の網目構造によって満たされている。ＥＣＭは、
コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン
等の繊維状タンパク質や、グリコサミノグリカン、プロ
テオグリカンと呼ばれる多糖類からなり、こうした構造
により、真皮は皮膚の弾力、張りなどに大きく影響して
いる。
【０００４】従来、皮膚の老化に伴う変化、すなわち、
しわ、くすみ、きめの消失、弾力性の低下等に紫外線が
大きく関与していることが知られている。これらの変化
をミクロ的に見れば、真皮でのコラーゲン、エラスチン
等のＥＣＭ成分の減少・変性、さらには基底膜損傷や表
皮肥厚が起こっている。
【０００５】近年研究が進み、これらの変化を誘導する
因子として、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（Ｍ
ＭＰｓ：Matrix Metalloproteinases)の関与が指摘され
ている。ＭＭＰｓは、細胞外マトリックスタンパク質を
主要な基質とする一群の金属プロテアーゼの総称名であ
る。ＭＭＰｓには多くの種類が知られており、構造的、
機能的特徴に共通点を有してはいるものの、それぞれの
基質タンパク質が異なっている（宮崎香、他、「生化
学」、68巻12号、pp．1791-1807(1996)）。
【０００６】ＭＭＰｓは，その構造及び機能の面から、
通常、コラゲナーゼ群、ゼラチナーゼ群、ストロムライ
シン群、及びその他（マトリライシン等）に分類されて
いる。コラゲナーゼ群には、ＭＭＰ−１（間質コラゲナ
ーゼ）、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３等が含まれる。中で
もＭＭＰ−１は、真皮マトリックスの主な構成成分であ
るタイプＩ、IIIコラーゲン等を分解する酵素として知
られている。ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３もタイプＩコラ
ーゲン等の分解作用を有する。
【０００７】ゼラチナーゼ群には、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ
−９等が含まれる。これらＭＭＰ−２、９は、基底膜成
分であるタイプIVコラーゲンやラミニン、真皮マトリッ
クス成分のエラスチン等を分解する酵素として知られて
いる。ストロムライシン群には、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−
１０等が含まれる。これらＭＭＰ−３、１０は、プロテ
オグリカンや、タイプIVコラーゲン、ラミニン等を分解
する酵素として知られている。
【０００８】さらに、これら各酵素は、その発現が紫外
線の照射により大きく増加し、紫外線によるＥＣＭの減
少・変性の原因の１つとなり、皮膚のしわの形成等の大
きな要因の１つであると考えられている（Gary J.Fishe
r et al.,"Nature",379(25),335(1996); Gary J.Fisher
et al.,"The New England Journal of Medicine",337
(20),1419(1997)）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従って、ＭＭＰｓ活性
の阻害は、基底膜や種々の細胞外マトリックスを保護
し、しわやたるみなど皮膚の老化の改善、防止において
重要であると考えられ、優れたＭＭＰｓ活性阻害物質が
求められている。
【００１０】また、ＭＭＰｓは上述のように組織マトリ
ックス分解に関与していることから、結合組織や基底膜
マトリックスの異常な代謝を伴う多くの病的状態、例え
ば関節炎（慢性関節リュウマチ、変形性関節症など）、
骨疾患（骨粗鬆症など）、歯周病、異所性脈管形成、多
発性硬化症、腫瘍の転移、組織潰瘍形成（角膜、上皮、
胃の潰瘍形成など）に関与することが示唆されている。
従って、ＭＭＰｓ活性阻害剤は、これら組織マトリック
スの異常代謝による疾患の治療剤、予防剤としても期待
される。
【００１１】本発明の目的は、ＭＭＰｓ活性阻害作用を
有する化合物、及びそれを有効成分とするＭＭＰｓ活性
阻害剤、医薬用組成物、化粧用組成物、皮膚外用剤を提
供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
に、本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のジチア
ゾール化合物に優れたＭＭＰｓ活性阻害作用があること
を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発
明にかかるジチアゾール化合物は、下記一般式(I)で示
されることを特徴とする。
【００１３】
【化７】
【００１４】［化合物(I)中、Ｒ１は水素原子、アルキ
ル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシアルキル又はＨｅｔ−アルキル（Ｈ
ｅｔは５又は６員の少なくとも一つの窒素原子を含む複
素環式基で、該窒素原子はアルキル基と結合している）
である；Ｒ２は水素原子、アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−
［ｘは１〜３の整数、ｍは２〜５の整数］、アリールア
ルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、（アリールもしくはヘテロア
リール）アルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフ
ィニルもしくはスルホニル）アルキル、（アミノもしく
はアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、
アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ又はＨｅｔ−ア
ルキルである；
【００１５】Ｒ３は、下記一般式(II)、(III)、(IV)の
何れかで示される基である：
【化８】
【００１６】［基(II)中、Ａはアルキル、アルコキシ、
アリール、アリールオキシ、へテロアリール、アリール
−Ｚ１−アミノアリール又はアリールアミノ−Ｚ１−ア
リールである；Ｙ、Ｚ１はそれぞれ−ＳＯ２−又は−Ｃ
Ｏ−である；Ｒ４は水素原子、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもし
くはスルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキル
アミノ）アルキル又はアシルアミノアルキルである；ま
た、基Ａ−Ｙ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＮＨ−は
下記一般式(II')で示される基であってもよい：
【００１７】
【化９】 [基(II')中、環Ｂは、１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジ
ン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン又はチオモル
ホリンであり、Ａ、Ｙ及びＲ１は前記定義の通りであ
る。]]；
【００１８】
【化１０】
【００１９】［基(III)中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞ
れ水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、へテロ
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、ハロゲン原子、アミノ、アルキルアミノ、（アリー
ルもしくはヘテロアリール）アミノ、（アリールもしく
はヘテロアリール）アルキルアミノ、アシルアミノ、
（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ２
−アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)
ｍ−［ｘは１〜３の整数、ｍは２〜５の整数］、アルケ
ニルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、
アシル、アシルオキシ、（アリールもしくはヘテロアリ
ール）アルコキシ、（アルキル、アリールもしくはヘテ
ロアリール）−Ｚ３−オキシ、メルカプト、アルキルチ
オ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、
（アリールもしくはヘテロアリール）アルキルチオ又は
（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ４
−チオである；Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ−ＳＯ２−
又は−ＣＯ−である；ｎは０又は１であり、ｎ＝１のと
き化合物(I)は下記一般式(I')で示される化合物であっ
てもよい：
【００２０】
【化１１】 ［化合物(I')中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義
と同じである。］]；
【００２１】
【化１２】
【００２２】[基(IV)中、Ｒ８は水素原子又はアルキル
である；Ｒ９は、α−アミノ酸の側鎖である；Ｒ
１０は、水素原子、アルキル、アルケニル又はアリール
アルキルである。]]
【００２３】化合物(I)において、Ｒ１が水素原子又は
アルキルであり；Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、アルキ
ル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリール、ア
リールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、Ｈｅｔ−アルキル又はアルキルアミノであ
り；Ｒ３は前記基(II)〜(IV)の何れかであり；Ｒ３が前
記基(II)の場合には、Ａはアリール又はアリール−Ｚ１
−アミノアリール、Ｙ、Ｚ１はそれぞれ−ＳＯ２−又は
−ＣＯ−、Ｒ４は水素原子、アリールアルキル又はヘテ
ロアリールアルキルであり、また、基Ａ−Ｙ−Ｎ
（Ｒ４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＮＨ−は前記基(II')であ
ってもよく；
【００２４】Ｒ３が前記基(III)の場合には、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、アルキル、アルコキシ、
Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アルケニルオキシ、アリールア
ルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリール−Ｚ２
−アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ又はヘテロ
アリールアミノ、ｎは０又は１であり、ｎ＝１のとき化
合物(I)は前記化合物(I')であってもよく；Ｒ３が前記
基(IV)の場合には、Ｒ８は水素原子又はアルキル、Ｒ９
はα−アミノ酸の側鎖、Ｒ１０は水素原子又はアルキル
であることが好適である。
【００２５】また、化合物(I)において、Ｒ３が前記基
(II)である場合、Ｒ１が水素原子、Ｙが−ＳＯ２−であ
ることが好適である。また、Ａがアルコキシフェニル又
は（アルキルベンゾイル）アミノフェニルであることが
好適である。また、Ｒ２が水素原子、アルキル、アリー
ルアルキル又はヘテロアリールアルキルであることが好
適である。基Ａ−Ｙ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＮ
Ｈ−が前記基(II')であり、環Ｂが１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン、ピロリジン又はモルホリンで
あることが好適である。
【００２６】また、化合物(I)において、Ｒ３が前記基
(III)である場合、Ｒ１が水素原子又はアルキルであ
り、ｎが０であることが好適である。また、Ｒ２が水素
原子、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ
２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ又はアル
キルアミノであることが好適である。また、Ｒ５が水素
原子、Ｒ６が水素原子、アルコキシ又はアリールアルコ
キシであり、Ｒ７がアルコキシ、アルケニルオキシ又は
アリールアルコキシであることが好適である。また、化
合物(I)が前記一般式(I')で示され、Ｒ１、Ｒ５及びＲ
６が水素原子、Ｒ７がアリールアルコキシであることが
好適である。また、化合物(I)において、Ｒ３が前記基
(IV)である場合、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子又は
Ｈｅｔ−アルキル、Ｒ８がアルキル、Ｒ９がアルキル又
はアリールアルキル、Ｒ１０がアルキルであることが好
適である。
【００２７】本発明にかかるマトリックスメタロプロテ
アーゼ活性阻害剤は、前記何れかに記載のジチアゾール
化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする。本発明にかかる化粧用組
成物は、前記何れかに記載のジチアゾール化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする。本発明にかかる医薬用組成物は、前記
何れかに記載のジチアゾール化合物又はその薬理学的に
許容される塩を有効成分として含有することを特徴とす
る。本発明にかかる皮膚外用剤は、前記何れかに記載の
ジチアゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有することを特徴とする。
【００２８】
【発明の実施の形態】本発明において、Ｒ１は水素原
子、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアル
キル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル又はＨｅｔ−ア
ルキルとすることができるが、好ましくは水素原子又は
アルキルであり、さらに好ましくは水素原子である。
【００２９】Ｒ２は水素原子、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ
−、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アルコキシアルキル、（アリールもし
くはヘテロアリール）アルコキシアルキル、アルキル
（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）アルキル、
（アミノもしくはアルキルアミノ）アルキル、アシルア
ミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ
又はＨｅｔ−アルキルとすることができるが、好ましく
は水素原子、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、Ｈ
(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ、
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｈｅｔ−
アルキル又はアルキルアミノである。なお、本発明の基
Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−において、ｘは１〜３の整数、ｍ
は２〜５の整数であり、(ＣＸＨ２ＸＯ)単位はそれぞれ
同一又は異なっていてもよい。
【００３０】Ｒ３は前記基(II)〜(IV)の何れかの基であ
る。Ｒ３が基(II)である場合、Ｒ１として好ましくは水
素原子である。Ｒ２として好ましくは水素原子、アルキ
ル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであ
り、アルキルとしてはイソプロピルが、アリールアルキ
ルとしてはベンジルが好ましい。また、ヘテロアリール
アルキルとしては、インドリルメチルが好ましい。
【００３１】Ａはアルキル、アルコキシ、アリール、ア
リールオキシ、へテロアリール、アリール−Ｚ１−アミ
ノアリール又はアリールアミノ−Ｚ１−アリール（Ｚ１
は−ＳＯ２−又は−ＣＯ−）とすることができる。Ａと
して好ましくは、非置換もしくはアルコキシ置換のアリ
ール、又は、非置換もしくはアルキル置換のアリール−
Ｚ１−アミノアリールであり、さらに好ましくはフェニ
ル、アルコキシフェニル、ベンゾイルアミノフェニル又
はアルキルベンゾイルアミノフェニルであり、特に好ま
しくはメトキシフェニル又はメチルベンゾイルアミノフ
ェニルである。Ｙは−ＳＯ２−又は−ＣＯ−であり、好
ましくは−ＳＯ２−である。
【００３２】Ｒ４は水素原子、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもし
くはスルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキル
アミノ）アルキル又はアシルアミノアルキルとすること
ができるが、好ましくは水素原子、アリールアルキル又
はヘテロアリールアルキルであり、アリールアルキルと
してはベンジルが、ヘテロアリールアルキルとしてはピ
リジニルメチルが好ましい。
【００３３】また、基Ａ−Ｙ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＲ１Ｒ２
−ＣＯＮＨ−は前記基(II')であることができる。基(I
I')の環Ｂは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピ
ロリジン、モルホリン、ピペラジン又はチオモルホリン
であるが、好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン、ピロリジン又はモルホリンである。な
お、環Ｂはその任意の位置においてアルキルによって置
換されていてもよい。また、環Ｂがピペラジン環である
場合は、Ｙと結合していない窒素原子は、アルキル、ア
シル、アルキルスルホニル、（アリールもしくはヘテロ
アリール）カルボニル、アルキルスルホニル、（アリー
ルもしくはヘテロアリール）スルホニル又はアルコキシ
カルボニルで置換されてもよい。
【００３４】Ｒ３が基(III)である場合、Ｒ１として好
ましくは水素原子又はアルキルであり、アルキルとして
はメチルが好ましい。Ｒ１として特に好ましくは水素原
子である。また、Ｒ２として好ましくは水素原子、ヒド
ロキシ、アルキル、Ｈ(ＣＸＨ２ ＸＯ)ｍ−、アリール、
アリールアルコキシ又はアルキルアミノであり、アルキ
ルとしてはメチル又はイソプロピルが好ましい。Ｈ(Ｃ
ＸＨ２ＸＯ)ｍ−で示される基としては、ｘが１又は２
で、ｍ＝３のものが好ましく、さらにはメトキシエトキ
シメトキシ基が好ましい。アリールとしては、非置換も
しくはハロアリールアルコキシ置換のフェニルが好まし
く、さらに好ましくはフルオロベンジルオキシフェニル
である。アリールアルコキシとして好ましくはベンジル
オキシである。アルキルアミノとして好ましくはジメチ
ルアミノである。Ｒ２として特に好ましくは水素原子又
はアルキルである。
【００３５】Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、ア
ルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン原
子、アミノ、アルキルアミノ、（アリールもしくはヘテ
ロアリール）アミノ、（アリールもしくはヘテロアリー
ル）アルキルアミノ、アシルアミノ、（アルキル、アリ
ールもしくはヘテロアリール）−Ｚ２−アミノ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アシ
ル、アシルオキシ、（アリールもしくはヘテロアリー
ル）アルコキシ、（アルキル、アリールもしくはヘテロ
アリール）−Ｚ３−オキシ、メルカプト、アルキルチ
オ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、
（アリールもしくはヘテロアリール）アルキルチオ又は
（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−Ｚ４
−チオとすることができる。なお、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は
それぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−を意味する。
【００３６】Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７として、好ましくは水素
原子、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、
アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリー
ルアルコキシ、アリール−Ｚ２−アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ又はヘテロアリールアミノであり、
さらには、Ｒ５が水素原子、Ｒ６が水素原子、アルコキ
シ又はアリールアルコキシ、Ｒ７がアルコキシ、アルケ
ニルオキシ又はアリールアルコキシであることが好まし
い。
【００３７】なお、Ｒ５〜Ｒ７において、アルキルとし
てはプロピルが、アルコキシとしてはメトキシ又はオク
チルオキシが好ましい。Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−としては
ｘ＝２、ｍ＝３の基が好ましい。アルケニルオキシとし
てはゲラニルオキシが好ましい。また、アリールアルコ
キシとしては非置換あるいはハロゲン、アルコキシ又は
アリールアルコキシで置換されたベンジルオキシが好ま
しく、さらにはフルオロベンジルオキシ、メトキシベン
ジルオキシ又は（ベンジルオキシ）ベンジルオキシが好
ましい。また、ヘテロアリールアルコキシとしてはピリ
ジニルメチルオキシが好ましい。アリール−Ｚ２−アミ
ノとしては、非置換又はアルコキシ置換のフェニル−Ｚ
２−アミノが好ましく、さらにはメトシキフェニルスル
ホニルアミノ又はブトキシフェニルカルボニルアミノが
好ましい。アルキルアミノとしては、ブチルアミノが好
ましい。アリールアミノとしてはアニリノが、ヘテロア
リールアミノとしてはピリジニルアミノが好ましい。
【００３８】ｎは０又は１であるが、好ましくは０であ
る。なお、ｎ＝１のとき化合物(I)は前記化合物(I')で
あってもよい。化合物(I')において、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６
及びＲ７は前記定義と同じであるが、Ｒ１、Ｒ５及びＲ
６が水素原子であり、且つＲ ７が非置換あるいはハロゲ
ン置換のアリールアルコキシ、さらにはフルオロベンジ
ルオキシであることが好ましい。
【００３９】Ｒ３が基(IV)である場合、Ｒ１として好ま
しくは水素原子である。Ｒ２として好ましくは水素原子
又はＨｅｔ−アルキルであり、Ｈｅｔ−アルキルとして
は後記基(H2)が好ましい。Ｒ８は水素原子又はアルキル
であるが、好ましくはアルキルであり、さらに好ましく
はメチルである。Ｒ９はα−アミノ酸の側鎖であり、後
述のスキーム４反応１５のアミン Ｒ８−ＮＨＣＯ−Ｃ
Ｈ(Ｒ９)−ＮＨ２の原料として使用可能なα−アミノ酸
Ｈ２Ｎ−ＣＨ(Ｒ)−ＣＯＯＨの側鎖Ｒに由来する。Ｒ
９として好ましくはアルキル又はアリールアルキルであ
り、さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルで
ある。Ｒ１０は水素原子、アルキル、アルケニル又はア
リールアルキルであるが、好ましくはアルキルであり、
さらに好ましくはイソブチルである。
【００４０】本発明において、各基の定義は特に指定の
ない限り以下の通りである。「アルキル」とは、炭素数
１〜１０、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又
は環状の飽和炭化水素基である。例えば、メチル基、エ
チル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル
基、ｎ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。なお、これらアルキル基は、その任意の位置におい
て、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、ニトロ及びシアノから選ばれる一つ以上
の置換基によって置換されていてもよい。
【００４１】「アルケニル」とは、炭素数２〜１０の、
少なくとも一つの２重結合を任意の位置に有する直鎖
状、分枝状又は環状の不飽和炭化水素基を意味する。例
えば、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブ
テニル、２−メチル−２−プロペニル、３，７−ジメチ
ル−２，６−オクタジエニル（ゲラニル）、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル等が含まれる。なお、これらはアルケニル基
は、その任意の位置において、アリール、ヘテロアリー
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ及びアミノ
から選ばれる一つ以上の置換基によって置換されていて
もよい。
【００４２】「アシル」とは、前記アルキル基又は前記
アルケニル基を有するカルボニル基を表し、例えば、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、アクリル基、
ブテノイル基などが挙げられる。「アシルオキシ」と
は、前記アシル基を有するオキシ基である。「アシルア
ミノ」とは、前記アシル基を有するアミノ基である。
「アシルアミノアルキル」とは、前記アシルアミノ基で
置換された前記アルキル基である。
【００４３】「アルコキシ」とは、前記アルキル基を有
するオキシ基である。「アルケニルオキシ」とは、前記
アルケニル基を有するオキシ基である。「アルコキシア
ルキル」とは、前記アルコキシ基で置換された前記アル
キル基である。「アシルオキシアルキル」とは、前記ア
シルオキシ基で置換された前記アルキル基である。「ア
ルキルアミノ」とは、１つ又は２つの前記アルキル基で
置換されたアミノ基である。「アルキルアミノアルキ
ル」とは、前記アルキルアミノ基で置換された前記アル
キル基である。
【００４４】「アルキルチオ」とは、前記アルキル基を
有するチオ基である。「アシルチオ」とは、前記アシル
基を有するチオ基である。「アルキルスルホニルアミ
ノ」とは、前記アルキル基を有するスルホニルアミノ基
（−ＳＯ２ＮＨ−）である。「アルキルチオアルキル」
とは、前記アルキルチオ基で置換された前記アルキル基
である。「アルキルスルフィニルアルキル」とは、前記
アルキル基を有するスルフィニル基（−ＳＯ−）で置換
された前記アルキル基である。「アルキルスルホニルア
ルキル」とは、前記アルキル基を有するスルホニル基
（−ＳＯ２−）で置換された前記アルキル基である。
【００４５】「アリール」とは、芳香族炭化水素基であ
る。好ましいアリール基としては、例えば、フェニル、
ナフチルが挙げられる。また、アリール基は、その任意
の位置において、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アリールアルコキシ、ハロアリールアルコキシ、メルカ
プト、アルキルチオ、ハロゲン原子、アシル、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロアル
キル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルケ
ニル、アルカノイル、アシルオキシ、アシルアミノ及び
アルキルスルホニルから選ばれる１つ以上の置換基によ
って置換されていてもよい。このような置換基として好
ましくはアルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、
ハロアリールアルコキシ又はハロゲン原子であり、さら
に好ましくはメチル、メトキシ、ブトキシ、ベンジルオ
キシ、フルオロベンジルオキシ又はフッ素原子である。
【００４６】「アリールアミノ」とは、１つ又は２つの
前記アリール基で置換されたアミノ基である。「アリー
ルオキシ」とは、前記アリール基を有するオキシ基であ
る。「アリールアルキル」とは、前記アリール基で置換
された前記アルキル基であり、好ましくはベンジルであ
る。「アリールアルコキシ」とは、前記アリール基で置
換された前記アルコキシ基であり、好ましくはベンジル
オキシである。「アリールアルコキシアルキル」とは、
前記アリールアルコキシ基で置換された前記アルキル基
である。
【００４７】「アリールアルキルアミノ」とは、１つ又
は２つの前記アリールアルキル基で置換されたアミノ基
である。「アリールチオ」とは、前記アリール基を有す
るチオ基である。「アリールアルキルチオ」とは、前記
アリール基で置換された前記アルキルチオ基である。
「アリールスルホニルアミノ」とは、前記アリール基を
有するスルホニルアミノ（−ＳＯ２ＮＨ−）である。
【００４８】「ヘテロアリール」とは、５〜１０員の単
環又は二環の芳香族複素環基を意味する。例えば、チエ
ニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チ
アゾリル、ピリミジニル、キノリニル、テトラゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル等が含ま
れるが、好ましくはピリジニル、インドリルである。ま
た、ヘテロアリールは、その任意の位置において、アル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキル
チオ、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アルケニル、アルカノイル、ア
シルオキシ、アシルアミノ及びアルキルスルホニルから
選ばれる１つ以上の置換基によって置換されていてもよ
い。
【００４９】「ヘテロアリールアルキル」とは、前記ヘ
テロアリール基で置換された前記アルキル基であり、好
ましくはピリジニルメチル、インドリルメチルである。
「ヘテロアリールオキシ」とは、前記ヘテロアリール基
で置換されたオキシ基である。「ヘテロアリールアルコ
キシ」とは、前記ヘテロアリール基で置換された前記ア
ルコキシ基であり、好ましくはピリジニルメチルオキシ
基である。「ヘテロアリールアルコキシアルキル」と
は、前記ヘテロアリールアルコキシ基で置換された前記
アルキル基である。
【００５０】「ヘテロアリールアミノ」とは、１つ又は
２つの前記ヘテロアリール基で置換されたアミノ基であ
る。「ヘテロアリールアルキルアミノ」とは、１つ又は
２つの前記ヘテロアリールアルキル基で置換されたアミ
ノ基である。「ヘテロアリールチオ」とは、前記ヘテロ
アリール基を有するチオ基である。
【００５１】「ヘテロアリールアルキルチオ」とは、前
記ヘテロアリール基で置換された前記アルキルチオ基で
ある。「ヘテロアリールチオアルキル」とは、前記ヘテ
ロアリールチオ基で置換された前記アルキル基である。
「ヘテロアリールスルホニルアミノ」とは、前記ヘテロ
アリール基を有するスルホニルアミノ基（−ＳＯ２ＮＨ
−）である。「ハロ」及び「ハロゲン原子」とは、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、ヨード原子である。「ハロアリ
ールアルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されたアリ
ール基を有するアルコキシ基である。
【００５２】「Ｈｅｔ」とは、５又は６員の少なくとも
一つの窒素原子を含有する一価複素環式基であり、該窒
素原子が前記アルキル基と結合して「Ｈｅｔ−アルキ
ル」を形成する。なお、Ｈｅｔ中、アルキル基と結合す
る窒素原子以外に、１以上の追加のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ
又はＳ）を含有していてもよい。また、環を形成する任
意の炭素原子は前記アルキル基又はオキソ基によって置
換されていてもよい。また、追加の窒素原子が存在する
場合には、その窒素原子は前記アルキル基によって置換
されていてもよい。また、Ｈｅｔは前記アリール基と縮
合していてもよい。Ｈｅｔとしては、例えば、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、もしく
は下記の基(H1)〜(H3)が挙げられ、好ましくは(H2)であ
る。
【００５３】
【化１３】
【００５４】「Ｈｅｔ−アルキル」とは、前記Ｈｅｔ基
を有する前記アルキル基である。「α−アミノ酸の側
鎖」とは、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯＯＨで表される
天然又は非天然のα−アミノ酸における基Ｒを意味す
る。天然のα−アミノ酸の基Ｒとしては、例えば（対応
するα−アミノ酸はその後の括弧内に示す）、水素（グ
リシン）、メチル（アラニン）、イソプロピル（バリ
ン）、イソブチル（ロイシン）、ヒドロキシメチル（セ
リン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカ
プトメチル（システイン）、２−メチルチオエチル（メ
チオニン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、カ
ルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブチル
（リシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒド
ロキシベンジル（チロシン）等が挙げられる。また、非
天然のα−アミノ酸の基Ｒとしては、例えば、エチル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−へプチ
ル、シクロへキシルメチル等のアルキル基、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、フェネチル等のアリール
アルキル基などが挙げられる。なお、基Ｒ中に官能基が
存在する場合には、その官能基は公知の保護基で保護さ
れていてもよい。
【００５５】本発明のジチアゾール化合物(I)には１つ
以上の不斉中心が存在することがある。本発明において
は、これらの不斉炭素に基づくエナンチオマー、ジアス
テレオマー又はそれらの混合物であることができる。ま
た、配座異性体及び幾何異性体等のその他の異性体が存
在する場合には、これらも本発明に包含される。
【００５６】以下、ジチアゾール化合物(I)の代表的な
製造方法を例示するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、以下の製造方法において、特に明記
しない限り、Ｒ１〜Ｒ１０、Ａ、Ｙ及びｎは前記定義の
通りである。また、各製造方法においては、必要に応じ
て、任意の官能基の保護、脱保護反応を適当な工程で行
なうことができる。本発明化合物のうち、Ｒ３が基(II)
である化合物（V）は次のようにして製造することがで
きる。
【００５７】
【化１４】
【００５８】スキーム１の反応１において、アミノ酸(V
III)又はその酸付加塩（例えば塩酸塩）を、低級アルカ
ノ−ル（例えばメタノール）を用い、例えば塩化チオニ
ルの存在下でエステル化して化合物(IX)（式中Ｐは保護
基）を得ることができる。また、酸触媒（例えば硫酸）
存在下、低級アルカノ−ル（例えばメタノール）中で、
必要に応じて加温し、反応を行なうことによっても化合
物(IX)が得られる。カルボキシル基の保護基Ｐとして
は、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベン
ジル等が挙げられる。アミノ酸(VIII)又はその酸付加
塩、ならびに保護基Ｐを有する化合物(IX)は市販品とし
て入手可能であるか、あるいは公知の方法を適宜組み合
わせて合成することができる。
【００５９】反応２において、化合物(IX)に対して、対
応するハライド化合物（例えばＡ−Ｙ−Ｃｌ）、具体的
にはスルホニル化試薬（例えばアリールスルホニルクロ
リド）又はカルボニル化試薬（例えばアリールカルボニ
ルクロリド）を用い、適当な塩基（例えばトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下、溶媒中（例え
ばテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル）で
反応を行うことにより、化合物(X)を得ることができ
る。スルホニル化試薬は市販品として入手可能である
か、あるいは公知の方法（新実験化学講座１４巻、１７
８７頁（１９７８）等）に従って合成することができ
る。カルボニル化試薬も市販品として入手可能である
か、あるいは公知の方法（新実験化学講座１４巻、１１
０６頁（１９７８）等）に従って合成することができ
る。置換基Ａが官能基を有する場合、この段階で置換基
Ａを更に修飾することもできる。
【００６０】反応３において、Ｒ４−Ｘ（Ｘはハロゲ
ン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ等）を用い、適当な塩基（例
えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下で、
極性溶媒中（例えばジメチルホルムアミド）で反応を行
うことにより、化合物(XI)を得ることができる。Ｒ４が
水素原子である場合は反応３を行わず、化合物(X)に対
して反応４を行えばよい。反応４において、エステル加
水分解の標準的な穏和な方法を用いることにより、カル
ボン酸(XII)を得ることができる。
【００６１】反応５において、カルボン酸(XII)又はそ
の活性化体と、下記式(XIII)で示される３−アミノ−
１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの縮合によ
り、化合物(V)が得られる。
【化１５】
【００６２】カルボン酸(XII)の活性化体としては、例
えば酸無水物（特に混合酸無水物）、酸ハライド及び活
性化エステルがある。混合酸無水物は、例えばピバリン
酸クロリド又はクロロ炭酸エチルを用いて調製できる。
酸ハライドは、好ましくは酸クロリドであり、例えばチ
オニルクロリド、又はオキサリルクロリドを用いて調製
できる。活性化エステルは、例えば１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの存在下又は非存在下、１，１’−カル
ボニルジイミダゾール、Ｎ−（ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又はジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用いて調製することができる。
【００６３】カルボン酸(XII)の活性化体、例えば酸ク
ロリド又は活性化エステルと、３−アミノ−１，２，４
−ジチアゾール−５−チオン(XIII)との反応は、塩基
（例えばトリエチルアミン）存在下、溶媒中（例えばジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロ
メタン）で行うことができる。
【００６４】
【化１６】
【００６５】スキーム２はスキーム１の別法であり、化
合物(V)においてＲ１及びＲ２が水素である化合物
（V'）を合成することができる。反応６において、アミ
ン(XIV)と、対応するハライド化合物（例えばＡ−Ｙ−
Ｃｌ）、具体的にはスルホニル化試薬（例えばアリール
スルホニルクロリド）又はカルボニル化試薬（例えばア
リールカルボニルクロリド）とを用い、適当な塩基（例
えばトリエチルアミン）の存在下、溶媒中（例えばテト
ラヒドロフラン、トルエン又はアセトニトリル）で反応
を行うことにより、化合物(XV)を得ることができる。
【００６６】反応７において、化合物(XV)とハロ酢酸ア
ルキル（例えばブロモ酢酸エチル）とを、塩基（例えば
水素化ナトリウム）存在下、溶媒中（テトラヒドロフラ
ン、トルエン又はアセトニトリル）で反応させることに
より、化合物(XVI)を得ることができる。反応８及び反
応９はスキーム１における反応４及び反応５に準じて行
うことができる。
【００６７】本発明化合物のうち、Ｒ３が基(III)であ
る化合物(VI)は次のようにして製造することができる。
【化１７】
【００６８】スキーム３において、反応１０及び反応１
１はスキーム１における反応４及び反応５に準じて行う
ことができる。化合物(XVIII)は市販品として入手可能
であるか、あるいは公知の反応を適宜組み合わせて、置
換基の導入及び変換を行なうことにより合成することが
できる。
【００６９】本発明化合物のうち、Ｒ３が基(IV)で、Ｒ
２が水素原子である化合物は次のようにして製造するこ
とができる。
【化１８】
【００７０】スキーム４の反応１２において、ヒドロキ
シカルボン酸(XX)に対して、まずカルボキシル基をＰ１
により保護し、続いて水酸基を脱離能の高い基、例えば
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオ
キシ基もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基
へと変換し、次にこれに対し求核剤、例えばマロネート
を反応させることによりトリエステル(XXI) を得ること
ができる。Ｐ１、Ｐ２はカルボキシル保護基を意味し、
例えばＰ１がベンジル基、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチル基を
表す。
【００７１】反応１３において、塩基（例えば水素化ナ
トリウム）とＲ１−Ｘ（Ｘは前記定義の通り）とを用い
て、Ｒ１を化合物(XXI)に導入することができる。次い
で、脱保護反応、例えばパラジウム触媒（Ｐｄ−Ｃ、Ｐ
ｄ−ＣａＣＯ３等）を用いた水素添加反応によってジカ
ルボン酸(XXII)を得ることができる。反応１４におい
て、例えば、Ｎ−メチルモルホリン存在下、トルエン中
で、必要に応じて加温して脱炭酸反応を行うことによ
り、化合物(XXIII)を得ることができる。
【００７２】反応１５において、縮合剤の存在下、アミ
ン（Ｒ８−ＮＨＣＯ−ＣＨ（Ｒ９）ＮＨ２）とのアミド
化反応を行なう。縮合剤としては、例えば１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール、Ｎ−（ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又はジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用い、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの存在下又は非存在下、溶媒中（例えばジメチル
ホルムアミド又はジクロロメタン）で、好ましくは室温
で反応を行うことができる。次いで、脱保護反応により
カルボン酸(XXIV)を得ることができる。反応１６はスキ
ーム１の反応５に従って行なうことができる。
【００７３】上記スキーム１〜４で用いた出発原料及び
試薬について、特に記載のないものは市販品として入手
可能であるか、あるいは公知の方法を適宜組み合わせて
合成することができる。出発原料及び方法の選択に依存
して、これら化合物は可能な異性体の一つ又はその混合
物、例えば純粋な幾何異性体（シス又はトランス）、光
学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物の形態で
ありうる。上述の可能な異性体又はその混合物は本発明
の範囲に属する。また、得られた化合物が異性体の混合
物であるときは、構成成分の物理化学的相違に基づき、
純粋な一つの異性体あるいはラセミ体へと、例えばクロ
マトグラフィー及び／又は分別結晶によって分けること
ができる。
【００７４】本発明のジチアゾール化合物は、必要に応
じて、通常の方法により酸付加塩へと変換することがで
きる。酸付加塩の酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、クエン
酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ
る。
【００７５】本発明のジチアゾール化合物(I)は、優れ
たＭＭＰｓ活性阻害作用を有するので、本作用により改
善が期待できる疾患、例えば、慢性関節リュウマチ、変
形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、異所性脈管形成、多発
性硬化症、腫瘍の転移、角膜潰瘍等の治療剤、予防剤と
して有用である。本発明にかかるジチアゾール化合物
(I)を医療目的に投与する場合、投与経路は特に限定さ
れず、経口、非経口、局所等何れの方法でも投与するこ
とができる。投与量は、対象（哺乳動物、特にはヒ
ト）、年齢、性別、個人差、症状などによって適宜調整
されるので特に限定されないが、例えば、本発明のジチ
アゾ−ル化合物(I)として０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇの用量を経口、非
経口投与にて１日１回又は数回に分けて投与することが
できる。
【００７６】本発明のジチアゾール化合物(I)は多様な
製剤形態で投与できる。製剤中の有効成分の量は特に限
定されるものではないが、通常０．０１％〜７０重量
％、好ましくは０．１〜５０重量％とすることができ
る。製剤化の際は、通常の製剤担体を用いて常法により
製造するが、必要により薬理学的に許容し得る添加物を
加えてもよい。
【００７７】すなわち、経口用固形製剤を調整する場合
には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加え、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
【００７８】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
ニ酸化ケイ素、リン酸カルシウム、グリシン等が、結合
剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラ
ビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスター
チ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例え
ば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル
シウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、ク
エン酸ナトリウム、デキストリン、ペクチン、アルギン
酸等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリン酸ナトリウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては
医薬品に添加することが許されているものが、矯味矯臭
剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、
龍脳、桂皮末などが用いられる。また、錠剤、顆粒剤等
は、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティ
ングすることが可能である。
【００７９】経口用液剤とする場合には、有効成分を矯
味矯臭剤、着色剤、乳化剤、沈殿防止剤、希釈剤等を加
えて、水性懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤等とする
ことができる。注射剤（筋肉内、腹腔内、関節内、皮
下、静脈内注射等）としては、無菌の水性又は非水性の
溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。また、必要に応じ
て、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解
補助剤のような補助剤を含有してもよい。注射剤は通
常、濾過（バクテリア保留フィルター等）、殺菌剤の配
合又はγ線照射によって無菌化されるか、又はこれらの
処理をした後、凍結乾燥等の方法により固体組成物と
し、使用直前に無菌水又は無菌の注射用希釈剤を加えて
使用される。また、坐剤などとして非経口的に投与する
ことも可能である。
【００８０】また、本発明にかかるジチアゾール化合物
(I)は、皮膚外用剤に配合することができ、特に、肌の
しわ、たるみ、くすみなどの皮膚老化の改善・予防を目
的とした抗老化用化粧料として有効である。なお、本発
明でいう「抗老化用化粧料」とは、老化、特に皮膚の老
化を予防、改善するための化粧料を広く意味する。本発
明化合物を、皮膚外用剤として用いる場合、ジチアゾー
ル化合物(I)の配合量は、組成物全量中０．００００１
〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％であ
る。０．００００１重量％未満では効果が十分に発揮さ
れず、一方、１０重量％を超えて配合してもさほど大き
な効果の向上は認められず、また製剤化が難しくなるこ
とがある。
【００８１】本発明の皮膚外用剤には、有効成分である
ジチアゾール化合物(I)に加えて、本発明の効果を損な
わない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の外用剤に用い
られる他の成分、例えば美白剤、保湿剤、酸化防止剤、
油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコ
ール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養
剤等を必要に応じて、適宜配合することができる。
【００８２】さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸
三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリ
ウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖
剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム
酸及びその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリン
の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、
グリチルリチン酸及びその誘導体又はその塩等の薬剤、
ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アス
コルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白
剤、グルコース、フルクト−ス、マンノース、ショ糖、
トレハロース等の糖類、レチノイン酸、レチノール、レ
チノール酢酸、レチノールパルミチン酸等のビタミンＡ
誘導体類なども適宜配合することができる。
【００８３】皮膚外用剤の剤形は特に限定されるもので
もなく、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−
油二相系、水−油−粉末三相系、固形、軟膏、ゲル、エ
アゾール、ムース等、任意の剤型が適用される。また、
その使用形態も任意であり、例えばローション、乳液、
クリーム、パック、美容液等の基礎化粧料や、ファンデ
ーション等のメーキャップ化粧料、毛髪用化粧料、芳香
化粧料、浴用剤等とすることができるが、これらに限定
されるものではない。
【００８４】以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明
する。ＭＭＰｓ活性阻害試験 （ａ）試料溶液の調製 被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に濃度１
０ｍＭとなるよう溶解して、原液を調製した。本原液
を、測定用緩衝液（０．２Ｍ ＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣ
ｌ２を含むｐＨ７．５の０．０５Ｍトリス）で希釈して
濃度を１００μＭに調整し、これを試料溶液として用い
た。また、コントロール溶液として、被験物質を含まな
い溶液も同様に調製した。
【００８５】（ｂ）ゼラチナーゼ群ＭＭＰｓ活性阻害試
験 ゼラチナーゼ群酵素としてＭＭＰ-９（マウス皮膚由来
の粗酵素液）を用いた。試験はゼラチンザイモグラフィ
ー法（「バイオ抗酸化剤プロビタミンＣ」三羽信比古編
著、ｐ７６、１９９９、フレグランスジャーナル社、東
京）により行なった。すなわち、所定量の粗酵素液を予
め電気泳動したゼラチン入りゲルを、試料溶液又はコン
トロール溶液で一晩インキュベート後、ゲル染色を行な
い、出現してくるＭＭＰ−９に対応するバンドを、コン
トロール溶液のバンドの大きさと比較してその減少量に
より評価した。評価基準は次の通り。
【００８６】 ◎：バンドが消失した。 ：バンドがわずかに確認された。 △：コントロールよりもバンドが細くなった。 ×：変化なし。
【００８７】（ｃ）結果 下記ジチアゾール化合物を被験物質として用いて試験を
行なった。下記表１から明らかなように、本発明にかか
るジチアゾール化合物はＭＭＰｓ活性を阻害した。
【００８８】化合物１：２−｛ベンジル［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（３−チオキ
ソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセ
トアミド 化合物２：２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−
オクタジエニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオ
キソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ア
セトアミド 化合物５：２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキ
シ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド 化合物７：２−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキ
シ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド 化合物８：２−｛３−［（４−フルオロベンジル）オキ
シ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド 化合物９：２−｛３，５−ビス［（４−フルオロベンジ
ル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−
１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド 化合物１２：２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オ
キシ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−
３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ブタンア
ミド
【００８９】
【表１】 被験物質 ＭＭＰｓ活性阻害 化合物１ ○ 化合物２ ○ 化合物５ ○ 化合物７ ○ 化合物８ ○ 化合物９ ○ 化合物12 ◎
【００９０】
【実施例】以下、本発明にかかる実施例及び配合例につ
いて説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
【００９１】実施例１ ２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］アミノ｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４
−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１）
【化１９】
【００９２】（ａ）ベンジルアミン塩酸塩（２１．５
ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１１４ｍ
ｌ）に溶解して０℃に冷却し、トリエチルアミン（２
０．９ｍｌ、１５０．０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロリド（１０．３ｇ、５０．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で２時間、６０℃で１時間反応させ
た。放冷後、反応液を４Ｎ塩酸（２００ｍｌ×３）、水
（１００ｍｌ×２）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）にて順
次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、
Ｎ−ベンジル−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを
得た（１３．２５ｇ、９６％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（２Ｈ、ｄ）、
７．３０−７．１８（５Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、
ｄ）、４．６３（１Ｈ、ｔ）、４．１１（２Ｈ、ｄ）、
３．８８（３Ｈ、ｓ）．
【００９３】（ｂ）水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ
ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ １．４７ｇ、３６．７８ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−
ベンジル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１
５．００ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（９０ｍｌ）溶液を加え、室温で５０分間攪拌した。
その後、この懸濁液にエチルブロモアセテート（６．０
０ｍｌ、５４．０９ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪
拌した。反応後に水（１００ｍｌ）を加え酢酸エチル
（１００ｍｌ×３）にて抽出した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）
により精製し、エチル ２−｛ベンジル［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ｝アセテートを得た
（１８．８２ｇ、９６％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（２Ｈ、ｄ）、
７．３３−７．２４（５Ｈ、ｍ）、６．９８（２Ｈ、
ｄ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｑ）、
３．９０（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、１．１
５（３Ｈ、ｔ）．
【００９４】（ｃ）エチル ２−｛ベンジル［（４−メ
トキシフェニル）スルホニル］アミノ｝アセテート（１
１．６２ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０
０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍ
ｌ）を加えた後、室温で１６時間反応させた。その後、
溶媒を留去し、残渣に３Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を加え、
水相を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）にて抽出した。有
機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によ
り精製し、２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）
スルホニル］アミノ｝酢酸を得た。（１０．５７ｇ、９
９％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（２Ｈ、ｄ）、
７．３１−７．２０（５Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、
ｄ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ｓ）、
３．８７（３Ｈ、ｓ）．
【００９５】（ｄ）２−｛ベンジル［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］アミノ｝酢酸（２．００ｇ、５．
９６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン（０．７
９ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（１．１０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）及び１−
エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（１．３７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加
え、１時間攪拌した。次いで、３−アミノ−１,２,４−
ジチアゾール−５−チオン（１．０８ｇ、７．１５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。この反応に１
Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を重曹
水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付し、目
的とする２−｛ベンジル［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］アミノ｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，
２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合
物１）を得た（０．８８３ｇ、３２％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（２Ｈ、
ｄ）、７．３１−７．２５（５Ｈ、ｍ）、７．１０（２
Ｈ、ｄ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、
ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）．
【００９６】実施例２ ２−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ
−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
（化合物２）
【化２０】
【００９７】（ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
エステル（６．００ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ）をアセト
ン（９０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（９．９８
ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ）及びゲラニルブロミド（１
４．３４ｍｌ、７２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間
還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を
飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、メチル２−｛４−［（３，
７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェ
ニル｝アセテートを得た（１０．０７ｇ、９２％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（２Ｈ、ｄ）、
６．８７（２Ｈ、ｄ）、５．４８（１Ｈ、ｔ）、５．０
９（１Ｈ、ｔ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、３．６８（３
Ｈ、ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０６
（４Ｈ、ｍ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３
Ｈ、ｓ）、１．５９（３Ｈ、ｓ）．
【００９８】（ｂ）メチル２−｛４−［（３，７−ジメ
チル−２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝ア
セテート（９．４６ｇ、３１．２８ｍｍｏｌ）のメタノ
ール溶液（７０ｍｌ）に１Ｎ水酸化カリウム（４６ｍ
ｌ）を加え、１時間還流した。３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を
加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣
を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−
｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニ
ル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（５．５０ｇ、６１
％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（２Ｈ、ｄ）、
６．８８（２Ｈ、ｄ）、５．４８（１Ｈ、ｔ）、５．０
９（１Ｈ、ｔ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、３．５８（２
Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０６（４Ｈ、ｍ）、１．７２
（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３
Ｈ、ｓ）．
【００９９】（ｃ）２−｛４−［（３，７−ジメチル−
２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝酢酸
（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（１２ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイ
ミダゾール（０．６８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で１時間攪拌後、３−アミノー１，２，４−ジ
チアゾール−５−チオン（０．４２ｇ、２．７０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で３時間攪拌し、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛４
−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル）オ
キシ］フェニル｝−Ｎ−（３チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物
２）を得た（０．１８７ｇ、１８％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（２Ｈ、ｄ）、
６．８７（２Ｈ、ｄ）、５．４８（１Ｈ、ｔ）、５．０
９（１Ｈ、ｔ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、３．９６（２
Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０６（４Ｈ、ｍ）、１．７３
（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３
Ｈ、ｓ）．
【０１００】実施例３ ３−｛４−［（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ
−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミ
ド（化合物３）
【化２１】
【０１０１】（ａ）３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル（５．０１ｇ、２７．８０ｍ
ｍｏｌ）をアセトン（５５ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリ
ウム（７．６９ｇ、５５．６０ｍｍｏｌ）及びゲラニル
ブロミド（１２．１ｍｌ、５５．６０ｍｍｏｌ）を加え
た。３時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水
にて順次洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し
た。
【０１０２】（ｂ）得られた残渣をメタノール（１００
ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合液に
溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（５０ｍｌ）を加え、２
時間還流した。３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸
エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンにて
洗浄し、３−｛４−［（３，７−ジメチルー２，６−オ
クタジエニル）オキシ］フェニル｝プロピオン酸を得た
（３．８４ｇ、４６％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１１（２Ｈ、ｄ）、
６．８４（２Ｈ、ｄ）、５．４８（１Ｈ、ｔ）、５．０
９（１Ｈ、ｔ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、２．９０（２
Ｈ、ｔ）、２．６４（２Ｈ、ｔ）、２．１３−２．０６
（４Ｈ、ｍ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３
Ｈ、ｓ）、１．６０（３Ｈ、ｓ）．
【０１０３】（ｃ）３−｛４−［（３，７−ジメチルー
２，６−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝プロピオ
ン酸（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（１１ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニル
ジイミダゾール（０．６４３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を
加え、０℃で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム
（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ０．１３２
ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍ
ｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾー
ル−５−チオン（０．４９７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を
加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前記
イミダゾール溶液を加え、０℃で２時間攪拌した。水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて
洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）に付し、３−｛４−［（３，７−ジメチルー２，６
−オクタジエニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チ
オキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）
プロパンアミド（化合物３）を得た（０．８４７ｇ、５
９％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．５４（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、６．８０（２Ｈ、ｄ）、
５．４７（１Ｈ、ｔ）、５．０８（１Ｈ、ｔ）、４．４
８（２Ｈ、ｄ）、３．０５（２Ｈ，ｔ）、２．９５（２
Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０６（４Ｈ、ｍ）、１．７２
（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３
Ｈ、ｓ）．
【０１０４】実施例４ ３−｛４−［（４−フルオロベンジル）フェニル｝−Ｎ
−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４―ジチアゾール−
５−イル）アクリルアミド（化合物４）
【化２２】
【０１０５】（ａ）ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシケイ皮
酸（５．００ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール
（６０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１．６ｍｌ）を加え
た。５時間還流した後、溶媒を留去した。残渣を水で希
釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルに
て抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１０６】（ｂ）得られた残渣をアセトン（６０ｍ
ｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（８．８０ｇ、６３．６
６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロべンジルクロリド（７．
６１ｍｌ、６３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。６時間還流
後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和
食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去し
た。
【０１０７】（ｃ）得られた残渣をメタノール（３０ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、
１Ｎ水酸化カリウム（３０ｍｌ）を加え、２時間還流し
た。３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて
抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４に
より乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、
３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝アクリル酸を得た（８．０３ｇ、９６％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（１Ｈ、
ｂｒｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、７．５６−７．４８
（３Ｈ、ｍ）、７．２４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．
０４（２Ｈ、ｄ）、６．３８（２Ｈ、ｄ）、５．１４
（２Ｈ，ｓ）．
【０１０８】（ｄ）３−｛４−［（４−フルオロベンジ
ル）オキシ］フェニル｝アクリル酸（１．００ｇ、３．
６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に溶
解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７
１４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌
した。別に、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｓｕ
ｓｐｅｎｓｉｏｎ ０．１４７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に懸濁させ、３−ア
ミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．５
５２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間
攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加え
た。室温で２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、３−｛４
−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ
−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−
５−イル）アクリルアミド（化合物４）を得た（０．１
３９ｇ、９％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（１Ｈ、
ｄ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．５４−７．４９（２
Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．１０
（２Ｈ、ｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、５．１７（２
Ｈ，ｓ）．
【０１０９】実施例５ ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチア
ゾール−５−イル）アセトアミド（化合物５）
【化２３】
【０１１０】（ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
エステル（４．００ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）をアセト
ン（６０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．６５
ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルク
ロリド（５．７６ｍｌ、４８．１４ｍｍｏｌ）を加え
た。２２時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
後、溶媒を留去した。
【０１１１】（ｂ）得られた残渣をメタノール（３０ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合液に溶
解させ、１Ｎ水酸化カリウム（４０ｍｌ）を加え、３時
間還流した。３Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加えた後、酢酸エ
チルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製し、２−｛４−［（４−フ
ルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（５．
６５ｇ、９０％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｍ）、
７．２０（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、６．９
２（２Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、３．５９（２
Ｈ，ｓ）．
【０１１２】（ｃ）２−｛４−［（４−フルオロベンジ
ル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、３．８４ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解さ
せ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４８
ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し
た。別に、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓ
ｐｅｎｓｉｏｎ ０．１３１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ
−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．４９１
ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌
した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加えた。
室温で３時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−｛４−
［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−
（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５
−イル）アセトアミド（化合物５）を得た（０．４３１
ｇ、２９％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（２Ｈ、
ｍ）、７．２５−７．１７（４Ｈ、ｍ）、６．９７（２
Ｈ、ｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ，
ｓ）．
【０１１３】実施例６ ２−［４−（オクチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−
チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イ
ル）アセトアミド（化合物６）
【化２４】
【０１１４】（ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
エステル（４．００ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）をアセト
ン（４８ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．６５
ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモオクタン
（８．３８ｍｌ、４８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２１
時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を
留去した。
【０１１５】（ｂ）得られた残渣をメタノール（３０ｍ
ｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、１
Ｎ水酸化カリウム（４０ｍｌ）を加え、２時間還流し
た。３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて
抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４に
より乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄し、２
−［４−（オクチルオキシ）フェニル］酢酸を得た
（４．８４ｇ、７６％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（２Ｈ、ｄ）、
６．８５（２Ｈ、ｄ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、３．５
７（２Ｈ、ｓ）、１．８０−１．７３（２Ｈ、ｍ）、
１．４６−１．２８（１０Ｈ、ｍ）、０．８９（３Ｈ、
ｔ）．
【０１１６】（ｃ）２−［４−（オクチルオキシ）フェ
ニル］酢酸（０．９００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（１１ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール（０．６２２ｇ、４．０９ｍｍ
ｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。別に、水素化ナ
トリウム（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ
０．１３６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（１１ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−
ジチアゾール−５−チオン（０．５１１ｇ、３．４０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反
応液に前記イミダゾール溶液を加えた。０℃で３時間攪
拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を
飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）に付し、２−［４−（オクチルオキ
シ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物
６）を得た（０．２９０ｇ、２１％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８６（１Ｈ、
ｂｒ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、６．８８（２Ｈ、
ｄ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、
１．７２−１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．４１−１．２６
（１０Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｔ）．
【０１１７】実施例７ ２−｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチア
ゾール−５−イル）アセトアミド（化合物７）
【化２５】
【０１１８】（ａ）２−ヒドロキシフェニル酢酸（５．
１９ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（６８ｍ
ｌ）に溶解させ、硫酸（１．８ｍｌ）を加えた。１４時
間還流した後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭
酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルに抽出し
た。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
後、溶媒を留去した。 （ｂ）得られた残渣をアセトン（６９ｍｌ）に溶解さ
せ、炭酸カリウム（９．５９ｇ、６９．３７ｍｍｏｌ）
及び４−フルオロベンジルクロリド（８．２９ｍｌ、６
９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間還流後、水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて
洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した。
【０１１９】（ｃ）得られた残渣をメタノール（３０ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合液に溶
解させ、１Ｎ水酸化カリウム（３０ｍｌ）を加え、２時
間還流した。３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エ
チルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４により乾燥後、濃縮した。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、２−｛２−［（４−フル
オロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得た（３．４
５ｇ、３９％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（２Ｈ、ｍ）、
７．２７−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．０１−６．９０
（４Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、３．６９（２
Ｈ、ｓ）．
【０１２０】（ｄ）２−｛２−［（４−フルオロベンジ
ル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．０４ｇ、３．９９ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に溶解さ
せ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７７７
ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し
た。別に、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓ
ｐｅｎｓｉｏｎ ０．１６０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に懸濁させ、３−アミ
ノー１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．６０
１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪
拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加え
た。室温で１６時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄後、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−
｛２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝
−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド（化合物７）を得た（０．
５２３ｇ、３３％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３４（３
Ｈ、ｍ）、７．２７−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１０
−７．０１（４Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、３．
８９（２Ｈ、ｓ）．
【０１２１】実施例８ ２−｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチア
ゾール−５−イル）アセトアミド（化合物８）
【化２６】
【０１２２】（ａ）３−ヒドロキシフェニル酢酸（５．
２４ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（６８ｍ
ｌ）に溶解させ、硫酸（１．８ｍｌ）を加えた。１４時
間還流した後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭
酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出し
た。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
後、溶媒を留去した。
【０１２３】（ｂ）得られた残渣をアセトン（６９ｍ
ｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（９．５２ｇ、６８．８
８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルクロリド（８．
２３ｍｌ、６８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間還
流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽
和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去
した。
【０１２４】（ｃ）得られた残渣をメタノール（３０ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合液に溶
解させ１Ｎ水酸化カリウム（３０ｍｌ）を加え、２時間
還流した。３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４により乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄
し、２−｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フ
ェニル｝酢酸を得た（８．０９ｇ、９０％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３７（２
Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｔ）、７．０９−７．０３
（２Ｈ、ｍ）、６．９１−６．８７（２Ｈ、ｍ）、５．
０１（２Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）．
【０１２５】（ｄ）２−｛３−［（４−フルオロベンジ
ル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、３．８４ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に溶解さ
せ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４８
ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌し
た。別に、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓ
ｐｅｎｓｉｏｎ ０．１５４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に懸濁させ、３−アミ
ノー１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．５７
７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪
拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加え、
室温で１３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−
｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝
―Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド（化合物８）を得た（０．
０９７ｇ、６％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２−７．４８
（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７１８（３Ｈ、ｍ）、７．０
０−６．９０（３Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、
３．８９（２Ｈ、ｓ）．
【０１２６】実施例９ ２−｛３，５−ビス［（４−フルオロベンジル）オキ
シ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物
９）
【化２７】
【０１２７】（ａ）３，５−ジヒドロキシフェニル酢酸
メチルエステル（２．００ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を
アセトン（２２ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４．
５５ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジ
ルクロリド（３．９４ｍｌ、３２．９４ｍｍｏｌ）を加
えた。２４時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥後、溶媒を留去した。
【０１２８】（ｂ）得られた残渣をメタノール（４０ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合液に溶
解させ、１Ｎ水酸化カリウム（２０ｍｌ）を加え、１３
時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４により乾燥後、濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチ
ル／ヘキサン）により精製し、２−｛３，５−ビス
［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を
得た（２．６６ｇ、６３％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（４Ｈ、ｄ
ｄ）、７．０６（４Ｈ、ｔ）、６．５４−６．５０（３
Ｈ、ｍ）、４．９７（４Ｈ、ｓ）、３．５８（２Ｈ，
ｓ）．
【０１２９】（ｃ）２−｛３，５−ビス［（４−フルオ
ロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、
２．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に
溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．
５０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪
拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｓ
ｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ０．１０４ｇ、２．６０ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に懸濁させ、３−
アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．
３９１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分
間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加
えた。室温で７時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相
を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２−
｛３，５−ビス［（４−フルオロベンジル）オキシ］フ
ェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジ
チアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物９）を得
た（０．２９２ｇ、２２％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（４Ｈ、ｄ
ｄ）、７．１８（４Ｈ、ｔ）、６．６０（３Ｈ、ｍ）、
５．１０（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）．
【０１３０】実施例１０ ２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）フェニル］−Ｎ
−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−
５−イル）アセトアミド（化合物１０）
【化２８】
【０１３１】（ａ）３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸
（４．００ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（４
８ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１．３ｍｌ）を加えた。１
３時間還流後、溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、炭
酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出し
た。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
後、溶媒を留去した。
【０１３２】（ｂ）得られた残渣（２．７２ｇ）をアセ
トン（３０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（６．１９
ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモオクタン
（７．７９ｍｌ、４４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。５４
時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝２：１）で精製
し、メチル ２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）フ
ェニル］アセテートを得た（３．９４ｇ、６５％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８３−６．７６（３
Ｈ、ｍ）、３．９９−３．９４（４Ｈ、ｍ）、３．６８
（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、１．８４−１．
７６（４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．２８（２０Ｈ、
ｍ）、０．８８（６Ｈ、ｔ）．
【０１３３】（ｃ）メチル ２−［３，４−ビス（オク
チルオキシ）フェニル］アセテート（３．９４ｇ、９．
６９ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）及びテトラヒ
ドロフラン（３０ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸
化カリウム（１９ｍｌ）を加え、３時間還流した。３Ｎ
塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有
機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥後、
溶媒を留去し、２−［３，４−ビス（オクチルオキシ）
フェニル］酢酸を得た（３．９４ｇ、８９％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８３−６．７７（３
Ｈ、ｍ）、３．９７（４Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、
ｓ）、１．８２−１．７６（４Ｈ、ｍ）、１．４８−
１．２８（２０Ｈ、ｍ）、０．８８（６Ｈ、ｔ）．
【０１３４】（ｄ）２−［３，４−ビス（オクチルオキ
シ）フェニル］酢酸（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させ、１，１’
−カルボニルジイミダゾール（０．４９６ｇ、３．０６
ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別に、水素
化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ
０．１０２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（８ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジ
チアゾール−５−チオン（０．３８３ｇ、２．５５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応
液に前記イミダゾール溶液を加えた。室温で１６時間攪
拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和
食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）に付し、２−［３，４−ビス（オク
チルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−
１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
（化合物１０）を得た（０．３６５ｇ、３３％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３−６．８８
（２Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｄｄ）、３．９２（４
Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、１．７２−１．６４
（４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．２６（２０Ｈ、ｍ）、
０．８６（６Ｈ、ｔ）．
【０１３５】実施例１１ ２，２−ビス｛４−［（４−フルオロベンジル）オキ
シ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１
１）
【化２９】
【０１３６】（ａ）２，２−ビス（４−ヒドロキシフェ
ニル）酢酸メチルエステル（３．００ｇ、１１．６２ｍ
ｍｏｌ）をアセトン（２３ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリ
ウム（４．８２ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ）及び４−フル
オロベンジルクロリド（４．１６ｍｌ、３４．８５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。４０時間還流後、水を加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１３７】（ｂ）得られた残渣をメタノール（４０ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合液に溶
解させ、１Ｎ水酸化カリウム（４２ｍｌ）を加え、１５
時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を再
結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２，２−
ビス｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝酢酸を得た（４．３８ｇ、８２％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（４Ｈ、ｄ
ｄ）、７．２３（４Ｈ、ｄ）、７．０６（４Ｈ、ｔ）、
６．９１（４Ｈ、ｄ）、４．９９（４Ｈ、ｓ）、４．９
４（１Ｈ、ｓ）．
【０１３８】（ｃ）２，２−ビス｛４−［（４−フルオ
ロベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸（１．００ｇ、
２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に
溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．
４２３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪
拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｓ
ｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ０．０８７ｇ、２．１７ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に懸濁させ、３−
アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．
３２６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分
間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加
えた。室温で１７時間攪拌した後、反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
相を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、２，２
−ビス｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェ
ニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチ
アゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１１）を得
た（０．２５６ｇ、２０％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（４Ｈ、ｄ
ｄ）、７．２３−７．１７（８Ｈ、ｍ）、７．００（４
Ｈ、ｄ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、５．０７（４Ｈ，
ｓ）．
【０１３９】実施例１２ ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝−３−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，
２，４−ジチアゾール−５−イル）ブタンアミド（化合
物１２）
【化３０】
【０１４０】（ａ）２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）イ
ソ吉草酸（３．００ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（３０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（０．８２ｍｌ）を
加えた。１３時間還流後、溶媒を留去した。残渣を水で
希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチル
にて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥後、溶媒を留去した。 （ｂ）得られた残渣をアセトン（３１ｍｌ）に溶解さ
せ、炭酸カリウム（４．２７ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）
及び４−フルオロベンジルクロリド（３．６９ｍｌ、３
０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。４９時間還流後、水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１４１】（ｃ）得られた残渣をメタノール（４０ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合液に溶
解させ、１Ｎ水酸化カリウム（４０ｍｌ）を加え、６４
時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を再
結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−｛４
−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３
−メチルブタン酸を得た（４．２３ｇ、９１％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、
６．９０（２Ｈ、ｄ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、３．０
９（１Ｈ、ｄ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、１．０６（３
Ｈ、ｄ）、０．７１（３Ｈ、ｄ）．
【０１４２】（ｄ）２−｛４−［（４−フルオロベンジ
ル）オキシ］フェニル｝−３−メチルブタン酸（１．０
０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１
ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（０．６４４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム（６０％ ｏ
ｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ０．１３２ｇ、３．３１
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に懸濁さ
せ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオ
ン（０．４９７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃
で３０分間攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール
溶液を加えた。室温で２１時間攪拌した後、反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付
し、２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フ
ェニル｝−３−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−
１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ブタンアミド
（化合物１２）を得た（０．１８８ｇ、１３％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．０５（４Ｈ、ｍ）、６．７７（２Ｈ、ｄ）、
４．９１（２Ｈ、ｓ）、３．６８（１Ｈ、ｄ）、２．４
０（１Ｈ、ｍ）、１．０１（３Ｈ、ｄ）、０．７３（３
Ｈ、ｄ）．
【０１４３】実施例１３ ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル］−２−メチル−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，
２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド（化
合物１３）
【化３１】
【０１４４】（ａ）４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
エステル（６．００ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ）をアセト
ン（７２ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（７．４９
ｇ、５４．１６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルク
ロリド（６．４７ｍｌ、５４．１６ｍｍｏｌ）を加え
た。２４時間還流後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し
た。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、メチル ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）
オキシ］フェニル｝アセテートを得た（９．１８ｇ、９
３％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、
６．９１（２Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、３．６
８（３Ｈ、ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）．
【０１４５】（ｂ）アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウ
ム（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ０．４５
９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１
４ｍｌ）に懸濁させ、メチル ２−｛４−［（４−フル
オロベンジル）オキシ］フェニル｝アセテート（１．５
０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３
ｍｌ）溶液を氷冷下で加えた。室温で１時間攪拌した
後、よう化メチル（２．６１ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）
を加え、４０℃で１７時間攪拌した。水を加えた後、酢
酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％酢
酸エチル／ヘキサン）により精製し、メチル ２−｛４
−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２
−メチルプロパノエート（０．３５１ｍｇ２１％）及び
メチル ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキ
シ］フェニル｝プロパノエート（０．２６９ｍｇ、１７
％）を得た。
【０１４６】メチル ２−｛４−［（４−フルオロベン
ジル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノエート１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、
６．９１（２Ｈ、ｄ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、３．６
４（３Ｈ、ｓ）、１．５６（６Ｈ、ｓ）． メチル ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキ
シ］フェニル｝プロパノエート１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｔ）、
６．９２（２Ｈ、ｄ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、３．６
７（１Ｈ、ｑ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、１．４７（３
Ｈ、ｄ）．
【０１４７】（ｃ）メチル ２−｛４−［（４−フルオ
ロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパノ
エート（０．３５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（４ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混
合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウム（２ｍｌ）を加
え、５時間還流した。３Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢
酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。
【０１４８】（ｄ）得られた残渣をテトラヒドロフラン
（３．３ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイ
ミダゾール（０．１９５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム
（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ０．０４８
ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３
ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾ
ール−５−チオン（０．１８１ｇ、１，２０ｍｍｏｌ）
を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前
記イミダゾール溶液を加えた。室温で１６時間攪拌した
後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水に
て順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：ヘキサン＝４：１）に付し、２−｛４−［（４
−フルオロベンジル）オキシ］フェニル］−２−メチル
−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾー
ル−５−イル）プロパンアミド（化合物１３）を得た
（０．０８１ｇ、１７％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０６（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｄｄ）、７．２５（２Ｈ、
ｄ）、７．１０（２Ｈ、ｔ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、
５．０４（２Ｈ、ｓ）、１．６７（６Ｈ、ｓ）．
【０１４９】実施例１４ ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチア
ゾール−５−イル）プロパンアミド（化合物１４）
【化３２】
【０１５０】（ａ）実施例１３の（ｂ）で得られたメチ
ル ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フ
ェニル｝プロパノエート（０．２６９ｍｇ、０．９３２
ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）及びテトラヒドロフ
ラン（４ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸化カリウ
ム（２ｍｌ）を加え、３時間還流した。３Ｎ塩酸を加え
酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し
た。
【０１５１】（ｂ）得られた残渣をテトラヒドロフラン
（３．１ｍｌ）に溶解させ、１，１’−カルボニルジイ
ミダゾール（０．１８０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１時間攪拌した。別に、水素化ナトリウム
（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ０．０４
４、１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．１
ｍｌ）に懸濁させ、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾ
ール−５−チオン（０．１６７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）
を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、この反応液に前
記イミダゾール溶液を加えた。室温で１７時間攪拌した
後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水に
て順次洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：ヘキサン＝４：１）に付し、２−｛４−［（４
−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−
チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イ
ル）プロパンアミド（化合物１４）を得た（０．２７５
ｇ、７３％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．２０（２Ｈ、ｔ）、
７．００（２Ｈ、ｄ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、３．９
９（１Ｈ、ｑ）、１．４５（３Ｈ，ｄ）．
【０１５２】実施例１５ ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−Ｎ
−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−
５−イル）アセトアミド（化合物１５）
【化３３】
【０１５３】（ａ）ＤＬ−４−ヒドロキシマンデル酸
（４．２０ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（５
０ｍｌ）に溶解させ、硫酸（０．６７ｍｌ）を加えた。
室温で１５時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣を水
で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。 （ｂ）得られた残渣をアセトン（４４ｍｌ）に溶解さ
せ、炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）
及び４−フルオロベンジルクロリド（２．８９ｍｌ、２
４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２６時間還流後、水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢
酸エチル／ヘキサン）に付し、メチル ２−｛４−
［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−
ヒドロキシアセテートを得た（１．００ｇ、１４％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、
６．９５（２Ｈ、ｄ）、５．１２（１Ｈ、ｄ）、５．０
２（２Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．３６（１
Ｈ、ｄ）．
【０１５４】（ｃ）メチル ２−｛４−［（４−フルオ
ロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシアセ
テート（０．５０７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（９ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で水素化ナト
リウム（０．０９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室
温で３０分間攪拌後、氷冷下で２−メトキシエトキシメ
チルクロリド（０．２６ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を加
えた。室温で６２時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機相をＭｇＳＯ４により乾燥後、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、
メチル ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキ
シ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メト
キシ］アセテートを得た（０．４２１ｇ、６４％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３６（４
Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、６．９４（２Ｈ、
ｄ）、５．１８（１Ｈ、ｓ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、
４．８２（１Ｈ、ｄ）、４．７５（１Ｈ、ｄ）、３．７
４−３．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、
３．５８−３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、
ｓ）．
【０１５５】（ｄ）メチル ２−｛４−［（４−フルオ
ロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ］アセテート（０．４２１ｇ、
１．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）及びテトラ
ヒドロフラン（６ｍｌ）の混合液に溶解させ、１Ｎ水酸
化ナトリウム（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機
相をＭｇＳＯ４により乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％
酢酸エチル／ヘキサン）に付し、２−｛４−［（４−フ
ルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ］酢酸を得た（０．１５６
ｇ、３９％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３５（４
Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、６．９５（２Ｈ、
ｄ）、５．２０（１Ｈ、ｓ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、
４．８１（１Ｈ、ｄ）、４．７３（１Ｈ、ｄ）、３．８
２−３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．７３−３．６７（１
Ｈ、ｍ）、３．５７−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．３７
（３Ｈ、ｓ）．
【０１５６】（ｅ）２−｛４−［（４−フルオロベンジ
ル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］酢酸（０．１５６ｇ、０．４２９ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１．４ｍｌ）に溶解させ、
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０８３ｇ、
０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
別に、水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅ
ｎｓｉｏｎ ０．０２１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（１．４ｍｌ）に懸濁させ、３−アミ
ノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（０．０７
７ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間
攪拌した後、この反応液に前記イミダゾール溶液を加え
た。室温で１６時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相
を飽和食塩水にて洗浄後、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）に付し、２−｛４−［（４−フルオ
ロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−
１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
（化合物１５）を得た（０．１３９ｇ、６５％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（２Ｈ、ｄ
ｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、
６．９９（２Ｈ、ｄ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、５．０
３（２Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｄ）、４．７２（１
Ｈ、ｄ）、３．７４−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．５８
−３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）．
【０１５７】実施例１６ ２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニ
ル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−
１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
（化合物１６）
【化３４】
【０１５８】２−｛４−［（４−フルオロベンジル）オ
キシ］フェニル｝−２−［（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジ
チアゾール−５−イル）アセトアミド（０．０７３ｇ、
０．１４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）
に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．０３ｍｌ、０．４
３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４日間攪拌後、反応液
にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水にて順
次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４にて乾燥後、濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１％メタノール／クロロホルム）に付し、２−｛４
−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−２
−ヒドロキシ−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４
−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド（化合物１
６）を得た（０．０１５ｇ、２５％）。１ Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（１Ｈ、
ｂｒｓ）、７．４９（２Ｈ、ｄｄ）、７．３２（２Ｈ、
ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｔ）、７．０７（２Ｈ、ｄ）、
５．９６（１Ｈ、ｓ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）．
【０１５９】 配合例１ クリーム （１）ステアリン酸 ５．０質量％ （２）ステアリルアルコール ４．０ （３）イソプロピルミリステート １８．０ （４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０ （５）プロピレングリコール １０．０ （６）化合物１ ０．００１ （７）ビタミンＥアセテート ０．０５ （８）苛性カリ ０．２ （９）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ （１０）フェノキシエタノール ０．０２ （１１）香料 適 量 （１２）イオン交換水 残 余
【０１６０】（製法）（１２）に（５）及び（８）を加
えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、
（１）〜（４）、（６）、（７）及び（９）〜（１１）
を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相
に油相を徐々に加えた後、しばらくその温度に保った。
その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかき混ぜな
がら３０℃まで冷却し、クリームを得た。
【０１６１】 配合例２ クリーム （１）ステアリン酸 ２．０質量％ （２）ステアリルアルコール ７．０ （３）水添ラノリン ２．０ （４）スクワラン ５．０ （５）２−オクチルドデシルアルコール ６．０ （６）ＰＯＥ（２５）セチルエーテル ３．０ （７）グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ （８）プロピレングリコール ５．０ （９）アスコルビン酸リン酸マグネシウム ０．１ （１０）化合物２ ０．００１ （１１）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ （１２）エチルパラペン ０．３ （１３）香料 適 量 （１４）イオン交換水 残 余
【０１６２】（製法）（１４）に（８）及び（９）を加
え、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜
（７））及び（１０）〜（１３）を混合し、加熱融解し
て７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳
化を行ない、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくか
き混ぜながら３０℃まで冷却し、クリームを得た。
【０１６３】 配合例３ クリーム （１）固形パラフィン ５．０質量％ （２）ミツロウ １０．０ （３）ワセリン １５．０ （４）流動パラフィン ４１．０ （５）グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ （６）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ２．０ （７）石鹸粉末 ０．１ （８）ホウ砂 ０．２ （９）大豆リゾレシチン ０．１ （１０）化合物３ ０．０１ （１１）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ （１２）エチルパラペン ０．３ （１３）香料 適 量 （１４）イオン交換水 残 余
【０１６４】（製法）（１４）に（７）、（８）及び
（９）を加え、加熱して７０℃に保った（水相）。一
方、（１）〜（６）及び（１０）〜（１３）を混合し、
加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加
えて予備乳化を行ない、ホモミキサーで均一に乳化した
後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却し、クリームを
得た。
【０１６５】 配合例４ 乳液 （１）ステアリン酸 ２．５質量％ （２）セチルアルコール １．５ （３）ワセリン ５．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル ２．０ （６）ポリエチレングリコール１５００ ３．０ （７）トリエタノールアミン １．０ （８）カルボキシビニルポリマー ０．０５ （カーボポール９４１、B.F.Goodrich社） （９）ブナの芽エキス ０．１ （１０）化合物５ ０．００１ （１１）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ （１２）エチルパラペン ０．３ （１３）香料 適 量 （１４）イオン交換水 残 余
【０１６６】（製法）少量の（１４）に（８）を溶解し
た（Ａ相）。一方、残りの（１４）に（６）、（７）及
び（９）を加え、加熱溶解して７０℃に保った（水
相）。（１）〜（５）及び（１０）〜（１３）を混合
し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相
を加えて予備乳化を行ない、Ａ相を加え、ホモミキサー
で均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷
却し、乳液を得た。
【０１６７】 配合例５ 乳液 （１）マイクロクリスタリンワックス １．０質量％ （２）ミツロウ ２．０ （３）ラノリン ２０．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）スクワラン ５．０ （６）ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０ （７）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０ （８）プロピレングリコール ７．０ （９）アセンヤクエキス ０．１ （１０）化合物６ ２．０ （１１）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ （１２）エチルパラペン ０．３ （１３）香料 適 量 （１４）イオン交換水 残 余
【０１６８】（製法）（１４）に（８）及び（９）を加
え、加熱して７０℃に保った（水相）。一方、（１）〜
（７）及び（１０）〜（１３）を混合し、加熱融解して
７０℃に保った（油相）。油相をかき混ぜならこれに水
相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかき混ぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。
【０１６９】 配合例６ ゼリー （１）９５％エタノール １０．０質量％ （２）ジプロピレングリコール １５．０ （３）ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル ２．０ （４）カルボキシビニルポリマー １．０ （カーボポール９４１、B.F.Goodrich社） （５）苛性ソーダ ０．１５ （６）Ｌ−アルギニン ０．１ （７）化合物７ １．０ （８）ビタミンＥアセテート ０．０５ （９）２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン スルホン酸ナトリウム ０．０５ （１０）エチレンンジアミンテトラアセテート３Ｎａ・２水 ０・０５ （１１）メチルパラペン ０．２ （１２）香料 適 量 （１３）イオン交換水 残 余
【０１７０】（製法）（１３）に（４）を均一に溶解し
た（水相）。一方、（１）に（３）、（７）及び（８）
を溶解し、これを水相に添加した、次いで、これに
（２）及び（９）〜（１２）を加えた後、（５）及び
（６）で中和して、ゼリーを得た。
【０１７１】 配合例７ 美溶液 Ａ相： ９５％エタノール １０．０質量％ ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノ−ル １．０ パントテニールエチルエーテル ０．１ 化合物８ １．０ メチルパラペン ０．１５ Ｂ相： 水酸化カリウム ０．１ Ｃ相： グリセリン ５．０ ジプロピレングリコール １０．０ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ カルボキシルビニルポリマー ０．２ （カーボポール９４０、B.F.Goodrich社） アスコルビン酸リン酸マグネシウム ０．１ 大豆リゾレシチン ０．１ 精製水 残 余
【０１７２】（製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解
し、Ｃ相をＡ相に加えて可溶化した。次いで、Ｂ相を加
えた後、容器に充填し、美容液を得た。
【０１７３】 配合例８ パック Ａ相： ジプロピレングリコール ５．０質量％ ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ５．０ Ｂ相： 化合物１ ０．０１ オリーブ油 ５．０ 酢酸トコフェロール ０．２ エチルパラペン ０．２ 香料 ０．２ Ｃ相： 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ ポリビニルアルコ−ル（ケン化度９０、重号度２０００） １３．０ エタノール ７．０ 大豆リゾレシチン ０．１ ブナの芽エキス ０．１ 精製水 残 余
【０１７４】（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一
に溶解し、Ａ相をＢ相に加えて可溶化した。次いで、こ
れにＢ相を加えた後、容器に充填し、パックを得た。
【０１７５】 配合例９ 固形ファンデーション （１）タルク ４３．０質量％ （２）カオリン １５．０ （３）セリサイト １０．０ （４）亜鉛華 ７．０ （５）二酸化チタン ３．６ （６）黄色酸化鉄 ２．９ （７）黒色酸化鉄 ０．２ （８）スクワラン ８．０ （９）イソステアリン酸 ４．０ （１０）モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン ３．０ （１１）オクタン酸イソセチル ２．０ （１２）ビタミンＥアセテート ０．０５ （１３）化合物２ １．０ （１４）ブナの芽エキス ０．１ （１５）防腐剤 適 量 （１６）香料 適 量
【０１７６】（製法）（１）〜（７）の粉末成分をブレ
ンダーで十分混合し、これに（８）〜（１３）の油性成
分、及び（１４）〜（１６）を加えてよく混練した後、
容器に充填、成型し、固形ファンデーションを得た。
【０１７７】 配合例１０ 乳化型ファンデーション（クリームタイプ） 粉体部： 二酸化チタン １０．３質量％ セリサイト ５．４ カオリン ３．０ 黄色酸化鉄 ０．８ ベンガラ ０．３ 黒色酸化鉄 ０．２ 油相： デカメチルシクロペンタシロキサン １１．０ 流動パラフィン ４．４ ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン ４．０ 化合物３ １．０ メトキシケイ皮酸オクチル ０．５ ビタミンＥアセテート ０．０５ 水相： 精製水 ５１．０ １，３−ブチレングリコール ４．５ ソルビタンセスキオレイン酸エステル ３．０ アセンヤクエキス ０．１ 防腐剤 適 量 香料 適 量
【０１７８】（製法）香料以外の水相を加熱攪拌後、十
分に混合粉砕した粉体部を添加して、ホモミキサー処理
した。さらに、加熱混合した油相を加えてホモミキサー
処理した後、攪拌しながら香料を添加し、室温まで冷却
して乳化型ファンデーションを得た。
【０１７９】以下、本発明にかかるジチアゾール化合物
ならびにその製造方法を例示する。 参考例１ ４−メチル−Ｎ−［４−［［［２−オキソ−２−［（３
−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イ
ル）アミノ］エチル］アミノ］スルホニル］フェニル］
ベンズアミド
【化３５】
【０１８０】グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸
塩をピリジン中、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［（４−ニト
ロフェニル）スルホニル］アミノ｝アセテートを得る。
本化合物をエタノール中、Ｐｄ−Ｃを用いた接触還元反
応を行ない、ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［（４−アミノ
フェニル）スルホニル］アミノ｝アセテートを得る。
【０１８１】本化合物をピリジン中、ｐ−トルオイルク
ロリドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［［［４−
［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホ
ニル］アミノ］アセテートを得る。本化合物に水及びト
リフルオロ酢酸を加えて反応させ、２−［［［４−
［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホ
ニル］アミノ］酢酸を得る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジ
チアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、
標題化合物を得る。
【０１８２】参考例２ Ｎ−［４−［［［１−ベンジル−２−オキソ−２−
［（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−
５−イル）アミノ］エチル］アミノ］スルホニル］フェ
ニル］ベンズアミド
【化３６】
【０１８３】フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル塩酸塩をピリジン中、４−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛［４
−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−フェニ
ルプロパノエートを得る。本化合物をエタノール中、Ｐ
ｄ−Ｃを用いた接触還元反応を行い、ｔｅｒｔ−ブチル
２−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミ
ノ｝−３−フェニルプロパノエートを得る。
【０１８４】本化合物をピリジン中、ｐ−トルオイルク
ロリドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［［［４−
［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホ
ニル］アミノ｝−３−フェニルプロパノエートを得る。
本化合物に水及びトリフルオロ酢酸を加えて反応させ、
２−［［［４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フ
ェニル］スルホニル］アミノ］−３−フェニルプロピオ
ン酸を得る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させ
た後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チ
オンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０１８５】参考例３ ２−｛［（４−メトキシフェニルスルホニル］（３−ピ
リジニルメチル）アミノ｝−３−メチル−Ｎ−（３−チ
オキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）
ブタンアミド
【化３７】
【０１８６】バリン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
を塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下、４−メト
キシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、ｔｅｒｔ
−ブチル ２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］アミノ｝−３−メチルブタノエートを得る。本化合
物をＤＭＦ中、炭酸カリウム存在下で、３−（クロロメ
チル）ピリジン塩酸塩と反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル
２−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（３−
ピリジニルメチル）アミノ｝−３−メチルブタノエート
を得る。
【０１８７】本化合物に４Ｎ塩酸−ジオキサンを加えて
脱保護反応を行ない、２−｛［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］（３−ピリジニルメチル）アミノ｝−
３−メチル酪酸塩を得る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加
えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾ
ール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化
合物を得る。
【０１８８】参考例４ １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−
（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５
−イル）−２−ピロリジンカルボキサミド
【化３８】
【０１８９】プロリンを塩化メチレン中、トリエチルア
ミン存在下、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
と反応させ、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］−２−ピロリジンカルボン酸を得る。本化合物の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エ
チルー３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，
２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうこ
とにより、標題化合物を得る。
【０１９０】参考例５ ２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−
（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５
−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボキサミド
【化３９】
【０１９１】１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリンカルボン酸塩酸塩を塩化メチレン中、トリエチ
ルアミン存在下、４−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リドと反応させ、２−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボン酸を得る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加
えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾ
ール−５−チオンとの反応を行なうことにより、標題化
合物を得る。
【０１９２】参考例６ ４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｎ−
（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５
−イル）−３−モルホリンカルボキサミド
【化４０】
【０１９３】３−モルホリンカルボン酸を塩化メチレン
中、トリエチルアミン存在下、４−メトキシベンゼンス
ルホニルクロリドと反応させ、４−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］−３−モルホリンカルボン酸を得
る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール及び１−エチルー３−（３’−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３
−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの
反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０１９４】参考例７ ２−［３−［［４−（ベンジロキシ）ベンジル］オキ
シ］−５−メトキシ−２−プロピルフェニル」−Ｎ−
（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５
−イル）アセトアミド
【化４１】
【０１９５】２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−２
−プロピルフェニル）酢酸を硫酸存在下、メタノール中
で還流させ、メチル ２−（３−ヒドロキシ−５−メト
キシ−２−プロピルフェニル）アセテートを得る。本化
合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で４−ベンジロ
キシベンジルクロリドと反応させ、メチル ２−［３−
［［４−（ベンジロキシ）ベンジル］オキシ］−５−メ
トキシ−２−プロピルフェニル］アセテートを得る。
【０１９６】本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリ
ウムで処理し、２−［３−［［４−（ベンジロキシ）ベ
ンジル］オキシ］−５−メトキシ−２−プロピルフェニ
ル］酢酸を得る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応
させた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５
−チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得
る。
【０１９７】参考例８ ２−｛３，４−ビス［（４−メトキシベンジル）オキ
シ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４２】
【０１９８】３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸を硫酸
存在下、メタノール中で還流させ、メチル ２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）アセテートを得る。本化合
物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で４−メトキシベ
ンジルクロリドと反応させ、メチル ２−｛３，４−ビ
ス［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝アセ
テートを得る。
【０１９９】本化合物をメタノ−ル中、１Ｎ水酸化カリ
ウムで処理し、２−｛３，４−ビス［（４−メトキシベ
ンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得る。本化合物の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エ
チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，
２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうこ
とにより、標題化合物を得る。
【０２００】参考例９ ２−［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］
−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミ
ノ］フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４３】
【０２０１】（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）
酢酸エチルエステルをトリエチルアミン存在下、クロロ
ホルム中で４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと
反応させ、エチル ２−［４−ヒドロキシ−３−
［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フ
ェニル］アセテートを得る。本化合物を炭酸カリウム存
在下、アセトン中で１−ブロモー２−（２−メトキシエ
トキシ）エタンと反応させ、エチル ２−［４−［２−
（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−［［（４−
メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］ア
セテートを得る。
【０２０２】本化合物をメタノ−ル中、１Ｎ水酸化カリ
ウムで処理し、２−［４−［２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ］−３−［［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］アミノ］フェニル］酢酸を得る。本化合物の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エ
チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，
２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうこ
とにより、標題化合物を得る。
【０２０３】参考例１０ ２−｛３，５−ビス［（４−ブトキシベンゾイル）アミ
ノ］−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］
フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−
ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化４４】
【０２０４】３，５−ジニトロ−４−ヒドロキシフェニ
ル酢酸を硫酸存在下、メタノ−ル中で還流させ、メチル
２−（３，５−ジニトロ−４−ヒドロキシフェニル）
アセテートを得る。本化合物をパラジウム触媒存在下、
エタノール中、水素雰囲気下で反応させ、メチル ２−
（３，５−ジアミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセテ
ートを得る。
【０２０５】本化合物をトリエチルアミン存在下、クロ
ロホルム中で４−ｎ−ブトキシベンゾイルクロリドと反
応させ、メチル ２−｛３，５−ビス［（４−ブトキシ
ベンゾイル）アミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝アセ
テートを得る。本化合物を炭酸カリウム存在下、アセト
ン中で１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタ
ンと反応させ、メチル ２−｛３，５−ビス［（４−ブ
トキシベンゾイル）アミノ］−４−［２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ］フェニル｝アセテートを得る。
【０２０６】本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリ
ウムで処理し、２−｛３，５−ビス［（４−ブトキシベ
ンゾイル）アミノ］−４−［２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ］フェニル｝酢酸を得る。本化合物のＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル
−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，
４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことに
より、標題化合物を得る。
【０２０７】参考例１１ ２−［２，５−ビス（３−ピリジニルメトキシ）フェニ
ル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチア
ゾール−５−イル）アセトアミド
【化４５】
【０２０８】２，５−ジヒドロキシフェニル酢酸を硫酸
存在下、メタノール中で還流させ、メチル ２−（２，
５−ジヒドロキシフェニル）アセテートを得る。本化合
物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で３−（クロロメ
チル）ピリジン塩酸塩と反応させ、メチル ２−［２，
５−ビス（ピリジニルメトキシ）フェニル］アセテート
を得る。
【０２０９】本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリ
ウムで処理し、２−［２，５−ビス（３−ピリジニルメ
トキシ）フェニル］酢酸を得る。本化合物のＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，２，４−ジ
チアゾール−５−チオンとの反応を行なうことにより、
標題化合物を得る。
【０２１０】参考例１２ ２−｛３，４−ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−チオ
キソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ア
セトアミド
【化４６】
【０２１１】３，４−ジヒドロキシマンデル酸を硫酸存
在下、メタノール中で還流させ、メチル ２−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセテート
を得る。本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で
１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンと反
応させ、メチル ２−［３，４−ビス[２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ]フェニル｝−２−ヒドロキシ
アセテートを得る。
【０２１２】本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリ
ウムで処理し、２−［３，４−ビス[２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ]フェニル｝−２−ヒドロキシ酢
酸を得る。本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた
後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオ
ンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２１３】参考例１３ ２−[４−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
アミノ］フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，
２，４−ジチアゾール−５−イル）プロパンアミド
【化４７】
【０２１４】２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸
を硫酸存在下、メタノール中で還流させ、メチル ２−
（４−ニトロフェニル）プロパノエートを得る。本化合
物をパラジウム触媒存在下、エタノール中水素雰囲気下
で反応させ、メチル ２−（４−アミノフェニル）プロ
パノエートを得る。本化合物をトリエチルアミン存在
下、クロロホルム中で４−メトキシベンゼンスルホニル
クロリドと反応させ、メチル２−［４−［［（４−メト
キシフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］プロパ
ノエートを得る。
【０２１５】本化合物をメタノール中、１Ｎ水酸化カリ
ウムで処理し、２−［４−［［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］アミノ］フェニル］プロピオン酸を得
る。本化合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、反応させた後、３
−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの
反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２１６】参考例１４ ２−［２−（イソブチルアミノ）−５−メトキシ−４−
（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−（３−チ
オキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）
アセトアミド
【化４８】
【０２１７】２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキ
シフェニル酢酸を硫酸存在下、メタノール中で還流さ
せ、メチル ２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−
メトキシフェニル）アセテートを得る。本化合物を炭酸
カリウム存在下、アセトン中で４−クロロメチルピリジ
ン塩酸塩と反応させ、メチル ２−［２−ブロモ−５−
メトキシ−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェニル］
アセテートを得る。
【０２１８】本化合物をナトリウムアミド存在下、イソ
ブチルアミンと反応させ、メチル２−［２−（イソブチ
ルアミノ）−５−メトキシ−４−（４−ピリジニルメト
キシ）フェニル］アセテートを得る。本化合物をメタノ
ール中、１Ｎ水酸化カリウムで処理し、２−［２−（イ
ソブチルアミノ）−５−メトキシ−４−（４−ピリジニ
ルメトキシ）フェニル］酢酸を得る。本化合物のＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル
−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩を加え、反応させた後、３−アミノ−１，２，
４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうことに
より、標題化合物を得る。
【０２１９】参考例１５ Ｎ１−｛２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カ
ルボニル］プロピル｝−２−イソブチル−Ｎ４−（３−
チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イ
ル）スクシンアミド
【化４９】
【０２２０】２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を
トリエチルアミン存在下、酢酸エチル中でベンジルブロ
ミドと反応させ、ベンジル ２−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンタノエートを得る。本化合物をピリジン中、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物と反応させた後、１−
ベンジル ３−（ｔｅｒｔ−ブチル） マロネートとの
反応を行ない、１，２−ジベンジル １−（ｔｅｒｔ−
ブチル） ４−メチル−１，１，２−ペンタトリカルボ
キシレートを得る。本化合物をパラジウム触媒存在下、
エタノール中で接触還元反応を行ない、２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−イソブチルコハク酸を得
る。
【０２２１】本化合物をＮ−メチルモルホリン存在下、
トルエン中で還流させ、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）−２−オキソエチル］−４−メチルペンタン酸を得
る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、２
−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドとの反
応により、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［［２,２−ジメ
チル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］
アミノ］カルボニル］−５−メチルヘキサノエートを得
る。
【０２２２】本化合物をトリエチルアミン存在下、ジオ
キサン中トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホ
ネートを加えて還流することで、３−［［［２，２−ジ
メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピ
ル］アミノ］カルボニル］−５−メチルヘキサン酸を得
る。本化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−
アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反
応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２２３】参考例１６ Ｎ４−｛２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カ
ルボニル］プロピル｝−２−［（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
メチル］−３−イソブチル−Ｎ１−（３−チオキソ−３
Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）スクシンア
ミド
【化５０】
【０２２４】２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を
トリエチルアミン存在下、酢酸エチル中でベンジルブロ
ミドと反応させ、ベンジル ２−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンタノエートを得る。本化合物をピリジン中、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物と反応させた後、１−
ベンジル ３−（ｔｅｒｔ−ブチル） マロネートとの
反応を行ない、１，２−ジベンジル １−（ｔｅｒｔ−
ブチル） ４−メチル−１，１，２−ペンタントリカル
ボキシレートを得る。
【０２２５】本化合物をテトラヒドロフラン中、水素化
ナトリウムと反応させた後、Ｎ−（ブロモメチル）フタ
ルイミドとの反応を行なうことにより、２，３−ジベン
ジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル） １−（１，３−ジオキ
ソ−１，３ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−５−メチル−２，２，３−ヘキサントリカルボキ
シレートを得る。本化合物をパラジウム触媒存在下、エ
タノール中で接触還元反応を行ない、２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−［（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
メチル］−３−イソブチルコハク酸を得る。
【０２２６】本化合物をＮ−メチルモルホリン存在下、
トルエン中で還流させ、２−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２−オキ
ソエチル｝−４−メチルペンタン酸を得る。本化合物の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エ
チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を加えて反応させた後、２−アミノ−Ｎ，
３，３−トリメチルブタンアミドとの反応を行なうこと
により、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［［２，２−ジメチル
−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］アミ
ノ］カルボニル］−２−［（１，３−ジオキソ−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチ
ル］−５−メチルヘキサノエートを得る。
【０２２７】本化合物をトリエチルアミン存在下、ジオ
キサン中トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホ
ネートを加え、還流することで、３−［［［２，２−ジ
メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピ
ル］アミノ］カルボニル］−２−［（１，３−ジオキソ
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）メチル］−５−メチルヘキサン酸を得る。本化合物
をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチ
ル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−１，
２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行なうこ
とにより、標題化合物を得る。
【０２２８】参考例１７ Ｎ１−［１−ベンジル−２−（メチルアミノ）−２−オ
キソエチル］−２−イソブチル−Ｎ４−（３−チオキソ
−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）スクシ
ンアミド
【化５１】
【０２２９】２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を
トリエチルアミン存在下、酢酸エチル中でベンジルブロ
ミドと反応させ、ベンジル ２−ヒドロキシ−４−メチ
ルペンタノエートを得る。本化合物をピリジン中、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物と反応させた後、１−
ベンジル ３−（ｔｅｒｔ−ブチル） マロネートとの
反応を行ない、１，２−ジベンジル １−（ｔｅｒｔ−
ブチル） ４−メチル−１，１，２−ペンタントリカル
ボキシレートを得る。
【０２３０】本化合物をパラジウム触媒存在下、エタノ
ール中で接触還元反応を行ない、２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３−イソブチルコハク酸を得る。本
化合物をＮ−メチルモルホリン存在下、トルエン中で還
流させ、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキ
ソエチル］−４−メチルペンタン酸を得る。本化合物の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エ
チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を加えて反応させた後、２−アミノ−Ｎ−
メチル−３−フェニルプロパンアミドとの反応により、
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［［［１−ベンジル−２−（メ
チルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ］カルボニ
ル］−５−メチルヘキサノエートを得る。
【０２３１】本化合物をトリエチルアミン存在下、ジオ
キサン中、トリメチルシリル トリフルオロメタンスル
ホネートを加えて還流することで、３−［［［１−ベン
ジル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミ
ノ］カルボニル］−５−メチルヘキサン酸を得る。本化
合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−
エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ−
１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行な
うことにより、標題化合物を得る。
【０２３２】参考例１８ ４−ブチル−Ｎ−［４−［［［１−（１Ｈ−インドリル
−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［（３−チオキ
ソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アミ
ノ］エチル］アミノ］スルホニル］フェニル］ベンズア
ミド
【化５２】
【０２３３】ＤＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸
塩をピリジン中、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドと反応させ、メチル ２−｛［（４−ニトロフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−
３−イル）プロパネートを得る。本化合物をエタノール
中、Ｐｄ−Ｃを用いた接触還元反応を行ない、メチル２
−｛［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ｝−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパネートを得
る。
【０２３４】本化合物をピリジン中、４−ｎ−ブチルベ
ンゾイルクロリドと反応させ、メチル ２−［［［４−
［（４−ブチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホ
ニル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
プロパネートを得る。本化合物をテトラヒドロフラン
中、水酸化カリウムと反応させ、２−［［［４−［（４
−ブチルベンゾイル）アミノ］フェニル］スルホニル］
アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピ
オン酸を得る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液に、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３’−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応さ
せた後、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−
チオンとの反応を行なうことにより、標題化合物を得
る。
【０２３５】参考例１９ ２−（４−アニリノフェニル）−２−［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−
１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化５３】
【０２３６】４−ブロモマンデル酸をメタノール中、硫
酸を加えて反応させることにより、メチル ２−（４−
ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテートを得る。
本化合物をクロロホルム中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン存在下、２−メトキシエトキシメチルクロリ
ドと反応させ、メチル ２−（４−ブロモフェニル）−
２−［（２―メトキシエトキシ）メトキシ］アセテート
を得る。本化合物を銅、よう化カリウム及び炭酸カリウ
ムの存在下、アニリンと反応させることにより、メチル
２−（４−アニリノフェニル）−２−［（２―メトキ
シエトキシ）メトキシ］アセテートを得る。
【０２３７】本化合物をテトラヒドロフラン中、水酸化
カリウムと反応させ、２−（４−アニリノフェニル）−
２−［（２―メトキシエトキシ）メトキシ］酢酸を得
る。本化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３
−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの
反応を行なうことにより、標題化合物を得る。
【０２３８】参考例２０ ２−ベンジルオキシ−２−［４−（４−ピリジニルアミ
ノ）フェニル］−Ｎ−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，
４−ジチアゾール−５−イル）アセトアミド
【化５４】
【０２３９】参考例１９で得られるメチル ２−（４−
ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアセテートをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム存在下、
ベンジルブドミドと反応させることにより、メチル ２
−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモフェニル）アセト
アミドを得る。本化合物を銅、よう化カリウム及び炭酸
カリウムの存在下、４−アミノピリジンと反応させるこ
とにより、メチル ２−ベンジルオキシ−２−［４−
（４−ピリジニルアミノフェニル）］アセトアミドを得
る。
【０２４０】本化合物をテトラヒドロフラン中、水酸化
カリウムと反応させ、２−ベンジルオキシ−２−［４−
（４−ピリジニルアミノフェニル）］酢酸を得る。本化
合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩を加えて反応させた後、３−アミノ
−１，２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行
なうことにより、標題化合物を得る。
【０２４１】参考例２１ ２−（ジメチルアミノ）−２−｛４−［（４−メトキシ
ベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−チオキソ−
３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）アセトア
ミド
【化５５】
【０２４２】ヒドロキシフェニルグリシンを硫酸存在
下、メタノール中で還流させ、メチル２−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）アセテートを得る。本化合
物をトリメチルアミン存在下、テトラヒドロフラン中で
よう化メチルと反応させ、メチル ２−（ジメチルアミ
ノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテートを得
る。本化合物を炭酸カリウム存在下、アセトン中で４−
メトキシベンジルクロリドと反応させ、メチル ２−
（ジメチルアミノ）−２−｛４−［（４−メトキシベン
ジル）オキシ］フェニル｝アセテートを得る。
【０２４３】本化合物を１Ｎ水酸化カリウムで処理し、
２−（ジメチルアミノ）−２−｛４−［（４−メトキシ
ベンジル）オキシ］フェニル｝酢酸を得る。本化合物の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エ
チル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩を加え、反応させた後、３−アミノ−１，
２，４−ジチアゾール−５−チオンとの反応を行うこと
により、標題化合物を得る。
【０２４４】
【発明の効果】本発明のジチアゾール化合物(I)はマト
リックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）活性阻害剤と
して有効であり、各種医薬品、化粧品に配合可能であ
る。特に、皮膚老化の改善・予防を目的とした皮膚外用
剤や、関節炎、組織潰瘍形成、腫瘍の転移・湿潤など組
織マトリックスの代謝異常による各種疾患の治療剤、予
防剤として適用可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/00 19/02 19/02 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 285/00 (72)発明者 小林 孝次 神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号 株式会社資生堂リサーチセンター（新横 浜）内 (72)発明者 猪股 慎二 神奈川県横浜市都筑区早渕２丁目２番１号 株式会社資生堂リサーチセンター（新横 浜）内 Ｆターム(参考） 4C036 AD02 AD05 AD22 AD26 AD27 AD30 4C063 AA01 BB09 CC67 DD03 DD06 DD07 DD12 DD54 EE01 4C083 AA082 AA122 AB032 AB212 AB232 AB242 AB272 AB352 AB432 AB442 AC012 AC022 AC072 AC092 AC102 AC122 AC172 AC182 AC242 AC342 AC352 AC422 AC432 AC442 AC482 AC532 AC542 AC582 AC792 AC861 AC862 AD092 AD112 AD152 AD162 AD512 AD642 AD662 CC04 CC05 CC07 CC12 DD21 DD22 DD28 DD31 4C086 AA01 AA02 AA03 BC78 MA01 MA04 MA63 NA14 ZA89 ZA96 ZB26 ZC20 ZC21

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(I)で示されることを特徴と
    するジチアゾール化合物又はその塩。 【化１】 ［化合物(I)中、Ｒ１は水素原子、アルキル、アルケニ
    ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
    キル、ヘテロアリールチオアルキル、ヒドロキシ、アル
    コキシアルキル又はＨｅｔ−アルキル（Ｈｅｔは５又は
    ６員の少なくとも一つの窒素原子を含む複素環式基で、
    該窒素原子はアルキル基と結合している）である；Ｒ２
    は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、
    ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−［ｘは１〜３の
    整数、ｍは２〜５の整数］、アリールアルコキシ、ヒド
    ロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシア
    ルキル、（アリールもしくはヘテロアリール）アルコキ
    シアルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもしくはス
    ルホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキルアミ
    ノ）アルキル、アシルアミノアルキル、アミノ、アルキ
    ルアミノ、アシルアミノ又はＨｅｔ−アルキルである；
    Ｒ３は、下記一般式(II)、(III)、(IV)の何れかで示さ
    れる基である： 【化２】 ［基(II)中、Ａはアルキル、アルコキシ、アリール、ア
    リールオキシ、へテロアリール、アリール−Ｚ１−アミ
    ノアリール又はアリールアミノ−Ｚ１−アリールであ
    る；Ｙ、Ｚ１はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−であ
    る；Ｒ４は水素原子、アルキル、アリール、アリールア
    ルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシ
    アルキル、アルキル（チオ、スルフィニルもしくはスル
    ホニル）アルキル、（アミノもしくはアルキルアミノ）
    アルキル又はアシルアミノアルキルである；また、基Ａ
    −Ｙ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＮＨ−は下記一般
    式(II')で示される基であってもよい： 【化３】 [基(II')中、環Ｂは、１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジ
    ン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン又はチオモル
    ホリンであり、Ａ、Ｙ及びＲ１は前記定義の通りであ
    る。]]； 【化４】 ［基(III)中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、
    アルキル、アルケニル、アリール、へテロアリール、ア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン原
    子、アミノ、アルキルアミノ、（アリールもしくはヘテ
    ロアリール）アミノ、（アリールもしくはヘテロアリー
    ル）アルキルアミノ、アシルアミノ、（アルキル、アリ
    ールもしくはヘテロアリール）−Ｚ２−アミノ、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−［ｘは１〜３
    の整数、ｍは２〜５の整数］、アルケニルオキシ、アリ
    ールオキシ、へテロアリールオキシ、アシル、アシルオ
    キシ、（アリールもしくはヘテロアリール）アルコキ
    シ、（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール）−
    Ｚ３−オキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチ
    オ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、（アリールもし
    くはヘテロアリール）アルキルチオ又は（アルキル、ア
    リールもしくはヘテロアリール）−Ｚ４−チオである；
    Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−で
    ある；ｎは０又は１であり、ｎ＝１のとき化合物(I)は
    下記一般式(I')で示される化合物であってもよい： 【化５】 ［化合物(I')中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義
    と同じである。］]； 【化６】 [基(IV)中、Ｒ８は水素原子又はアルキルである；Ｒ９
    は、α−アミノ酸の側鎖である；Ｒ１０は、水素原子、
    アルキル、アルケニル又はアリールアルキルである。]]
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、Ｒ１が
    水素原子又はアルキルであり；Ｒ２が水素原子、ヒドロ
    キシ、アルキル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、
    アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘ
    テロアリールアルキル、Ｈｅｔ−アルキル又はアルキル
    アミノであり；Ｒ３は前記基(II)〜(IV)の何れかであ
    り；Ｒ３が前記基(II)の場合には、Ａはアリール又はア
    リール−Ｚ１−アミノアリール、 Ｙ、Ｚ１はそれぞれ−ＳＯ２−又は−ＣＯ−、 Ｒ４は水素原子、アリールアルキル又はヘテロアリール
    アルキルであり、 また、基Ａ−Ｙ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＮＨ−
    は前記基(II')であってもよい；Ｒ３が前記基(III)の場
    合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、アルキ
    ル、アルコキシ、Ｈ(ＣＸＨ２ＸＯ)ｍ−、アルケニルオ
    キシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキ
    シ、アリール−Ｚ２−アミノ、アルキルアミノ、アリー
    ルアミノ又はヘテロアリールアミノ、 ｎは０又は１であり、ｎ＝１のとき化合物(I)は前記化
    合物(I')であってもよい；Ｒ３が前記基(IV)の場合に
    は、Ｒ８は水素原子又はアルキル、 Ｒ９はα−アミノ酸の側鎖、 Ｒ１０は水素原子又はアルキルであることを特徴とする
    ジチアゾール化合物又はその塩。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物において、
    Ｒ３が前記基(II)であることを特徴とするジチアゾール
    化合物又はその塩。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の化合物において、Ｒ１が
    水素原子、Ｙが−ＳＯ２−であることを特徴とするジチ
    アゾール化合物又はその塩。
  5. 【請求項５】 請求項３又は４記載の化合物において、
    Ａがアルコキシフェニル又は（アルキルベンゾイル）ア
    ミノフェニルであることを特徴とするジチアゾール化合
    物又はその塩。
  6. 【請求項６】 請求項３〜５の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ｒ２が水素原子、アルキル、アリールアルキル
    又はヘテロアリールアルキルであることを特徴とするジ
    チアゾール化合物又はその塩。
  7. 【請求項７】 請求項３〜５の何れかに記載の化合物に
    おいて、基Ａ−Ｙ−Ｎ（Ｒ４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＮＨ
    −が前記基(II')であり、環Ｂが１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン、ピロリジン又はモルホリンであ
    ることを特徴とするジチアゾール化合物及びその塩。
  8. 【請求項８】 請求項１又は２記載の化合物において、
    Ｒ３が前記基(III)であることを特徴とするジチアゾー
    ル化合物又はその塩。
  9. 【請求項９】 請求項８記載の化合物において、Ｒ１が
    水素原子又はアルキルであり、ｎが０であることを特徴
    とするジチアゾール化合物又はその塩。
  10. 【請求項１０】 請求項８又は９記載の化合物におい
    て、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ、アルキル、Ｈ(ＣＸ
    Ｈ２ＸＯ)ｍ−、アリール、アリールアルコキシ又はア
    ルキルアミノであることを特徴とするジチアゾール化合
    物又はその塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の化合物において、Ｒ
    ５が水素原子、Ｒ６が水素原子、アルコキシ又はアリー
    ルアルコキシであり、Ｒ７がアルコキシ、アルケニルオ
    キシ又はアリールアルコキシであることを特徴とするジ
    チアゾール化合物又はその塩。
  12. 【請求項１２】 請求項８記載の化合物において、前記
    一般式(I')で示され、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が水素原子、
    Ｒ７がアリールアルコキシであることを特徴とするジチ
    アゾール化合物又はその塩。
  13. 【請求項１３】 請求項１又は２記載の化合物におい
    て、Ｒ３が前記基(IV)であることを特徴とするジチアゾ
    ール化合物又はその塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１３記載の化合物において、Ｒ
    １が水素原子、Ｒ２が水素原子又はＨｅｔ−アルキル、
    Ｒ８がアルキル、Ｒ９がアルキル又はアリールアルキ
    ル、Ｒ１０がアルキルであることを特徴とするジチアゾ
    ール化合物及びその塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４の何れかに記載のジチ
    アゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効
    成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ活
    性阻害剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１４の何れかに記載のジチ
    アゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効
    成分として含有する化粧用組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１４の何れかに記載のジチ
    アゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効
    成分として含有する医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１４の何れかに記載のジチ
    アゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効
    成分として含有する皮膚外用剤。
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