KR20040032149A

KR20040032149A - 디티아졸 화합물 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성저해제, 피부외용제

Info

Publication number: KR20040032149A
Application number: KR10-2004-7001888A
Authority: KR
Inventors: 히루마다쿠야; 고바야시고지; 이노마타신지
Original assignee: 가부시키가이샤 시세이도
Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2002-08-28
Publication date: 2004-04-14
Also published as: JP4825375B2; WO2003020711A1; DE60224203D1; CN1549809A; KR100911092B1; JP2003064065A; DE60224203T2; EP1422224A4; EP1422224A1; US7348017B2; CN1319957C; US20040236111A1; EP1422224B1

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 디티아졸 화합물 또는 그의 염으로서, 본 화합물은 매트릭스메탈로프로테아제(MMPs)에 대해서 뛰어난 활성저해작용을 갖고 의약 조성물, 화장용 조성물, 피부 외용제에 유용한 것을 특징으로 한다.

(화학식 Ⅰ)

[R₁은 수소 원자, 알킬 등; R₂는 수소 원자, 히드록시, 알킬, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬 등; R₃는 화학식 Ⅱ~화학식 Ⅳ 중 어느 하나의 기:

(화학식 Ⅱ)

(화학식 Ⅲ)

(화학식 Ⅳ)

.]

Description

디티아졸 화합물 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 저해제, 피부 외용제{DITHIAZOLE COMPOUNDS, MATRIX METALLOPROTEASE INHIBITORS AND EXTERNAL PREPARATIONS FOR THE SKIN}

사람의 피부는 표피, 진피, 피하조직의 3층으로 크게 나뉘고, 표피와 진피는 기저막을 통하여 접하고 있다.

기저막에 접하고 있는 표피세포는 끊임없이 분열을 반복하고, 상기 분열한 표피세포가 차례차례 위쪽으로 밀어 올려지고 분화를 거쳐 표피의 최상층에 있는 각질층을 형성한다. 각질층은 미용상 매우 중요한 부위이다. 기저막 구조는 표피세포의 분열 등에 큰 영향을 주는 것이므로 기저막의 피부에 대한 영향도 또한 크다고 할 수 있다.

기저막은 세포외 매트릭스의 일종으로 타입 Ⅳ 콜라겐, 프로테오글리칸, 라미닌, 피브로넥틴 등으로 구성되어 있다.

진피의 세포외 공간은 주로 세포외 매트릭스(ECM: extracellular matrix)라고 불리는 거대분자의 그물코 구조에 의해 채워져 있다. ECM은 콜라겐, 엘라스틴,피브로넥틴, 라미닌 등의 섬유상 단백질이나, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸으로 불리는 다당류로 이루어지고, 이러한 구조에 의해 진피는 피부의 탄력, 팽팽함 등에 크게 영향을 주고 있다.

종래, 피부의 노화에 따른 변화, 즉 주름, 칙칙함, 피부결의 소실, 탄력성의 저하 등에 자외선이 크게 관여하고 있는 것이 알려져 있다. 이들의 변화를 마이크로적으로 보면 진피에서의 콜라겐, 엘라스틴 등의 ECM 성분의 감소·변성, 또는 기저막 손상이나 표피피부가 두꺼워지는 현상이 일어나고 있다.

최근 연구가 진전되고 이들의 변화를 유도하는 인자로서, 특히 매트릭스 메탈로프로테아제(MMPs: Matrix Metalloproteinases)의 관여가 지적되고 있다. MMPs는 세포외 매트릭스 단백질을 주요한 기질로 하는 1군의 금속 프로테아제의 총칭명이다. MMPs로는 많은 종류가 알려져 있고 구조적, 기능적 특징에 공통점을 갖고 있기는 하지만, 각각의 기질 단백질이 다르다(미야자키 고오리 외, 「생화학」, 68권 12호, pp. 1791-1807(1996)).

MMPs는 그 구조 및 기능면에서 통상, 콜라게나아제군, 젤라티나아제군, 스트롬라이신군, 및 기타(마트리라이신 등)으로 분류되어 있다.

콜라게나아제군에는 MMP-1(간질 콜라게나아제), MMP-8, MMP-13 등이 포함된다. 그 중에서도 MMP-1은 진피 매트릭스의 주된 구성성분인 타입 Ⅰ, Ⅲ 콜라겐 등을 분해하는 효소로서 알려져 있다. MMP-8, MMP-13도 타입 Ⅰ 콜라겐 등의 분해작용을 갖는다.

젤라티나아제군에는 MMP-2, MMP-9 등이 포함된다. 이들 MMP-2, MMP-9는 기저막 성분인 타입 Ⅳ 콜라겐이나 라미닌, 진피 매트릭스 성분의 엘라스틴 등을 분해하는 효소로서 알려져 있다.

스트롬라이신군에는 MMP-3, MMP-10 등이 포함된다. 이들 MMP-3, MMP-10은 프로테오글리칸이나, 타입 Ⅳ 콜라겐, 라미닌 등을 분해하는 효소로서 알려져 있다.

또한, 이들 각 효소는 그 발현이 자외선의 조사에 의해 크게 증가하고, 자외선에 의한 ECM의 감소·변성의 원인 중 하나가 되고, 피부의 주름형성 등의 큰 요인 중 하나로 생각되고 있다(Gary J.Fisher et al., "Nature", 379(25), 335(1996); Gary J.Fisher et al., "The New England Journal of Medicine", 337(20), 1419(1997)).

따라서, MMPs 활성의 저해는 기저막이나 여러가지의 세포외 매트릭스를 보호하고, 주름이나 늘어짐 등 피부 노화의 개선, 방지에서 중요한 것으로 생각되어, 우수한 MMPs 활성저해물질이 요구되고 있다.

또한, MMPs는 상술한 바와 같이 조직 매트릭스 분해에 관여하고 있으므로, 결합조직이나 기저막 매트릭스의 정상적이지 않은 대사를 수반하는 많은 병적상태, 예를 들어 관절염(만성관절류마티스, 변형성 관절증 등), 골질환(골조송증 등), 치주병, 이소성 맥관형성, 다발성 경화증, 종양의 전이, 조직궤양형성(각막, 상피, 위의 궤양형성등)에 관여하는 것이 시사되어 있다(WO 98/08815 등). 따라서, MMPs 활성 저해제는 이들 조직 매트릭스의 이상대사에 의한 질환의 치료제, 예방제로서도 기대된다.

본 발명은 디티아졸 화합물, 특히 매트릭스 메탈로프로테아제(MMPs) 활성 저해제에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 MMPs 활성저해작용을 갖는 화합물, 및 그것을 유효 성분으로 하는 MMPs 활성 저해제, 의약용 조성물, 화장용 조성물, 피부 외용제를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명자들이 예의 검토를 실시한 결과, 특정의 디티아졸 화합물에 뛰어난 MMPs 활성저해작용이 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명에 관한 디티아졸 화합물은 하기 화학식 Ⅰ로 표시하는 것을 특징으로 한다.

［화합물(Ⅰ) 중, R₁은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 히드록시, 알콕시알킬 또는 Het-알킬(Het는 5 또는 6원 중 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 복소환기이고, 상기 질소 원자는 알킬기와 결합되어 있다)이며;

R₂는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-［x는 1~3의 정수, m은 2~5의 정수］, 아릴알콕시, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 알콕시알킬, (아릴 또는 헤테로아릴)알콕시알킬, 알킬(티오, 설피닐 또는 설포닐)알킬, (아미노 또는 알킬아미노)알킬, 아실아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 Het-알킬이며;

R₃는 하기 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 중 어느 하나로 표시되는 기이다;

［기 (Ⅱ)중, A는 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴-Z₁-아미노아릴 또는 아릴아미노-Z₁-아릴이고;

Y, Z₁는 각각 -SO₂- 또는 -CO-이고;

R₄는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬(티오, 설피닐 또는 설포닐)알킬, (아미노 또는 알킬아미노)알킬 또는 아실아미노알킬이고;

또한, 기 A-Y-N(R₄)-CR₁R₂-CONH는 하기 화학식 Ⅱ′로 표시되는 기이어도 좋다:

［기 (Ⅱ′) 중 고리(B)는 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린, 피페리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 티오모르폴린이고 A, Y 및 R₁은 상기 정의와 같다. ］］;

［기 (Ⅲ) 중 R₅, R₆, R₇은 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 할로겐원자, 아미노, 알킬아미노, (아릴 또는 헤테로아릴)아미노, (아릴 또는 헤테로아릴)알킬아미노, 아실아미노, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₂-아미노, 히드록시, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-［x는 1~3의 정수, m은 2~5의 정수］, 알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실, 아실옥시, (아릴 또는 헤테로아릴)알콕시, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₃-옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아실티오, (아릴 또는 헤테로아릴)알킬티오 또는 (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₄-티오이며;

Z₂, Z₃, Z₄는 각각 -SO₂- 또는 -CO-이고;

n은 0 또는 1이고, n이 1일 때 화합물(Ⅰ)은 하기 화학식 Ⅰ'로 표시되는 화합물이어도 좋다;

［화합물(Ⅰ') 중, R₁, R₅, R₆및 R₇은 상기 정의와 동일하다. ］］;

［기 (Ⅳ) 중, R₈은 수소 원자 또는 알킬이며;

R₉은 α-아미노산의 측쇄이며;

R₁₀은 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아릴알킬이다.］]

본 발명의 화합물(Ⅰ)에서, R₁이 수소 원자 또는 알킬이고;

R₂가 수소 원자, 히드록시, 알킬, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Het-알킬 또는 알킬아미노이고;

R₃는 상기 기(Ⅱ)~(Ⅳ) 중 어느 하나이고;

R₃가 상기 기(Ⅱ)인 경우에는, A는 아릴 또는 아릴-Z₁-아미노아릴이고, Y, Z₁은 각각 -SO₂- 또는 -CO-이며,

R₄는 수소 원자, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,

또한, 기 A-Y-N(R₄)-CR₁R₂-CONH-는 상기 기(Ⅱ')이어도 좋고;

R₃가 상기 기(Ⅲ)인 경우에는 R₅, R₆, R₇은 각각 수소 원자, 알킬, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 알케닐옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴-Z₂-아미노, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노이며,

n은 0 또는 1이고, n이 1일 때 화합물(Ⅰ)은 상기 화합물(Ⅰ')이어도 좋으며;

R₃가 상기 기(Ⅳ)인 경우에는, R₈은 수소 원자 또는 알킬이고,

R₉은 α-아미노산의 측쇄이며,

R₁₀은 수소 원자 또는 알킬인 것이 바람직하다.

또한, 화합물(Ⅰ)에서, R₃가 상기 기(Ⅱ)인 경우, R₁이 수소 원자, Y가 -SO₂-인 것이 바람직하다. 또한, A가 알콕시페닐 또는 (알킬벤조일)아미노페닐인 것이 바람직하다. 또한, R₂가 수소 원자, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 것이 바람직하다. 기 A-Y-N(R₄)-CR₁R₂-CONH-가 상기 기(Ⅱ')이고, 고리 B가 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린, 피롤리딘 또는 모르폴린인 것이 바람직하다.

또한, 화합물(Ⅰ)에서, R₃가 상기 기(Ⅲ)인 경우, R₁이 수소 원자 또는 알킬이고, n이 0인 것이 바람직하다. 또한, R₂가 수소 원자, 히드록시, 알킬, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 아릴, 아릴알콕시 또는 알킬아미노인 것이 바람직하다. 또한, R₅가 수소 원자이고 R₆가 수소 원자, 알콕시 또는 아릴알콕시이고, R₇이 알콕시, 알케닐옥시 또는 아릴알콕시인 것이 바람직하다. 또한, 화합물(Ⅰ)이 상기 화학식 Ⅰ'로 표시되고 R₁, R₅및 R₆가 수소 원자, R₇이 아릴알콕시인 것이 바람직하다.

또한, 화합물(Ⅰ)에서 R₃가 상기 기 (Ⅳ)인 경우, R₁이 수소 원자, R₂가 수소 원자 또는 Het-알킬, R₈이 알킬, R₉이 알킬 또는 아릴알킬, R₁₀이 알킬인 것이 바람직하다.

본 발명에 관한 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 저해제는 상기 어느 기재의 디티아졸 화합물 또는 이의 약리학적 허용염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 관한 화장용 조성물은 상기 어느 것에 기재된 디티아졸 화합물 또는 그의 약리학적 허용염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 관한 의약용 조성물은 상기 어느 것에 기재된 디티아졸 화합물 또는 그의 약리학적 허용염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 관한 피부 외용제는 상기 어느 것에 기재된 디티아졸 화합물 또는 그의 약리학적 허용염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서 R₁은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 히드록시, 알콕시알킬 또는 Het-알킬로 할 수 있지만, 바람직한 것은 수소 원자 또는 알킬이고, 더욱 바람직한 것은 수소 원자이다.

R₂는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 아릴알콕시, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 알콕시알킬, (아릴 또는 헤테로아릴)알콕시알킬, 알킬(티오, 설피닐 또는 설포닐)알킬, (아미노 또는 알킬아미노)알킬, 아실아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 Het-알킬로 할 수 있지만, 바람직한 것은 수소 원자, 히드록시, 알킬, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Het-알킬 또는 알킬아미노이다.

또한, 본 발명의 기 H(C_xH_2xO)m-에서 x는 1~3의 정수, m은 2~5의 정수이고(C_xH_2xO)단위는 각각 동일 또는 다른 것이어도 좋다.

R₃는 상기 기(Ⅱ)~(Ⅳ) 중 어느 하나의 기이다.

R₃가 기(Ⅱ)인 경우, R₁으로서 바람직한 것은 수소 원자이다. R₂로서 바람직한 것은 수소 원자, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 알킬로서는 이소프로필이, 아릴알킬로서는 벤질이 바람직하다. 또한, 헤테로아릴알킬로서는 인드릴메틸이 바람직하다.

A는 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴-Z₁-아미노아릴 또는 아릴아미노-Z₁-아릴(Z₁은 -SO₂- 또는 -CO-)로 할 수 있다. A로서 바람직한 것은 비치환 또는 알콕시 치환의 아릴, 또는 비치환 또는 알킬 치환의 아릴-Z₁-아미노아릴이고, 더욱 바람직한 것은 페닐, 알콕시페닐, 벤조일아미노페닐 또는 알킬벤조일아미노페닐이고, 특히 바람직한 것은 메톡시페닐 또는 메틸벤조일아미노페닐이다.

Y는 -SO₂- 또는 -CO-이며 바람직한 것은 -SO₂-이다.

R₄는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬(티오, 설피닐 또는 설포닐)알킬, (아미노 또는 알킬아미노)알킬 또는 아실아미노알킬로 할 수 있지만, 바람직한 것은 수소 원자, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 아릴알킬로서는 벤질이, 헤테로아릴알킬로서는 피리디닐메틸이 바람직하다.

또한, 기 A-Y-N(R₄)-CR₁R₂-CONH-는 상기 기(Ⅱ')일 수 있다. 기(Ⅱ')의 고리 B는 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린, 피페리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 티오모르폴린이지만, 바람직한 것은 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린, 피롤리딘 또는 모르폴린이다. 또한, 고리 B는 그 임의의 위치에서 알킬에 의해 치환되어 있어도 좋다. 또한, 고리 B가 피페라진 고리인 경우에는 Y와 결합하고 있지 않은 질소 원자는 알킬, 아실, 알킬설포닐, (아릴 또는 헤테로아릴)카르보닐, 알킬설포닐, (아릴 또는 헤테로아릴)설포닐 또는 알콕시카르보닐로 치환되어도 좋다.

R₃가 기(Ⅲ)인 경우, R₁으로서 바람직한 것은 수소 원자 또는 알킬이고, 알킬로서는 메틸이 바람직하다. R₁으로서 특히 바람직한 것은 수소 원자이다.

또한, R₂로서 바람직한 것은 수소 원자, 히드록시, 알킬, H(C_xH_2xO)m-, 아릴, 아릴알콕시 또는 알킬아미노이고, 알킬로서는 메틸 또는 이소프로필이 바람직하다. H(C_xH_2xO)m-으로 표시되는 기로서는 x가 1 또는 2이고, m이 3인 것이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 메톡시에톡시메톡시기이다. 아릴로서는 비치환 또는 할로아릴알콕시 치환의 페닐이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 플루오로벤질옥시페닐이다. 아릴알콕시로서는 바람직한 것은 벤질옥시이다. 알킬아미노로서 바람직한 것은 디메틸아미노이다. R₂로서 특히 바람직한 것은 수소 원자 또는 알킬이다.

R₅, R₆, R₇은 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬,헤테로아릴알킬, 할로겐원자, 아미노, 알킬아미노, (아릴 또는 헤테로아릴)아미노, (아릴 또는 헤테로아릴)알킬아미노, 아실아미노, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₂-아미노, 히드록시, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실, 아실옥시, (아릴 또는 헤테로아릴)알콕시, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₃-옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아실티오, (아릴 또는 헤테로아릴)알킬티오 또는 (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₄-티오로 할 수 있다. 또한, Z₂, Z₃, Z₄는 각각 -SO₂- 또는 -CO-를 의미한다.

R₅, R₆, R₇으로서 바람직한 것은 수소 원자, 알킬, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 알케닐옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴-Z₂-아미노, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노이고, 더욱 바람직한 것은 R₅가 수소 원자, R₆가 수소 원자, 알콕시 또는 아릴알콕시, R₇이 알콕시, 알케닐옥시 또는 아릴알콕시인 것이 바람직하다.

또한, R₅~R₇에서 알킬로서는 프로필이, 알콕시로서는 메톡시 또는 옥틸옥시가 바람직하다. H(C_xH_2xO)m-으로서는 x=2, m=3인 기가 바람직하다. 알케닐옥시로서는 게라닐옥시가 바람직하다. 또한, 아릴알콕시로서는 비치환 또는 할로겐, 알콕시 또는 아릴알콕시로 치환된 벤질옥시가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 플루오로벤질옥시, 메톡시벤질옥시 또는 (벤질옥시)벤질옥시가 바람직하다. 또한, 헤테로아릴알콕시로서는 피리디닐메틸옥시가 바람직하다. 아릴-Z₂-아미노로서는 비치환 또는 알콕시 치환의 페닐-Z₂-아미노가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 메톡시페닐설포닐아미노 또는 부톡시페닐카르보닐아미노가 바람직하다. 알킬아미노로서는 부틸아미노가 바람직하다. 아릴아미노로서는 아닐리노가, 헤테로아릴아미노로서는 피리디닐아미노가 바람직하다.

n은 0 또는 1이지만 바람직한 것은 0이다. 또한, n=1일 때, 화합물(Ⅰ)은 상기 화합물 (Ⅰ')이어도 좋다. 화합물 (Ⅰ')에서 R₁, R₅, R₆및 R₇은 상기 정의와 동일하지만, R₁, R₅및 R₆가 수소 원자이고, 또한 R₇이 비치환 또는 할로겐 치환의 아릴알콕시, 더욱 바람직한 것은 플루오로벤질옥시이다.

R₃가 기 (Ⅳ)인 경우, R₁으로서 바람직한 것은 수소 원자이다. R₂로서 바람직한 것은 수소 원자 또는 Het-알킬이고, Het-알킬로서는 아래 기(H2)가 바람직하다.

R₈은 수소 원자 또는 알킬이지만, 바람직한 것은 알킬이고, 더욱 바람직한 것은 메틸이다.

R₉은 α-아미노산의 측쇄이고, 후술한 반응식 4의 반응 15의 아민 R₈-NHCO-CH(R₉)-NH₂의 원료로서 사용 가능한 α-아미노산 H₂N-CH(R)-COOH의 측쇄(R)에서 유래한다. R₉으로서 바람직한 것은 알킬 또는 아릴알킬이고, 더욱 바람직한 것은tert-부틸 또는 벤질이다.

R₁₀은 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아릴알킬이지만, 바람직한 것은 알킬이고, 더욱 바람직한 것은 이소부틸이다.

본 발명에서, 각 기의 정의는 특별히 지정하지 않는 한 이하와 같다.

「알킬」이라는 것은 탄소수 1~10, 바람직한 것은 탄소수 1~6의 직쇄형상, 분지형상 또는 환형상의 포화탄화수소기이다. 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소아밀기, n-헥실기, n-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.

또한, 이들 알킬기는 그 임의의 위치에서 할로겐원자, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다.

「알케닐」이라는 것은 탄소수 2~10의, 적어도 하나의 2중 결합을 임의의 위치에 갖는 직쇄형상, 분지형상 또는 환형상의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3, 7-디메틸-2,6-옥타디에닐(게라닐), 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다.

또한, 이들의 알케닐기는 그 임의의 위치에서 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 할로겐원자, 카르복시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노 및 아미노로부터선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다.

「아실」이라는 것은 상기 알킬기 또는 상기 알케닐기를 갖는 카르보닐기를 나타내고, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 아크릴기, 부테노일기 등을 들 수 있다.

「아실옥시」라는 것은 상기 아실기를 갖는 옥시기이다.

「아실아미노」라는 것은 상기 아실기를 갖는 아미노기이다.

「아실아미노알킬」이라는 것은 상기 아실아미노기로 치환된 상기 알킬기이다.

「알콕시」라는 것은 상기 알킬기를 갖는 옥시기이다.

「알케닐옥시」라는 것은 상기 알케닐기를 갖는 옥시기이다.

「알콕시알킬」이라는 것은 상기 알콕시기로 치환된 상기 알킬기이다.

「아실옥시알킬」이라는 것은 상기 아실옥시기로 치환된 상기 알킬기이다.

「알킬아미노」라는 것은 하나 또는 2개의 상기 알킬기로 치환된 아미노기이다.

「알킬아미노알킬」이라는 것은 상기 알킬아미노기로 치환된 상기 알킬기이다.

「알킬티오」라는 것은 상기 알킬기를 갖는 티오기이다.

「아실티오」라는 것은 상기 아실기를 갖는 티오기이다.

「알킬설포닐아미노」라는 것은 상기 알킬기를 갖는 설포닐아미노기 (-SO₂NH-)이다.

「알킬티오알킬」이라는 것은 상기 알킬티오기로 치환된 상기 알킬기이다.

「알킬설피닐알킬」이라는 것은 상기 알킬기를 갖는 설피닐기 (-SO-)로 치환된 상기 알킬기이다.

「알킬설포닐알킬」이라는 것은 상기 알킬기를 갖는 설포닐기 (-SO₂-)로 치환된 상기 알킬기이다.

「아릴」이라는 것은 방향족 탄화 수소기이다. 바람직한 아릴기로서는 예를 들어 페닐, 나프틸을 들 수 있다.

또한, 아릴기는 그 임의의 위치에서 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 할로아릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 할로겐원자, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐, 알카노일, 아실옥시, 아실아미노 및 알킬설포닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다. 이와 같은 치환기로서 바람직한 것은 알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 할로아릴알콕시 또는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 메톡시, 부톡시, 벤질옥시, 플루오로벤질옥시 또는 불소원자이다.

「아릴아미노」라는 것은 하나 또는 2개의 상기 아릴기로 치환된 아미노기이다.

「아릴옥시」라는 것은 상기 아릴기를 갖는 옥시기이다.

「아릴알킬」이라는 것은 상기 아릴기로 치환된 상기 알킬기이고, 바람직한 것은 벤질이다.

「아릴알콕시」라는 것은 상기 아릴기로 치환된 상기 알콕시기이고 바람직한 것은 벤질옥시이다.

「아릴알콕시알킬」이라는 것은 상기 아릴알콕시기로 치환된 상기 알킬기이다.

「아릴알킬아미노」라는 것은 하나 또는 2개의 상기 아릴알킬기로 치환된 아미노기이다.

「아릴티오」라는 것은 상기 아릴기를 갖는 티오기이다.

「아릴알킬티오」라는 것은 상기 아릴기로 치환된 상기 알킬티오기이다.

「아릴설포닐아미노」라는 것은 상기 아릴기를 갖는 설포닐아미노(-SO₂NH-)이다.

「헤테로아릴」이라는 것은 5~10원의 단일고리 또는 2고리의 방향족 복소환기를 의미한다. 예를 들어, 티에닐, 푸릴, 파이롤일, 피리디닐, 피라디닐, 티아조릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 테트라졸일, 벤조티아졸일, 벤조푸릴, 인드릴 등이 포함되지만, 바람직한 것은 피리디닐, 인드릴이다.

또한, 헤테로아릴은 그 임의의 위치에서 알킬, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 알킬티오, 할로겐 원자, 카르복시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐, 알카노일, 아실옥시, 아실아미노 및 알킬설포닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다.

「헤테로아릴알킬」이라는 것은 상기 헤테로아릴기로 치환된 상기 알킬기이고 바람직한 것은 피리디닐메틸, 인돌릴메틸이다.

「헤테로아릴옥시」라는 것은 상기 헤테로아릴기로 치환된 옥시기이다.

「헤테로아릴알콕시」라는 것은 상기 헤테로아릴기로 치환된 상기 알콕시기이고 바람직한 것은 피리디닐메틸옥시기이다.

「헤테로아릴알콕시알킬」이라는 것은 상기 헤테로아릴알콕시기로 치환된 상기 알킬기이다.

「헤테로아릴아미노」라는 것은 하나 또는 2개의 상기 헤테로아릴기로 치환된 아미노기이다.

「헤테로아릴알킬아미노」라는 것은 하나 또는 2개의 상기 헤테로아릴알킬기로 치환된 아미노기이다.

「헤테로아릴티오」라는 것은 상기 헤테로아릴기를 갖는 티오기이다.

「헤테로아릴알킬티오」라는 것은 상기 헤테로아릴기로 치환된 상기 알킬티오기이다.

「헤테로아릴티오알킬」이라는 것은 상기 헤테로아릴티오기로 치환된 상기 알킬기이다.

「헤테로아릴설포닐아미노」라는 것은 상기 헤테로아릴기를 갖는 설포닐아미노기 (-SO₂NH)-이다.

「할로」 및 「할로겐 원자」라는 것은 클로로, 브로모, 플루오로, 요오드 원자이다.

「할로아릴알콕시」라는 것은 할로겐 원자로 치환된 아릴기를 갖는 알콕시기이다.

「Het」라는 것은 5 또는 6원의 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 1가 복소환기이고, 상기 질소 원자가 상기 알킬기와 결합하여 「Het-알킬」을 형성한다.

또한, Het 중 알킬기와 결합하는 질소 원자 이외에, 1개 이상의 추가의 헤테로 원자(N, O 또는 S)를 함유하고 있어도 좋다. 또한, 고리를 형성하는 임의의 탄소원자는 상기 알킬기 또는 옥소기에 의해 치환되어 있어도 좋다. 또한, 추가의 질소 원자가 존재하는 경우에는 그의 질소 원자는 상기 알킬기에 의해 치환되어 있어도 좋다. 또한, Het는 상기 아릴기와 축합하고 있어도 좋다.

Het로서는 예를 들어 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 하기 기(H1)~(H3)를 들 수 있고, 바람직한 것은 (H2)이다.

「Het-알킬」이라는 것은 상기 Het기를 갖는 상기 알킬기이다.

「α-아미노산의 측쇄」라는 것은 식 H₂N-CH(R)-COOH로 표시되는 천연 또는 비천연의 α-아미노산에서의 기 R을 의미한다. 천연의 α-아미노산의 기 R로서는 예를 들어 (대응하는 α-아미노산은 뒤의 괄호내에 표시한다), 수소(글리신), 메틸(알라닌), 이소프로필(발린), 이소부틸(로이신), 히드록시메틸(세린), 1-히드록시에틸(트레오닌), 머캅토메틸(시스테인), 2-메틸티오에틸(메티오닌), 카르복시메틸(아스파라긴산), 카르복시에틸(글루타민산), 4-아미노부틸(리신), 벤질(페닐알라닌), p-히드록시벤질(티로신) 등을 들 수 있다. 또한, 비천연의 α-아미노산의 기 R로서는 예를 들어 에틸, n-부틸, t-부틸, 네오펜틸, n-헵틸, 시클로헥실메틸 등의 알킬기, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 페네틸 등의 아릴알킬기 등을 들 수 있다. 또한, 기 R중에 관능기가 존재하는 경우에는 그 관능기는 공지의 보호기로 보호되어 있어도 좋다.

본 발명의 디티아졸 화합물(Ⅰ)에는 하나 이상의 부제(asymmetric)중심이 존재하는 것이 있다.

본 발명에서는 이들의 부제탄소에 기초하는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한, 배좌이성체(配座異性體) 및 기하이성체 등의 그밖의 이성체가 존재하는 경우에는 이들도 본 발명에 포함된다.

이하, 디티아졸 화합물(Ⅰ)의 대표적인 제조방법을 예시하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 제조방법에서 특별히 명기하지 않는 한, R₁~R₁₀, A, Y 및 n은 상기 정의와 같다. 또한, 각 제조방법에서는 필요에 따라서, 임의의 관능기의 보호, 탈보호 반응을 적당한 공정으로 실시할 수 있다.

본 발명의 화합물 중, R₃가 기(Ⅱ)인 화합물(Ⅴ)은 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.

반응식 1의 반응 1에서 아미노산(Ⅷ) 또는 그 산 부가염(예를 들어 염산염)을 저급 알칸올(예를 들어 메탄올)을 사용하고, 예를 들어 염화티오닐의 존재하에서 에스테르화하여 화합물(Ⅸ)(식 중 P는 보호기)를 얻을 수 있다. 또한, 산촉매(예를 들어 황산) 존재하, 저급 알칸올(예를 들어 메탄올) 중에서 필요에 따라서 가온하여 반응을 실시함에 의해서도 화합물(Ⅸ)가 얻어진다. 카르복실기의 보호기(P)로서는 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸 , 벤질 등을 들 수 있다. 아미노산(Ⅷ) 또는 그의 산 부가염, 및 보호기(P)를 갖는 화합물(Ⅸ)은 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 공지의 방법을 적절하게 조합하여 합성할 수 있다.

반응 2에서 화합물(Ⅸ)에 대해서 대응하는 할라이드 화합물(예를 들어 A-Y-C1), 구체적으로는 설포닐화 시약(예를 들어 아릴설포닐클로라이드) 또는 카르보닐화 시약(예를 들어 아릴카르보닐클로라이드)을 사용하고, 적당한 염기(예를 들어 트리에틸아민, N-메틸모르폴린)의 존재하, 용매 중(예를 들어 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴)에서 반응을 실시함으로써 화합물(Ⅹ)을 얻을 수 있다. 설포닐화 시약은 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 공지의 방법(신실험화학 강좌 14권, 1787페이지(1978)등)에 따라서 합성할 수 있다. 카르보닐화 시약도 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 공지의 방법(신실험화학 강좌 14권, 1106페이지(1978)등)에 따라서 합성할 수 있다. 치환기 A가 관능기를 갖는 경우, 이 단계에서 치환기 A를 더욱 수식할 수도 있다.

반응 3에서, R₄-X(X는 할로겐, 예를 들어 Cl, Br, I 등)을 사용하여 적당한 염기(예를 들어 수소화나트륨 또는 탄산 칼륨)의 존재하에서, 극성 용매 중(예를 들어 디메틸포름아미드)에서 반응을 실시함으로써 화합물(ⅩⅠ)을 얻을 수 있다. R₄가 수소 원자인 경우에는 반응 3을 실시하지 않고, 화합물(Ⅹ)에 대해서 반응 4를 실시하면 좋다.

반응 4에서 에스테르 가수분해의 표준적인 온화한 방법을 사용함으로써 카르본산(ⅩⅡ)을 얻을 수 있다.

반응 5에서 카르본산(ⅩⅡ) 또는 그의 활성화체와, 하기 화학식 (ⅩⅢ)으로 표시되는 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 축합에 의해 화합물(Ⅴ)이 얻어진다.

카르본산(ⅩⅡ)의 활성화체로서는 예를 들어 산 무수물(특히 혼합산 무수물), 산할라이드 및 활성화 에스테르가 있다. 혼합산 무수물은 예를 들어 피발산 클로라이드 또는 클로로 탄산 에틸을 사용하여 조제할 수 있다. 산 할라이드는 바람직한 것은 산 클로라이드이고, 예를 들어 티오닐클로라이드, 또는 옥사릴클로라이드를 사용하여 조제할 수 있다. 활성화 에스테르는 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하 또는 비존재하, 1, 1'-카르보닐디이미다졸, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 조제할 수 있다.

카르본산(ⅩⅡ)의 활성화체, 예를 들어 산 클로라이드 또는 활성화 에스테르와, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(ⅩⅢ)과의 반응은 염기(예를 들어 트리에틸아민) 존재하, 용매 중(예를 들어 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄)에서 실시할 수 있다.

반응식 2는 반응식 1의 다른 방법이고, 화합물 (Ⅴ)에서 R₁및 R₂가 수소인 화합물(Ⅴ')을 합성할 수 있다.

반응 6에서 아민(ⅩⅣ)과, 대응하는 할라이드 화합물(예를 들어 A-Y-Cl), 구체적으로는 설포닐화 시약(예를 들어 아릴설포닐클로라이드) 또는 카르보닐화 시약(예를 들어 아릴카르보닐클로라이드)를 사용하고, 적당한 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하, 용매 중(예를 들어 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 아세토니트릴)에서 반응을 실시함으로써 화합물(ⅩⅤ)을 얻을 수 있다.

반응 7에서 화합물(ⅩⅤ)과 할로아세트산 알킬(예를 들어 브로모 아세트산 에틸)을, 염기(예를 들어 수소화 나트륨) 존재하, 용매중(테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 아세토니트릴)에서 반응시킴으로써 화합물(ⅩⅥ)을 얻을 수 있다.

반응 8 및 반응 9는 반응식 1에서의 반응 4 및 반응 5에 준하여 실시할 수 있다.

본 발명 화합물 중, R₃가 기(Ⅲ)인 화합물(Ⅵ)은 다음과 같이 하여 제조할수 있다.

반응식 3에서 반응 10 및 반응 11은 반응식 1에서의 반응 4 및 반응 5에 준하여 실시할 수 있다. 화합물(ⅩⅧ)은 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 공지의 반응을 적절하게 조합하여 치환기의 도입 및 변환을 실시함으로써 합성할 수 있다.

본 발명 화합물 중 R₃가 기(Ⅳ)이고, R₂가 수소 원자인 화합물은 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.

반응식 4의 반응 12에서 히드록시카르본산(ⅩⅩ)에 대해서 우선 카르복실기를 P₁에 의해 보호하고, 계속해서 수산기를 이탈능력(脫離能)이 높은 기, 예를 들어 p-톨루엔설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기로 변환하고, 다음에 이것에 대해서 구핵제(求核劑), 예를 들어 말로네이트를 반응시킴으로써 트리에스테르(ⅩⅩⅠ)를 얻을 수 있다. P₁, P₂는 카르복실 보호기를 의미하고, 예를 들어 P₁이 벤질기, P₂가 tert-부틸기를 나타낸다.

반응 13에서, 염기(예를 들어 수소화나트륨)과 R₁-X(X는 상기 정의와 같음)을 사용하여, R₁을 화합물(ⅩⅩⅠ)에 도입할 수 있다. 다음에, 탈보호 반응, 예를 들어 팔라듐 촉매(Pd-C, Pd-CaCO₃등)을 사용한 수소첨가반응에 의해 디카르본산(ⅩⅩⅡ)를 얻을 수 있다.

반응 14에서, 예를 들어 N-메틸모르폴린 존재하, 톨루엔 중에서 필요에 따라서 가온하여 탈탄산 반응을 실시함으로써 화합물(ⅩⅩⅢ)을 얻을 수 있다.

반응 15에서 축합제의 존재하, 아민(R₈-NHCO-CH(R₉)NH₂)과의 아미드화 반응을 실시한다. 축합제로서는 예를 들어 1, 1'-카르보닐디이미다졸, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하고, 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하 또는 비존재하, 용매중(예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄)에서, 바람직하게는 실온에서 반응을 실시할 수 있다. 다음에 탈보호 반응에 의해 카르본산(ⅩⅩⅣ)을 얻을 수 있다.

반응 16은 반응식 1의 반응 5에 따라서 실시할 수 있다.

상기 반응식 1~4에서 사용한 출발원료 및 시약에 대해서 특별히 기재가 없는 것은 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 공지의 방법을 적절하게 조합시켜 합성할 수 있다.

출발원료 및 방법의 선택에 의존하여 이들 화합물은 가능한 이성체 중 하나 또는 그의 혼합물, 예를 들어 순수한 기하 이성체(시스 또는 트란스), 광학이성체(대장체(對掌體), 라세미체(racemate) 또는 그 혼합물의 형태일 수 있다. 상기 가능한 이성체 또는 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.

또한, 얻어진 화합물이 이성체의 혼합물일 때는 구성성분의 물리화학적 상이에 기초하여, 순수한 하나의 이성체 또는 라세미체와, 예를 들어 크로마토그래피및/또는 분별결정에 의해 나눌 수 있다.

본 발명의 디티아졸 화합물은 필요에 따라서 통상의 방법에 의해 산 부가염으로 변환할 수 있다. 산 부가염의 산으로서는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 아세트산, 프로피온산, 구연산, 유산, 수산, 말레인산, 푸말산, 숙신산, 주석산, 메탄설폰산 등의 유기산을 들 수 있다.

본 발명의 디티아졸 화합물(Ⅰ)은 뛰어난 MMPs 활성저해작용을 가지므로, 본 작용에 의해 개선을 기대할 수 있는 질환, 예를 들어 만성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골조송증, 치주병, 이소성 맥관형성, 다발성 경화증, 종양의 전이, 각막궤양 등의 치료제, 예방제로서 유용한다.

본 발명에 관한 디티아졸 화합물(Ⅰ)을 의료 목적으로 투여하는 경우, 투여경로는 특별히 한정되지 않고, 경구, 비경구, 국소 등 어떤 방법으로도 투여할 수 있다. 투여량은 대상(포유동물, 특히 사람), 연령, 성별, 개인차, 증상 등에 의해 적절하게 조정되므로 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 본 발명의 디티아졸 화합물(Ⅰ)로서 0.1~500㎎/㎏, 바람직한 것은 0.5~200㎎/㎏의 용량을 경구, 비경구 투여로 1일 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 디티아졸 화합물(Ⅰ)은 다양한 제제형태로 투여할 수 있다. 제제중의 유효 성분의 양은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상 0.01%~70중량%, 바람직한 것은 0.1~50중량%로 할 수 있다.

제제화시에는 통상의 제제 담체를 사용하여 상법(常法)에 의해 제조하지만, 필요에 의해 약리학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 가해도 좋다.

즉, 경구용 고형제제를 조정하는 경우에는 주약에 부형제, 추가로 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 윤택제, 착색제, 교미교취(矯味矯臭)제 등을 가하고, 상법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등으로 한다.

부형제로서는 예를 들어 유당, 옥수수전분, 백당, 포도당, 솔비트, 결정 셀룰로스, 이산화규소, 인산칼슘, 글리신 등이, 결합제로서는 예를 들어 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라간트, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐피롤리돈 등이, 붕괴제로서는 예를 들어 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산 칼슘, 구연산 나트륨, 덱스트린, 펙틴, 알긴산 등이, 윤택제로서는 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 라우린산 나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허용되어 있는 것이, 교미교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등이 사용된다. 또한, 정제, 과립제 등은 당의(糖衣), 젤라틴의(依), 그밖에 필요에 의해 적절하게 코팅하는 것이 가능하다.

경구용 액제로 하는 경우에는 유효 성분을 교미교취제, 착색제, 유화제, 침전방지제, 희석제 등을 가하고, 수성현탁제, 엘릭시르제, 시럽제 등으로 할 수 있다.

주사제(근육내, 복강내, 관절내, 피하, 정맥내 주사 등)으로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제가 포함된다. 또한, 필요에 따라서, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제와 같은 보조제를 함유해도좋다. 주사제는 통상, 여과(박테리아 보유 필터 등), 살균제의 배합 또는 γ선 조사에 의해 무균화되거나, 또는 이들을 처리한 후, 동결건조 등의 방법에 의해 고체조성물로 하고, 사용직전에 무균수 또는 무균의 주사용 희석제를 가하여 사용된다.

또한, 좌약제 등으로 하여 비경구적으로 투여하는 것도 가능하다.

또한, 본 발명에 관한 디티아졸 화합물(Ⅰ)은 피부외용제에 배합할 수 있고, 특히 피부의 주름, 늘어짐, 칙칙함 등의 피부 노화의 개선·예방을 목적으로 한 항노화용 화장료로서 유효하다. 또한, 본 발명에서 말하는 「항노화용 화장료」라는 것은 노화, 특히 피부의 노화를 예방, 개선하기 위한 화장료를 폭넓게 의미한다.

본 발명 화합물을 피부외용제로서 사용하는 경우, 디티아졸 화합물(Ⅰ)의 배합량은 조성물 전량 중 0.00001~10중량%, 바람직한 것은 0.0001~5중량%이다. 0.00001중량% 미만에서는 효과가 충분히 발휘되지 않고, 한편 10중량%를 초과하여 배합해도 그다지 큰 효과의 향상은 보이지 않으며, 또한 제제화가 어려워지는 경우가 있다.

본 발명의 피부외용제에는 유효 성분인 디티아졸 화합물(Ⅰ)에 가하여, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 통상 화장품이나 의약품 등의 외용제에 사용되는 다른 성분, 예를 들어 미백제, 보습제, 산화 방지제, 유성성분, 자외선 흡수제, 계면 활성제, 증점제, 알콜류, 분말성분, 색제(色劑), 수성성분, 물, 각종 피부영양제 등을 필요에 따라서 적절하게 배합할 수 있다.

또한, 에데트산 이나트륨, 에데트산 삼나트륨, 구연산 나트륨, 폴리인산 나트륨, 메타인산 나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 베라파밀, 트라넥삼산 및 그 유도체, 감초 추출물, 글라불리딘, 모과의 과실의 열수추출물, 각종 생약, 아세트산 토코페롤, 글리틸리틴산 및 그 유도체 또는 그 염 등의 약제, 비타민 C, 아스코르빈산 인산 마그네슘, 아스코르빈산 글루코시드, 알부틴, 코지산 등의 미백제, 글루코스, 프룩토오스, 만노오스, 자당, 트레할로오스 등의 당류, 레티노산, 레티놀, 레티놀 아세트산, 레티놀 팔미트산 등의 비타민 A 유도체류 등도 적절하게 배합할 수 있다.

피부외용제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니고 용액계, 가용화계, 유화계, 분말분산계, 물-기름 2상계, 물-기름-분말 3상계, 고형, 연고, 겔, 에어졸, 무스 등, 임의의 제형이 적용된다. 또한, 상기 사용형태도 임의이고, 예를 들어 로션, 유액, 크림, 팩, 미용액 등의 기초화장료나 파운데이션 등의 메이크업 화장료, 모발용 화장료, 방향화장료, 목욕제 등으로 할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

［실시예］

이하, 구체예를 들어 본 발명을 추가로 설명한다.

MMPs활성저해시험

(a)시료용액의 조제

피험물질을 디메틸설폭시드(DMSO)에 농도 10mM이 되도록 용해하여 원액을 조제했다. 본 원액을 측정용 완충액(0.2M NaCl, 5mM CaCl₂를 포함하는 pH 7.5의 0.05M 트리스)로 희석하여 농도를 100μM으로 조정하고, 이것을 시료용액으로서 사용했다. 또한, 컨트롤 용액으로서 피험물질을 포함하지 않는 용액도 동일하게 조제했다.

(b)젤라티나아제군 MMPs 활성 저해 시험

젤라티나아제군 효소로서 MMP-9(마우스 피부 유래의 조(粗)효소액)을 사용했다. 시험은 젤라틴 자이모 그래피법(「바이오 항산화제 프로비타민 C」미와 노부히코 편저, p76, 1999, 프레그란스자나르사, 도쿄)에 의해 실시했다.

즉, 소정량의 조(粗)효소액을 미리 전기영동한 젤라틴 함유 겔을, 시료용액 또는 컨트롤 용액으로 하루밤 인큐베이트 후, 겔 염색을 실시하고, 출현하는 MMP-9에 대응하는 밴드를, 컨트롤 용액의 밴드의 크기와 비교하여 그 감소량에 의해 평가했다. 평가 기준은 다음과 같다.

◎: 밴드가 소실되었다.

○: 밴드가 약간 확인되었다.

△: 컨트롤 보다도 밴드가 가늘어졌다.

×: 변화없음.

(c)결과

하기 디티아졸 화합물을 피험물질로서 사용하여 시험을 실시했다. 하기 표 1에서 밝혀진 바와 같이 본 발명에 관한 디티아졸 화합물은 MMPs 활성을 저해했다.

화합물 1:

2-{벤질［(4-메톡시페닐)설포닐］아미노}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

화합물 2:

2-{4-［(3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

화합물 5:

2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

화합물 7:

2-{2-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

화합물 8:

2-{3-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

화합물 9:

2-{3, 5-비스［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

화합물 12:

2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-3-메틸-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)부탄아미드

피험물질	MMPs 활성저해
화합물 1	○
화합물 2	○
화합물 5	○
화합물 7	○
화합물 8	○
화합물 9	○
화합물 12	◎

이하, 본 발명에 관한 실시예 및 배합예에 대해서 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

2-{벤질［(4-메톡시페닐)설포닐］아미노}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 1)

(a)벤질아민염산염(21.5g, 150.0m㏖)을 클로로포름(114㎖)에 용해하여 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(20.9㎖, 150.0m㏖) 및 4-메톡시벤젠설포닐클로라이드(10.3g, 50.0m㏖)을 가하고, 실온에서 2시간, 60℃에서 1시간 반응시켰다. 방냉(放冷) 후, 반응액을 4N 염산(200㎖×3), 물(100㎖×2) 및 포화식염수(50㎖)로 차례로 세정했다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 유거(留去)하여 N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드를 얻었다(13.25g, 96%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.80(2H, d), 7.30-7.18(5H, m), 6.97(2H, d), 4.63(1H,t), 4.11(2H, d), 3.88(3H, s).

(b)수소화 나트륨(60% 오일 현탁액 1.47g, 36.78m㏖)의 테트라히드로푸란(90㎖) 현탁액에, N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드(15.00g, 36.06m㏖)의 테트라히드로푸란(90㎖) 용액을 가하고, 실온에서 50분간 교반했다. 그 후, 이 현탁액에 에틸브로모아세테이트(6.00㎖, 54.09m㏖)를 가하여, 실온에서 14시간 교반했다. 반응후에 물(100㎖)을 가하고, 아세트산 에틸(100㎖×3)로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 유거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하고, 에틸 2-{벤질［(4-메톡시페닐)설포닐］아미노}아세테이트를 얻었다(18.82g, 96%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.83(2H, d), 7.33-7.24(5H, m), 6.98(2H, d), 4.48(2H, s), 4.01(2H, q), 3.90(2H, s), 3.88(3H, s), 1.15(3H, t).

(c)에틸 2-{벤질［(4-메톡시페닐)설포닐］아미노}아세테이트(11.62g, 31.97m㏖)을 에탄올(100㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(100㎖)을 가한 후, 실온에서 16시간 반응시켰다. 그 후, 용매를 유거하고, 잔사에 3N 염산(150㎖)을 가하고, 수상을 아세트산 에틸(200㎖×2)에서 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에 의해 정제하고, 2-{벤질［(4-메톡시페닐)설포닐］아미노}아세트산을 얻었다. (10.57g, 99%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.82(2H, d), 7.31-7.20(5H, m), 6.97(2H, d), 4.46(2H, s), 3.92(2H, s), 3.87(3H, s).

(d)2-{벤질［(4-메톡시페닐)설포닐］아미노}아세트산(2.00g, 5.96m㏖)의 N, N-디메틸포름아미드(20㎖) 용액에, 빙냉하, N-메틸모르폴린(0.79㎖, 7.15m㏖), N-히드록시벤조트리아졸(1.10g, 7.15m㏖) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.37g, 7.15m㏖)을 가하고, 1시간 교반했다. 다음에, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(1.08g, 7.15m㏖)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 이 반응에 1N 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 중조수, 포화식염수에서 차례로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3% 메탄올/클로로포름)에 넣어, 목적으로 하는 2-{벤질［(4-메톡시페닐)설포닐］아미노}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 1)를 얻었다(0.883g, 32%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.80(2H, d), 7.31-7.25(5H, m), 7.10(2H, d), 4.42(2H, s), 4.14(2H, s), 3.85(3H, s).

실시예 2

(a)4-히드록시페닐 아세트산 메틸 에스테르(6.00g, 36.11m㏖)를 아세톤(90㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(9.98g, 72.22m㏖) 및 게라닐브로마이드(14.34㎖, 72.22m㏖)을 가했다. 4시간 환류후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화식염수에서 차례로 세정하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 유거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 메틸 2-{4-［(3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐)옥시］페닐}아세테이트를 얻었다(10.07g, 92%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.18(2H, d), 6.87(2H, d), 5.48(1H, t), 5.09(1H, t), 4.51(2H, d), 3.68(3H, s), 3.56(2H, s), 2.13-2.06(4H, m), 1.72(3H, s), 1.68(3H, s), 1.59(3H, s).

(b)메틸 2-{4-［(3, 7-디메틸-2, 6-옥타디에닐)옥시］페닐}아세테이트(9.46g, 31.28m㏖)의 메탄올 용액(70㎖)에 1N 수산화칼륨(46㎖)을 가하고, 1시간 환류했다. 3N 염산(50㎖)을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄에 의해 건조 후 농축했다. 잔사를 재결정(아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하고, 2-{4-［(3, 7-디메틸-2,6-옥타디에닐)옥시］페닐}아세트산을 얻었다(5.50g, 61%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.18(2H, d), 6.88(2H, d), 5.48(1H, t), 5.09(1H, t), 4.51(2H, d), 3.58(2H, s), 2.13-2.06(4H, m), 1.72(3H, s), 1.68(3H, s), 1.60(3H, s).

(c)2-{4-［(3, 7-디메틸-2, 6-옥타디에닐)옥시］페닐}아세트산(1.00g, 3.47m㏖)을 테트라히드로푸란(12㎖)에 용해시키고, 1, 1'-카르보닐디이미다졸(0.68g, 4.16m㏖)을 가했다. 실온에서 1시간 교반후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.42g, 2.70m㏖)을 가했다. 실온에서 3시간 교반하여 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조하여 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어 2-{4-［(3, 7-디메틸-2,6-옥타디에닐)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 2)을 얻었다(0.187g, 18%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.15(2H, d), 6.87(2H, d), 5.48(1H, t), 5.09(1H, t), 4.51(2H, d), 3.96(2H, s), 2.13-2.06(4H, m), 1.73(3H, s), 1.68(3H, s), 1.61(3H, s).

(실시예 3)

3-{4-［(3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)프로판아미드(화합물 3)

(a)3-(4-히드록시페닐)프로피온산 메틸에스테르(5.01g, 27.80m㏖)을 아세톤(55㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(7.69g, 55.60m㏖) 및 게라닐브로마이드(12.1㎖, 55.60m㏖)을 가했다. 3시간 환류후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화식염수로 차례로 세정했다. MgSO₄로 건조한 후, 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 메탄올(100㎖) 및 테트라히드로푸란(20㎖)의 혼합액에 용해시키고, 1N 수산화칼륨(50㎖)을 가하여 2시간 환류했다. 3N 염산(50㎖)을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄에 의해 건조 후 농축했다. 잔사를 헥산으로 세정하고, 3-{4-［(3, 7-디메틸-2,6-옥타디에닐)옥시］페닐}프로피온산을 얻었다(3.84g, 46%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.11(2H, d), 6.84(2H, d), 5.48(1H, t), 5.09(1H, t), 4.51(2H, d), 2.90(2H, t), 2.64(2H, t), 2.13-2.06(4H, m), 1.72(3H, s), 1.68(3H, s), 1.60(3H, s).

(c)3-{4-［(3, 7-디메틸-2, 6-옥타디에닐)옥시］페닐}프로피온산(1.00g,3.31m㏖)을 테트라히드로푸란(11㎖)에 용해시키고, 1, 1'-카르보닐디이미다졸(0.643g, 3.97m㏖)을 가하여 0℃에서 1시간 교반했다. 별도로, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.132g, 3.31m㏖)을 테트라히드로푸란(11㎖)에 현탁시키고, 3-아미노-1,2,4-디티아졸-5-티온(0.497g, 3.31m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 상기 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가하고 0℃에서 2시간 교반했다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄에서 건조하여 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어 3-{4-［(3, 7-디메틸-2,6-옥타디에닐)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)프로판아미드(화합물 3)를 얻었다(0.847g, 59%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ11.54(1H, brs), 7.07(2H, d), 6.80(2H, d), 5.47(1H, t), 5.08(1H, t), 4.48(2H, d), 3.05(2H, t), 2.95(2H, s), 2.13-2.06(4H, m), 1.72(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(3H, s).

(실시예 4)

3-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아크릴아미드(화합물 4)

(a)트란스-4-히드록시계피산(5.00g, 30.46m㏖)을 에탄올(60㎖)에 용해시키고, 황산(1.6㎖)을 가했다. 5시간 환류한 후 용매를 유거했다. 잔사를 물로 희석하고, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄에서 건조한 후, 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 아세톤(60㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(8.80g, 63.66m㏖) 및 4-플루오로벤질클로라이드(7.61㎖, 63.66m㏖)을 가했다. 6시간 환류후 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후 MgSO₄로 건조하여 용매를 유거했다.

(c)얻어진 잔사를 메탄올(30㎖) 및 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 1N 수산화 칼륨(30㎖)을 가하여 2시간 환류했다. 3N 염산(30㎖)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄에 의해 건조한 후 농축했다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하고 3-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아크릴산을 얻었다(8.03g, 96%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ12.17(1H, brs), 7.62(2H, d), 7.56-7.48(3H, m), 7.24-7.18(2H, m), 7.04(2H, d), 6.38(2H, d), 5.14(2H, s).

(d)3-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아크릴산(1.00g, 3.67m㏖)을 테트라히드로푸란(11㎖)에 용해시키고, 1, 1'-카르보닐디이미다졸(0.714g, 4.40m㏖)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 별도로, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.147g,3.67m㏖)을 테트라히드로푸란(11㎖)에 현탁시켜 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.552g, 3.67m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조하여 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어, 3-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아크릴아미드(화합물 4)를 얻었다(0.139g, 9%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.86(1H, d), 7.67(2H, d), 7.54-7.49(2H, m), 7.24-7.20(2H, m), 7.10(2H, d), 6.73(1H, d), 5.17(2H, s).

(실시예 5)

2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 5)

(a)4-히드록시페닐 아세트산 메틸에스테르(4.00g, 24.07m㏖)을 아세톤(60㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(6.65g, 48.14m㏖) 및 4-플루오로벤질클로라이드(5.76㎖, 48.14m㏖)을 가했다. 22시간 환류후 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조하여 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 메탄올(30㎖) 및 테트라히드로푸란(30㎖)의 혼합액에 용해시키고, 1N 수산화 칼륨(40㎖)을 가하여 3시간 환류했다. 3N 염산(40㎖)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄에 의해 건조한 후 농축했다. 잔사를 재결정(아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하여, 2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아세트산을 얻었다(5.65g, 90%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(2H, m), 7.20(2H, d), 7.06(2H, m), 6.92(2H, d), 5.00(2H, s), 3.59(2H, s).

(c)2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아세트산(1.00g, 3.84m㏖)을 테트라히드로푸란(10㎖)에 용해시키고, 1, 1'-카르보닐디이미다졸(0.748g, 4.61m㏖)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 별도로, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.131g, 3.27m㏖)을 테트라히드로푸란(8㎖)에 현탁시켜 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.491g, 3.27m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어, 2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 5)를 얻었다(0.431g, 29%).

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.47(2H, m), 7.25-7.17(4H, m), 6.97(2H, d), 5.06(2H, s), 3.83(2H, s).

(실시예 6)

2-［4-(옥틸옥시)페닐}-N-(3-티옥소-3H-1,2,4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 6)

(a)4-히드록시페닐 아세트산 메틸에스테르(4.00g, 24.07m㏖)을 아세톤(48㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(6.65g, 48.14m㏖) 및 1-브로모옥탄(8.38㎖, 48.14m㏖)을 가했다. 21시간 환류후 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 메탄올(30㎖) 및 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 1N 수산화 칼륨(40㎖)을 가하여 2시간 환류했다. 3N 염산(50㎖)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄에 의해 건조한 후 농축했다. 잔사를 헥산으로 세정하여, 2-［4-(옥틸옥시)페닐］아세트산을 얻었다(4.84g, 76%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.18(2H, d), 6.85(2H, d), 3.93(2H, t), 3.57(2H, s),1.80-1.73(2H, m), 1.46-1.28(10H, m), 0.89(3H, t).

(c)2-［4-(옥틸옥시)페닐］아세트산(0.900g,3.40m㏖)을 테트라히드로푸란(11㎖)에 용해시켜, 1, 1'-카르보닐디이미다졸(0.622g, 4.09m㏖)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 별도로, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.136g, 3.40m㏖)을 테트라히드로푸란(11㎖)에 현탁시키고, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.511g, 3.40m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 0℃에서 3시간 교반한 후 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후 MgSO₄로 건조하여 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)에 넣어, 2-［4-(옥틸옥시)페닐］-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 6)를 얻었다(0.290g, 21%).

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ13.86(1H, brs), 7.22(2H, d), 6.88(2H, d), 3.94(2H, t), 3.83(2H, s), 1.72-1.65(2H, m), 1.41-1.26(10H, m), 0.86(3H, t).

(실시예 7)

2-{2-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1,2,4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 7)

(a)2-히드록시페닐 아세트산(5.19g, 34.11m㏖)을 에탄올(68㎖)에 용해시켜,황산(1.8㎖)을 가했다. 14시간 환류한 후 용매를 유거했다. 잔사를 물로 희석하여 탄산수소 나트륨으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 아세톤(69㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(9.59g, 69.37m㏖) 및 4-플루오로벤질클로라이드(8.29㎖, 69.37m㏖)를 가했다. 19시간 환류한 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수에서 세정한 후, MgSO₄로 건조하여 용매를 유거했다.

(c)얻어진 잔사를 메탄올(30㎖) 및 테트라히드로푸란(30㎖)의 혼합액에 용해시키고 1N 수산화 칼륨(30㎖)을 가하여 2시간 환류했다. 3N 염산(30㎖)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄에 의해 건조한 후 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣어, 2-{2-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐} 아세트산을 얻었다(3.45g, 39%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.33(2H, m), 7.27-7.20(2H, m), 7.01-6.90(4H, m), 5.01(2H, s), 3.69(2H, s).

(d)2-{2-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아세트산(1.04g, 3.99m㏖)을 테트라히드로푸란(13㎖)에 용해시켜, 1, 1'-카르보닐디이미다졸(0.777g, 4.79m㏖)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 별도로, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.160g, 3.99m㏖)을 테트라히드로푸란(13㎖)에 현탁시켜, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.601g, 3.99m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 16시간 교반한 후 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣고, 2-{2-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 7)를 얻었다(0.523g, 33%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41-7.34(3H, m), 7.27-7.25(1H, m), 7.10-7.01(4H, m), 5.10(2H, s), 3.89(2H, s).

실시예 8

2-{3-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 8)

(a)3-히드록시페닐 아세트산(5.24g, 34.46m㏖)을 에탄올(68㎖)에 용해시켜, 황산(1.8㎖)을 가했다. 14시간 환류한 후 용매를 유거했다. 잔사를 물로 희석하고 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 아세톤(69㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(9.52g, 68.88m㏖)및 4-플루오로벤질클로라이드(8.23㎖, 68.88m㏖)을 가했다. 15시간 환류후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 용매를 유거했다.

(c)얻어진 잔사를 메탄올(30㎖) 및 테트라히드로푸란(30㎖)의 혼합액에 용해시켜 1N 수산화 칼륨(30㎖)을 가하여 2시간 환류했다. 3N 염산(30㎖)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하여 MgSO₄에 의해 건조한 후 농축했다. 잔사를 헥산으로 세정하여, 2-{3-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐} 아세트산을 얻었다(8.09g, 90%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41-7.37(2H, m), 7.25(2H, t), 7.09-7.03(2H, m), 6.91-6.87(2H, m), 5.01(2H, s), 3.62(2H, s).

(d)2-{3-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아세트산(1.00g, 3.84m㏖)을 테트라히드로푸란(13㎖)에 용해시키고, 1, 1'-카르보닐디이미다졸(0.748g, 4.61m㏖)을 가하여 0℃에서 1시간 교반했다. 별도로, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.154g, 3.84m㏖)을 테트라히드로푸란(13㎖)에 현탁시켜 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.577g, 3.84m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가하여 실온에서 13시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄에서 건조하여 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어, 2-{3-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 8)를 얻었다(0.097g, 6%).

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.52-7.48(2H, m), 7.29-7.18(3H, m), 7.00-6.90(3H, m), 5.08(2H, s), 3.89(2H, s).

실시예 9

2-{3, 5-비스［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 9)

(a)3,5-디히드록시페닐 아세트산 메틸에스테르(2.00g, 10.98m㏖)를 아세톤(22㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(4.55g, 32.94m㏖) 및 4-플루오로벤질클로라이드(3.94㎖, 32.94m㏖)을 가했다. 24시간 환류한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 메탄올(40㎖) 및 테트라히드로푸란(40㎖)의 혼합액에 용해시키고, 1N 수산화칼륨(20㎖)을 가하여 13시간 환류했다. 3N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하여 MgSO₄에 의해 건조시킨 후 농축했다. 잔사를 재결정(아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하여, 2-{3, 5-비스［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아세트산 얻었다(2.66g, 63%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.37(4H, dd), 7.06(4H, t), 6.54-6.50(3H, m), 4.97(4H, s), 3.58(2H, s).

(c)2-{3,5-비스［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아세트산(1.00g, 2.60m㏖)을 테트라히드로푸란(9㎖)에 용해시키고 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.506g, 3.12m㏖)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 별도로 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.104g, 2.60m㏖)을 테트라히드로푸란(9㎖)에 현탁시켜 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.391g, 2.60m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 7시간 교반한 후, 반응액에 포화염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화 중조수, 포화식염수로 차례로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 농축했다. 얻어진 잔사를 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어, 2-{3, 5-비스［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 9)를 얻었다(0.292g, 22%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.46(4H, dd), 7.18(4H, t), 6.60(3H, m), 5.10(2H, s), 3.89(2H, s).

실시예 10

2-[3, 4-비스(옥틸옥시)페닐]-N-(3-티옥소-3H-1,2,4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 10)

(a)3, 4-디히드록시페닐 아세트산(4.00g, 23.79m㏖)을 메탄올(48㎖)에 용해시키고, 황산(1.3㎖)을 가했다. 13시간 환류후 용매를 유거했다. 잔사를 물로 희석하여 탄산수소 나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사(2.72g)를 아세톤(30㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(6.19g, 44.79m㏖) 및 1-브로모옥탄(7.79㎖, 44.79m㏖)을 가했다. 54시간 환류한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 클로로포름=2:1)로 정제하여, 메틸 2-［3,4-비스(옥틸옥시)페닐］아세테이트를 얻었다(3.94g, 65%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ6.83-6.76(3H, m), 3.99-3.94(4H, m), 3.68(3H, s), 3.53(2H, s), 1.84-1.76(4H, m), 1.45-1.28(20H, m), 0.88(6H, t).

(c)메틸 2-［3, 4-비스(옥틸옥시)페닐］아세테이트(3.94g, 9.69m㏖)을 메탄올(30㎖) 및 테트라히드로푸란(30㎖)의 혼합액에 용해시키고, 1N 수산화칼륨(19㎖)을 가하여 3시간 환류했다. 3N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수에서 세정하고, MgSO₄에 의해 건조한 후, 용매를 유거하여 2-［3, 4-비스(옥틸옥시)페닐］아세트산을 얻었다(3.94g, 89%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ6.83-6.77(3H, m), 3.97(4H, m), 3.56(2H, s), 1.82-1.76(4H, m), 1.48-1.28(20H, m), 0.88(6H, t).

(d)2-［3,4-비스(옥틸옥시)페닐］아세트산(1.00g, 2.55m㏖)을 테트라히드로푸란(8㎖)에 용해시키고 1, 1'-카르보닐디이미다졸(0.496g, 3.06m㏖)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 별도로, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.102g, 2.55m㏖)을 테트라히드로푸란(8㎖)에 현탁시켜 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.383g, 2.55m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정한 후, MgSO₄로 건조하여 농축했다. 얻어진 잔사를 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어, 2-[3, 4-비스(옥틸옥시)페닐]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 10)를 얻었다(0.365g, 33%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ6.93-6.88(2H, m), 6.81(1H, dd), 3.92(4H, m), 3.80(2H, s), 1.72-1.64(4H, m), 1.42-1.26(20H, m), 0.86(6H, t).

실시예 11

2,2-비스{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1,2,4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 11)

(a)2, 2-비스(4-히드록시페닐)아세트산 메틸에스테르(3.00g, 11.62m㏖)를 아세톤(23㎖)에 용해시켜 탄산칼륨(4.82g, 34.85m㏖) 및 4-플루오로벤질클로라이드(4.16㎖, 34.85m㏖)를 가했다. 40시간 환류후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고 MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 메탄올(40㎖) 및 테트라히드로푸란(40㎖)의 혼합액에 용해시켜 1N 수산화칼륨(42㎖)을 가하고 15시간 환류했다. 3N 염산을 가하여 산성으로한 후 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하여 MgSO₄에 의해 건조한 후 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 재결정(아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하여 2, 2-비스{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐} 아세트산을 얻었다(4.38g, 82%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.38(4H, dd), 7.23(4H, d), 7.06(4H, t), 6.91(4H, d), 4.99(4H, s), 4.94(1H, s).

(c)2, 2-비스{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}아세트산(1.00g, 2.17m㏖)을 테트라히드로푸란(7㎖)에 용해시키고 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.423g, 2.61m㏖)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 별도로 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.087g, 2.17m㏖)을 테트라히드로푸란(7㎖)에 현탁시켜 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.326g, 2.17m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 17시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화 중조수, 포화식염수로 차례로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어 2, 2-비스{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 11)를 얻었다(0.256g, 20%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.47(4H, dd), 7.23-7.17(8H, m), 7.00(4H, d), 5.28(1H,s), 5.07(4H, s).

실시예 12

2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-3-메틸-N-(3-티옥소)-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)부탄아미드(화합물 12)

(a)2-(p-히드록시페닐)이소길초산(3.00g, 15.45m㏖)을 메탄올(30㎖)에 용해시켜 황산(0.82㎖)을 가했다. 13시간 환류 후 용매를 유거했다. 잔사를 물로 희석하여 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하여 MgSO₄로 건조 후 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 아세톤(31㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(4.27g, 30.90m㏖) 및 4-플루오로벤질클로라이드(3.69㎖, 30.90m㏖)을 가했다. 49시간 환류후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 용매를 유거했다.

(c)얻어진 잔사를 메탄올(40㎖) 및 테트라히드로푸란(40㎖)의 혼합액에 용해시켜 1N 수산화칼륨(40㎖)을 가하여 64시간 환류했다. 3N 염산을 가하여 산성으로 한 후 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하여 MgSO₄에 의해 건조한 후 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 재결정(아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하여 2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-3-메틸부탄산을 얻었다.(4.23g, 91%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.38(2H, dd), 7.24(2H, d), 7.06(2H, t), 6.90(2H, d), 4.99(2H, s), 3.09(1H, d), 2.28(1H, m), 1.06(3H, d), 0.71(3H, d).

(d)2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-3-메틸부탄산(1.00g, 3.31m㏖)을 테트라히드로푸란(11㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.644g, 3.97m㏖)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 별도로 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.132g, 3.31m㏖)을 테트라히드로푸란(11㎖)에 현탁시켜, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.497g, 3.31m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 21시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어, 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-3-메틸-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)부탄아미드(화합물 12)를 얻었다(0.188g, 13%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.38(2H, dd), 7.05(4H, m), 6.77(2H, d), 4.91(2H,s), 3.68(1H, d), 2.40(1H, m), 1.01(3H, d), 0.73(3H, d).

실시예 13

2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-2-메틸-N-(3-티옥소)-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)프로판아미드(화합물 13)

(a)4-히드록시페닐 아세트산 메틸에스테르(6.00g, 36.11m㏖)을 아세톤(72㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(7.49g, 54.16m㏖) 및 4-플루오로벤질클로라이드(6.47㎖, 54.16m㏖)을 가했다. 24시간 환류한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조한 후 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 아세트산 에틸/헥산)로 정제하고, 메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}아세테이트를 얻었다(9.18g, 93%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(2H, dd), 7.19(2H, d), 7.06(2H, t), 6.91(2H, d), 5.00(2H, s), 3.68(3H, s), 3.56(2H, s).

(b)아르곤 분위기하, 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.459g, 11.48m㏖)을 테트라히드로푸란(14㎖)에 현탁시켜, 메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}아세테이트(1.50g, 5.47m㏖)의 테트라히드로푸란(13㎖) 용액을 빙냉(氷冷)하에서 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 요오드화 메틸(2.61㎖, 41.0m㏖)을 가하여, 40℃에서 17시간 교반했다. 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄에 의해 건조한 후 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(2.5% 아세트산 에틸/헥산)에 의해 정제하고, 메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-메틸프로파노에이트(0.351㎎, 21%) 및 메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}프로파노에이트(0.269㎎, 17%)를 얻었다.

메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-메틸프로파노에이트

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(2H, dd), 7.27(2H, d), 7.06(2H, t), 6.91(2H, d), 5.00(2H, s), 3.64(3H, s), 1.56(6H, s).

메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}프로파노에이트

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(2H, dd), 7.22(2H, d), 7.06(2H, t), 6.92(2H, d), 4.99(2H, s), 3.67(1H, q), 3.65(3H, s), 1.47(3H, d).

(c)메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-메틸프로파노에이트(0.351㎎, 1.16m㏖)을 메탄올(4㎖) 및 테트라히드로푸란(4㎖)의 혼합액에 용해시키고, 1N 수산화 칼륨(2㎖)을 가하여, 5시간 환류했다. 3N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하여 MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다.

(d)얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(3.3㎖)에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.195g, 1.20m㏖)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 별도로 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.048g, 1.20m㏖)을 테트라히드로푸란(3.3㎖)에 현탁시켜, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.181g, 1.20m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간교반한 후, 이 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 헥산 = 4 : 1)에 넣어 2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-2-메틸-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)프로판아미드(화합물 13)를 얻었다(0.081g, 17%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ9.06(1H, brs), 7.42(2H, dd), 7.25(2H, d), 7.10(2H, t), 6.99(2H, d), 5.04(2H, s), 1.67(6H, s).

실시예 14

2-{4-［(4-플루오로벤질)옥시］페닐}-N-(3-티옥소)-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)프로판아미드(화합물 14)

(a)실시예 13의 (b)에서 얻어진 메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}프로파노에이트(0.269㎎, 0.932m㏖)을 메탄올(4㎖) 및 테트라히드로푸란(4㎖)의 혼합액에 용해시키고, 1N 수산화칼륨(2㎖)을 가하여 3시간 환류했다. 3N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고 MgSO₄에서 건조한 후, 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(3.1㎖)에 용해시키고 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.180g, 1.11m㏖)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 별도로 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.044g, 1.11m㏖)을 테트라히드로푸란(3.1㎖)에 현탁시켜 3-아미노-1,2,4-디티아졸-5-티온(0.167g, 1.11m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 상기 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 17시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정한 후, MgSO₄로 건조하여 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 헥산=4:1)에 넣어, 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)프로판아미드(화합물 14)를 얻었다(0.275g, 73%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.48(2H, dd), 7.26(2H, d), 7.20(2H, t), 7.00(2H, d), 5.07(2H, s), 3.99(1H, q), 1.45(3H, d).

실시예 15

2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 15)

(a)DL-4-히드록시만델산(4.20g, 24.98m㏖)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 황산(0.67㎖)을 가했다. 실온에서 15시간 교반한 후, 용매를 유거했다. 잔사를 물로 희석하여, 탄산수소나트륨으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다.

(b)얻어진 잔사를 아세톤(44㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.35g, 24.21m㏖) 및 4-플루오로벤질클로라이드(2.89㎖, 24.21m㏖)를 가했다. 26시간 환류한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 후 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% 아세트산 에틸/헥산)에 넣어, 메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-히드록시아세테이트를 얻었다(1.00g, 14%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(2H, dd), 7.33(2H, d), 7.07(2H, t), 6.95(2H, d), 5.12(1H, d), 5.02(2H, s), 3.76(3H, s), 3.36(1H, d).

(c)메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-히드록시아세테이트(0.507g, 1.75m㏖)을 테트라히드로푸란(9㎖)에 용해시키고, 빙냉하에서 수소화나트륨(0.09g,2.27m㏖)을 가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 빙냉하에서 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(0.26㎖, 2.27m㏖)을 가했다. 실온에서 62시간 교반한 후 물을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 MgSO₄에 의해 건조한 후 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% 아세트산 에틸/헥산)에 넣어, 메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-[(-메톡시에톡시)메톡시]아세테이트를 얻었다(0.421g, 64%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41-7.36(4H, m), 7.07(2H, t), 6.94(2H, d), 5.18(1H, s), 5.01(2H, s), 4.82(1H, d), 4.75(1H, d), 3.74-3.72(2H, m), 3.71(3H, s), 3.58-3.55(2H, m), 3.37(3H, s).

(d)메틸 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]아세테이트(0.421g, 1.11m㏖)을 메탄올(6㎖) 및 테트라히드로푸란(6㎖)의 혼합액에 용해시키고 1N 수산화나트륨(3㎖)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 중화한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 MgSO₄에 의해 건조시킨 후, 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% 아세트산 에틸/헥산)에 넣고, 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시] 아세트산을 얻었다(0.156g, 39%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.40-7.35(4H, m), 7.07(2H, t), 6.95(2H, d), 5.20(1H, s), 5.01(2H, s), 4.81(1H, d), 4.73(1H, d), 3.82-3.78(1H, m), 3.73-3.67(1H,m), 3.57-3.51(2H, m), 3.37(3H, s).

(e)2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]아세트산(0.156g, 0.429m㏖)를 테트라히드로푸란(1.4㎖)에 용해시켜 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.083g, 0.514m㏖)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 별도로 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 0.021g, 0.514m㏖)을 테트라히드로푸란(1.4㎖)에 현탁시켜 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온(0.077g, 0.514m㏖)을 가했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 상기 반응액에 상기 이미다졸 용액을 가했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기상을 포화식염수로 세정한 후, MgSO₄로 건조시켜 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)에 넣어 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 15)를 얻었다(0.139g, 65%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(2H, dd), 7.32(2H, d), 7.07(2H, t), 6.99(2H, d), 5.40(1H, s), 5.03(2H, s), 4.80(1H, d), 4.72(1H, d), 3.74-3.70(2H, m), 3.58-3.55(2H, m), 3.40(3H, s).

실시예 16

2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-히드록시-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 16)

2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(0.073g, 0.146m㏖)를 디클로로메탄(0.7㎖)에 용해시키고 트리플루오로 아세트산(0.03㎖, 0.438m㏖)을 가했다. 실온에서 4일간 교반한 후, 반응액에 클로로포름을 가하고 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정했다. 유기상을 MgSO₄로 건조시킨 후 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1%메탄올/클로로포름)에 넣어, 2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-히드록시-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드(화합물 16)을 얻었다(0.015g, 25%).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ12.02(1H, brs), 7.49(2H, dd), 7.32(2H, d), 7.21(2H, t), 7.07(2H, d), 5.96(1H, s), 5.12(2H, s).

배합예 1 크림

(1)스테아린산 5.0질량%

(2)스테아릴알콜 4.0

(3)이소프로필밀리스테이트 18.0

(4)글리세린모노스테아린산 에스테르 3.0

(5)프로필렌글리콜 10.0

(6)화합물 1 0.001

(7)비타민 E 아세테이트 0.05

(8)가성칼리 0.2

(9)아황산 수소나트륨 0.01

(10)페녹시에탄올 0.02

(11)향료 적당량

(12)이온교환수 잔여

(제법)

(12)에 (5) 및 (8)을 가하여 용해하고, 가열하여 70℃로 유지했다(수상).

한편, (1)~(4), (6), (7) 및 (9)~(11)를 혼합하고, 가열융해하여 70℃로 유지했다(유상). 수상에 유상을 서서히 가한 후, 잠시동안 그 온도로 유지했다. 그 후, 호모믹서로 균일하게 유화하고, 잘 혼합하면서 30℃까지 냉각하여 크림을 얻었다.

배합예 2 크림

(1)스테아린산 2.0질량%

(2)스테아릴알콜 7.0

(3)수첨(水添)라놀린 2.0

(4)스쿠알렌 5.0

(5)2-옥틸도데실알콜 6.0

(6)POE(25)세틸에테르 3.0

(7)글리세린모노스테아린산 에스테르 2.0

(8)프로필렌글리콜 5.0

(9)아스코르빈산인산마그네슘 0.1

(10)화합물 2 0.001

(11)아황산수소나트륨 0.03

(12)에틸파라펜 0.3

(13)향료 적당량

(14)이온교환수 잔여

(제법)

(14)에 (8) 및 (9)를 가하고 가열하여 70℃로 유지했다(수상). 한편 (1)~(7) 및 (10)~(13)을 혼합하고, 가열융해하여 70℃로 유지했다(유상).

수상에 유상을 가하여 예비유화를 실시하고 호모믹서로 균일하게 유화한 후, 잘 혼합하면서 30℃까지 냉각하여 크림을 얻었다.

배합예 3 크림

(1)고형 파라핀 5.0질량%

(2)밀랍 10.0

(3)바세린 15.0

(4)유동파라핀 41.0

(5)글리세린모노스테아린산 에스테르 2.0

(6)POE(20) 솔비탄모노라우린산 에스테르 2.0

(7)비누분말 0.1

(8)붕사 0.2

(9)대두 리조레시틴 0.1

(10)화합물 3 0.01

(11)아황산 수소나트륨 0.03

(12)에틸파라펜 0.3

(13)향료 적당량

(14)이온교환수 잔여

(제법)

(14)에 (7), (8) 및 (9)를 가하고 가열하여 70℃로 유지했다(수상). 한편, (1)~(6) 및 (10)~(13)을 혼합하고, 가열융해하여 70℃로 유지했다(유상). 수상에 유상을 가하여 예비유화를 실시하고 호모믹서에서 균일하게 유화한 후, 잘 혼합하면서 30℃까지 냉각하여 크림을 얻었다.

배합예 4 유액

(1)스테아린산 2.5질량%

(2)세틸알콜 1.5

(3)바세린 5.0

(4)유동파라핀 10.0

(5)POE(10)모노올레인산 에스테르 2.0

(6)폴리에틸렌글리콜 1500 3.0

(7)트리에탄올아민 1.0

(8)카르복시비닐중합체 0.05

(카보폴 941, B.F.Goodrich사)

(9)너도밤나무의 싹 엑기스 0.1

(10)화합물 5 0.001

(11)아황산수소나트륨 0.01

(12)에틸파라펜 0.3

(13)향료 적당량

(14)이온 교환수 잔여

(제법)

소량의 (14)에 (8)을 용해했다(A상). 한편, 나머지 (14)에 (6), (7) 및 (9)를 가하고, 가열용해하여 70℃로 유지했다(수상). (1)~(5) 및 (10)~(13)을 혼합하고 가열융해하여 70℃로 유지했다(유상). 수상에 유상을 가하여 예비유화를 실시하고, A상을 가하여 호모믹서에서 균일하게 유화한 후, 잘 섞으면서 30℃까지 냉각하여 유액을 얻었다.

배합예 5 유액

(1)미세결정성왁스 1.0질량%

(2)밀랍 2.0

(3)라놀린 20.0

(4)유동파라핀 10.0

(5)스쿠알렌 5.0

(6)솔비탄세스퀴올레인산 에스테르 4.0

(7)POE(20)솔비탄모노올레인산 에스테르 1.0

(8)프로필렌글리콜 7.0

(9)아선약(阿仙藥) 엑기스 0.1

(10)화합물 6 2.0

(11)아황산수소나트륨 0.01

(12)에틸파라펜 0.3

(13)향료 적당량

(14)이온 교환수 잔여

(제법)

(14)에 (8) 및 (9)를 가하고 가열하여 70℃로 유지했다(수상). 한편, (1)~(7) 및 (10)~(13)을 혼합하고 가열융해하여 70℃로 유지했다(유상). 유상을 혼합하면서 이것에 수상을 서서히 가하고 호모믹서에서 균일하게 유화한 후, 잘 혼합하면서 30℃까지 냉각하여 유액을 얻었다.

배합예 6 젤리

(1)95% 에탄올 10.0질량%

(2)디프로필렌글리콜 15.0

(3)POE(50)올레일에테르 2.0

(4)카르복시비닐중합체 1.0

(카보폴 941, B.F.Goodrich사)

(5)가성소다 0.15

(6)L-알기닌 0.1

(7)화합물 7 1.0

(8)비타민 E 아세테이트 0.05

(9)2-히드록시-4-메톡시벤조페논

설폰산나트륨 0.05

(10)에틸렌디아민테트라아세테이트3Na·2물 0.05

(11)메틸파라펜 0.2

(12)향료 적당량

(13)이온 교환수 잔여

(제법)

(13)에 (4)를 균일하게 용해했다(수상). 한편, (1)에 (3), (7) 및 (8)을 용해하고 이를 수상에 첨가한 다음, 이것에 (2) 및 (9)~(12)를 가한 후, (5) 및 (6)으로 중화하여 젤리를 얻었다.

배합예 7 미용액

A상:

95% 에탄올 10.0질량%

POE(20)옥틸도데칸올 1.0

판토테닐에틸에테르 0.1

화합물 8 1.0

메틸파라펜 0.15

B상:

수산화칼륨 0.1

C상:

글리세린 5.0

디프로필렌글리콜 10.0

아황산수소나트륨 0.03

카르복실비닐중합체 0.2

(카보폴 940, B.F.Goodrich사)

아스코르빈산인산마그네슘 0.1

대두 리조레시틴 0.1

정제수 잔여

(제법)

A상, C상을 각각 균일하게 용해하고, C상을 A상에 가하여 가용화했다. 다음에, B상을 가한 후, 용기에 충전하여 미용액을 얻었다.

배합예 8 팩

A상:

디프로필렌글리콜 5.0질량%

POE(60) 경화피마자유 5.0

B상:

화합물 1 0.01

올리브유 5.0

아세트산 토코페롤 0.2

에틸파라펜 0.2

향료 0.2

C상:

아황산수소나트륨 0.03

폴리비닐알콜(비누화도 90, 중호도2000) 13.0

에탄올 7.0

대두 리조레시틴 0.1

너도밤나무의 싹 엑기스 0.1

정제수 잔여

(제법,

A상, B상, C상을 각각 균일하게 용해하여 A상을 B상에 가하여 가용화했다. 다음으로 이것에 C상을 가한 후, 용기에 충전하여 팩을 얻었다.

배합예 9 고형 파운데이션

(1)탈크 43.0질량%

(2)카올린 15.0

(3)견운모 10.0

(4)아연화 7.0

(5)이산화티탄 3.6

(6)황색산화철 2.9

(7)흑색산화철 0.2

(8)스쿠알렌 8.0

(9)이소스테아린산 4.0

(10)모노올레인산 POE솔비탄 3.0

(11)옥탄산 이소세틸 2.0

(12)비타민 E 아세테이트 0.05

(13)화합물 2 1.0

(14)너도밤나무의 싹 엑기스 0.1

(15)방부제 적당량

(16)향료 적당량

(제법)

(1)~(7)의 분말성분을 블렌더에서 충분히 혼합하고, 이것에 (8)~(13)의 유성성분, 및 (14)~(16)을 가하여 잘 혼련한 후, 용기에 충전, 성형하여 고형 파운데이션을 얻었다.

배합예 10 유화형 파운데이션(크림타입)

분말체부:

이산화티탄 10.3질량%

견운모 5.4

카올린 3.0

황색산화철 0.8

벵갈라 0.3

흑색 산화철 0.2

유상:

데카메틸시클로펜타실록산 11.0

유동파라핀 4.4

POE 변성 디메틸폴리실록산 4.0

화합물 3 1.0

메톡시계피산옥틸 0.5

비타민 E 아세테이트 0.05

수상:

정제수 51.0

1, 3-부틸렌글리콜 4.5

솔비탄세스퀴올레인산 에스테르 3.0

아선약 엑기스 0.1

방부제 적당량

향료 적당량

(제법)

향료이외의 수상을 가열 교반한 후, 충분히 혼합 분쇄한 분말체부를 첨가하고, 호모믹서 처리했다. 또한, 가열혼합한 유상을 가하여, 호모믹서 처리한 후, 교반하면서 향료를 첨가하고 실온까지 냉각하여 유화형 파운데이션을 얻었다.

이하, 본 발명에 관한 디티아졸 화합물 및 그의 제조방법을 예시한다.

화합물 17

4-메틸-N-[4-[[[2-옥소-2-[(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아미노]에틸]아미노]설포닐]페닐]벤즈아미드

글리신 tert-부틸에스테르 염산염을 피리딘 중 4-니트로벤젠설포닐클로라이드와 반응시켜, tert-부틸 2-{[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 에탄올 중, Pd-C를 사용한 접촉환원반응을 실시하여, tert-부틸 2-{[(4-아미노페닐)설포닐]아미노}아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 피리딘 중, p-톨루오일클로라이드와 반응시켜 tert-부틸 2-[[[4-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐]설포닐]아미노]아세테이트를 얻는다.

본 화합물에 물 및 트리플루오로 아세트산을 가하여 반응시키고 2-[[[4-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐]설포닐]아미노]아세트산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에 N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염을 가하여 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻는다.

화합물 18

N-[4-[[[1-벤질-2-옥소-2-[(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아미노]에틸]아미노]설포닐]페닐]벤즈아미드

페닐알라닌 tert-부틸에스테르 염산염을 피리딘 중, 4-니트로벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고 tert-부틸 2-{[4-니트로페닐)설포닐]아미노}-3-페닐프로파노에이트를 얻는다.

본 화합물을 에탄올 중, Pd-C를 사용한 접촉환원반응을 실시하고, tert-부틸 2-{[(4-아미노페닐)설포닐]아미노}-3-페닐프로파노에이트를 얻는다.

본 화합물을 피리딘 중 p-톨루오일클로라이드와 반응시키고 tert-부틸 2-[[[4-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐]설포닐]아미노}-3-페닐프로파노에이트를 얻는다.

본 화합물에 물 및 트리플루오로 아세트산을 가하여 반응시키고 2-[[[4-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐]설포닐]아미노]-3-페닐프로피온산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염을 가하여 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻는다.

화합물 19

2-{[(4-메톡시페닐설포닐](3-피리디닐메틸)아미노}-3-메틸-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)부탄아미드

발린 tert-부틸에스테르 염산염을 염화메틸렌 중, 트리에틸아민 존재하, 4-메톡시벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고 tert-부틸 2-{[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노}-3-메틸부타노에이트를 얻는다.

본 화합물을 DMF 중, 탄산칼륨 존재하에서 3-(클로로메틸)피리딘 염산염과 반응시켜 tert-부틸 2-{[4-메톡시페닐)설포닐](3-피리디닐메틸)아미노}-3-메틸부타노에이트를 얻는다.

본 화합물에 4N 염산-디옥산을 가하여 탈보호 반응을 실시하고, 2-{[(4-메톡시페닐)설포닐](3-피리디닐메틸)아미노}-3-메틸 낙산(酪酸)염을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하여 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻는다.

화합물 20

1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)-2-피롤리딘카르복사미드

프롤린을 염화메틸렌 중, 트리에틸아민 존재하, 4-메톡시벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고 1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-2-피롤리딘카르본산을 얻는다.

화합물 21

2-[(4-메톡시페닐)설포닐]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)-1, 2, 3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복사미드

1, 2, 3, 4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르본산 염산염을 염화메틸렌 중, 트리에틸아민 존재하, 4-메톡시벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고 2-[(4-메톡시페닐)설포닐]-1, 2, 3, 4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르본산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에 N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하여 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻는다.

화합물 22

4-[(4-메톡시페닐)설포닐]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)-3-모르폴린카르복사미드

3-모르폴린카르본산을 염화메틸렌 중, 트리에틸아민 존재하, 4-메톡시벤젠설포닐클로라이드와 반응시켜 4-[(4-메톡시페닐)설포닐]-3-모르폴린카르본산을 얻는다.

화합물 23

2-[3-[[4-(벤질옥시)벤질]옥시]-5-메톡시-2-프로필페닐]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

2-(3-히드록시-5-메톡시-2-프로필페닐)아세트산을 황산존재하, 메탄올 중에서 환류시키고 메틸 2-(3-히드록시-5-메톡시-2-프로필페닐)아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 탄산칼륨 존재하, 아세톤 중에서 4-벤질옥시벤질클로라이드와 반응시키고 메틸 2-[3-[[4-(벤질옥시)벤질]옥시]-5-메톡시-2-프로필페닐]아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 메탄올 중, 1N 수산화칼륨으로 처리하고 2-[3-[[4-(벤질옥시)벤질]옥시]-5-메톡시-2-프로필페닐]아세트산을 얻는다.

화합물 24

2-{3, 4-비스[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

3, 4-디히드록시페닐 아세트산을 황산존재하, 메탄올 중에서 환류시켜 메틸 2-(3, 4-디히드록시페닐)아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 탄산 칼륨 존재하, 아세톤 중에서 4-메톡시벤질클로라이드와 반응시키고 메틸 2-{3, 4-비스[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 메탄올 중, 1N 수산화칼륨으로 처리하고 2-{3, 4-비스[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}아세트산을 얻는다.

화합물 25

2-[4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-3-[[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

(3-아미노-4-히드록시페닐)아세트산에틸에스테르를 트리에틸아민 존재하, 클로로포름 중에서 4-메톡시벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고, 에틸 2-[4-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 탄산칼륨 존재하, 아세톤 중에서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄과 반응시키고 에틸 2-[4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-3-[[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 메탄올 중, 1N 수산화칼륨으로 처리하고 2-[4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-3-[[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]아세트산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하여반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻는다.

화합물 26

2-{3, 5-비스[(4-부톡시벤조일)아미노]-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

3, 5-디니트로-4-히드록시페닐 아세트산을 황산 존재하, 메탄올 중에서 환류시키고 메틸 2-(3, 5-디니트로-4-히드록시페닐)아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 파라듐 촉매 존재하, 에탄올 중 수소분위기하에서 반응시키고 메틸 2-(3, 5-디아미노-4-히드록시페닐)아세테이트를 얻는다.

본 화합물은 트리에틸아민 존재하, 클로로포름 중에서 4-n-부톡시벤조일클로라이드와 반응시키고, 메틸 2-{3, 5-비스[(4-부톡시벤조일)아미노]-4-히드록시페닐}아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 탄산칼륨 존재하, 아세톤 중에서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄과 반응시키고 메틸 2-{3, 5-비스[(4-부톡시벤조일)아미노]-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 메탄올 중, 1N 수산화칼륨으로 처리하고 2-{3, 5-비스[(4-부톡시벤조일)아미노]-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}아세트산을 얻는다.

화합물 27

2-[2, 5-비스(3-피리디닐메톡시)페닐]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

2, 5-디히드록시페닐 아세트산을 황산 존재하, 메탄올 중에서 환류시키고 메틸 2-(2, 5-디히드록시페닐)아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 탄산칼륨 존재하, 아세톤 중에서 3-(클로로메틸)피리딘 염산염과 반응시키고 메틸 2-[2, 5-비스(피리디닐메톡시)페닐]아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 메탄올 중, 1N 수산화칼륨으로 처리하고 2-[2, 5-비스(3-피리디닐메톡시)페닐]아세트산을 얻는다.

화합물 28

2-{3, 4-비스[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-2-히드록시-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

3, 4-디히드록시만델산을 황산존재하, 메탄올 중에서 환류시키고 메틸 2-(3, 4-디히드록시페닐)-2-히드록시아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 탄산칼륨 존재하, 아세톤 중에서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄과 반응시키고 메틸 2-[3, 4-비스[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-2-히드록시아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 메탄올 중, 1N 수산화칼륨으로 처리하고 2-[3, 4-비스[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-2-히드록시 아세트산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하여 반응시킨 후 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻는다.

화합물 29

2-[4-[[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]-N-(3-티옥소-3H-1,2,4-디티아졸-5-일)프로판아미드

2-(4-니트로페닐)프로피온산을 황산 존재하, 메탄올 중에서 환류시키고 메틸 2-(4-니트로페닐)프로파노에이트를 얻는다.

본 화합물을 팔라듐 촉매 존재하, 에탄올 중 수소분위기하에서 반응시키고 메틸 2-(4-아미노페닐)프로파노에이트를 얻는다.

본 화합물을 트리에틸아민 존재하, 클로로포름 중에서 4-메톡시벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고 메틸 2-[4-[[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]프로파노에이트를 얻는다.

본 화합물을 메탄올 중, 1N 수산화 칼륨으로 처리하고 2-[4-[[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노]페닐]프로피온산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하고, 반응시킨 후 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻는다.

화합물 30

2-[2-(이소부틸아미노)-5-메톡시-4-(4-피리디닐메톡시)페닐]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐 아세트산을 황산 존재하, 메탄올 중에서 환류시키고, 메틸 2-(2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐)아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 탄산 칼륨 존재하, 아세톤 중에서 4-클로로메틸피리딘 염산염과 반응시키고, 메틸 2-［2-브로모-5-메톡시-4-(4-피리디닐메톡시)페닐］아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 나트륨아미드 존재하, 이소부틸아민과 반응시키고, 메틸 2-［2-이소부틸아미노)-5-메톡시-4-(4-피리디닐메톡시)페닐］아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 메탄올 중, 1N 수산화칼륨으로 처리하고 2-［2-(이소부틸아미노)-5-메톡시-4-(4-피리디닐메톡시)페닐］ 아세트산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하고, 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로서 표제화합물을 얻는다.

N¹-{2, 2,-디메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필}-2-이소부틸-N⁴-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일) 숙신아미드

화합물 31

2-히드록시-4-메틸펜탄산을 트리에틸아민 존재하, 아세트산에틸 중에서 벤질브로마이드와 반응시키고 벤질 2-히드록시-4-메틸펜타노에이트를 얻는다.

본 화합물을 피리딘 중, 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시킨 후, 1-벤질 3-(tert-부틸) 말로네이트와의 반응을 실시하고, 1, 2-디벤질 1-(tert-부틸) 4-메틸-1, 1, 2-펜타트리카르복실레이트를 얻는다.

본 화합물을 팔라듐 촉매 존재하, 에탄올 중에서 접촉환원반응을 실시하고, 2-(tert-부톡시카르보닐)-3-이소부틸숙신산을 얻는다.

본 화합물을 N-메틸모르폴린 존재하, 톨루엔 중에서 환류시키고 2-［2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸］-4-메틸펜탄산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하여 반응시킨 후, 2-아미노-N, 3, 3-트리메틸부탄아미드의 반응에 의해, tert-부틸 3-[[[2, 2-디메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필］아미노]카르보닐]-5-메틸헥사노에이트를 얻는다.

본 화합물을 트리에틸아민 존재하, 디옥산 중 트리메틸실일 트리플루오로메탄설포네이트를 가하여 환류함으로써, 3-[[[2, 2-디메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필]아미노]카르보닐]-5-메틸헥산산을 얻는다.

본 화합물을 N, N-디메틸포름아미드 중, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염을 가하여 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻는다.

화합물 32

N⁴-{2, 2-디메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필}-2-[(1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-3-이소부틸-N¹-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)숙신아미드

2-히드록시-4-메틸펜탄산을 트리에틸아민 존재하, 아세트산 에틸 중에서 벤질브로마이드와 반응시키고, 벤질 2-히드록시-4-메틸펜타노에이트를 얻는다.

본 화합물을 피리딘 중, 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시킨 후, 1-벤질 3-(tert-부틸) 말로네이트와의 반응을 실시하고, 1, 2-디벤질 1-(tert-부틸) 4-메틸-1, 1, 2-펜탄트리카르복실레이트를 얻는다.

본 화합물을 테트라히드로푸란 중, 수소화 나트륨과 반응시킨 후, N-(브로모메틸)프탈이미드와의 반응을 실시함으로써 2, 3-디벤질 2-(tert-부틸) 1-(1, 3-디옥소-1, 3 디히드로-2H-이소인돌-2-일)-5-메틸-2, 2, 3-헥산트리카르복실레이트를 얻는다.

본 화합물을 팔라듐 촉매 존재하, 에탄올 중에서 접촉 환원 반응을 실시하여 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-[(1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-3-이소부틸숙신산을 얻는다.

본 화합물을 N-메틸모르폴린 존재하, 톨루엔 중에서 환류시키고 2-{2-(tert-부톡시)-1-[(1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-2-옥소에틸}-4-메틸펜탄산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염을 가하여 반응시킨 후, 2-아미노-N, 3, 3-트리메틸부탄아미드와의 반응을 실시함으로써 tert-부틸 3-[[[2, 2-디메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필]아미노]카르보닐]-2-[(1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-5-메틸헥사노에이트를 얻는다.

본 화합물을 트리에틸아민 존재하, 디옥산 중 트리메틸실일 트리플루오로메탄설포네이트를 가하고, 환류함으로써 3-[[[2, 2-디메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필]아미노]카르보닐]-2-[(1, 3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-5-메틸헥산산을 얻는다.

화합물 33

N¹-[1-벤질-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-이소부틸-N⁴-(3-티옥소-3H-1, 2,4-디티아졸-5-일)숙신아미드

본 화합물을 N-메틸모르폴린 존재하, 톨루엔 중에서 환류시키고 2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸펜탄산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하여 반응시킨 후, 2-아미노-N-메틸-3-페닐프로판아미드와의 반응에 의해, tert-부틸 3-[[[1-벤질-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노]카르보닐]-5-메틸헥사노에이트를 얻는다.

본 화합물을 트리에틸아민 존재하, 디옥산 중, 트리메틸실일 트리플루오로메탄설포네이트를 가하여 환류시킴으로써, 3-[[[1-벤질-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노]카르보닐]-5-메틸헥산산을 얻는다.

본 화합물을 N, N-디메틸포름아미드 중, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하여 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제 화합물을 얻는다.

화합물 34

4-부틸-N-[4-[[[1-(1H-인돌릴-3-일메틸)-2-옥소-2-[(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아미노]에틸]아미노]설포닐]페닐]벤즈아미드

DL-트립토판메틸에스테르염산염을 피리딘 중, 4-니트로벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고, 메틸 2-{[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파네이트를 얻는다.

본 화합물을 에탄올 중, Pd-C를 사용한 접촉환원반응을 실시하고 메틸 2-{[(4-아미노페닐)설포닐]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파네이트를 얻는다.

본 화합물을 피리딘 중, 4-n-부틸벤조일클로라이드와 반응시키고, 메틸 2-[[[4-[(4-부틸벤조일)아미노]페닐]설포닐]아미노]-3-(1H-인돌-3-일)프로파네이트를 얻는다.

본 화합물을 테트라히드로푸란 중, 수산화 칼륨과 반응시키고 2-[[[4-[(4-부틸벤조일)아미노]페닐]설포닐]아미노]-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에 N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염을 가하여 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로서 표제화합물을 얻는다.

화합물 35

2-(4-아닐리노페닐)-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-N-(3-티옥소-3H-1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

4-브로모만델산을 메탄올 중, 황산을 가하여 반응시킴으로써 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-히드록시아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 클로로포름 중, N, N-디이소프로필에틸아민 존재하, 2-메톡시에톡시메틸클로라이드와 반응시키고 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 동, 요오드화칼륨 및 탄산칼륨의 존재하, 아닐린과 반응시킴으로써, 메틸 2-(4-아닐리노페닐)-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 테트라히드로푸란 중, 수산화칼륨과 반응시켜 2-(4-아닐리노페닐)-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]아세트산을 얻는다.

화합물 36

2-벤질옥시-2-[4-(4-피리디닐아미노)페닐]-N-(3-티옥소-3H-1,2,4-디티아졸-5-일)아세트아미드

화합물 35에서 얻어진 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-히드록시아세테이트를 N, N-디메틸포름아미드 중, 수소화나트륨 존재하, 벤질브로마이드와 반응시킴으로서 메틸 2-벤질옥시-2-(4-브로모페닐)아세트아미드를 얻는다.

본 화합물을 동, 요오드화칼륨 및 탄산칼륨의 존재하, 4-아미노피리딘과 반응시킴으로써 메틸 2-벤질옥시-2-[4-(4-피리디닐아미노페닐)]아세트아미드를 얻는다.

본 화합물을 테트라히드로푸란 중, 수산화칼륨과 반응시키고 2-벤질옥시-2-[4-(4-피리디닐아미노페닐)]아세트산을 얻는다.

화합물 37

2-(디메틸아미노)-2-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}-N-(3-티옥소-3H- 1, 2, 4-디티아졸-5-일)아세트아미드

히드록시페닐글리신을 황산 존재하, 메탄올 중에서 환류시키고, 메틸 2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 트리메틸아민 존재하, 테트라히드로푸란 중에서 요오드화 메틸과 반응시키고 메틸 2-(디메틸아미노)-2-(4-히드록시페닐)아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 탄산칼륨 존재하, 아세톤 중에서 4-메톡시벤질클로라이드와 반응시키고 메틸 2-(디메틸아미노)-2-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}아세테이트를 얻는다.

본 화합물을 1N 수산화칼륨으로 처리하고, 2-(디메틸아미노)-2-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}아세트산을 얻는다.

본 화합물의 N, N-디메틸포름아미드 용액에, N-메틸모르폴린, N-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 가하여 반응시킨 후, 3-아미노-1, 2, 4-디티아졸-5-티온과의 반응을 실시함으로써 표제화합물을 얻었다.

이상 설명한 바와 같이 본 발명의 디티아졸 화합물 (Ⅰ)은 매트릭스 메탈로 프로테아제(MMPs) 활성 저해제로서 유효하고, 각종 의약품, 화장품에 배합 가능하다. 특히, 피부 노화의 개선·예방을 목적으로 한 피부 외용제나, 관절염, 조직궤양형성, 종양의 전이·습윤(濕潤) 등 조직 매트릭스의 대사이상에 의한 각종 질환의 치료제, 예방제로서 적용 가능하다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.

(화학식 Ⅰ)

［화합물(Ⅰ) 중, R₁은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 히드록시, 알콕시알킬 또는 Het-알킬(Het는 5 또는 6원의 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 복소환기이고, 상기 질소 원자는 알킬기와 결합되어 있다)이며;

R₂는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-［x는 1~3의 정수, m은 2~5의 정수］, 아릴알콕시, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 알콕시알킬, (아릴 또는 헤테로아릴)알콕시알킬, 알킬(티오, 설피닐 또는 설포닐)알킬, (아미노 또는 알킬아미노)알킬, 아실아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 Het-알킬이며;

R₃는 하기 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 중 어느 하나로 표시되는 기이다;

(화학식 Ⅱ)

［기 (Ⅱ)중, A는 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴-Z₁-아미노아릴 또는 아릴아미노-Z₁-아릴이고;

Y, Z₁는 각각 -SO₂- 또는 -CO-이고;

R₄은 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬(티오, 설피닐 또는 설포닐)알킬, (아미노 또는 알킬아미노)알킬 또는 아실아미노알킬이고;

또한, 기 A-Y-N(R₄)-CR₁R₂-CONH-는 하기 화학식(Ⅱ′)으로 표시되는 기이어도 좋다.

(화학식 Ⅱ′)

［기 (Ⅱ′) 중, 고리 B는 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린, 피페리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 또는 티오모르폴린이고 A,Y 및 R₁은 상기 정의와 같다. ］］;

(화학식 Ⅲ)

［기 (Ⅲ) 중 R₅, R₆, R₇은 각각 수소 원자, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 할로겐원자, 아미노, 알킬아미노, (아릴 또는 헤테로아릴)아미노, (아릴 또는 헤테로아릴)알킬아미노, 아실아미노, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₂-아미노, 히드록시, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-［x는 1~3의 정수, m은 2~5의 정수］, 알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실, 아실옥시, (아릴 또는 헤테로아릴)알콕시, (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₃-옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아실티오, (아릴 또는 헤테로아릴)알킬티오 또는 (알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)-Z₄-티오이며;

Z₂, Z₃, Z₄는 각각 -SO₂- 또는 -CO-이고;

n은 0 또는 1이고 n=1일 때 화합물(Ⅰ)은 하기 화학식(Ⅰ')으로 표시되는 화합물이어도 좋다;

(화학식 Ⅰ')

［화합물(Ⅰ') 중 R₁, R₅, R₆및 R₇은 상기 정의와 동일하다. ］］;

(화학식 Ⅳ)

［기 (Ⅳ) 중, R₈은 수소 원자 또는 알킬이며;

R₉은 α-아미노산의 측쇄이며;

R₁₀은 수소 원자, 알킬, 알케닐 또는 아릴알킬이다.］]
제 1 항에 있어서,

R₁이 수소 원자 또는 알킬이고;

R₂가 수소 원자, 히드록시, 알킬, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Het-알킬 또는 알킬아미노이고;

R₃는 상기 기 (Ⅱ)~(Ⅳ) 중 어느 하나이며;

R₃가 상기 기(Ⅱ)인 경우에는 A는 아릴 또는 아릴-Z₁-아미노아릴, Y, Z₁은 각각 -SO₂- 또는 -CO-이고,

R₄는 수소 원자, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,

또한 기 A-Y-N(R₄)-CR₁R₂-CONH-는 상기 기 (Ⅱ')이어도 좋으며;

R₃가 상기 기 (Ⅲ)인 경우에는 R₅, R₆, R₇은 각각 수소 원자, 알킬, 알콕시, H(C_xH_2xO)m-, 알케닐옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아릴-Z₂-아미노, 알킬아미노, 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노이며,

n은 0 또는 1이고 n=1일 때 화합물 (Ⅰ)은 상기 화합물 (Ⅰ')이어도 좋고;

R₃가 상기 기(Ⅳ)인 경우에는 R₈은 수소 원자 또는 알킬이며,

R₉는 α-아미노산의 측쇄이며,

R₁₀은 수소 원자 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R₃가 상기 기(Ⅱ)인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 3 항에 있어서,

R₁이 수소 원자이고, Y가 -SO₂-인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,

A가 알콕시페닐 또는 (알킬벤조일)아미노페닐인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R₂가 수소 원자, 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

기 A-Y-N(R₄)-CR₁R₂-CONH-가 상기 기 (Ⅱ′)이고, 고리 B는 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린, 피롤리딘 또는 모르폴린인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 및 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R₃가 상기 기 (Ⅲ)인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 8 항에 있어서,

R¹이 수소 원자 또는 알킬이고, n이 0인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

R₂가 수소 원자, 히드록시, 알킬, H(C_xH_2xO)m-, 아릴, 아릴알콕시 또는 알킬아미노인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 10 항에 있어서,

R₅가 수소 원자, R₆가 수소 원자, 알콕시 또는 아릴알콕시이고 R₇이 알콕시, 알케닐옥시 또는 아릴알콕시인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 8 항에 있어서,

상기 화학식 Ⅰ'로 표시되는 디티아졸 화합물 또는 그의 염으로서, R₁, R₅및 R₆가 수소 원자, R₇이 아릴알콕시인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R₃가 상기 기(Ⅳ)인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 또는 그의 염.
제 13 항에 있어서,

R₁이 수소 원자, R₂가 수소 원자 또는 Het-알킬, R₈이 알킬, R₉이 알킬 또는 아릴알킬, R₁₀이 알킬인 것을 특징으로 하는 디티아졸 화합물 및 그의 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 디티아졸 화합물 또는 그 약리학적 허용염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 매트릭스메탈로프로테아제 활성 저해제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 디티아졸 화합물 또는 그의 약리학적 허용염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 화장용 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 디티아졸 화합물 또는 그의 약리학적 허용염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 디티아졸 화합물 또는 그의 약리학적 허용염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 외용제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 유효량의 디티아졸 화합물 또는 그의 약리학적 허용염의 유효량을 사람 또는 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는, 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 유효량의 디티아졸 화합물 또는 그의 약리학적 허용염의 유효량을, 사람의 피부에 도포하는 것을 특징으로 하는, 피부노화와 관련된 피부 증상의 예방 또는 치료 방법.