PL179997B1 - Nowe pochodne kwasu hydroksamowego i kwasu karboksylowego PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe pochodne kwasu hydroksamowego i kwasu karboksylowego PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179997B1
PL179997B1 PL95315745A PL31574595A PL179997B1 PL 179997 B1 PL179997 B1 PL 179997B1 PL 95315745 A PL95315745 A PL 95315745A PL 31574595 A PL31574595 A PL 31574595A PL 179997 B1 PL179997 B1 PL 179997B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
acid
nmr
dimethyl
formula
Prior art date
Application number
PL95315745A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315745A1 (en
Inventor
Raymond Paul Beckett
Mark Whittaker
Andrew Miller
Fionna Mitchel Martin
Original Assignee
British Biotech Pharm
British Biotech Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9401034A external-priority patent/GB9401034D0/en
Priority claimed from GB9415619A external-priority patent/GB9415619D0/en
Application filed by British Biotech Pharm, British Biotech Pharmaceuticals Ltd filed Critical British Biotech Pharm
Publication of PL315745A1 publication Critical patent/PL315745A1/xx
Publication of PL179997B1 publication Critical patent/PL179997B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy terapeutycznie aktywnych pochodnych kwasu hydroksamowego i kwasu karboksylowego. W szczególności, związki te są inhibitorami metaloproteinaz
179 997 zaangażowanych w procesie rozkładu tkanki, a oprócz tego są one inhibitorami uwalniania z komórek czynnika martwicy nowotworu.
Sądzi się, że związki wykazujące aktywność polegającąna hamowaniu czynności metaloproteinaz zaangażowanych w procesie rozkładu tkanki łącznej, takich jak kolagenaza, stromelizyna i żelatynaza (znanych jako „metaloproteinazy macierzowe” i określanych w niniejszym opisie skrótowo jako MMP) sąpotencjalnie użyteczne, jeśli chodzi o leczenie lub zapobieganie stanom chorobowym, w przypadku których dochodzi do rozkładu tkanki, takim jak, na przykład, zapalenie stawów reumatoidalne, zapalenie kości i stawów, osteopenie, takie jak osteoporoza, zapalenie ozębnej, zapalenie dziąseł, owrzodzenie rogówki, naskórka lub żołądka, oraz przerzut, nacieczenie lub rozwój nowotworu. Inhibitory MMP są także potencjalnie cenne, jeśli chodzi o leczen ie chorób nerwów połączonych ze stanem zapalnym, włącznie z takimi stanami, w których zachodzi rozkład mieliny (na przykład w przypadku stwardnienia rozsianego), jak również w przypadku leczenia chorób zależnych od rozwoju naczyń, do których należą stany zapalne stawów oraz rozwój guzów litych, a także łuszczyca, retynopatia, retynopatia rozrostowa, jaskra (glaucoma neovascularis), guzy oczne, naczyniakowłókniaki i naczyniaki krwionośne. Jednakże, jak dotychczas, nie jest jeszcze dobrze rozumiana rola poszczególnych MMP odgrywana w którymkolwiek z powyższych stanów chorobowych.
Metaloproteinazy charakteryzują się obecnością w swej strukturze miejsc aktywnych z jonami cynku(II). Obecnie wiadomo, że istnieje cały szereg enzymów z grupy metaloproteinaz. Należą do nich, między innymi, kolagenaza fibroblastowa (typu I), kolagenaza PMN, żelatynaza 72 kDa, żelatynaza 92 kDa, stromelizyna,.stromelizyna-2 oraz PUMP-1 [J. F. Woessner, FASEB J., 5, 2145 - 2154 (1991)]. Wiele znanych inhibitorów MMP to pochodne peptydów, oparte na aminokwasach występujących w przyrodzie i są one analogami miejsca rozszczepienia w cząsteczce kolagenu. W ostatniej pracy Chapmana i in. [J. Med. Chem., 36,4293 - 4301 (1993)] doniesiono o pewnych odk^ciach dotyczących zależności budowa/aktywność w serii Nkarboksyalkilowych pochodnych peptydów. Inne znane inhibitory MMP są mniej peptydowe w swej strukturze i bardziej prawidłowo należałobyje uważać za pseudopeptydy lub mimetyki peptydów. Związki takie zazwyczaj zawierają grupę funkcyjną zdolną do wiązania się z cynkiem(II) w miejscu aktywnym w MMP i znane klasy tych związków obejmują te związki, w których grupą, wiążącą się z cynkiem jest ugrupowanie kwasu hydroksamowego, ugrupowanie kwasu karboksylowego, grupa sulfhydrylowa i ugrupowanie z utlenionym fosforem (na przykład ugrupowanie kwasu fosfinowego i ugrupowanie fosfonoamidanu, włącznie z ugrupowaniem kwasu aminofosfonowego).
Dwie znane klasy inhibitorów MMP będących pseudopeptydami lub mimetykami peptydów stanowią związki zawierające (jako grupy wiążące się z cynkiem) ugrupowanie kwasu hydroksamowego i związki zawierające ugrupowanie kwasu karboksylowego. Z kilkoma wyjątkami, tego rodzaju znane inhibitory MMP można przedstawić wzorem strukturalnym 1, w którym X oznacza wiążącą się z cynkiem grupę w postaci ugrupowania kwasu hydroksamowego (-CONHOH) lub ugrupowania kwasu karboksylowego (-COOH), a R,- R5 majązmienne znaczenie, zgodne z konkretnymi ujawnieniami z dotychczasowego stanu techniki, dotyczącymi związków tego rodzaju. Przykłady publikacji patentowych ujawniających takie struktury podano w dalszej części niniejszego opisu.
Jeśli chodzi o związki tego rodzaju, w tej dziedzinie techniki na ogół przyjmuje się, że zmiana grupy wiążącej się z cynkiem oraz podstawników o symbolach Rb R2 i R3 może wywrzeć znaczący wpływ na względne hamowanie enzymów z grupy metaloproteinaz. Sądzi się, że grupa o symbolu X oddziaływuje wzajemnie z enzymami z metaloproteinaz. przez wrązanic się z jonem cynku(II) w miejscu aktywnym. Ogólnie, ugrupowanie kwasu hydroksamowego jest korzystniejsze od ugrupowania kwasu karboksylowego z punktu widzenia aktywności hamowania skierowanej przeciw różnym enzymom z grupy metaloproteinaz. Jednakże, ugrupowanie kwasu karboksylowego w połączeniu z innymi podstawnikami może zapewnić selektywne zahamowanie żelatynazy (EP-489577-A). Przypuszcza się, że grupy o symbolach Rb R2 i R3 zajmują przeznaczone dla naturalnego substratu enzymu miejsca wiążące, odpowiednio, P1, Pl·’ i P2‘, w
179 997 łańcuchu bocznym aminokwasu. Istnieje dowód na to, że większy podstawnik o symbolu Rj może przyczynić się do wzmożenia aktywności skierowanej przeciw stromelizynie, a grupa (Ci-C6)alkilowa (taka jak grupa izobutylowa) w pozycji R2 może okazać się korzystna z punktu widzenia wykazywania aktywności skierowanej przeciw kolagenazie, podczas gdy grupa fenyloalkilowa (taka jak grupa fenylopropylowa) w pozycji R2 może zapewniać selektywność działania w stosunku do żelatynazy silniej zaznaczoną niż wobec innych metaloproteinaz.
Czynnik martwicy nowotworu (określany w niniejszym opisie skrótowo jako „TNF”) jest cytokinąwytwarzanąpierwotnie jako związany z komórkąprekursor 28kD. Jest on uwalniany w aktywnej formie 17 kD i może pośredniczyć w zachodzeniu rozmaitych szkodliwych oddziaływań in vivo. W przypadku podania go zwierzętom lub ludziom wywołuje on stan zapalny, gorączkę, efekty sercowo-naczyniowe, krwotok, krzepnięcie i reakcję fazy ostrej, podobne do obserwowanych w trakcie ostrych zakażeń i stanów wstrząsowych. Stosowanie go przez czas dłuższy może również spowodować wyniszczenie i jadłowstręt, a nagromadzenie się nadmiernych ilości TNF może doprowadzić do śmierci.
Istnieje znaczący, uzyskany w rezultacie badań na modelach zwierzęcych, dowód na to, że zablokowanie czynności TNF przy użyciu specyficznych przeciwciał może okazać się dobroczynne w skutkach w przypadku ostrych zakażeń, stanów wstrząsowych, reakcji przeszczepu przeciw komórkom biorcy i choroby autoimmunizacyjnej. TNF jest także autokrynnym czynnikiem wzrostowym w przypadku niektórych szpiczaków i chłoniaków i może działać hamująco na przebieg normalnej hemopoezy u pacjentów cierpiących na te nowotwory.
Dlatego też sądzi się, że związki, które hamują wytwarzanie lub działanie TNF, są potencjalnie użyteczne, jeśli chodzi o leczenie lub zapobieganie wielu chorobom połączonych ze stanem zapalnym, chorobom zakaźnym, chorobom immunologicznym i nowotworowym. Do chorób tych należą (ale bez ograniczania się tylko do nich) wstrząs septyczny, wstrząs hemodynamiczny i zespół posocznicowy, uszkodzenie w wyniku reperfiizji po niedokrwieniu, malaria, choroba Crohna, zakażenie prątkami, zapalenie opon, łuszczyca, niewydolność zastoinowa serca, choroba związana ze zwłóknieniem, wyniszczenie, odrzucenie przeszczepu, rak, choroba autoimmunizacyjna, zapalenie stawów reumatoidalne, stwardnienie rozsiane, uszkodzenie popromienne, toksyczność wynikająca z podania immunospresyjnych przeciwciał monoklonalnych, takich jak OKT3 lub CAMPATH-1 oraz uszkodzenie pęcherzyków na tle nadmiaru tlenu we krwi.
Ponieważ nadmierną produkcję TNF stwierdzono w przypadku szeregu różnych chorób lub stanów chorobowych, odznaczających się także zachodzeniem rozkładu tkanek (w którym pośrednicząMMP), związki hamujące wytwarzanie zarówno MMP jak i TNF mogą przynosić konkretne korzyści w leczeniu lub profilaktyce chorób lub stanów chorobowych, w których zaangażowane są oba wspomniane mechanizmy.
Ostatnio, w WO 93/20047 ujawniono grupę inhibitorów MMP opartych na kwasie hydroksamowym, aktywnych także pod względem hamowania wytwarzania TNF.
Jak wspomniano powyżej, zaproponowane zostało wykorzystanie inhibitorów MMP zawierających ugrupowanie kwasu hydroksamowego lub ugrupowanie kwasu karboksylowego jako grup wiążących się z cynkiem. W następujących publikacjach patentowych ujawniono inhibitory MMP oparte na kwasie hydroksamowym:
US 4599361 (Searle), EP-A-0236872 (Roche), EP-A-0274453 (Bellon), WO 90/05716 (British Bio-technology), Wo 90/05719 (British Bio-technology), WO 91/02716 (British Biotechnology), EP-A-0489577 (Celltech), EP-A-0489579 (Celltech), EP-A-0497192 (Roche), WO 92/13831 (British Bio-technology), WO 92/17460 (SmithKline Becham), WO 92/22523 (Research Corporation Technologies), WO 93/09090 (Yamanouchi), WO 93/09097 (Sankyo), WO 93/20047 (British Bio-technology), WO 93/24449 (Celltech), WO 93/24475 (Celltech) i EP-A-0574758 (Roche).
W następuj ących publikacjach patentowych ujawniono inhibitory MMP oparte na kwasie karboksylowym:
EP-A-0489577 (Celltech), EP-A-0489579 (Celltech), WO 93/24449 (Celltech), WO
93/24475 (Celltech).
179 997
Wynalazek niniejszy opiera się na odkryciu, że w związkach o wzorze 1, w którym X oznacza ugrupowanie kwasu hydroksamowego lub ugrupowanie kwasu karboksylowego, aromatyczny lub heteroarylowy podstawnik o symbolu R4 zapewnia, na ogół, nieoczekiwane i pożądane działanie związku, polegające na wzmożeniu aktywności wobec stromelizyny (a więc inaczej niż w przypadku związków o skądinąd podobnej budowie, ale ze zwykłymi podstawnikami o symbolu R4), z jednoczesnym zachowaniem aktywności wobec kolagenazy i żelatynazy. Odkrycie to doprowadza do otrzymania związków będących inhibitorami znanych metaloproteinaz o szerokim zakresie aktywności. Grupa związków według wynalazku obejmuje także takie związki, w przypadku których zdolność hamowania wytwarzania INF zostaje zwiększona w stosunku do odpowiedniej zdolności związków o skądinąd podobnej budowie, ale ze zwykłymi podstawnikami o symbolu R4. Także, do grupy tej należą związki charakteryzujące się dostępnością biologiczną przy podawaniu drogą doustną.
Ogólnie, inhibitorami metaloproteinaz znanymi w tej dziedzinie techniki z tego, że odznaczają się wysoką aktywnością skierowaną przeciw·' stromelizynie, są związki takie, jak BB-94 (WO 90/05719, przykład 2), zawierające względnie duże podstawniki Rv Jednakże, BB-94 i inne związki z dużymi podstawnikami w pozycji R przejawiają tendencję do wykazywania dostępności biologicznej (przy podawaniu drogą doustną) mniejszej, niż ma to miejsce w przypadku związków zawierających mniejsze podstawniki o symbolu R lub wcale ich nie zawierających. Szczególną zaletę związków według niniejszego wynalazku stanowi to, że kombinacja podstawnika aromatycznego lub heteroaromatycznego o symbolu R4 z brakiem podstawnika o symbolu Rj lub małym podstawnikiem o symbolu Rt może zapewnić aktywność (przy podawaniu drogą doustną) o szerokim zakresie, skierowaną przeciwko enzymom z grupy metaloproteinaz i to przy dużej sile oddziaływania na stromelizynę.
W dotychczasowym stanie techniki nie pojawiła się, jak dotychczas informacja o rozpoznaniu roli aromatycznego lub heteroarylowego podstawnika o symbolu R4 w zwiększaniu skierowanej przeciwko stromelizynie aktywności inhibitorów MMP typu pseudopeptydów lub mimetyków peptydów, opartych na kwasie hydroksamowym lub kwasie karboksylowym. Spośród publikacji dotyczących inhibitorów MMP opartych na kwasie hydroksamowym i wyszczególnionych w powyższej części niniejszego opisu, jedynie WO 93/09097 (Sankyo) odnosi się do możliwości występowania grupy fenylowej w omawianej pozycji. Jeśli chodzi o strukturalnie odmienną serię inhibitorów MMP zawierających ugrupowania kwasu fosfinowego jako grupy wiążące się z cynkiem, w WO 93/14112 (Merck) ujawniono związki zawierające pewne grupy arylowe w równoważnej pozycji, ale w żadnym przypadku nie ma tam jakiejkolwiek wzmianki na temat roli tego rodzaju grup w ogólnej zależności budowa/aktywność w odniesieniu do ujawnionych związków. W dziedzinie analogów peptydów naturalnych, przytoczona powyżej publikacja Chapmana i in. ujawnia, że grupy arylowe znajdujące się w odpowiednim położeniu w stosunku do pozycji podstawnika o symbolu R4 związków według niniejszego wynalazku wydają się być korzystne z punktu widzenia aktywności skierowanej przeciw stromelizynie. W WO 92/21360 (Merck) ujawniono także analogi peptydów naturalnych zawierających pewne grupy arylowe w odpowiednim położeniu w stosunku do pozycji R4 związków według niniejszego wynalazku. Jednakże, nie jest wyraźnie powiedziane, że wzajemne zależności budowa/aktywność obowiązujące w odniesieniu do inhibitorów MMP będących peptydamu naturalnymi, będą ważne również w przypadku inhibitorów MMP stanowiących pseudopeptydy lub mimetyki peptydów, których dotyczy niniejszy wynalazek.
Wynalazek niniejszy dotyczy związków o wzorze ogólnym 1, w którym:
X oznacza grupę -CO2H lub grupę -CONHOH;
R1 oznacza wodór, grupę (Cp-Cgjallkilową, grupę (C2-C6)alkenylową, grupę o wzorze BSOnA-, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, a B oznacza grupę tienylową, i A oznacza grupę (C,-C6)alkilową, OH, grupę (CRCRalkoksylowaą, lub grupę ftalimidową; R2 oznacza grupę (CrC6)alkilową. grupę fenylo(CrC6)alkilową; R3 oznacza grupę (CrC6)alkilową, grupę fenylo(CrCf;)alkilową lub benzylotio-(CrC6)alkilową; R4 oznacza grupę fenylową, lub grupę pirydylową, tiazoblową, albo tiadiii^ijjLijlową, cwcitu^^l^nie poustąwlone.grupą hydroksylo^wą,
179 997 halogenem, grupą -CO2(C1-C6)alkilową -O(CrC6)alkilową lub (C]-(^alkilową R5 oznacza wodór; lub jego sól, hydrat lub solwat, pod warunkiem, że R nie st;mowi 2-piiydulu, lub 2tiazolilu, gdy R1 oznacza wodór, R2 oznacza n-pentyl, R3 oznacza ioo-|rropyl, a R5 oonaaza wodór.
Korzystnie związki według wynalazku posiadają następującą stereochemię: atom C z przyłączonymi grupami o symbolach R1 i X: S, atom C z przyłączoną grupą o symbolu R2: R, atom C z przyłączoną grupą o symbolu R3: S.
Korzystnie we wzorze 1, R oznacza wodór, grupę hydroksylową grup? allilową, grupę SienylosulftnilomeSylową grupę tienylosulfinylometylową lub grupę ftalimidometylową, R2 oznacza grupę izobutylową R3 oznacza grupę benzylową, grupę t-butylową 'lub grupę
1- benzylotio-1(metyloetylową R4 oznacza grupę pirydyn-2-ilową lub grupę 4,5(dimetylotiazol(
2- ilową a R5 oznacza wodór.
Korzystne związki według wynalazku wybiera się spośród grupy obejmującej:
kwas 3R-(2,2-dimetyio-lS-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol(2(ilokapbamoilo)2ro2ylokapbamoilo)(2S-^hydroksy(5-mctyloheksanohydpoksαmowy', ' kwas 3R((2,2-dimetylo- 1S-2irnU-2-ylokarbamoilo2ropylokarbamoiio)-5-metylO(2S-ftalimidometyloheksanohydpkksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetyło-1 S-(4(etoksykapbonyk)metylotiazol-2-ik>karbαmoilo)pro2ykrkctrbamolkr)-2S4^ydpoksy-5-meSyk)heksanohydroksamowy, oraz ich sole, solwaty lub hydraty.
Najbardziej korzystnymi związkami według wynalazku jest kwas 3R-(2,2-dimetylo-1Spirndnn(2-ylokαrbamoilo)propylokarbamorlo)-2S-hyUroksy-5-metyioheksanohydroksamowy, oraz jego sól, solwat lub hydrat.
Stosowany w niniejszym opisie termin „grupa (CRCRalkilowa lub „niższa grupa alkilowa” oznacza ugrupowanie alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 6 atomów węgla i obejmuje, na przykład, grupę metylową, grupę etylową, grupę n-propylową grupę izopropylową, grupę n-butylową grupę izobutylową, grupę sec-butylową, grupę tertbutylową grupę pentylową i grupę heksylową.
Termin „grupa (C2-C6)alkenylowa” oznacza ugrupowanie alkenylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 2 do 6 atomów węgla i posiadające, oprócz tego, jedno wiązanie podwójne o stereochemii albo E albo Z, tak jak jest to możliwe. Termin ten obejmować będzie, na przykład, grupę winylową, grupę 1-propenylową grupę 1-butenylową i grupę 2butenylową oraz grupę 2(metylO(2-2PO2enylową.
Termin „grupa cykloalkilowa” oznacza nasycone ugrupowanie alicykliczne zawierające od 3 do 8 atomów węgla i obejmuje, na przykład, grupę cykloheksylową, grupę cyklooktylową, grupę cykloheptylową, grupę cyklopentylową, grupę cyklobutylową i grupę cyklopropylową.
Termin „grupa cykloalkenylowa” oznacza nienasycone ugrupowanie alicykliczne zawierające od 3 do 8 atomów węgla i obejmuje, na przykład, grupę cykloheksenylową, grupę cyklooktenylową, grupę cykloheptenylową, grupę cyklopentenylową, grupę cyklobutenylową i grupę cyklo2ro2enylkwą. W przypadku pierścieni cykloalkenylowych zawierających od 5 do 8 atomów węgla, pierścień może zawierać więcej niż jedno tylko wiązanie podwójne.
Nieprecyzyjny, ogólny termin „grupa heterocyklilowa” lub „grupa heterocykliczna” oznacza:
(i) 5 - 7-cz-onowy nrvric-eń heterocyklirznk zawyćrajwcyjeącn , lub więcej nićjeden heteroatom wybrany spośród S, N i O, i ewentualnie, skondensowany z pierścieniem benzenowym, włączając w to, na przykład, takie grupy, jak grupa pirolilowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, grupa imidazolilowa, grupa oksazolilowa, grupa tiazolilowa, grupa tiαUoazohiowa, grupa pirazolilowa, grupa pirydylowa, grupa 2iroliUynylowa, grupa pirymiUynnlowa, grupa morfolinylowa, grupa 2iperazynnlowa, grupa indohlowa, grupa benzimiUazohlowα, grupa maleimidowa, grupa sukcynoimiUowa, grupa ftahmidowa, grupa i,2-Uimetnlo-3,5-diokso-1,2,4triazolidyn(4(nlowα, grupa 3-metylo-2,5-Uokso-1(imiUazoliUynylowa i grupa 3,4,4trimetylk-2,5-diokso- 1-imidazolidynnlkwa, albo
179 997 (ii) grupę naftalimidową(to znaczy grupy l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-benz[1bizoindol-2-ilową), grupę 1,3-dihydro-1iOk-o-2H-benz[n]izdmddl-2-ilown, grupę ksOi2H-pirolo[3,4]chinolin-2iyldwąlub grupę 2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-benz[d.e]izouhinOi lin-2iylową.
Termin „5- lub 6iUzłonowy pierścień heterocykliczny” oznacza takie pie-ścienie zawierające 5 lub 6 atomów w pierścieniu, w przypadku których heteroatomem (heteroatomami) może być jeden, lub większa ilość atomów azotu' tlenu lub sia-kI i obejmuje ygπspo\zania heterocykliczne zawierające azot, tlen lub siarkę pojedynczo, albo zawierające dwa atomy azotu, atom azotu i atom tlenu, atom azotu i atom dwa atomy azotu i atom tlenu oraz dwa atomy azotu i siarki?.
Termin „grupa heteroarylowa” oznacza 5 - 7-członowe, podstawione lub niepodstawione, aromatyczne ugrupowanie heterocykliczne zawierające jeden, lub większą ilość heteroatomów. Przykładowymi tego rodzaju ple-śuieniaml są takie ug-upowαnia. jak grupa tienylowa, grupa furylowa, grupa pirolilowa, grupa imidazdlilowa, grupa tiazolilowa, grupa girazolilowo, grupa izdk-azolilowa, grupa izdtiazdlilowa, grupa triazolilowa, grupa tiadiazolilowa, grupa ok-adiazdlildwa, grupa pi-ydynyldwa, grupa pirydazynylowa, grupa pirymidynylowa, grupa pirazynylowo i grupa triazynylowa.
Jeżeli tego inaczej nie wy-zczególnidnd w odpowiednim kontekście, termin „pod-tawidna” użyty w odnie-leniu do dowolnego ugrupowania wymienionego w niniejszym opisie oznacza, że dana grupa jest podstawiona nawet 4 podstawnikami, przy czym każdy z nich może, niezależnie, stanowić grupę (TtyCtyjalkoksylow-a, grupę hydroksylową, grupę merkapto, grupę (Cty -Ctyjolbilotio, grupę aminową, chlorowiec (włączając w to fluor, chlor, brom i jod), grupę triiluorometylown, grupę nitrową, grupę -COOH, grupę -CONU, lub grupę o wzorze -CONHRA, w którym RA oznacza grupę (CtyCtyalkilowmalbo resztę występującego naturalnego α-ammowwasu.
Termin „charakterystyczny łańcuch boczny naturalnego α-aminokwasu” oznacza charakterystyczny łańcuch boczny przyłączony do ugrupowania -CH(NH2)(COOH) w następujących aminokwasach: glicyna, alanina, walina, leucyna, izdlesluyna. fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan, seryna, t-eonlna, cysteina, metionina, asparagina, glutamina, lizyna, histydyna, arginina, kwas glutaminowy i kwas aspari^iginowy^.
Do naturalnych α-aminokwasów, zawierających w swych charakterystycznych łańcuchach bocznych posl-tawnlkl w pokraci gruz» funkcyjnych ta-<z^ł^ -ak, ra perykład, gcupa ammowa, goLipa ka-boO(ylo\va. grwpa hydrok-ylυwsn grupa merakpto, on.ipa guantdodowr, giupa. imiwa,zrSPawa -uh giupa. 10001110X7,, πίθοι! tukiekminąkwkcg, l(gldz kwru oiutamipowd, Cwuu osyaragmowy, towptofan. dtstykąnn, (ΠΟ^μ, p^eok^ir^a, tyrozyna ί zystelna. W n-zyρadkłί, gdy w zw-wzkack w-dhig nmłnjsnogo wymlt-ku R3 οι-30ιρ ie dcn e PokicH Prtcuchó\S'' bodznyw h, zoąptawu lk w posteni wnpommanzł ρριρυ 0.11^07-1^] może ene , ew enttiaU nie zsUuzziudupnn.
gezmin „dpnezpieczony”, użyty w odniesieniu do podstawnika w postaci grupy funkcyjnej obecnej -w iańppuhp bocznym ssyrłęzu-naeno w nn-uaon α-zmmomwa-u, oznaśza ppkUgdne -akiupo pzds3awyika, kuóra pi zaizdg-emsjnsi fonZcJPoalna. W kWim konig'kś cie, do zab'anuiecnpJ nych grap hydrokto,owych ]uO metkapί.o e^ai^^p ejdyliio etety, iW kopezbieczonych npgp ©ιηpgCuylosayug mteżą zsłuu, u grupt imidaaolilowa, indohlowa hib guanidylowc mrSa być udbezpiezguua pako pochodna -ert-ąutoipsyknrZonyiowa. wowyUej ovynnlduono jedymć pogik-adu liaznych dabaolUdnzoπytel ρ^Ι^ίΕρίΟ- uϋagycZ w teO Zaiedainia wiepzy o inne tege ropgbju ρο^η^ b zdu ocznwi-ie Ha fduUowaa u taj pziedzinie tnphniki.
D o -uh nwiąuknw według wydaiacUd naieZąeίz(plogtcnni t cunwoione kwaśne sole addycyjne, takiatzk, nt przzn(aU, cwioaowodorkil bromowoOorkii sin-czany, metwnonul ίι^ηϊζο^nnυlua'nosulfomkny, 3'osforany, oc-any, ryindmang, bua-złynίanyi mleczany, winiany, fiimarany, mdieSmady. Soii można taroa utwoonyć z udaiołam ua-azt y mogą to eyó, na przykiad , uaWie ιρ, i jad ein indowo, patosnwa, ma ydrzowa i wapniowa z
W z\oiąokanh weckug oypatnzroi moae wwrotepować szereg centrów chiralności, a to w wynikW oprgąokoi uszmetrocznych atomaw węzła. Obezdośg nzeaeun a-ymetulkonycU atomów wypit u owodu-e i aisłąienia znereuu diastzrzzioomeruw n śtespnkhemii R luk Sz pac- każWyrn
179 999 centrum chiralności. Należy rozumieć, że wzór ogólny 1 oraz (jeżeli tego inaczej nie wyszczególniono) wszystkie inne wzory występujące w niniejszym opisie obejmują wszystkie tego rodzaju stereoizomery i ich mieszaniny (na przykład mieszaniny racemiczne).
W związkach według wynalazku, korzystnąstereochemiąjest stereochemia następująca:
- atom C z przyłączonymi grupami o symbolach R1 i X: S,
- atom C z przyłączoną grupą o symbolu R2: R,
- atom C z przyłączoną grupą o symbolu R3: S, ale brane są tu także pod uwagę także mieszaniny, w których przeważają wspomniane powyżej konfiguracje.
Jak to powyżej zaznaczono, związki według wynalazku odróżniają się od związków opisanych w wyszczególnionych powyżej publikacjach patentowych z dotychczasowego stanu techniki przede wszystkim tożsamością grupy o symbolu R4. Zgodnie z tym, grupami o symbolach R1, R2, R3 i R5 mogą być jakiekolwiek grupy ujawnione w odniesieniu do odpowiednich pozycji w związkach wspomnianych w wyszczególnionych powyżej publikacjach patentowych z dotychczasowego stanu techniki. Nie ograniczając w żaden sposób powyższej ogólnej zasady, w związkach z dotychczasowego stanu techniki ujawniono (w odniesieniu do odpowiedniej pozycji) następujące klasy podstawników o symbolu R3 i stąd też są to odpowiednie grupy o symbolu R3, nadające się do wykorzystania w związkach według niniejszego wynalazku.
Ogólnie, korzystne pod względem przejawiania aktywności polegającej na hamowaniu uwalniania TNF są te związki, w przypadku których R4 oznacza grupę tiazolilową lub podstawioną grupę tiazolilową, i te związki w przypadku których R5 oznacza wodór.
Przykładowymi związkami według niniejszego wynalazku (jak obecnie) z uwagi na połączenie w ich przypadku wysokiej samoistnej aktywności z dobrą dostępnością biologiczną przy podawaniu drogą doustną, są związki następujące:
kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-piryd-2-ylokarbamoilopiOpylokarbamoiio)-5-metylo-2S-propen-2-yloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-pir’yd-2-ylokarbamoilopropylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2.2-dnmet'ylo-1S-(5-metylo-1,3,4-tiadiaz.ol-2-ilokarbamoilo)pTOp\'lokarbamoL· lo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-(3-metoksyfenylo)karbamkilopropylokarbamkilo)-2S-hydrkksy- 5 -metylkheksankhydrkksamkwy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-piryd-3-ylkkarbamoilopropylokarbamkilk)-2S-hydrkksy-5-metylkheksanohydroksamkwy oraz kwas 3R-(2,2-dimetylk-1S-piryd-2-ylkkarbamoilopropylokarbamoilo)-5-metylk-2S-ftalimidcmetyloheksanohydroksamowy i ich sole, solwaty i hydraty.
Związkami według niniejszego wynalazku korzystnymi (jak obecnie) z uwagi na ich aktywność polegającą na hamowaniu uwalniania TNF, są związki następujące:
kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-(tlazol-2-ilokarbamoilo)propylokarbamoiio)-5-metylk-2S-prkpen-2-ylkheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylk-1 S-(tiazol-2-lCoki·r:bamoilo)propylokarbamoilo)-2S-hydrkksy- 5 -mctyloheksanohydroksamowy oraz kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(4-etoksykarbknylometylktiazkl-2-ilokarbamoilo)propylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, i ich sole, solwaty lub hydraty.
Dalszymi konkretnymi związkami według wynalazku są związki następujące:
kwas 5-metyIk-3R-(2-fenylo-lS-fenylkkrrbamolloetylokarbamoilo)heksanohydrkksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-fenylokarbamkilkprkpylkkarbamoiio)-5-metyloheksankhydrkksamkwy,
179 997 kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-piryd-2-ylokarbamoilopropylokarbamoiio)-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-fenylokarbamoilopropyyokarbamoiio)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hydroksy-3R-(3-metylo-1 S-naft-2-ylokarbamoilobutylokarbamoilo)-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 2S-hyTlroksy-3R-(3-metylo-1 S-(4-metoksyfenylo)karbamoilobutylokarbamoilo)-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(4-tert-butylo-2,6-dimetydofenylo)karbamoilopropylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(4-metoksydenylo)karbamoilopropylokarbaim^)ilo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-pirydM-ylokarbamoilopropylokarbamoiloj^S-hydroksy-5-me'tyloheksanohydroksamow''y, kwas 3R-(2,2-dimet;^d<^o-1 S-(4-hydroksyfenylo)karbamoilopropylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2-benzylotio-2-metylo-1 S-(piryd-2-ylokarbamoilo)propylokarbamoilo) -2 S -hydroksy- 5 -metyloheksanohy droksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-fenylokarbamoilopropylokarbamoiio)-2S-hydroksy-5-fenyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-lS((4,5-dimeyyk)tiazo--2-i)kkarbamol)o)propy)okarbamollo^S-hydroksy^-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo)-1 S-(5-bromotiazol-2-ilokarbamoilo)propylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metyloheks^;inohydh'oksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(4-fenylotiazol-^^ikk^arbamoilo.)propylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimet^’lo-1S-(4-tert-butylotiadiazol-2-ilokarbamoilo)propylokarbamoiio)-2S-hydroksy-5-metyloheks5anobychΌksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetyio-lS-feny)kkarbamoilΌpropylokarbamoilo)-5-metyio-2S-propen-2-yloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(4-metoksyίenyic^karbamoiio)propylokarbamoiio)-5-mety'lo-2S-propen-2-yloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2-benzylotio-2-metylo-1 S-Cpiryd^-ylokarbamoilo^tOpylokarbamoilo)-5-metylo-2S-propen-2-y)oheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,20-dimetylo-1 S-(piryd-3-ylokarbamo)lo)propyyokarbamo)lo)-5-metylo-2S-propen-2-yloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(4-hydroksyferylokarbamoilo)propyiokarbamoiio)-5-metylo-2S-pr))pen-2-y)oheksanohy(kΌksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-(3-metoksyfenylokatbamoilo)ptΌpylokarbamoilo)-5-metylo-2S-propen-2-y)oheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(piryd^-4-yiokarbaπκ))lo)plΌpylokarban^olio)-5-mety]o-2S-propen^-yloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(2-n^toksy^ίkr^ylok^atbamoilo)propylokatbamollo)-5-metyio-2S-tien-2-yiosuifaniiometyioheksanobydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(piryd-2-yiokatbamo)lo)propyyokarbam oiio)-5-metylo-2Stien-2-yiosuifanllometyłolleksanohydIΌksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(2-metoksyfeaiylokarbamoilo)propydokarbamoiio)-5-metylo-2S-tien-2-ylosuifinylometyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-(piryd-2-ylokarbamo)lo)propyyokarbamo)io)-5-metylo-2Stien-2-ylosulfinylometyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-fenylokarbamoiiopropyiokarbamoilo)-2S-bydroksy-5-fenyloheksanowy, oraz
179 997 kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(N-oksypiryUnn-2-ylo)karCamoilopro2nlkkarCamoilo)-2S-^hγdroksy-5-metyioheksanohydroksamowy, i ich sole,· solwaty i hydraty.
Związki według niniejszego wynalazku, w których wzorze X oznacza ugrupowanie kwasu hydroksamowego, a mianowicie grupę -CONHOH, można wytworzyć z odpowiednich związków według wynalazku, w których X oznacza ugrupowanie kwasu karboksylowego, a mianowicie grupę -COOH, albo z odpowiednich zabezpieczonych pochodnych kwasu hydroksamowego. Sposób ten, stanowiący innącechę znamiennąwnnalazku obejmuje następujące etapy:
(a) poddaje się kwas o wzorze ogólnym 2, lub jego aktywną pochodną, reakcji z hydroksyloaminą, O-zabezpieczoną hydroksyloaminą lub RO-podwójnie zabezpieczoną hydroksyloaminą, albo jej solą, przy czym Rb R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane odnośnie do wzoru ogólnego 1 (z tym, że wszystkie podstawniki R,, R2, R3, R4 i R5, które są potencjalnie reaktywne w stosunku do hydroksyloaminy, O-zabezpieczonej hydroksyloaminy, NU-podwójnie zabezpieczonej hydroksyloaminy lub ich soli, mogą być same z siebie zabezpieczone przed udziałem w takiej reakcji), po czym usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające z utworzonego ugrupowania kwasu hnUroksamowego i ze wszystkich zabezpieczonych podstawników Rb R^ R3, R4 i R5; albo (b) odblokowuje się podwójnie zabezpieczoną pochodną kwasu hydroksamowego o wzorze 2b, w którym Rb R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane odnośnie do wzoru ogólnego 1, R14 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a R15 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
W przypadku sposobu (a), przekształcenia związku o wzorze 2 w aktywną pochodną, taką jak ester 2entaflukrofenylown, ester hyUroksnbursztynown lub ester hyUroksybenzotπa( zolilowy dokonać można przez poddanie go reakcji z odpowiednim alkoholem w obecności środka odwadniającego, takiego jak dicnkioheksnlokarbodiimid (DCC), N,N(dimbtyloami( no2ropnlo-N'(etylokarbodiimiU (EDC) lub 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-Uihydrochinohna (EEDQ).
Wspomniane w powyższym zastosowaniu grupy zabezpieczające są dobrze znane w tej dziedzinie techniki, na przykład z metod stosowanych w chemii peptydów Grupy aminowe często dają się zabezpieczyć grupami takimi, jak grupa Cbnznloksykarbonyiowa, grupa tertCutoksnkarbonylowα lub grupa a^ty^wa, albo w postaci grupy fSalimiUowej. Grupy hydroksylowe często można zabezpieczyć jako łatwo ulegające rozszczepieniu etery, takie jak eter tertbutylowy lub eter benzylowy, albo w postaci łatwo ulegających rozszczepieniu estrów, takich jak octan. Grupy karboksylowe często dająsię zabezpieczyć jako łatwo ulegające rozszczepieniu estry, takie jak ester tert-butylowy lub ester benzylowy.
Do przykładowych O-zabezpieczonych hydroksyloamin nadających się do zastosowania w powyższym sposobie (a) należy O-ben2tylohy(hΌksnioamina,.O(4-mbtoksybenzn^hydroksyloamina, (Etrimetylosililohydroksyloamina i O-tbrt-butoksykarbonylohydroksyioamina.
Przykładowymi OjN-podwójnie zabezpieczonymi hydroksyloaminami, które można wykorzystać w powyższym sposobie (a) są: NΌCils(bcrizylo)hydroksyloamina, N-G-bistymbtoksnCenznlo)hyUroksyioaminα, N-tert-butoksykarbonnlo -O-tert-butyloUimbtylo sililohyUroksniramma, N-tert-CutoksykarConylo--O-tetrahyUpo2iranylohydroksnioαmina i N,Gbis(tert(Cutoksykarbonylo)hydroksyloamma.
Jeśli chodzi o sposób (b), odpowiednimi grupami zabezpieczającymi o symbolach R14 i R15 są grupy, benzylowa i podstawiona grupa benzylowa (taka jak, na przykład, grupa 4meSoksnCenznlowα). Te grupy zabezpieczające można usunąć na drodze hndrogenolizn, przy czym grupę 4-mbtoksybenzyiowąmożna także usunąć na drodze hydrolizy kwasowej.
W sposobie (a), w szczególnym przypadku, gdy podstawnikiem o symbolu R · w związku o wzorze 1 jest grupa hydroksylowa, szczególnie użytecznym sposobem postępowania może okazać się poddanie hydroksyloaminy reakcji z dioksalonem o wzorze 2a, w którym grupy o symbolach R12 i RB wywodzą się z odczynnika tworzącego dioksalon. Może to być, na przykład,
179 997 wodór, grupa alkilowa, grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa. W przypadku reakcji z hydroksyloaminą pierścień dioksalonu zostaje otwarty, w wyniku czego otrzymuje się żądaną pochodną kwasu hydroksamowego o wzorze 1.
Związki według niniejszego wynalazku, w których X oznacza ugrupowanie kwasu karboksylowego, a mianowicie grupę -COOH, można wytworzyć sposobem, w którym sprzęga się kwas o wzorze 3, lub jego aktywną pochodną, z aminą o wzorze 4, w których to wzorach Rb R2, IR,, R4 i R5 mają znaczenie podane odnośnie do wzoru ogólnego 1, z tym, że wszystkie podstawniki o symbolach Rb R2, R3, R4 i R5, które są potencjalnie reaktywne w reakcji sprzęgania, mogą być same z siebie zabezpieczone przed udziałem w takiej reakcji, a Rn oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, po czym usuwa się grupę zabezpieczającą o symbolu Rn i wszystkie grupy zabezpieczające z podstawników o symbolach Rb R2, R3, R4 i R5.
Związki o wzorze 2b można wytworzyć sposobem, w którym poddaje się kwas o wzorze 3a, lub jego akty wnąpochodną, reakcji z amutąo wzorze 4, w których to wzorach R,, R2, R3, R4 i R5 mająznaczenie podane odnośnie do wzoru ogólnego 1, z tym że wszystkie podstawniki o symbolach Rb R2, R3, R4 i R5, które sąpotencjalnie reaktywne w reakcji sprzęgania, mogąbyć same z siebie zabezpieczone przed udziałem w takiej reakcji, RH oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a R^ oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, jak o tym wspomniano powyżej w odniesieniu do wzoru 2b, a następnie usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające z podstawników o symbolach Rb R2, R3, R4 i R5.
Do kwasowych pochodnych kwasów o wzorach 3 i 3a należąestry aktywne, takie jak ester pentafluorofenylowy, bezwodniki kwasowe i halogenki kwasowe, takie jak, na przykład, chlorki. Stosowne grupy zabezpieczające grupę hydroksylową o symbolu Rn można wybrać spośród tego rodzaju grup znanych w tej dziedzinie techniki.
Związki pośrednie o charakterze amin o wzorze 4 są to albo związki znane, albo można je wytworzyć ze znanych aminokwasów, jako związków wyjściowych, z zastosowaniem metod typowych i sposobami analogicznymi do sposobów podanych w konkretnych przykładach preparatywnych zamieszczonych w niniejszym opisie.
W szczególnym przypadku, gdy w związkach o wzorach 3 lub 3a podstawnik o symbolu R1 stanowi grupę hydroksylową, również i ona może być zabezpieczona w trakcie sprzęgania związków o wzorach 3 lub 3 a ze związkiem o wzorze 4. W przypadku, gdy R1 oznacza grupę hydroksylowąw związku o wzorze 3, szczególnie korzystnym sposobem może okazać się jednoczesne zabezpieczenie dwu grup hydroksylowych w postaci dioksolanu o wzorze 5, w którym grupy o symbolach 1R2 i R13 wywodząsię z odczynnika tworzącego dioksolan. Może to być, na przykład, wodór, grupa alkilowa, grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa.
Jak powyżej wspomniano, związki o wzorze 1 sąużyteczne w medycynie i weterynarii, ponieważ wykazują one aktywność jako inhibitory MMP. Dalsza ich zaleta polega na przejawianej przez nie zdolności hamowania uwalniania z komórek czynnika martwicy nowotworu (TNF).
Związki według wynalazku wykorzystuje się w:
(i) metodzie postępowania terapeutycznego (przez co rozumie się leczenie lub zapobieganie) w chorobach lub stanach chorobowych, w których rolę mediatorów pełniąMMP i/lub TNF, u ssaków, a zwłaszcza u człowieka, która to metoda polega na podawaniu wspomnianemu ssakowi związku zdefiniowanego powyżej w odniesieniu do wzoru 1, lub jego farmaceutycznie dozwolonej soli, w ilości skutecznej, oraz (ii) związku zdefiniowanego w odniesieniu do wzoru 1, przeznaczonego do stosowania w medycynie lub weterynarii, a zwłaszcza w postępowaniu terapeutycznym (przez co rozumie się leczenie lub zapobieganie) w chorobach lub stanach chorobowych, w których rolę mediatorów pełnią MMP i/lub TNF, oraz (iii) zastosowania związku zdefiniowanego w odniesieniu do wzoru 1 do wytwarzania środka przeznaczonego do postępowania terapeutycznego (przez co rozumie się leczenie i zapobieganie) w chorobach lub stanach chorobowych, w których rolę mediatora pełnią MMP i/lub TNF.
179 997
Do chorób lub stanów chorobowych, w których rolę mediatorów pełnią MMP, należą choroby lub stany chorobowe połączone z rozkładem tkanki, takie jak resorpcja kości, choroby związane ze stanem zapalnym, w tym zapalenie nerwów, chorobowe stany skórne, rozwój guza litego i nacieczenie nowotworu na drodze przerzutów wtórnych, oraz choroby uzależnione od rozwoju naczyń, a zwłaszcza zapalenie stawów reumatoidalne, zapalenie kości i stawów, zapalenie ozębnej, zapalenie dziąseł, owrzodzenie rogówki, rozwój guza litego i nacieczenie nowotworu na drodze przerzutów wtórnych, jaskra (glaucoma neovascularis), stwardnienie rozsiane i łuszczyca. Do chorób lub stanów chorobowych, w których rolę mediatora pełni TNF, należy stan zapalny, gorączka, efekty sercowo-naczyniowe, krwotok, krzepnięcie i reakcje fazy ostrej, wyniszczenie i jadłowstręt, zakażenia ostre, stany wstrząsowe, reakcja przeszczepu na komórki gospodarza i choroba autoimmunizacyjna.
Związki według wynalazku można formułować w kompozycje farmaceutyczne lub weterynaryjne zawierające związek o wzorze 1 łącznie z farmaceutycznie lub weterynaryjnie dozwoloną zaróbką lub nośnikiem.
W kompozycji może być obecny jeden, lub więcej niż jeden związek o wzorze ogólnym 1, łącznie z jedną, lub większą ilością zarobek lub nośników.
Związki, których dotyczy niniejszy wynalazek, można wytwarzać w sposób odpowiadający ich przeznaczeniu do podawaniajakąkolwiek drogązgodnąz właściwościami farmakokinetycznymi tych związków. Kompozycje nadające się do podawania doustnego mogą mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek do ssania, preparatów płynnych lub żeli, takich jak roztwory i zawiesiny przeznaczone do podawania doustnego i miejscowego lub (w postaci jałowej) pozajelitowego. Tabletki i kapsułki do podawania drogą doustną mogą stanowić postacie dawek jednostkowych i mogą zawierać zwykłe zarobki, takie jak środki wiążące, na przykład syrop, gumę arabską żelatynę, sorbitol, tragakantę lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, na przykład laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapniowy, sorbitol lub glicynę; środek smarujący stosowany przy tabletkowaniu, na przykład stearynian magnezowy, talk, glikol polietylenowy lub krzemionkę; środki rozsadzające, na przykład skrobię ziemniaczaną albo dozwolone środki zwilżające, takie jak siarczan lautylo-sodowy. Tabletki można powlekać z wykorzystaniem metod dobrze znanych w normalnej praktyce farmaceutycznej. Doustne preparaty płynne można formułować jako, na przykład, wodne lub olejowe zawiesiny, roztwory, emulsje, syropy lub eliksiry, albo można je wytwarzać w postaci produktu suchego, przeznaczonego do rekonstytuowania z udziałem wody, lub innego stosownego vehiculum, przed użyciem. Tego rodzaju preparaty płynne mogą zawierać typowe dodatki, takie jak środki zawieszające, na przykład sorbitol, syrop cukrowy, metylocelulozę, syrop ziemniaczany, żelatynę, uwodornione tłuszcze jadalne; emulgatory, na przykład lecytynę, monooleinian sorbitolu lub gumę arabską; zarobki niewodne (które mogą obejmować tłuszcze jadalne), na przykład olejek ze słodkich migdałów, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, takie jak gliceryna, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; środki konserwujące, na przykład p-hydro- ksybenzoesan metylu lub phydroksybenzoesan propylu albo kwas sorbowy; oraz (jeżeli jest to pożądane) typowe środki aromatyzujące lub barwiące.
Dawka jednostkowa przewidziana do podawania drogą doustną może zawierać od około 1 do 250 mg, korzystnie od około 25 do 250 mg związku według wynalazku. Odpowiednia dawka dzienna dla danego ssaka może być bardzo różna i zależeć będzie od stanu zdrowia osobnika poddawanego leczeniu. Tym niemniej, jednak, odpowiednia może okazać się dawka związku o wzorze ogólnym 1 wynosząca około 0,1 do 300 mg/kg masy ciała, a zwłaszcza od około 1 do 100 mg/kg masy ciała.
W przeznaczeniu do podawania miejscowego, lek można sformułować w postać kremu, płynu kosmetycznego lub maści. Preparaty w postaci kremu czy maści, nadające się do użycia jako lek, są to typowe preparaty dobrze znane w tej dziedzinie wiedzy, i są to, na przykład takie preparaty, jakie opisane są w ogólnie przyjętych podręcznikach dotyczących farmaceutyków, takich jak British Pharmaeopoeia.
179 997
W przeznaczeniu do podawania miejscowego do oczu, lek można sformułować w postać roztworu lub zawiesiny w odpowiednim jałowym, wodnym lub niewodnym, vehiculum. Można tu także włączyć dodatki, na przykład, bufory, takie jak pirosiarczyn sodowy czy etylenodiaminotetraoctan disodowy; środki konserwujące, włącznie ze środkami bakteriobójczymi i grzybobójczymi, takimi jak octan fenylortęciowy lub azotan fenylortęciowy, chlorek benzalkonium lub chloroheksydynę, oraz środki zagęszczające, takie jak hipromeloza.
Oczywiście, dawkowanie w przypadku stosowania miejscowego będzie zależeć od wielkości powierzchni poddawanej zabiegowi leczniczemu. W przypadku leczenia oczu, każda dawka może, typowo, mieścić się w zakresie od 10 do 100 mg leku.
Składnik aktywny można także podawać drogą pozajelitową, w podłożu jałowym. W zależności od rodzaju zarobki i przyjętego stężenia, lek może być w zaróbce albo zawieszony, albo rozpuszczony. Korzystnie, w zaróbce tej mogą także być rozpuszczone adiuwanty, takie jak środki do znieczulania miejscowego, środki konserwujące i środki buforujące.
W przeznaczeniu do leczenia zapalenia stawów reumatoidalnego, lek można podawać drogą doustną lub za pomocą wstrzyknięć dostawowych, w staw dotknięty chorobą. Dawka dzienna dla ssaka o masie ciała wynoszącej 70 kg może mieścić się w zakresie od 10 mg do 1 g.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady.
Stosowane w przykładach aminokwasy albo były handlowo dostępne, albo wytwarzano je zgodnie z literaturowymi sposobami postępowania.
W tekście stosowano następujące skróty:
DIPE eter diizopropylowy
DMF N,N-dimetyloformamid
HOBt 1-hydroksybeezotriazol
LDA diizkpropyloamidek litowy mCPBA kwas m-chloroperbenzkesowy
NMM N-metylomorfolina
THF tetrahydrofuran
TFA kwas triflukrokctowy
TLC chromatografia cienkowarstwowa
EDC chlorowodorek N-etylo-N'-(3 dimetyloaminopropylo)karbodiimidu
Widma ' H NMR i °CNMR rejestrowano przy użyciu spektrometru Bruker AC 250E przy, odpowiednio, 250,1 i 62,9 MHz. Mikroanalizę elementarną wykonywano w CHN Analysis Ltd. (Alpha House, Countestborpe Road, South Wigston, Leicester LE 2PJ, UK) lub w Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunei University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH).
Przykład 1. Kwas 5-metylo-3R-(2-fenylo- Niffeir^-O^k^mb^ćmioiloel^ylOik^rbamoilolheksanohydroksamowy (wzór 6).
Etap A: N-(4-Metylowalerylo)-4S-jenylometylooksazolidyn-2-on.
Do suchej, 500 ml kolby wyposażonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono 17,72 g (1200 mmoli) 4S-feeylometylooksazolidye-2-oeu i po zamknięciu gumowym korkiem kolbę przepłukano azotem. Dodano, przy użyciu rurki, 300 ml bezwodnego THF i utworzony roztwór oziębiono do temperatury -78°C w łaźni z acetonem i suchym lodem. Do 100 ml, zakorkowanego, wkraplacza wprowadzono przy użyciu rurki, 68,4 ml 1,47 M roztworu n-butylolitu (101 mmoli) w heksanie. Roztwór ten wkroplono w ciągu 10 minut do powyższego roztworu w THF.
Po zakończeniu dodawania n-butylolitu wprowadzono strzykawką, w jednej porcji, 14,80 g (110 mmoli) chlorku kwasu 4-metylowalerianowego. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut. Nadmiar chlorku kwasowego zlikwidowano za pomocą dodania 60 ml wodnego roztworu chlorku amonowego, po czym usunięto większą część rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Utworzona gęstą zawiesinę poddano ekstrakcji 2 razy po 80 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 75 ml 1 M roztworu wodorotlenku sodowego i 75 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i pr^’e^ączono, a następnie usunięto i rozpuszczalnik, w ^wyniku czego otrzymano 29,20 g
179 997 (włącznie z pozostałym rozpuszczalnikiem) produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej. Produktu tego użyto bezpośrednio w etapie B.
1H-NMR: δ (CDC13) 7,34 - 7,19 (5H, m), 4,73 - 4,63 (1H, m), 4,25 - 4,16 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 3,3 Hz), 3,05 - 2,85 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 1,76 -1,53 (3H, m) i 0,97 (6H, d, J =
6.2 Hz).
Etap B: N-(4-tert-Butylo)-2R-rzobutylobutano-l,4-dioilo)-4S-fei^r^^l^omict^:ok:>azolidyn-2-on.
W suchej, 1-litrowej, trójszyjnej kolbie umieszczono 20 g (72,6 mmola) N-(4metyl()pentanoilo)-4S-fenylomety'looksazolidyn-2-()nu. Do kolby wprowadzono 400 ml suchego THF. Utworzoną mieszaninę utrzymywaną pod strumieniem argonu oziębiono do temperatury -78°C (suchy lód/aceton). Następnie wkroplono z wkraplacza 72,6 ml 1 M roztworu bis(trimetylo)sililoamidku sodowego (72,6 mmola) w THF. Po mieszaniu w ciągu 20 minut, wkroplono, w ciągu minuty, 15,8 ml (21,02 g, 109 mmoli) bromooctanu tert-butylu, w wyniku czego otrzymano roztwór o barwie pomarańczowej. Utworzoną mieszaninę utrzymywano w temperaturze -78°C, po czym pozwolono ogrzać się jej, w ciągu 2 godzin, do temperatury -50°C (po upływie tego czasu mieszanina przybrała barwę różową). Następnie reakcję zatrzymano za pomocą dodania, w temperaturze -50°C, 10,4 ml (10,90 g, 182 mmoli) kwasu octowego w 50 ml eteru, w wyniku czego roztwór stał się bezbarwny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałą gęstą zawiesinę poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wodnego roztworu chlorku sodowego. Warstwę octanowąprzemyto jeden raz wodnym roztworem chlorku sodowego, a pierwotnie otrzymaną warstwę wodnąpoddano wyczerpującej ekstrakcji octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono i rozpuszczalnik usunięto, w wyniku czego otrzymano produkt o konsystencji oleju, o barwie żółtej, który skrystalizował przy oziębianiu w ciągu nocy, w wyniku czego otrzymano 21,36 g (76%) związku tytułowego w postaci krystalicznego ciała stałego.
Ή-NMRj 6(DDC13) 7,8 8 - 7,24 (5H, m), 4,6 7 (1H, m), 4,1 8 - 4,6 6(2H, m), 36 6(lH,dd, i =
3.3 HZ1l :2,72 (1 H,dd, J = 2,3 Hz), 2,49 (1H, Zd, J = 4H Hz), 4,72 - 4,24 (3H, m), 3,44 (9H, s) i 0,91 - 0,96 (6H, dd, J = 4,5 Hz).
[a]25D = + 66,9° (c =1, MeOH).
Etap C: Ester 4-tert-butylowy kwasu 2R-izobutylobutano~l,4-diowego.
Et 1- litrowej kolbie wyposażonej s mieszabełko ib^a{^i^e^t^i:^ne umieszczono 15,30 g (39 nunolWk-lMoert-butylo)-2Iy-izobll(nlobLltanυ-l,ą-dło0o)-ąSnfenylometylookszoolódyn-d- gnu i dodano Nie—aninę zuożonąz 600 πή THF il5 0 ml wżdy. UtWS-zony rm^^tór rmeozans) i nzi-bociKi do Sąmperatuoy 0°C łkuźmą z tadem i 55etoy5nl), po sżym, w ciągu 5 minóg strzyαowkr. ijCKiono d,5 ml 60% wydnCgo roztwOrn nedrianku wodom 3c57 mmoli), u uastnutic 5,65 g (63 mmob) W5 ddrot-enku (isoweg5 wlOOmn wody. Mieszanin ę Jeakdyjdąm3 asnano w ciągu 5 ode^iny w temnersrurze ąuC. Aunbzr wykonena mstodą TLU (00% mecino! w dis01ornmotgnle) wyOżznło. de re5ąol5proeDiegło do aaCiya rnąoą3Wt, przy iDCaum zetodąTLC . dcwał plema o Taiwieziak)nei Co Uają3i5ktu zielądiąbromop5ezoluwąi ż grusąąau in). Os^ępnie miwaz anmę ao akcyjną zaikow szybao 1T,8u z 057 mr5olemi5 azotynu 3odownąo, u otrzymaąicm końaowegn aR Ż2-)z. THO usynięto pod zenniejseodym eiśnikoiym i warnltę woduąkżddanτ 1 rapy pu 200 πΠΐenloromcsunu, w celu οζζ_\^οιηη Tera Co ego zwiozIo) pomaooiczega. Irkstrazty Ο200ηίοζζε anurzodT ąoewndnym s(ssyzunom magąeo.oeuynl. ązzesąardno n iOcgoszcuslnik ζβ^ιοΟοροΤ umnie(nzonτm nśmenusmi w ncyziWi goc^ oirnymeno 7.05 o Ο39 ksmola, l00%) e0irl0naoz związlcu uoyez cniozcoo ykn cnaio ite3ckc, które ydddrn7 d°keye39l ϊζιηρ a mi-zancny acncgo zClu i eaarzdu 0 : z,
231° (c= l,MeOH).
Warntwę wod0ąoziębioąc w łaźni z lodem i zakwaszono do pH 5-6 przy użyciu 2 M kwasu solnego. Otonymmy mozny ionOwCr poddaos edsirakcji 4 zony so pHO ml a5Sanu yty! ( 2 kurektu ρΗΟο.ΰ 6 mzędzy ążazcę.egóinymi enstraZsjamil. Po5ąwson2 eksSy3Pra od0Ż3:use onuseonu siarcoaTem m5gna5ę33zm s kżzesączτeOlPO czym usunóeto 30^1^7.07.311.1% w żyreeiląιtsącgo e^tsoąo3aoo z.21 y (ΖΟ%) zwiyzdu Snketowego w p 'ziani obąu o bursale bSsdożu>łtejl
179 997 'H-NMR: 5 (CDCR) 2,85 (1H, m), 2,59 (1H, dd, J = 16,9 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 16,5 Hz), 1,64 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,^8 (1H, d) i 0,93 (6H, dd, J = 7,8 Hz).
[a]25D = + 10,4° (c = 1, MeOH).
Etap D: NaBenzyloksykarbonylo-L-fenyloalanino-N-feńyloamid.
W 70 ml dichlorometanu rozpuszczono 4,95 g (16,5 mmola) N“-bbnzyloksn^karbonyio-L-fbnyloaiαninn i otrzymany roztwór oziębiano do temperatury 0°C i mieszano, w trakcie czego dodawano 3,35 g (128,2 mmola) pentafluorofenolu, a następnie 3,49 g (18,2 mmola) EDC. Mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej, mieszano jeszcze w ciągu godziny i ponownie oziębiono do Sem2braturn 0°C. Następnie wkroplono 2,85 g (44,4 mmola) ani liny i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez noc. Otrzymany roztwór przemyto dwukrotnie 1 M roztworem węglanu sodowego, dwukrotnie 1 M kwasem solnym i w końcu wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, odparowano, w wyniku czego otrzymano ciało stałe o barwie białej. Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymano 2,57 g (41%) związku tytułowego.
'H-NMR: δ (CDCR) 7,87 (1H, szeroki s), 7,43 - 7,03 (15H, szeroki m), 5,62 (1H, m), 5,08 (2H, s), 4,59 (1H, s) i 3,15 (2H, s).
Etap E: L-fenyloalanino-N-fenyloamid.
W 20 ml etanolu i 5 ml cykloheksenu rozpuszczono 2,50 g (6,68 mmola) Na-bbnzyloksykarbonyio-L(fenyioalanino-N(fbnyioamidu i dodano 250 mg 10% palladu na węglu. Utworzoną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny i po upływie tego czasu nie dało się wykryć jakichkolwiek ilości związku wyjściowego przy badaniu metodą TLC. Katalizator usunięto za pomocą odsączenia i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,74 g pozostałości stanowiącej związek tytułowy zanieczyszczony resztkowym etanolem.
.H-NMR: 6(CD3OD) 7,45 (2H, m), 7,18 (7H, m), 7,04 (IH, m), 3,56 (IH, m), 3,04 (IH, dd, J = 6,4, 13,3 Hz) i R3O () H, dd, J = 7)2 , 13,3 Hz).
Etap F:Ester te^5,(1)utyloyvy kwasu fmet\'lo-3R-(2-fenylo-lS-fenylokarbamoiloetylokarbamo ilojheksrmowbgo.
W PO ml S3Mk rozpuszczono 1,17 g (5,11 mmola) estru tert-butylowego kwasu 2Rizobutyloput77o-1 ,M-d iowego, wynkoαlαHego Z11 dnin ze spesobem opiuanym w etawie C2 po izo/m utwo^ono roztwóv bzrębionv w łońm o zgodni. Nestppme b7dkpo 0,77 g ( 5,62 mmυ-ar HOTe Ϊ1,07g (5,62 mmol a o EDC n o1ryymanąrmeιzD rnę taęWoyj nąminrzono w ei5gu em mmo) h Ompcraturze 0°C i m DÓąou 30 rninnt w temnąnturza pokojowej. Naslmpesz jnrevzMią(ę ponmwnie vzte7i2no do tbmpcraVrry Z43 i dndano 1 ,137p (6,65 πΜηο^ Ivfenyisak-nin 7-NtZanyno aimow, pe ozym mnrruknmę reoabpinąmi uszioo p1zez noc 65 O7r7knism do tempNrahiny ko7ojow2j.
Bad7ni7 moiodpTkC wykaznło, ze noki dość prckurzpra Pwdsu knejokrylmwego uospoa oji/yla. Ba^ępe ,m κη^ΐο rovpuszczklnib i pozostał2lbrosdPj kowano w eteksn dwezlowym. P o pyzamyciu PoIcjuo wodro P usz rozn/krem wsgianu ro02wogo, 1 w kwasem tylowm i wo dnym roniworam , o1owego, ήπι ο^ζϊο^^ omwezo b eMWkdnym riai-czarnem mupn77rzcsąrpauo o Ddybzowanoi w waniku sz^o ot.rzymbnv ρορουΙ£ι1·οορ w nontami cinla orałeg7 o Paiesie bunławej, 2ipl'ą poddano voPiyιtałiezrj i z miDnonoi ny κ^αοη! etyk, ί dek-anu., w wyniZu o cegn otrzomvno 1,23 g (5d%n dwlk:rnuiy0jłowe7o.
^-NMR: δ(ODCno 1,26 (1(5, s), 7^9 (2H, mR 7,w8 (7H, rn), 7,08 (IH, rn), 6,53 (IH, d, J = 7,7 Hz1, dd,J=7,2,14 (1 HzR 1,212 (^^, m), 2,62 ((H, m), 2,50( (H, d7,J = 5,6( 10,4 Hz),
2,3 7 OH, 68,11^,, 9, ,J ,k H2,1 l,d5(0H,mi, 1,03 )9H,s6, (,20()Η,πι), 0,H6 (3H, =,861,4½)) 2,31 130,, d, J = 6,2 Hz,.
3tap G: Kwn Ozmetylo-SR-ft-fenylo-lS-fenylokarbamoiloetylokarbamoiloyheksanowy.
Et 3,5 ml dichlorometanu i 2 f ml ΤΤΑ rozposarbono 1,22 g ¢,30 mmola) estro tertbutyłoW ego kwcsu 7jmntylOl3RD2 , feny kr 1 P-bsnyloPdrαamoi1oetyio7ar7amollopUeksabbwedy l (Πόι-ροπο' roztwór 7rbeiτdymano fezem ooc w lempcromran o°^. Νάτριο IΌzpuszcaai( no^i usunięto pod onmievszonym ziśnoeniPini pozovtaj7Ś2rozpujzczon3 w 2otanlr puscc Oo
179 997 dwukrotnym przemyciu wodą w celu y-ynięcia pozostołego TFA, fazę orooniczną osuszono gezwodnym -iarczanew wognezomym, grznsączono i onparowano, w mnnibu uzeoo otrzymano 1,07 o (włącznie z pozo-tałnm rozpuszczalnikiem) produktu w postaci glony.
1H-NMR: δ (CD3OD) 7,41 (2H, w), 7,18 (7H, w), 7,02 (1H, w), 4,70 (1H, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J - 7,0,13,7 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,1,13,7 Hz), 2,76 (1H, w), 2,44 (1H, dd, J =
8.4.16.5 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 5,9,16,5 Hz), 1,40 (2H, w), 1,21 (1H, w), 0,83 (3H, d, J = 6,3 Hz) i 0,76 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etap H: 5-Metylo-3R-(2-fenylo-1S-fenylokarbamoiloetylokarbamoi1o)heksanohydroksamian O-benzylu.
W 5 ml DMF rozpuszczono 1,00 g (2,52 wwolo) kwasu 5imetylo-3R-(2-Senylo-1Si fennlokorbamoilontylokorbamoilo)heksanownoo i otrzymany roztwór ozięUiono do tewpe-otury 0°C w łoźni z lodem. Na-ręgnie dodono 0,41 g (3,03 wwolo) HOBt, 0,58 g (3,03 wwola) EDC i NMM, po czyw utworzoną tob mie-zaninę minspono w uinou godziny w tnwgeroty-ze 0°C, o gOi tew w ciągu nal-zych 2 godzin w tewgerotukzn gobnjowej. Następnie winszaninę reakcyjną oziębiono ponownie do tewgeratyry 0°C i w trakcie tego dodano 0,47 g (3,78 mmola) ObenpnloUnnrob-yloaminy i całość, przy mieszeniu przez noc, nogrowonzono do tewgeroty-g pokojowej. Nostępnie rozgyszuzolpib u-unięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wynibu czego otrzymano gozo-tałość o kon-y-tencjl oleju, który skry-talizowaO w trakcie min-zania z eterem nintylowyw i wodą. Po ucierpniu z octonem etylu ot-zywono 0,63 g (50%) żąnannoo związku, btó-noo użyto w eropln I z gominlęulnw nol-zeoo ouzn-zuzonio.
1HiNMR·. δ (CD3OD) 7,45 (2H, w), 7,38 - 7,08 (mH, w), 7,04 (1H, w), 4,76 (2H, w), 4,69 (1H, w), 3,19 (1H, dd, J = 6,7,13,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 8,6,13,8 Hz), 2,75 (1H, w), 2,16 (1H, dd, J = 8,0,14,5 Hz), 2,02 (1H, dd, J = 6,7, 14,5 Hz), 1,38 (2H,m), 1,18 (1H,w), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz) i 0,75 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etap I: Kwas 5-metylo-3R-(2-fenylo-1S-fenylokarbamoiloetylokarbamoilo)heksanohydroksamowy.
Przez zowln-lnę 0,62 g (1,23 mwolo) O-benzylowego kmosy 5imntnlo-3R-(ni fenylo- 1SiinnglokarUoWlOlldetgloko-Uamoiki)UnksopoUnn.-oksawo\r'eoo i 0,12 g 10% pollodu no węglu w 30 ml etanolu grzegu-zuzono z Uełbotbi, w cinoy 90 minut, oozomy wodór. Po upływie tego czo-u bodonie g-zeg-(o^zonzopn mntoną TLC wykozoOd brob jokiejkolwiek ilości związku wyjściownoo. No-tęgnie botolizotor usunięto przez on-ącznnie i przesnuz dngorowono, w wyniku czego otrzymano poznstołdść w po-roci ciało stałego o barwie białej. Po rekrystalizacji z wie-zoninn etanolu i octanu etylu ot-zywono 0,37 g (13%) zmiązby tytyłomeoo.
Tnwgeroryro topnienia: 183 - 184°C.
‘H-NMR: δ CCD3OD) 7,45 2HH, m), 7,00 (7H, m), 7,05 ‘1H, m), 4,00 11H , dd, J = 7,0 , ^,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,0,13,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 8,3,13,7 Hz), 2,76 (1H, w), 2,16 (1H, dd, J =
7.4.14.5 Hz), 2,04 (1H, dd, J = 7,2,14,5 Hz), 1,41 (2H, w), 1,08 (1H, w), 0,83 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,77 (3H, d, J = 6,4 Hz).
bC-NMR^ (CD3OD) 177,3, 171,7, 170,6,139,3,138,5,130,9,129,7,129,5,127,7,125,5,
121,8, 56,8, 42,5, 42,4, 39,00, 36,9, 26,9, 23,4 i 22,4.
Anolizo elementarno.
Obliczono dla C20H31N3O5 · 0,5 H2C): C 65,70, H7,19, N 9,99%;
Znoleziono: C 65,64, H 6,96, N 9,91%.
No-ręgujące dodatkom związki 'wytworzono zoonnie ze -gosoUowi postępowania opi-onywi w przykładzie 1.
P-zy kład 2. 3R-(2,n-nimntylo-1SifnnnloborUomoildgropnlokorUamoilo)-5iWntgloUnksopoUgn-oksamoλzg (wzór 7).
P-oszeb o Uorwln biołej.
Tnwpnrotyro topnienia: 151 - 153°C.
1 H-NMR: δ CCD3OD ) T^,48 2HHJ = 7,8 Hz^ ,,26 2HH, L J = 7,6 Hz^ 7^ 5 ‘Hi, k J = 7,3
Hz), 4,40 (1H, s), 2,95 (1H, w), 2,31 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 2,15 (1H, dd, J 6,6, 14,6 Hz),
1,51 (2H, w), 1,20 (1H, w), 1,03 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz).
179 997 °C-NMR: δ (CD3OD) 177,2, 171,2, 170,6, 139,3, 129,8, 125,5, 121,6, 62,7, 42,5, 41,9,
37,1, 35,8, 27,2, 27,0, 23,5 i 22,6.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H31N3O4 · 0,3 H2O: C 62,74, H 8,32, N 10,97%;
Znaleziono: C 62,86, H 8,29, N 10,71%.
Przykład 3. Kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-piryd-2-ydokarbamoik)propylokarbamoilo)-5-metyloheksanohydroksamowy (wzór 8).
Ciało stałe o barwie bladoszarej.
Temperatura topnienia: 125 - 126°C.
'H-NMR: δ (CD3OD) 8,66 (lH,m), 8,44(1H, d), 7,22 (1H, dt, J=1 D, 5,5 Hz;), 7^7 (1H, m), 4,47 (1H, s), 2,97 (1H, m), 2,30 (1H, dd, J = 7,8, 14,5 Hz), 2,18 (1H, dd, J = 6,6, 14,5 Hz), 1,51 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz) i 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz).
13C-NMR: δ (CD3OD) 177,3, 171,6, 170,6, 152,6, 149,1, 139,5, 121,1, 115,7,62,8,42,5,
41,9, 37,0, 35,7, 27,7, 77,0, 23,5 i 22,5.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H30N4O4: C 60,30, H 7,99 , N 14,80%;
Znaleziono: C 60,11, H 7,90, N 14,79%.
Przykład 4. Kwas 3R-(7,2-dimetylo-(S-fenylokarbamoilopropylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy (wzór 9).
Etap A: Ester diizopropylowy kwasu 2S-hydroksy-3R-izobutenylobutano-1,4-diowego.
Do roztworu LDA [wytworzonego z 80 ml (570 mmoli) N,N-diizopropyloaminy i 48,1 ml 10 M n-butylolitu (481 mmoli)] w 500 ml suchego THF, przy utrzymywaniu temperatury -70°C, dodano 50 g (230 mmoli) estru diizopropylowego kwasu 7S-hydroksybutan-l ,4-diowego. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną podgrzano do temperatury -15°C i mieszano w ciągu 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -70°C i powoli dodano 46 g (252 mmole) 3-jodo-7-metylopropenu, z zapewnieniem utrzymania temperatury na poziomie nie przekraczającym -65°C. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury -40°C i mieszano w ciągu 18 godzin, po czym, w temperaturze -15°C, szybko zadano kwasem cytrynowym. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 500 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodowego i 300 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 64 g produktu o konsystencji oleju, o barwie brązowej, który poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (1 kg żelu krzemionkowego, elucja gradientowa, 20 - 35% eteru dietylowego w heksanie). Wyodrębniono 30,9 g (49%) pożądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju. Badanie metodą NMR wykazało, że stanowił on mieszaninę diastereoizomerów 17 : 1.
'H-NMR: δ (CDC13, główny diastereoizomer) 5,06 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, septet, J j 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,00 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J j 7,0,14,5 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 8,7,14,4 Hz), 1,72 (3H, s) i 1,24 -1,26 (12H, 2m).
Etap B: Ester diizopropylowy kwasu 2S-hydroksy-3R-izobutylobutano-1,4-diowego.
W 80 ml etanolu rozpuszczono 7,14 g (26,2 mmola) estru diizopropylowego kwasu 2Shydroksy-3R-izobutenylobutano-1,4-diowego i utworzony roztwór mieszano przez noc z 1,0 g 10% katalizatora palladowego na węglu, w atmosferze wodoru. Następnie katalizator usunięto za pomocą odsączenia i przesącz odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano 7,03 g (98%) pożądanego związku w postaci przezroczystego oleju.
'H-NMR: δ (CDC13) 5,06 (1H, septet, J - 6,3 Hz), 4,97 (1H, septet, J j 6,3 Hz), 4,17 (1H, szeroki s), 3,24 (1H, szeroki s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, d, J j 6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J - 6,2 Hz) i 0,89 (6H, m).
Etap C: Kwas 2S-hydroksy-3R-izobutylobutano-1,4-diowy. W 15 ml dioksanu i 15 ml wody rozpuszczono 7,0 g (25,6 mmola) estru diizopropylowego kwasu 7S-hydroksy-3R-izobutylobutano-l,4-diowego, po czym dodano roztwór 4,29 g wodorotlenku potasowego w 22 mi wody i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90=C
179 997 przez noc. Następnie utworzony roztwór schłodzono i przepuszczono przez kolumnę żywicyjonowymiennej (Dowex 50X4-400,200 ml), po czym odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,82 g (99%) związku tytułowego.
‘H-NMR.: 5(CDC13) 8,70 22H, zzeroki s) , 4,32 11H, zzeroki s) , 3,10 11H, m), 1,8 5 - 1,55 (3H, m) i 0,96 (6H, m). .
Etap D: Kwas 2R-(2,2~dimetylo-4-okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-metylowalerianovy?.
W 150 ml 2,2-dim^^t^^k^s^y^p^ropanu i 40 ml DMF rozpuszczono 5,19 g (27,3 mmola) kwasu 2S-hydeoksy-3R-izobutylobutano-1 l-diowego i otrzymany roztwór mieszano przez noc w temperaturze 30°C, w obecności katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego. Następnie usunięto rozpuszczailnik, w wyniku czego otrzymano 6,87 g surowego związku tytułowego, zanieczyszczonego rozpuszczalniki em.
‘H-NMR: (^CCDC^) 41 (QH,d, J = 4,H Hz), 2,9 ( (1H,m), 1,9 9 (HH, nty 1,54 (HH, s), 1,4 8 (3H, s) i 7,44 (6H, m).
Etap E: Ester pentafluorofenylowy kwasu 2R-(2,2-dimetylo-4-okso-1,3-dioksalan-5Sylo)-4-metylowalerianowego.
W 10 ml dichlorometanu rozpuszczonego 558 (2,4 mmola) kwasu 2R-(2,2-dimetylo-4okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-mztylopentanowego i powstały roztwór oziębiono do temperatury 0°C, po czym dodano 670 mg (3,6 mmola) pentafluorofenolu i 560 mg (2,29 mmola) EdC. Otrz;^'mainąmieszaninę reakcyjinąmieszano w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, po czym utworzony roztwór przemyto 50 ml 1 M roztworu węglanu sodowego i 20 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Następnie warstwę organiczną osuszono siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano, do sucha. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, dichlorometan), w wyniku czego otrzymano 552 mg (58%) aktywnego estru.
‘H-NMR: δ^ϋα)) ,1,57 ‘1 HA .1 = 6,5 Hz^ Ć^,2(UH, m), ^8 66 OH, m), ,17 OH s), f8 8 (3H, s) i 1,03 (6H, m).
Etap F: L-tert-leucyno-N-fenyloamid.
Związek tytułowy wytworzono z N-benzyloksykarbonylo-L-tert-leucyny z wykorzystaniem sposobów postępowania, analogicznych do sposobów opisanych w przykładzie 1 (Etapy D i E).
‘H-NMR: δ^ΚΟ)),^ 2HImn) 77 ,88 2HH, rn-AOó (1H, m) AB^H A 1,00 (HH A
Etap G: N2-[2R-(2,2-dimetylo-4-okso-1,3-dioksalan-5S-ylo)-4-metylopentanoilo]-L-tert-leucyno-N-fenyloamid.
W ‘50 ml DMF rozpuszczono 1,72 g (5,77 mmola) estru pentafluorofenylowego kwasu 2R-(2,2-dimetylo-4-okso-1,3-dloksalan-5S-ylo)-5-metylopzntanowego i 1,25 g (6,06 mmola) L-tcrt-leucyno-N-fenyloamidu, po czym otrzymanąmizszamnę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji oleju, którą rozpuszczono w eterze dietylowym i utworzony tak roztwór przemyto dwukrotnie 1 M roztworem węglanu sodowego, a następnie wodnym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji oleju, którąpoddano krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymano 1,55 g (64%) pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej. · ’ 'di-NMR: δ (CDA) 8,53 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,09 (1H, m), 7,00 (1H, d), 4,58 (1H, d), 4,52 (1H, d), 2,84 (‘H, m), 1,78 - 1,47 (3H, szeroki m), 1,64 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,09 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 5,9 Hz) i 0,83 (3H, d, J = 6,0 Hz).
Etap H: Kwas 3R-(2,2-dimetylo-lS-fenylokarbamoilopropylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metylo-1-heksanohydroksamowy.
Do roztworu 0,93 g (13,36 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 10 ml metanolu dodano 0,72 g (13,36 mmola) metanolanu sodowego i otrzymanąmizszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Po upływie tego czasu usunięto wytrącony osad za pomocą odsączenia, a przesącz oziębiono w łaźni z lodem, po czym dodano, w porcjach, 1,40 g (3,34 mmola) ^-pRAAdimetylo^-okso-l Adioksalan-5S-ylo)-4-metylopenUnoilo]-L-tert-leucyno-N-fenyloamidu. Otr;^;^umunimieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu ‘0 mi179 997 nut, po czym pozwolono ogrzać się jej do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka przemyta kwasem, 5% metanol w dichlorometanie). Po krystalizacji z mieszaniny octanu octanu etylu i heksanu otrzymano 0,89 g (68%) związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 122- 124°C.
'H-NMR: δ (CD3OD) 7,51 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,06 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,02 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,86 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,51 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz).
'C-NMR: δ (OD^SO) 172,6, 169,2, 168,8, 138,7, 128,6, 123,3, 119,3, 71,4, 60,5, 47,7, 37,3, 34,5, 26,6, 25,3, 23,5 i 21,8.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H31N3O5 · 0,4 H20: C 59,95, H 8,00, N 10,49%;
Znaleziono: C 60,08, H 7,97, N 10,44%.
Następujące dodatkowe związki wytworzono zgodnie ze sposobami postępowania opisanymi w przykładzie 4.
Przykład 5. Kwas 2S-hydroksy-3R-((-metylo-1S-eafto2-ylokarbamoilobutylokarbamoóloj^-metyloheksanohydroksamowy (wzór 10).
Krystaliczne ciało stałe o barwie białawej.
Temperatura topnienia: 186°C.
1H-NMR: 5(CDO^E>) 8,24 ((5, HH,d, J = 7, 8 Hz), 8,5 5 (1H, s), 1,0 0 7 7,44 (HH, m), 7^ 4 (1H, szeroki d, J + 7,4 Hz), 7,43 - 7,29 (2H, m), 4,70 - 4,50 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 6,8 Hz), 2,90 - 2,74 (1H, m), 1,83 -1,41 (5H, m), 1,27 -1,10 (1H, m), 0,95 (3H, d,J=5,2 Hz), 0,93 (3H, d, J = 5,4 Hz), 0,89= (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz).
'3C-NMR: δ (CD3OD) 176,0,173,3,171,5,161,7,136,9,135,1,132,1,129,5,128,5,127,4, 126,0, 121,4, 118,2, 734 , 54,1, 54Λ 4188 , 39,1 , ^<^,9, 2558, 23^ , 23,6, 22,2 i 22,0.
IR: Vmax (KBr) 3422, 2917, 2850, 2363 i 1636. .
Przykład 6. Kwas 2S-hydroksy-3R-(D-metylo-1 S-^-metoksyfenylojkarbamoilobutylokarbamoilo)-5-metyloheksanohydroksamowy (wzór 11).
Proszek o barwie białej.
Temperatura topnienia: 192°C.
*H-NMR^: 6(CD3OD7 7,3( (HH, d,J= 8, H H,), 30 ’ -7,0 ((HH, m), 6,0 ((HH, d, J = 8, H Hz), 4,67 (1H, szeroki dd 7,4, J = 7,3 Hz), 4,01 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,72 (3H, s), 3,19 (1H, dd, J = 6,3,
13,6 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 8,1,13,9 Hz), 2,79 - 2,60 (1H, m), 1,58 - 1,40 (1H, m), 1,40 - 1,19 (1H, m), 1,2 - 1,06 (1H, m), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz) i 0,77 (3H, d, J = 6,6 Hz).
!3C-NMR: δ (CD3OO) 175,6,171^, 158,2, 138,^, 132,1,130,4,129,5,127,8,123,6,114,8,
72,9, 56,7, 55,8, 39,2, 39,0, 26,7, 23,8, i 22,1.
IR: vraax.(KBr) ,^^^20, 2343, 15,53 i 1636 cm’1.
Przykład 7. Kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-(2-tert-butylo-2,6-dimetylofenylo)karbamollopropylokarbamoilo)’-2S-hydroksy-4-metyloheksanohydroksamowy (wzór 12).
Ciało stale o barwie białej.
Temperatura topnienia: 209 - 210°C.
'H-NMR: (5(CD^;O1)- 7,0 ((HH,,), 4,5 ( (1H,,), 3,9 ((m, d, J = 7,2 ^), 2,8 7(m, m), 2,1 6 (6H, s), 1,64 (1H, m), 1,51 (1H, m), 7,24 (9H, s), 1,16 (1H, m), 1,10 (9H, m) i 0,87 (6H, m).
13C-NMR: δ (CD^D) 171,8, 171,7, 7(6,2, 132,7, 126,2, 73,3, 62,1, 39,4,
34,6, 35,1, 31,7, 27,4, 26,9, 24,0, 212,12 i 1^,3.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C2lH5(N(05 0,5 H2O: C14,17, H9,11 , N 8,63%;
Znaleziono: C 64,23, H 8,91 , N 8,69%.
Przykład 8. Kwas (R-(2,2-dimetylo-1S-pirydyn-2-ylokarbamoilopropylokarbamoikN-bS-hydroksy-o-metyloheksariohydroksamowy (wzór 13).
Proszek u barwie białej.
179 997
Temperaturo togmenlα: 132,5 - 134,5°C.
11-NMR: δ (CDC13) 9,97 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,73 (1H, d, J - 11,0 Hz), 8,18 (M, w), 7,81 (1H, w), 7,13 (1H, w), 4,78 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,19 (1H, w), 2,95 (1H, w), 2,00 (1H, w), 1,53 (1H, w), 1,42 (1H, w), 1,10 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,2 Hz) i 0,85 (3H, d, J - 6,1 Hz).
13C-NMR: δ (CDC13) 174,4, 170,1, 169,0, 152,0, 146,3, 139,9, 120,1, 116,2, 73,8, 63,2, 42,0, 39,8, 34,8, 27,0, 25,8, 23,0, i 21,8.
Anolizo ^01101101-110.
Obliczono dla C26H(7N7C5·0,2 H2O: C 57,33, H 7,70, N 14,07%;
Zacleziono: C 57,33, H 7,53, N 13,84%.
Przyblad 9. Kwas 3Ri(2,2inimetylo-0S-(4imetobgnfenylo)karUαwdilogrogyldkorUcwoilo)i2S-hynrok-yi5imntyloUnksonoUyn-obsowomy (wzór 14).
Cicło stcłe o borwie blodobkązowej.
Tnwperotu-o topnienia: 118 - 120°C.
'H-NMR: (CD3OD) 7,39 (2H, d, J = 9,4 Hz), 2,40 (2H, d, J + 9,4 Hz), 4,37 (1H, s), 4,15 (1H, d, J=6,9 Hz), 3,73 (3H, s), 2,91 -2,79 (1H,w), 1,70-1,44 (2H,w), 1,33 -1,13 (1H, w), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,3 Hz) i 0,85 (3H, d, J = 6,3 Hz).
“C-NMR: δ (CD3OD) 175,6, 171,5, 171,0, 158,2, 132,1, 123,6, 115,0, 73,1, 62,4, 55,9, 39,7, 35,9, 30,9, 27,2, 27,0, 23,6 i 22,4.
IR: ν,ρχ (KBr) 3419, 2923, 2361, 1654, 1512, 1458, 1245, 1036 cm-1.
Anolizo elementarna.
Obliczono dla C21H33N3C6 ·0,6 H2O: C 58,08, H 7,94, N 9,67%;
Znaleziono: C 57,97, H 7,73, N 9,31%.
e-pykłcn 10. Kwas 3R-(2,2-nimetylo-0S-glrynyni4-ylokorbomoilogrogylokorbowoilo)-nSiUynroksn-5-mntyloheksonohynroksαmown (wzór 15).
Cicło stałe o barwie białej.
Tnwperoturα topnienia : 120 - 125°C.
Ή-NmR : δ [(CD3)2SO], mln-zαnmo nia-tnreoizdwerów 9 : 1] 10,62 (1H, s), 10,59 (0,9H, s), 10,43 (0,1H, s), 8,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,80 (0,9H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (0,OH, d, J = 6,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,60 (0,1H, s), 5,29 (0,9H, s), 4,44 (0,9H, d, J = 8,7 Hz), 4,31 (0,1H, d, J =
8,5 HH, 3,72 2 1H, azero--i d),2,20 0 1H, η, 1 ,19 (3H, π, 1 ,‘4 (9H, s) i 0,01 ‘ 6H, m,
13C-NMR : δ [(CD3i2SO, win-zonino nlo-tereoizomerów 9:1] 173,5, 172,9, 170,7, 170,6,
68,7,150,1, 150,0, 145,3, 145,^, 113,5,1 13,2,71,2,61,^, 60,8,47,5,46,6,37,2,32,1,74,7,34,1, 26,6, ^^4,125,2i 23s8, ^^/,ι 217 i 21,4.
Przykład 11. Kwas 7R-(2,2-niwetylo-1 S-pirnn-3-ylokorUcwoilogropylokorUca^Oili-)inS-hyn-ok-y-5ill^ntylohek-oniil^gnrokslit^^O'wg (wzór 16).
Cicło stałe o Uorwin białej.
Tnwgnrcturα topnienia : 108 - 112°C.
>H-NMR: δ [(CD3)2SO] 10,60 (1H, s), 10,26 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 4,4, Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,2 Hz, 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, w), 5,32 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,75 (1H, w), 2,81 (1H, w), 1,40 (3H, w), 0,98 (9H, s) 10,80 (6H, dd, J = 12,5, 6,2 Hz).
13C-NMr : δ (CD3)2SO 172,7, 169,8, 168,7, 144,2, 140,9, 170,3,126,2, 027,5, 71,2, 60,5,
47,6, 37,3, 34,3, 26,5, 25,3, 23,4 i 21,7.
Anolizo elewentorno.
Obliczono dla Cl9H3{)N(O5 · 1,2 ,20 : C 54, 85, H 7,85, N 13,46%;
Znaleziono: C 54,46, H 7,46, N 13,42%.
Przykład 12. Kwas 3Ri(2,2-niwe1rylo-0S-(4-hnnroksnfennlo)korUαwoilopropylokorbowolln)-2SiUynrdk-ni5-wetnloUnksanoUynrok-owown (wzór 17).
Ciało stcłe o bckwin białej.
Tnwgnrctyro topnienia : 138 - 147°C.
Ή-NMR :δ[^3)2)20Ο105,59 HH, s\ 9/i( (llU ‘7Ί HH, s), 8,88 (1H, s7 6^1 ,Η, J J = 9,2 Hz), 7i72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (1H, d, J =
179 293
9,2 Hu), 2,88( 1H, m),, ,49 92H, rn),, ,29 9 1H, m), O ,99 (9H, s,, O,88 ,33, ó, J y k,4 Hu)) O ,37 ( 33, d, J = 6,4 Hz).
13C-NMR : δ [(mD3)2SO1 172,4, 168,7 , 168,4, 1533, 1303, 121Ί, 114,9,71,3, βΟ^^Λ
37,2, 34,7, 26,6, 25,3, 23,4 i 21,7.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C9(H3lN3O6·0l5 : C 57,40, 0 77 71, N 10,04%;
Znaleziono : C 57,28, H 7,67, N 10,17%.
Przykład 13. Kwos PH-(2,2-diDbtylo-1S-(3(metoksnfenylo)karbamoilo2rdpylokαr(
CαmoiloS-2S-hydroaty-5-me(nioSIeksanohyUroksomown (wzór 18).
Ciało stałe o larwie białej.
Temperatura topnienia. : 97 - 102°C.
'H-NMR : δ [(CD3S2SO] 10,58 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,82 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 9,2 Hz),
7,29 (1H, s), 7,20 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), d,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), M (1H, d, J = 9 Hz),
3,72 (3H, s), 2,77 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,97 (9H, s), 0,81 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,78 (3 H, d, J=6,4 Hz). c;m-mWR : δ [(CD3SiSO], 172,6, ^A 132,8, ^A 111,6, 108,6, 105,2,
71,3, 60,5, 56,2, 42,Z, 32,3, 34,4, 26,5, 25,3, 9P,6 i 21,8.
Analiza blernimloma.
Obliczono dla Ci'H33m306·0,7 H^ : C d7,26, H 7,95, NN ,633%
Znaleziono : C d^, H 7,58 , NN ,999.
Przykład 14. Kwas PH((2-CbPzylotid-2-Detylo-1S((piryd-2-ylokarCamoiio)pro2niO( kalbamorio)-2S-hndroksn-d-mbtnioheksanohyUroktαmomo (wzór 19).
Piano o barwie białej.
Temperatura topnienia : 112 - 115Ή.
Ή-NMR A (CD3OD) 8,26 (1H, d), 2l06 QH, d, J = 8,4 Hz), 7l73 (1H, m), 7,11 - 2,92 (5H, m)7,07 (1H, d),4,68 (1Η, tS,4,15 (1H,d, yk4,3HzS,P,80(2H,D), 2,93 (10,7), 1,55-1,71 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,47 - 1,23 (2H, szeroki multiplet), 0,90 (3h, d, J = 6,4 Hz) i 0,84 (3H, d, y = 6,3 Hz).
13C-NMR:)(mD3ODS 175,7,171,7,170,5,152,3,149,0, 139,8,138,8,130,3, ^A 128,0, 121,4, 115,9, 23,0, 61,4, 42,5, 49,3, 39,8, 34,2, 32,8, 26,2, 9Z,2, 23,6 i 22A
Analiza elementarny.
Oblikzdno dla mi5H34m4OtS : C 50,64, H 6,82, N
Znaleziono: C 50,68, H 6,97, N 11,86%.
Przykład 15. Kwas PH((2,2-dimetylo-1S((tiazoi-2-ilokarCaDoilo)pr02nWkαrCaDOiloS-9S-hydldksy(5-mj^to'0:Slb't^£^anohodiroasaDomn (wzór 20).
Ciało stałe o larwie białej.
Temperaturo topnienia : 125 - 128°^
Ή-NMR: δ [iCD3SiSO] 10,60 (1H, s), 8,86 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,47 (1H, d, J=
3,5 Hu), 7,22 2 1H, djy 3 ,5 Hu), 5 ,22 2 1H, ć, , y 7,9 Hu), 4 ,55 2 1H, djy 8,3 Hu), 3^^7 4 1^,m), 9,8P (1H, m), 1,45 (3H, m), ^H, s), 0,22 (3H, d, J = 6,2 Hz) i 0,72 (3H, d, J = 6,2 Hz).
'3m(NMH : δ [(mD3S2SO] 172,9, 1693, ^J, 1d7,6, WA CCPl5l HA 52,2, 42,4, 37,2,
34,1, 26,4, 25,2, 23,5 i 21,7.
Przykład 16. Kwos PR((2,2-dimetyld-CS(fbnyidkalbamoilo2ropylokarbamoilo)-2S(hndroksy-5(fenyioheksanohyUroksamowy (wzór 21).
Mieszanina diastereoizomerów (SHS:RHS 4 :1). Ciało stałe o barwie białej.
Temperatura topnienia : 98^.
'H-NMR : δ (CD3OD) 7,55 - 7,67 (2H, d), - 2,21 (2H, m), 7,12 - 7,01 (6H, d), 6,47 6,46 (0,8H, m), 6,32 - 4,35 (0,2H, m), 4,26 (0,2H, d, J = 4,8 Hz), 4,06 (0,8H, d, J = 6,5 Hz), 2,22 2,83 (1H, d), 2,d - 2,62 (2H, d), 1,81 - 1,52 (40, d) i 1,03 ^H, s).
A-NMR:δ(mD3OD) 135,3,171,5,171,3,143,3, 139,2,129,6, 129,4, ^A 126Λ 125,5,
191,2, 73,0, 70%, 62,6, 51,0, 36,7, 35,6, 30,3, 27,3 i 23,1.
179 997
Analizo elementarna.
Obliczono dla C25H77N3C5 · 0,3 ^0 : C 60,06, H 7,57, N 8,78%;
Znalezżono: C ÓHA, H 7,57, N 8,78%.
P-znkłcn 17. Kwas 3R-(2,2-nimetyto-1S-(4,5-nimnrntotlozol-2-itokarbomoito)-progglokc-Utiaą-l!o)-2SiUyn-ok-n-5-wetglohn’kscnoUnn-ok-omo\zn (wzór 22).
Ciało stałe o Uakwie białej.
Tewgercryro topnienia : 191,5 - 192°C.
'H-NMR : δ [(CD3)2SO] 11,84 (1H, s), 10,62 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz),
5,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,70 (1H, w), 2,79 (1H, w), 2,49 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,41 (2H, w), 0,94 (10H, s i szeroki w), 0,72 (3H, d, J = 6,2 Hz) i 0,78 (3H, d, J = 6,2 Hz).
^C-NMR : δ [^^SO] 171,5, 167,6, 167,4, 151,7, 140,4, 117,4, 70,1, ί^, 46,2, 35,9,
32,9, 25,1, 24,0, 22,2, 20,5, 12,9, i 8,9.
IR (tcbletbo KBr) : ν,, 1654 i 1535 ο4.
Przykład 18. Kwas 7R-(2,2-niwntylo-0S-(4-ntok-ykorbonylowetylotiozoli2iilokorUowolto)g-ogytokorbamoito)-2S-Unnroksy-5-wntntohek-cpohynrok-omomy (wzór 23).
Cioto stałe o Uorwie ΗοΟ^.
Tnwperoryrc topnienia : 104,5 - 110,5°C.
Ή-NMR : δ [aCD7)2SO] 12,17 (1H, s), 10,61 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, -), 5,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,06 (2H, kwartet, J = 7,2 Hz), 3,67 (3H, w), 2,85 (1H, w), 1,40 (2H, w), 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,96 (1 OH, s i szeroki w), 0,78 (3H, d, J = 6,3 Hz) i 0,72 (3H, d, J = 6,3 Hz).
‘3C-NMR : δ [(CD3)2SO] 182,,(, 178,9, 178 ,2,022,2, 057,2, 119,9, 80,9, 69,8, 69,6, 56,9,
46,1,45,9, 43,6, 75,9i 34,7, 33,0, 31,2 i 23,6.
IR (tabletko KBr) : ν,,* 1735, 1644, 1549 cwil,
Anclizc elementarna.
Obliczono dla C2,H3(N(C(S 0,2 H2O : C51,46, H 7,O7, Ν 11,43%; Znaieztono: C51,44, H TM Ν 11Ί4%.
Przykład 19. Kwas 3Ri(2,2inlmetyto-1 Si(5-browotlozol-n-itokarbomolto)groρntokorbowollo)inS-hnn-ok-n-5-wergtoheb-onohnnrok-omown (wzór 24).
Cicło -tcłe o Uo-wae białej.
Temperaturo topnienio : 196 - 198°C.
'H-NMR: δ [(Cy7)2SO] 8,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, s), 5,09 (1H, d, J =
6,3 Hz),,76 (316, 1, J = 8,2Hz2 i ,73 - 672 (5H,m,2,73 -2,60(6H , m,, ,35 ‘ 344^,m,,0,93 - O/K ((H, m), 0,88 Ο(Η, sg 0,66 i33^, d,J = 67 i, i 075 ((H, d, J = 67 HfeZ.
C-NMR : δ [(CD3)2SO] 127,1, 170,0, Ή,^, 157,7, 138,7, 101,7, 67,3, 59,9, 47,4, 37,2,
34,0, 26,4, 25,3, 23,5 i 21,8.
IR (toUletbo KBr) : ν,ρΧ 7276, 2966, 1659 i 1534 0-1.
Przykład 20. Kwas 3R-(2,2iniwetyto-1S-(4-fenytotiozol-2-itokarbowoito)propntokorUowolto)inSiUnnrok-ni5-wetntoUeksonohynrob-omown (wzór 25).
Cicło -toto o barwie białej.
Tewpn-otyrc topnienia : 158 - 160°C.
'H-NMR :δ [(CD3)2SO], 8,74 (1H, s), 7,80 - 7,64 (3H, w), 7,45 (1H, -), 7,33 - 7,12 (3H,w),
4,42 ((H,d,J=87 5539 ((H,d,J=8,(5 Η,^ 2,77 - 2,63 ((Η,,) i 73- -716(H, mg 0,,4 ((H,
-), 0,94 - 0,73 (1H, w), 0,67 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,59 ^H, d, J = 6,4 Hz).
C-NMR : δ [(CD3)2SO] mA 169,8, Ή,,,, 157,4, 148,9, 134,3, 128,7, 127,7, 125,7,
108,1, 71,4, 60,1, 47,5, 37,2, 34,1, 22,0, 25,3, n7,5 i 21,8.
IR (tabletko KBr) : ν-,, 3310, 2956, 1607, 1541 ο-.
Anolizo elementarna.
Obliczono dlc C23H72N(C5S · 1,1 H20 : C 55,65, H 6,94, N 11,29%;
Znaleziono: i CC 5,59, H 2,42, N 11,15%.
179 997
Przykład 21. Kwas 3R-52,2-dimetylo-10-54-metylo-1,3,4-tiadiazolil-2-ilokarbamollo)propylokarb2moilo)-20-hydroksy-4-metyloheks2nohydroks2mowy (wzór 26).
Ciało stałe o barwie białej.
Temperatura topnienia : 159 - 161°C.
‘H-NMR: δ [(CD3)2SO] 8,73 (1H, m) 7,69 (1H,d, J = 8,2 Hz), 4,70 (1H, m),(1H, d, J = 8,0 Hh)) 3355 ((1^, m), 2259 ((H, m), 2,44 ((H, s), 2,36 - (2H, m)) 0,99 - 0J3 ((Η, m), 0,82 (9H, s), 0,65 (3H, d, J = Hz) i 0,58 (3H, d, J = 6,3 Hz).
„C-NMR : δ [(OD^SO)] 176,1, 169,6, 749,4, 757,9, 71,3, 60,2, 47A 67,2, 64,0, 22,2,
25,6,26,5,21,2 i 14,7.
IR (tabletka KBr) :v,ax 3290, 2959, Κϋ, 7440 i 1311 cm’1
Analiza elementarna.
Obliczono dla Cp^N^S · 1,2 H20 : C 49,71, H 7,24, N 16,02%;
Znaleziono: C 49,37, H 7,24, N 16,02%.
Przykład 22. Kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-(4-tert-butylotiadiazol-2-ilokarbamoilo)propylokarbamono)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy (wzór 27).
Ciało stałe o barwie białej.
Temperatura topnienia : 169 - 171°C.
‘H-NMR: δ [(CD^SO)] 8,76 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,6 Hz), (1H, s), 5,09 ((1H, d, J =
7,9 Hh), 4^^3( (H, dd J = 8^^Hh), 3^^5 ( (H, ddj jJ^Hz), 3377 - 2,66 ( (H, m), 1 ,03 (2H, m),
1,11 (9H, s), 0,92 - 0,70 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,94 (32, d, J = Hz), i 0,58 (3H, d, J=6,3 Hz).
“H-NMR :δ[(CD3)2SO)] 172,9, 163,2, 168,7,790,2, 156,7, 104,7, 77,2, 60,1,47,4,37,2,
64,1, 34,4, 29,9, 2.6,6, 2 5,5, 23,3 i 2 IA
IR (tabletka KBr) : v,r 3270, 2962, ΊΟ, 1557, 1368 i 1270 cm4.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C^H^N^S ·0,9 H,0 : C 56,65, H 8,06, N 11,85%;
Znaleziono: C 46,32, H 8,18, N HA/.
Przykład 23.Kwas R-52,2-dimetylo-10-piryd-2-ylokarbamoilopropylokarbamoilo)-5o -metylo-2S-propen-2-yloheksanohydroksamowy (wzór 28).
Etap A: Ester 4-tert-butylowy kwasu 3R,S-allHo-2R-izobutylobutano-1,4-diowego (RS:RR 1:9).
Do roztworu 5 g (21,7 mmola) estru 4-tert-butylowego kwasu 2Roizobutylo-1,4-diowego w 100 ml suchego THF wkroplono, przy mieszaniu, w atmosferze argonu, w temperaturze -78°C, przy użyciu rurki, ml 1,5 M roztworu LDA (47,7 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w' temperaturze -78°C w ciągu godziny, po czym wkroplono, przy użyciu strzykawki, ,,—ίβΙ (28,2 mmola) bromku allilu. Utworzony tak roztwór pozostawiono na 2 godziny w celu ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie dodano 10 ml metanolu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej, a po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i przemyto 100 ml 1 M kwasu solnego oraz 100 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Warstwę dichlorometanową osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 5,6 g (91%) związku tytułowego w postaci oleju o barwie złotej (RS;RR 1 : 9).
‘2-NMR:δ(COC7(, główny diastereoizomer) 4,38-5,63 (1H, m), 5,01 -5,11 (2H, m), 2,57 - 2,72 (2H, m), (22, m), 1,52 Η,,, (2H, m), 1,42 (92, s), 1,37 (1H, m) i 0,90 (,Η, d, J=Hz).
nC-NMR^ 5COC1(,główny diastereoizomer) 181,1,172,9,134,6,117,6, 27,2,47,2,44,6,
OA 27,7, 25,5, 23,3 i 2 1,1,
Etap B: Ester 4-tert-butylowy kwasu 3R, S-allilo-2R-izobutylo-1,4-diowego (RS:RR 3:1).
(i) Do roDtwoo) 5O1 g 1‘2,9 mm9 1) notru 4-tert-2utylowego kwasu 3R.S)alli,o-2Rizobutylo-1,4-diowego (RS:RR 1 : 9) w 100 ml suchego THF dodano, przy mieszaniu, w atmosferze argonu, w temperaturze -78°C, przy użyciu rurki, 27,7 ml 1,5 M roztworu LDA (41,6 mmola). Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym ponownie oziębiono do temperatury -78°C i dodano 8 ml metanolu przy użyciu strzykawki. Następnie mieszaninę reakcyjną pOeokπle pozostawiono na okres 2 godzin w celu
179 997 ogrzania się jej do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu i przemyto 150 ml 1 M kwasu solnego oraz 150 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Warstwę dichlorometanową osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 4,7 g (92%) związku tytułowego w postaci oleju o barwie brązowej.
(ii) Z wykorzYstamzm sposobu epomuryzacji opisanego w przykładzie ł^ź^ ł-3 ( t) (ał e przy zastosowaniu temperatury -78°C po dodaniu LDA, zamiast pozwolenia mieszaninie reakcyjnej na ogrzanie się do temperatury pokojowej), otrzymano 4,6 g (98%) związku )S'tułow'ego, jako głównego diastereoizomeru, w postaci oleju o barwie brązowej (RS:RR 3 : 1).
'H-NMR : δ (CDCR, główny diastereolpomer) 11,60 (1H, szeroki s), 5,75 - 5,61 (1H, szeroki m), 5,06 - 4,96 (2H, szeroki m), 2,70 - 7,57 (2H, szerokim), 2,36 - 2,19 (2H, szeroki m), 1,65 1,44 (2H, szeroki m), 1,40 (9H, s), 1,13 (1H, m) i 0,86 (6H, dd, J = 4,4, 2,1 Hz).
C-NMR : δ (CdCR, główny diyptereoizompr) : 180,7, (07,7, 134,6, 117,1, 81,0, 48,6, 45,7, 38,9, 34,8, 33,4, 27,9, 26,2 ł 21,2.
Etap C: Ester 1-pentafluorofenylo-4-tert-butylowy kwasu 3R,S-allilo-2R-izobutylo-1,4diowego (RS:RR, 3 : 1).
Do roztworu 4,60 g (17,2 mmola) estru 4-tert-butylow'ego kwasu 3R,S-allilo-7Rizobutylo-1,4-diowego (RS:RR 3 : 1) w 50 ml dichlorometanu dodano 6,13 g (33,3 mmola) pentafluorofenolu. Utworzoną mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C, po czym dodano 2,02 g (20,0 mmola) NMM i 3,94 (20,0 mmola) EDC. Następnie mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano jąw ciągu 12 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzy manąjDozo.stało.ść rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i przemyto 3 razy po 50 ml 1 M kwasu solnego, 3 iuzo po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Warstwę dichloromptanową osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt o konsystencji oleju, o barwie brązowej. Po chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, dichlorometan) otrzymano 5,47 g (74%) związku tytułowego w postaci oleju o barwie złotej (RS:SR, 3 : 1).
Ή-NMR: δ (CDCR, główny diastereoizomer) 5,85 - 5,67 (1H, szeroki m), 5,17 - 5,05 (2H, szeroki m), 3,10-3,01 (1H, m), 2,79 - 2,69 (1H, m), 2,51 - 2,29 (2H, szeroki m), 1,88 -1,61 (2H, szeroki m), 1,46 (9H, s), 1,37 - 1,24 (1H, m), i 0,96 (6H, dd, J j 4,0, 4,5 Hz).
13C-NMR :δ (CDCR, główny diapterpelzomer) 171,5,170,3,134,1,117,5,81,4,48,8,45,8, 39,:5, 35,0, 77,9, 26,3, 23,5 i 21,0.
Etap D: L-lert-leucyno-2-pirydyloamid.
Związek totułewo wytworzono z N'i-bcnzy)oksykarbonol))-L-tert-leucoPO z wykorzystaniem sposobów postępowania analogicznych do sposobów opisanych w }^rzokładzle 1 (Etapy D i E).
Ή-NMR: δ (CDCR) 8,26 (1H, m), 8,10 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,06 (1H, m), 3,25 (1H, s), 1,00 (9H, s).
Etap E: Ester 1 -tert-butylowy kwasu 3R-(2,2-dimetylo-lS-piryd-2-ylokarbamoilopropylokarbamoilo)-5-metylo-2S-propen-2-ylo-heksanowego.
Produkty otrzymane z 5,59 g (12,8 mmola) diestru 1-ppntafuorofenylo-4-tert-butylowego kwasu (R,S-aSł:ilo-2R-1Pobutyl9 -1,4-diowego (RS:RR 3 : 1) i 2,9o g (14,1 mmob) L-tertleusyno-7-airydyloamidu rozpuszczono razem w 50 ml DMF i utworzony tak roztwór mieszano w temperaturze 30°C w ciągu 40 godzin. Analiza przeprowadzona metodąTLC wykazała, że cała ilość estru pentafluorofcnylo we go zol)yła zużyta. Rozpuszczelni k usunięto, a pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, octan etylu - heksan 1: 1). Wydajność : 1,41 g (24%, mieszanina diastereoizomerów SRS:RRS 5 : 1).
1HsNMR : δ (CDCR, ιΕ%,ρο diasterea izomer) 9,5e (1H, m ), 8,52 (1H, m), 8,19 (1H, d, J ,
8,3 Hz), 7,73 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,49 (1H, d, Jj9,9 Hz), 5,7 6 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,62 (1H,
179 997 d, J = 9,2 Hz), 2,68 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,29 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,15 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz) i 0,79 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Etap F: Kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-piryd-2-ylokarbamoilopropylokarbamoilo)-5-metylo-2S-propen-2-yloheksanowy.
1,74 g (3,78 mmolam mstni 10ttert-butylowegy kwasu dR-ju,2-R-metylo-lStpiryd-2ylokarbamoilopropylokarbamoiioj-S-metylo-dS-propen-d-yloheksanowego odblokowano na drodze acydolizy z udziałem TFA, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Etap G) i w wyniku otrzymano związek tytułowy zanieczyszczony resztkowym tFa. Wydajność : 1,61 a (z zawartością rozpuszczalnika) mieszaniny diasteneoizomerów 5:1.
'II-NMR : 5 (CD3OD, główny diastereoizomer) 8,29 (1H, m), 7,90 (2H, m), 7,23 (1H, m),
5,72 (1H, m), 4,99 (2H, m), 4,46 (1H, s), 2,80 (1H, dt, J = 3,^, 10,8 Hz), 2,52 (1H, dt, 4,3,10,2 Hz), 2,40 - 2,12 (2H, szeroki m), 1,62 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,10 (2H, m), 1,08 (9H, s), 0,86 (3H, d, J =
6.5 Hz) i 0,75 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Etap G: Kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-piryd-2-ylokarbamoilopropylokarbamoilo)-5-metylo-2S-propen-2-ylo-heksanohydroksamovy>.
W 5 ml DMF rozpuszczono 1,5 g (3,71 mmola) kwasu 3R-(2,2-dimetylo-1S-piryd-2ylokarbamoilopropylokarbamo)lo)-5-metylo-2S-propen-2~ylobeksanoweao i utworzony roztwór oziębiono do temperatury 0°C, w trakcie czego dodano 0,60 g (4,46 mmola) HOBt i 0,86 g (4,46 mmola) EDC. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu godziny, a potem w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin w celu zapewnienia całkowitego utworzenia się aktywnego estru. Następnie otrzymany roztwór oziębiono ponownie do temperatury 0°C i dodano 0,39 g (5,57 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy, a po tym 0,56 g (5,57 mmola) NMM i utworzonej mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z mieszaniną złożoną z 25 ml eteru dietylowego i 25 ml wody, po czym odstawiono na 2 godziny. Utworzoną substancję stałą wydzielono przez odsączenie i poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i DIPE, po czym wysuszono w warunkach wysokiej próżni, w temperaturze 60°C, w ciągu 24 godzin, w wyniku czego otrzymano 0,62 g (40%) związku tytułowego (pojedynczy izomer), zawierającego około 0,4 mola DIPE (NMR).
Temperatura topnienia : 221 - 223°C.
1H-NMR : δ (CD3OD) 8,26 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dt, J = 1,9, 5,5 Hz), 7,07 (1H, m), 5,64 (1H, m), 4,96 (2H, m), 4,52 (1H, s), 2,72 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,50 (1H, m), 13911H, m), l £619H, 1^, 110'71^^, m), 0,84 (3H, id 1=6,4 , 10,7313H, d, l = 6,5 Hz).
>-:C-NMR :δ(CD3OD) 17^,^, 172,^, 171,4,152,*^, 149,1,139,4,136,0,121,1,117,5,115,7,
63.1, 48,2, 47,8, 41,8, 36,4, 35,3, 27,3, 27,0, 24,4 i 21,9.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C22H34N4Q4-0,4 C6H140 : C 63,79, H 8,69, N 12,20%.
Znaleziono: C 63,68 H 8,66 N 12,08%.
Następujące dodatkowe związki wytworzono zgodnie ze sposobami postępowania opisanymi w przykładzie 23.
Przykład 24. Kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-fenylokarbamoiiopropyiokarbamoilo)-5-metylo-2S-propen-2-yloheksanohydroksamowy (wzór 29).
Ciało stałe o barwie białej.
Temperatura topnienia : 211,5 - 212,5°C.
•H-NMR : δ (CD 3OD) 7,45 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,05 (1H, m), 5,66 (1H, m), 4,96 (2H, m), 4,46 (1H, s), 2,73 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,11 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,08 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz).
-C-NMR: δ (CD3OD) 176,7,173,0, 171,0, 139,3,136,1, 129,8,125,8, 121,6, 117,5,62,9,
48.2, 41,8, 36,4, 35,4, 27,3, 27,1, 24,4 i 21,9.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C23H35N3O4 ·0,9 H20 : C 63,69, 15 8,55, N9,69%;
179 997
Przykład 25. Kwa- 3R-(n,2-niwetylo-0Si(tiozol-2-i-okargomoilo)p-opylokerUowollo)i5-wntnlo-2SigrogePi2-yloheksonohgn-dk-owowy (wzór 30).
Ciało -tołe o borwie giołej.
Tnwgeroryrc topnienie : > 300°C.
'H-NMR: δ [(CD3)2SO] 12,10 (1H, s), 10,46 (1H, s), 8,77 (1H, s), ,,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 ((H, d, J j 37 HZg 7722 ( (H, d,J j 37 Hg 5,66 ( (1^, mg 4,99 (2H, mg 4,51 ((H, d, J j 47 Hz), 2,82 (1H, w), 2,30 (1H, w), 2,22 (2H, w), 1,41 (3H, w), 0,98 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,3 Hz) i 0,78 (3H, d, J = 6,3 Hz).
nC-NMR: δ l^gSO] 174,1, 169,3,169,2,157,4, 137,7,135,8,1ΉΑ 113,5, 60,3,45,9,
45,3, 40,2, 34,9, 337, 267, 25,2, 24,0 i 21,7.
Anolizo elementarna.
Obliczono dlc C20H32N(O(S ·0,2 : C 56,10, H7,63, N 1^,09%;
Znaleziono : C 55^,^(^, H 7,70, N 12,70%.
Przykład 26. Kwas 3R-(2,2-nimetylo-1S-(4-wetob-yfenyiokarbowoilo)gropnlokerbcwoilo)i0-wetylo-2S-grogen-2-nloUeksonohyrnroksowown (wzór 307.
Cicło stałe o barwie gioOnj.
Tewgeroryro topnienia : 213-228°C.
Ή-NMR: δ ^3^0 ,,Β (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,63 (1H, w), 4,97 (2H, w), 4,45 (1H, t, J = 5,4,3,6 Hz), 3,72 (d, s), 2,73 (1H, w), 2,20 (d, w), 1,43 (2H, w), 1,10 (1H, w), 1,06 (9H, s), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,75 OH, d, J = 6,5 Hz).
„C-INMR: δ (CD3OD) 176,7,172,4,170,8,158,1,136,0,032,0,123,5,117,5,115,0,62,9, HA 48,1,41,9, 36,4, 35,4, 27,4, 27,1, 2^,^ i 22,0.
IR (tabletko KBr) : ν,,* 3308, 2958, 1644, 1513, O240, 1036 i 830 cm
Anolizo elementarna.
Obliczono dle C2(H3(N7Cl · 0,4 Hk) : C 27,39, H ,,^, N 9,24%;
Znaleziono: C 6379, H ,,,,, N 970%.
Przykład 27. Kwos 3Ri(2-bnnzylotio-2iWetylo-0Si(giknni2inlokerbowoilo)grogylokcrbamoilo)~5-wntylOi2Sigrognn-2iyloUek-opohynrok-owowy (wzór 32).
Cicło stałe o Νο-π: giołej.
Tnwperotyro topnienia : 214 - 214,5°C.
'H-NMR : δ(Cy7Oy grzn 734 K) 4,32 (1H, w), 8,02 (1H, w), 7,72 (1H, w), 7,32 - 7,12 (5H, -zeroki w), i 7,05 (1H, w), 5,62 - 5,53 (1H, szeroki w), 4,96 - 4,82 (d, szeroki w), 3,87 (2H, s), 279(1H,w), 2,37-2,21 (3H,w), 1,61 -1,34 (2H, szerokim), 1,51 (3H, -), 1,45 (3H, s), 1,13 (1H, szeroki w), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz)) i 0,73 (3H, d, J = 6,4 Hz).
„C-NMR : δ [(CD3)2SO] 172,8, 168,1, 167,9, 146,8, 136,9, 136,4, 134,9, 128,0, 127,0, 125,4, 118(4 , 1147 , 1127, 567, 4,,2, 44,8, 44,4, 337, 3,,2, 2,7 , 24,2, 222, ^2,(4 i 20,4.
Przykład 28. Kwos 3R-(2,niniIgetylo-1S-(plrgn-3iylokorUoIg(-ilo)p-ogyl-)korbcwoilo)i5-mntnlo-2S-progen-2-yloheksenohnnroksomown (wzór 73).
Ciało -tołe o borwie białej.
Temperaturo topnienie : 220 - 224°C.
Ή-NMR: δ [(CD3)2SO] 10,30 (1H, -), 10;00 (1H, -), 8,73 (1H, s)i 8,26 ( 1η, J = 4,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,34 (1H, w), 5,65 (1H, w), 4,93 (2H, w), 4,43 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,74 (1H, w), 2,50 - 2,21 (3H, w), 1,50 (3H, w), 1,04 (9H, g), 0,83 (3H, d, J =
6,4 HZ) i 0,77 (3H, d, J = 6,3 Hz).
^CNMR : δ [(CD3)2SO] )74,0, 169,7, 169,2, 144,2, 140,7, 135,8, 135,4, 126,0, 1237,
116,1, 317, 4599, 457, D4.9, 037, 2(0,6 , 697, 2,7 i 21/7.
Przykład 29. Kwos 3R-(2i2inlmetylo-0S-(4ihynrobsnfenylokarbomoilo)grogylokergomollo)i5-wetnlo-2S-propen-2-yloheksanoUnnroksowown (wzór 34).
Cicło -tołe o borwie żółtej.
‘^NMR: δ [(CDASO] 10,46 (1H, s), 9,70 (1H, g), 9,17 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz). 7,31 (2H, d, J = S,, HZ), 6,70 (Μ, d, J = 1,8 HZg 5,6 7 (1H, rn), 4,91 (2H, w), 47, (1, d
179 997 d, J - 8,7 Hz), 2,70 (1H, m), 2,31 - 2,19 (3H, m), 1,44 (3U, m), 0,98 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz) i 0,73 (3H, d, J = 6,3 Hz).
‘3C-NMR : δ [(CD^SO] 173,8, 169,3, 168,4, 153,3, 135,9, 130,4, 121,0, 116,1, 114,9,
60,8, 45,8, 55,5, 34,9, 33,9, 26,7, 25,3, 24,0 i 21,7.
Przykład 30. Kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-(3-metoksyfenylokarbamoilo)propylokarbamoilo)-5-metylo-2S-propen-2-yloheksiinohydroksamowy (wzór 35).
Ciało stałe o barwie białej.
‘H-NMR: δ ^3^Θ] 10,45 (1H, s), 9,96 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,99 (1H, d, J= 8 Hz), 5,50 (1H, s), 7,26 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,60 (1H, m), 4,93 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 8,5 Hz),
3,72 ((32, s), 2,31. ((H, m), 2,10 - 2,49 (222, m), ty99 ((H, m), (‘44 ((22, m), 119 (9H, s), 0,99 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6,3 Hz) i 0,72 (3H, d).
‘3C-NMR : δ [(CD^O] 173,9, 169,3, 159,5, 140,0, 135,9, 129,5, 116,2, 111,6, 108,5,
105.1, 61,1, 55,0, 45,9, 45,6, 47,3, 34,9, 33,9, 26,7, 25,3, 24,1 i 21,7.
Przykład 31. Kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-1piryd-4-ylokarbamoilo)propylokarbaπκcilo)-5-mztylo-2S-plΌpzn-2-yloheksaro)hydrok)amo\vy (wzór 36).
Ciało stałe o barwie bladoróżowej.
Temperatura topnienia : 210°C (rozkład).
'H-NMR : δ [(CDASO] 10,15 (2H, s), 8,28 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,73 (1U, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (2H, d, J = 5,1 Uz), 5,51 (1H, m), (2H, m), 4,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,75 (1H, m), 2,36 (2H,
m), 2,11 (1H, m), 1,24 (2H, m), 0,88 (9H, s), W (1H, m), 0,68 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,59 (3H, d, J = 6,4 Hz).
1'C-NMR :δ[(CDASO] 172,8,169,3, 1671,148,6, ^A 134,5,114,8,111,9, 60,1,44,6,
44.1, 33,6, 32,3, 25,2, 23,9, 22,7 i 20,3.
Przykład 32. Kwas 3R-(2,2-dimztylo-lS-(2-metoksyfenyCokarbamoilo)propylokarbamoCio)-5-mztylo-2S-tizn-2-ylosulfanilometylohzksanohydrok)amowy (wzór 37).
Etap A: Ester benzylowy kwasu 2-benzyloksykarbonylo-3R-(2,2-dimetylo-1S-(2metoksyfenylokarbamoilo)propylokarbamoi.lo)-5-metyloheksanohydroksamowego.
W 300 ml octanu etylu rozpuszczono razem 20,1 g (50,5 mmola) estru benzylowego kwasu 2-bznzylok)ykarbonylo-3R-karboksy-5-me-ylohek)anowego (wytworzonego sposobem opisanym w EP 0 446 267) i 14,3 g (60,6 mmola) L·-tert-leucyno-N‘o(2-me-oksyfznylo)amidu (wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1, etapy D i E), po czym dodano 8,2 g (60,6 mmola) UoBt i 11,6 g mmola) EDC. Utworzoną mieszaninę mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc i po upływie tego czasu analiza przeprowadzona metodą TLC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Otrzymany roztwór schłodzono i przemyto kolejno 2 razy po 200 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, 2 razy po 200 ml 5% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i 200 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i ·odparowano, w wyniku czego otrzymano 32,75 g (z zawartościąresztkowego rozpuszczalnika) produktu w postaci oleju o barwie brązowej, którego użyto w etapie B z pominięciem dalszego oczyszczania.
‘H-NMR: δ pcy 8,0(( 1H,,), 7,0 0 7 7,2 ((UH, szeroki m),'7,5 ((1H, m), <9,6 ((1H, m), 6,75 (1H, m), 6,65 (1H, m), 5,12 · 5,04 (^^, ozeroki m), 4,^7 (1H, d, 0 = 9,0 Hi^z, 3,85 11H, d, J =
9,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,08 (12, m), 1,80 - 1,37 (3H, szeroki m), 1,06 (9H, s), 0,79 (3H, d, J = 6,4 Uz), 0,01 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Etap B: Kwas 3R~(2,2-dimetylo-1S-(2-metoksyfenylokarbamoilo)propylokarbamoilo)-2-metyleno-5-metyloheksanohydroksamowy.
W 200 ml etanolu rozpuszczono 28,0 g (45,40 mmoli) estru benzylowego kwasu 2benzylcksykarbonylo-3R-(2,2-dimetylo-1S-(2-mztok)yfznylokarbamoilo)propylokarbamoilo)-5-m etylohzksanohydroksamowzgo i utworzony roztwór umieszczono w atmosferze ochronnej argonu. Następnie dodano 10% katalizator palladowy na węglu i przez utworzoną tak zawiesinę przepuszczano, przy mieszaniu, w ciągu 3 godzin, cienki strumień gazowego wodoru. Po upływie tego czasu analiza przeprowadzona metodą TLC wykazała, że całość związku wyjściowego została zużyta. Układ przepłukano argonem i kaiabzatoi usunięto za pomocą odsączenia.
179 997
Przesącz oziębiono, przy mieszaniu, na łaźni z lodem, po czym wkroplono do niego 4,04 g (47,4 mmola) piperydyny, a następnie dodano 32,3 ml 37% roztworu formaldehydu (około 430 mmoli). Następnie mieszaninie pozwolono ogrzać się powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość o konsystencji oleju poddano ekstrakcji mieszaninązłożonąz 300 ml octanu etylu i 300 ml 1 M kwasem solnego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 1 M kwasem solnym i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono siarczanem magnezowym i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano 18,94 g surowego związku tytułowego, w postaci piany o barwie bladobrązowej, zawierającego pewną ilość ubocznych zanieczyszczeń, którego, mimo to, użyto w etapie C z pominięciem dalszego oczyszczania.
‘H-NMR: 5(CD3OD) 7,55 (IH, m), 7,09 (3H, m), 6,95 (IH, m), 6,59 (IH, m), 6,26 (IH, s), 5,72 (1H, s), 4,30 (IH, d, J = 9,2 Hz), 3,67 (IH, s), 3,65 (IH, m), 1,70 (IH, m), 1,43 (2H, m), 0,91 (9H, s), 0,81 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,76 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Etap C: Kwas 3R-(2,2-dimetylo-lS-(2-metoksyfenylokarbamoilo)propylokarbamoilo)-5-metylo-2S-tien-2-ylosulfanilometyloheksanowy.
W metanolu rozpuszczono 20,43 g (48,7 mmola) kwasu 3R-(2,2-dimetylo-lS-(2metoksyfenylokarbamoilo)propylokarbamoilo)-2-metyleno-5-metyloheksanohydroksamowego i utworzony roztwór umieszczono pod warstwą argonu, po czym dodano 20 ml 2-merkaptotiofenu. Utworzoną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 60°C w atmosferze argonu, bez dostępu światła. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji oleju, do którego dodano 200 ml zimnego eteru dietylowego. Produkt wytrącony podczas odstawania na łaźni z lodem wydzielono za pomocą odsączenia i przemyto dokładnie zimnym eterem dietylowym. Następnie poddano go dalszemu oczyszczaniu przy użyciu gorącego octanu etylu oraz z zastosowaniem chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, elucja gradientowa, 0 —> 20% metanol w dichlorometanie). Frakcje połączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 18,80 g (72%) związku tytułowego w postaci piany o barwie białej.
Ή-NMR : 5(CDC13) 7,33 (IH, m), 7,14 - 7,09 (2H, m), 7,10 (IH, m), 6,95 - 6,85 (2H, szeroki m), 6,58 (IH, m), 4,31 (IH, s), 3,66 (3H, s), 2,99 - 2,58 (4H, szeroki m), 1,60 - 1,48 (IH, m), l,37-l,18(lH,m),l,01(lH,m),0,95(9H,s),0,75(3H,d,J=6,5Hz),0,68(3H,d,J=6,5Hz).
Etap D: Kwas 3R-(2,2-dimetylo-lS-(2-metoksyfenylokarbamoilo)propylokarbamoilo)-5-metylo-2S-tien-2-ylosulfanilometyloheksanohydroksamowy.
Do oziębianego lodem roztworu 20,43 g (38,1 mmola) kwasu 3R-(2,2-dimetylo-lS-(2metoksyfenylokarbamoilo)propylokarbamoilo)-5-metylo-2S-tien-2-ylosulfanilometyloheksanowego w 100 ml DMF wprowadzono 6,18 (45,7 mmola) HOBt, a następnie 8,77 g (45,7 mmola) EDC. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w ciągu godziny, a po tym w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 2 godzin, po czym ponownie oziębiono do temperatury 0°C i dodano 3,97 g (57,2 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 5,78 g (57,2 mmola) NMM. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowano, w wyniku czego otrzymano pozostałość w postaci oleju, którą ucierano z240 ml mieszaniny eteru dietylowego i wody 1:1, po czym pozostawiono na ł,5 godziny. Wytrącony osad zebrano za pomocą odsączenia i przemyto dokładnie zimnym eterem dietylowym. HOBt usunięto przez dokonanie krystalizacji z octanem etylu i ługi macierzyste odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,96 g (24%) związku tytułowego w postaci piany o baiwie pomarańczowej.
Temperatura topnienia : 191 - 195°C.
Ή-NMR : δ (CD3OD) 8,07 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (IH, m), 7,11 (2H, m), 7,02 (IH, m), 6,92 (IH, m), 6,86 (IH, m), 6,56(IH, m), 4,28 (IH, m), 3,66 (3H, s), 3,00 (IH, m), 2,75 (IH, m), 2,62 (IH, m), 2,35 (IH, m), 1,43 (IH, m), 1,26 (IH,m), 1,03 (IH, m), 0,94 (9H, s), 0,75 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,67 (3H, d, J = 6,6 Hz).
I3C-NMR : δ [(CD3)2SO)j 176,2, 171,2, 165,4, 161,9, 140,8, 135,2, 131,0, 130,9, 128,0,
114,0, 111,3, 107,7, 63,4, 56,0, 46,2, 42,0, 40,8, 35,8, 27,7, 27,4, 24,7 i 22,2.
179 997
IR (tabletka KBr) :vmax 3294,3087,2959, 1771, 16Φ4, 1547, 1493,1466,1430,1386i 1399 cm4.
Analiza elementarna.
Obliczono C2lH(-N2Oi02 ·0,3 H,0 : C5 7,71 0! 7,00, N 7,77%;
Znaleziono : C 57,82, H 6,99, N 7,74%.
Następujący dodatkowy związek wytworzono zgodnie ze sposobami postępowania opisanymi w przykładzie 32.
Przykład 33. Kwas 3R-52,2-dimetylo-10-5plryd-2-ylokarbamoilo)propylok2rbamollo)-4-metylo-20-tien-2-ylosulaaniiometyloheksanohyclroksamowy (wzór 38).
Krystaliczne ciało stałe o barwie białej.
Temperatura topnienia : 199 - 200°C.
‘H-NMR : δ [(aD^SO] 8,22 (1H, s), (1H, m), 7,89 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,60 (1H,
m), Ί,— (1H,m), ,Α (2H, m), 9,87 (1H,m),,Α (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,04 (1H, m), 2,75 (‘H, m), ,,ϋ (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,29 (1H, m), 1,12 (1H, m), 0,90 (1H, m), 0,82 (9H, s), 0,,5 (d, d, J =
6,4 Hz) i 0,55 (d, d, J = ,,5 Hz).
“C-NMR : δ [(CD3)20O] 176,1, 770,0, 167,9, 151,5, 148,0, 138,0, 136,2, m,,, 729,6,
127,8, H9,3, ‘Β,,, 60,7, ,8,6, 46,0, 25,9, 63,9, 2,,6, 25,2, 23,9 i 21,5.
IR (tabletka KBr) :v,r3256,2890,2871,16511579,1520,1466,1435,7669,1298,1217, 1152, 105, i 1002 cm4.
Przykład 3,. Kwas 3R-(2,2-dlmetylo-1S-52-metoksyfenylok2rbamoilo)propylok2rbamoilo)-4-metylo-2S-tien-2-yiosulfmylometyloheksanohydroksamowy (wzór 39).
W 20 ml metanolu rozpuszczono 1,00 g (7,21 mmola) kwasu 3R-(2,2-d1metylo-10-(2metoksyfenylok2rb2mollo)propylok2rbamoilo)-5-metylo-20otlen-2oylosulf'2ellometydoheksanohydroks2mowego i utworzony roztwór oziębiono do temperatury 0°C w łaźni z lodem, w trakcie czego dodano 0,3, g (2,00 mmola) mCPBA. Następnie mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszano ją w ciągu 4 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość ucierano z eterem dietylowym. Wydzielony w postaci ciała stałego produkt surowy zebrano za pomocą odsączenia i poddano rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano w dwóch rzutach 304 mg (30%) związku tytułowego w postaci proszku o barwie białej.
Temperatura topnienia : 210 - 211°C.
‘H-NMR : δ 5CD3OO) 7,31 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,00 (1H, m), ,,81 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,56 (1H, m), 4,29 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,95 (1H, m), 2,73 (1H, m), (‘H, m), 2,37 (‘H, m), ,,3 (1H, m), 1,26 (1H, m), 1,05 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,75 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,68 (3H, d, J=Hz).
“C-NMR:δ5CO3OO) 175,5,170,7,170,6, 161,1,140,0,132,5, 730,3,130,2,128,2,173,6, 1 W,,, 107,0, 62,,, 55,3, 41,3, 40,1, 64,1, 27,0, 26,7, 24,0 i 21,5.
IR (tabletka KBr) :^ 3292, 7974, 7568, 7229, 1428, 7371, 1232, 1170 i 1047 cm4.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C2(H3-N(Ol02 ·0,5 H,0 : C ϋ^, H 6,83, N 7,49%;
Znaleziono : C H,,,, H 9,98, N
Następujący dodatkowy związek wytworzono zgodnie ze sposobami postępowania opisanymi w przykładzie 34.
Przykład 35. Kwas 6R-(2,2-0imetylo-10-(piryd-2oylok2rb2mollo)propylokarbamoilo)-4-lmetylo-2S-tien-2-ylosulfleylometyloheks2nohydroksalmowy (wzór 40).
Proszek o barwie białej.
Temperatura topnienia : - 166,5°C.
‘H-NMR: δ (CD3OO) 8,72 (1H, m), 7,94 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,50 (1H, m),
7,10 (1H, m), 7,00 (1H, m), 4,,12 (12,, m), 3,53 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,19 (1H, m), (‘H, m), 1,64 (1H, m), 1,13 (1H, m), 0,98 (9H, s), 0,77 (d, m) i ,,,, (3H, m).
“C^MR^[CD3OO] 175,4, 1711^, 16^,1^, 152,-^, 149,12, ‘—A ^A 13,,2, 766,4,128,6,
121,1, 115,6, 63,2, HA 59,8, ,3,2, 41,2, 35A 27,4, 27,0, 2,,3 i 21,8.
IR (tabletka KBr) :v,ax3259,2959,1647,1578,1529,1467,7465,1693,1297, 122,, 1152
1064 cm'1
179 997
Analiza ρΙροιρρΙι-ρι.
Obliczono dla 074H(4N405S2 · 0,8 HI20 : C 53,67, H 6,68, N 10,33%;
Znaleziono: C 53,64, H, 6,52 , N 10,3%ó.
Przykład 36. Kwas 3R-(2,7-Zimetylo-(S-fenylokyrbamoilopropylokyrbamoilo)-2S-hoZroksy-5-fensΊoheksanowy (wzór 41).
Roztwór 1,00 g (2,08 mmola) N7-[7R-(7,7-dimetylo-4-okso-l,3-dioksylan-5S-olo)-6-fenyloheksynoilo]-L-tert-leucyno-Nl-fenoloymiZu (wytworzonego sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładzie 4) w 15 ml THF oziębiono do temperatury 0°C, po czym dodano 15 ml 1 M kwasu solnego. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do momentu, gdy analiza a-zear^)\oadzopa metodąTLC wykazała, że całość związku wyjściowego została zużyta (kilka dni). Następnie, rozpuszczalniki usunięto pod pmpiejspopom ciśnieniem, w poniku czego otrzymano pozostałość w postaci piany o barwie bladożółtej, którą rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez warstwę krzemionki. Otrzymany tak produkt poddano dalszemu oczyszczaniu, polegającemu na ekstrakcji przy użyciu 1 M roztworu węglanu sodowego, powtórnemu zakwaszeniu 1 M kwasem solnym i wyczerpującej ekstrakcji octanem etylu. Następnie, warstwę octanową osuszono siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 320 mg (35%) związku tytułowego (mieszanina Ziastereoizomerów 3:1).
Temperatura topnienia : 159°C.
1 H-NMR : δ (CD3OD) 7,51 - 7,48 (2H, m), 7,75 - 7,00 (8H, m), 3,29 (1H, s), 4,25 (0,25H, d, J j 3,7 Hz), 4,18 (0,75H, d, J j 2,7 Hz), 2,90 (1H, szeroki s), 2,56 - 2,51 (2H, szeroki m), 1,74 1,56 (411,10) i 1,02 (9H, s).
KC-NMR^(CD3OD) 179,3,176,9, 171,1,143,4,139,2, nPJ, 126,7,125,5,
121,8, 73,6, 53,1, 50,9, 36,6, 35,6, 30,5 i 70,4.
Analiza elementarna.
Obliczono dla 075H(7N205 0,8 H2O : C 66,00, H 7,44 , N6,66% ,
Zratom): C 55,07, H 722ł , \\T%.
Przykład 37. Kwas 3R-(2,7-Zimetylo-(S-airydyn-2-olokarbamoiloaroaylokarbammkty5-metylo-7S-ftallmldometyloheksanohy·dlΌksaroow'y (wzór 42).
Etap A: Ester benzylowy kwasu 2-benzyloksykarbonylo-3R-tert-butoksykarbonylo-5-metylo-2-ftalimidometyloheksanowego.
Do oziębianego lodem roztworu 39,4 g (86,78 mmola) estru benzylowego kwasu 7-bepzyk)ksykarbops-'k)--2fTtert-bt.ttok8okyrbonyk)-5-mctyloheksanowego (wytworzonego sposobem opisanym w EP 0 446 267) w 400 ml suchego DMF wprowadzono, przy mieszaniu, 2,82 g 60% zawiesiny wodorku sodowego (95,46 mmola) w oleju mineralnym. Utworzoną mieszaninę reakcyjną przetrzymano w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut, po czym doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze w ciągu 2,5 godziny. Po oziębieniu do temperatury (kO, dodano 25 g (104,1 mmola) N-bromome)yloftylimidu i mieszaninę mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 0^, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość o konsystencji oleju, którą poddano ekstrakcji 400 ml eteru dietylowego. Pozostające po ekstrakcji substancje stałe usunięto za aomocąodsąszeniy, a przesącz przemyto kolejno 300 ml wody, 300 ml kwasu solnego i 300 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. Roztwór ten zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość w postaci oleju o barwie żółtej, który poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemiopkowo, 50% eter dietylowo w heksanie), w wyniku czego otrzymano 76,23 g (49%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR : δ (CDC13) 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 5,28 - 5,05 (4H, sjzeiOki m), 4,54 - 4,35 (2H, seraki mt), 3,00 (1H, m), 1,86 (Ή, m), 6,68 (1H, m) 1,50 (901, 5(), 1,49 (Ή,!0), 0,82 (3 H, d,
J j 6,6 Hz) i 0,7 8 (3H, d, J = 6,5 Hz).
07( Μ7
Etap B: Kwas 3R-tert-butoksykarbonylo-5-metylo-2-ftalimidometyloheksanowy.
26,24 g (42,8 wwolo) e-tru benzylowego bwosu 2-UnnzggoksykcrUopnlo-3Ritnrt-butoksykarbonyło-5-metylo-2-ftelimldnmntylohekscnownoo odblokowano no drodze katalitycznej Unnrogenollzn w etanolu, zgodnie ze -posobem postępowania ogi-cnnw w przykładzie 32 (Etap B). Rozpu-zuzclnlk u-unięto pod zmniej-zonyw ciśnieniem i pozo-tołość rozpuszczono w 250 wl toluenu, po czyw dodono gB g (42,8 wwolo) NMM. Utwo-znnątck mieszaninę ogrzewano pod cUłonniun zwrotną w ulnou 2 godzin, po czyw kOzguszUzolnikl ongo-o'wono i pozo-tołość o konsy-tencji oleju rozgyszuzono w octonin etylu. Otrzymany roztwór przemyto 2 razy po 200 wl 5% roztworu kwo-u cnrrynomeoo i 200 wl wodnego roztmory chlorku -onoweoo, po czym osu-zono bezwodnym -ioruzonnm woonnzowym i pkz,e-nuz.on.d. No-tęgnie rozpuszczalnik u-unięto, w 'wyniku czego otrzy-wono 16,58 g (włącznie z resztkomnildśuią ropgu-zuzolnlko) pożąnoneogo związku w go-tocl plonn o gcrwie żółtej, którego użyto bezgośrennld w Etogin C.
'H-NMR : δ (CDC13) 7,,3 (2H, w), 2,72 (OH, w), 4,12 (1H, w), 3,47 (1H, w), 7,20 (1H, w), 272 (1H, w), 1,,1 - (2H, ^roki W), 1,48 (9H, s), 1,31 (1H, m) i0i9n (6H, m).
Etap C: Ester benzylowy kwasu 3R-tert-butoksykarbonylo-5-metylo-2-ftalimidometyloheksanowego.
W -uc-ym DMF rozpuszczono 16,58 g (42,56 mmola) kwo-u 7R-tn-r-Uytok-gko-bonylo-0-rgnrglo-2ii'toliągnoIger'gliihek-opnrznoo i utworzony roztwór ywie-zuzono w ctmo-ferze ochronnej oroony( No-tępnie roztwór ten oziębiono w łaźni z lodew i dodono 5i02 ml ((,,,, wmolo) b-omku Uenzyh] oraz 4,96 g ((,,,, wwolo) bnzwonneoo węglanu sonownooi po czym całą mieszaninę mie-zono prznz noc w rewperotyrze gokojdwej. No-tęgnle rozgugzuzclnib usunięto pod zmniej-zonym ciśnieniem i gozd-tołość o konsystencji oleju ropauSzczono w 300 ml eteru dietylowego. Utworzony roztwór przemyto kolejno 2 razy po 200 ml wody, 2 razy po 200 ml 1 M kwasu solnego i 200 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Następnie fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano, w wyniku czego ot-zywono produkt -uromg w po-toci oleju o barwie żółtej, który podnono oczy-zczomu metodą uhromotoorcnli koluwnowej (żel kΐzewiopkorzyl elucjc orcdinntowoi 30 - > 50% eter dietnlnmg w Ueksonie), w mgnlky cznoo otrzymano 18,2 g (89%) pożądanego zmiązky w postaci oleju o Ukkwie Ulodożółt^nj (mieszonino dio-tnreoizdme-ów 3 : 2).
iH-dd4[R : δ (CDC13) 7,78 (2H, m), 777 (2H, m), 7,24 (5H, w), 5,05 (2H, w), 4,18 - 4,04 (1H, -ozroki m), 3 ,81 (1H, sz2roai m), 3,15 OH., m), 2,73 (4H, m), 1,72 - 1,53 (2H, sz1roki m), 1,50 (57H, sg 1,31 13,6H, -Z, 1,11 )1H, w) i 0,90 )6H, w).
Etap D: Ester benzylowy kwasu 3R-karboksy-5-metylo-2-ftalimidometyloheksanowego.
Ester Unnznlown kwosu 3R-tnrt-butoksykarbo-nyo-5-metylo-2iftalimldomnrylohnk-Οi owego onblokowcno no drodze ocndollzy z udziałem TFA, zoonnln ze sgdsobnm pn-tępozzonlo ogl-cnym w grznkłcnzin 1 (Etap G). Wyodrębniono 16,54 g grodubtu (włącznie z -e-ztkową ilOścią rozgu-zuzclnikc) w go-tocl oleju o Uekwie blcdożółtej, którego użyto w Etapie E z gOi giinięciem nol-znoo ouzy-zczopiii.
^-NMCR : δ (CDp03i min-o4mno diostnreoizomnrów 3:2) 8,2, (1H, szeroki s), 7,7, (2H, w), 7,^, (2H, w), 7,25 (511, w), 578 (2H, m), 4,15 (OW, w), 379 (1H, mg 3, 2Z (1H, mg 2,,8 (1H, m), 1,,2 - 1,52 )2Η, -zeroki m), 1,2 5 (1H, m), i 0,89 (6H, mg
Etap E: Ester benzylowy kwasu 3R-(2,2-dimetylo-lS-piryd-2-ylokarbamoilopropylokarbamoilo)-5-metylo-2R.S-ftalimidometyloheksanowego.
W 200 ml octanu etylu rozpuszczono e-ter Uenzygowy kwosu 7R-ko-boksgi5-wntglo-2ftahminomntyloUnk-onownooi po czym nononn 5,21 g (38,58 mwolo) HOBt i 7,40 g (38,5, mmola) EDC i utworzoną mieszaninę reakcyjnąmieszano w ciągu 3,5 godziny w celu zapewnienia całkowitego urmorznpio -ię aktywnego estru. No-tępnie dodano 7,32 g (35,36 wmolo) Lrnrt-leucynOiNi(2-pi-ndylo)owldu i mie-zoninę reakcyjną ogrzewano pod uUłonpicą zwrotną przez noc. Utwo-zonn roztwór -uhOonzono i g-znmgto kolejno 2 γοζ, po 200 m 5% wodnego roZwo-u wodorowęglanu sodowego i 2 razy po 200 ml wody Nos-ngnin faz5 organiczną O-u-ZonO bezwodnym slosutlonnm mconnz ow^, grzn-ąuaono i ndporomonp pod zmniej-zonym dśmrataa W ^mku czego ot-zywono pozo-tałość w po-taoi piong o barwie żółtej. Po cU-omc32
179 997 tografii kolumnowej (żel UczemiooUowy, elucja graZienlowa, 20 — 50% octan clylu w heksanie) olczżmano 16,89 g (86%) pożądanego związku, jako nie dającej się rozdzielić mieszaniny dio.stereoizomceów.
'H-NMR : 6 (CDC^) 9,76 (0,6H, s), 9,58 (0,4H, s), 8,45 (1H, w), 8,25 (1H, w), 7,85 - 7,60 (5H, szeroki w), 7,23 (4H, w), 7,08 (2H, m), 5,05 (2H, m), 4,76 (0,6 H, w), 4,57 (0,4 H, m), 4,03 (2H, w), 3,33 (0,6H, m), 3,22 ^H, w), 2,85 (0,6H, w), 2,70 ^H, w), 1,78 (1H, m), 1,55 (2H, m), 1,10 (^H, s), 1,05 (3,5H, s) i 0,93 - 0,67 (6H, szerok w).
Etap F: Kmas 3Rs(2,2sdimjtyloslSspiryds2sylonarbamoilaprapylonarbamoilo)s5smjtylas s2RSiftalimidomjtylohjnsanowy.
OZnlokowaąo 5,08 g (8,3 mmola) isoru nenkżCowego kwasu 3R-(2,2-Zimetylo-lSi aieydyn-2-ylokarbamo(topaopaiokaąnnmn(lorl8°metyio-2RS-ftailmidometyloheksanowego na deodze Uątalltyas.ąc'j hydrogenolizż transferowej m etanolu, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Clap C). Po odpracowaniu rozauszazaloika wyodrębniono 4,34 g ^yo) produktu w aotOaci ciała stałego o barwie białej, którego użyto następnie z pomiąięaiem dalszego oczyszczania.
'H-NMR : δ (CD3OD, mieszanina diastereoizomerów 3 : 2) 8,31 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,81 (5H, w), 7,11 (1H, w), 4,61 (0,6H, s), 4,52 (0,4H, s), 4,11 (0,6H, s), 3,99 ^H, w), 3,76 (1H, w), 3,14 - 2,85 (2H, szeroki w), 1,73 (1H, w), 1,53 (2H, w), 1,14 (5,5H, s), 1,08 (3,5H, s), 0,92 (3,6H, w) i 0,82 (2,4H, w).
Etap G: Kmas 3Rs(2,2sdimjtylaslSspiryds2sylonarbamoilopropylanarbamoilo)s5smjtylas s2RSsftalimidamjtylohjnsanahydransamssmy.
Kwas 3R-(2,2iZπyeΐylo-1 S-airyίk2-żloUarbamollopropylokarbaπynkr(l5-iz.etylo-2RS-ftalimiZometyloheUsanowż przekształcono w oZaowieSoi kwas hydroksamowy zgodnie ze saotonem opisanym w przykładzie 32 (Coap D). Rozpuszczalnik usunięto pod zmntejtzonym 'ίίηίιηίιζ, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 5% wodnym rozOworcm wodorowęglanu sodowego, 5% roztworem kwasu cytrynowego i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano. Wytworzony produkt poddano oczyszczaniu mctoZą chromatografii kolumnowej ekrzlmionWa pezcmyta wodą, elucja gradientowa 0 - 5% metanol w dichlorometanie).
Wydajność : 2,10 g (63%).
'H-NMR : δ [(CD3)-SO], (mieszanina Ziastereożzomerów 2:1) 8,42 - 8,15 (2H, szeroki m), ',^ (5H, m), 6,99 (1H, m), 4,68 (O^H, w), 4,55 (0,25H, w), 4,07 (1H, w), 3,52 (1H, w), 2,99 2,72 (2H, szceoUi m), 1,34 - 1,:24 (3H, szeroki m), 1,17 (6H, s), 0,95 (3H, s), 0,79 (3H, m) i 0,68 (3H, w).
Przykład 38. Kwas 3R-(2,2-Zimetylo-1 Si(N-oksypiryd-2-y(o)karnαmoilopropżloUąrnamoilo1i2S-nydroksy-5imetyloheksanohydroksamomż (wzór 43).
W 10 ml dichlorometanu rozpuszczono 100 mg (0,25 mmola) kwasu 3R-(2,2iZimetylo1SipiryZ-2-ylokąbamoilopropylokąbamo(io(-2S-hyZroksy-5-mctyloheUnai nohyZroksamowego (przyWoZ 8), po czym dodano 48 mg (0,28 zmola) mCPBA. Utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, i po upływie tego czasu onolizo przearowadsuna mctoZą TLC potwierdziła całkowite przekształcenie się związku wyjściowego w związek barZzicj polonny, dający reakcję z chlorkiem żelazowym. Następnie rokpuszazolnik usunięto poZ zmąicjtzonżm ciśnieniem i pozostałość poZZono oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (przemyty wodą żel UczezuonUowy. 10% metanol w dichloromctonie), w wyniku czcgo otrzymano 60 mg (58%) związku tytułowego w postaci szklistego ciała stałego.
Temperatura topnienia :150 - 152°C.
‘H-NMR : δ [(DD3)2SO] 8,42 - 8,26 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,53 - 7,23 (1H, w), 7,16 - 7,06 (1H, w), 4,47 (1H, Z, J = 7,8 Hz), 4,02 (1H, Z, J = 6,1 Hz), 2,96 - 2,84 (1H, w), 1,63 1,3 8 (2H, m), 1,26 -1,07 (1H, w), 0,99 (9H, s), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz) i 0,75 (3H, Z, J = 6,4 Hz).
OC-NMR :5^3^] 173,7,170,3,168,7,143,2,137,4,127,2,119,5,114,5, 71,2,62,1,
47,5, 37,2. 33,6.26,6. 25,2. 23,6 i 21,8.
IR (tabletko KBr) Wy. 3258, 2958, 1652, 1510 i 1430 cm-1.
179 997
Przykład biologiczny
W następującej tabeli zestawiono moc związków według niniejszego wynalazku w porównaniu z mocą związków podobnych, znanych w tej dziedzinie techniki, w przypadku których R = Me (związki porównawcze 1 - 5).
Związek porównawczy 1 : kwas 5-meylr-3R-(1S-meylokarbamoilo-2-fenyioeyiokarbamoilo)heksanohydroksamowy.
Związek porównawczy 2 : kwas 3R-(2,2-dimey]o-hS-mey)okarbamoliopropyiokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-meyloheksanohydroksamowy.
Związek porównawczy 3 : kwas 3R-(2,2-dlmctyl(^^1S-mctylokarbamoliopropyioka^^rbamoilo)-5-metyloheksanohydroksamowy.
Związek porównawczy 4 : kwas 2S-hyróTOksyy3R-(1S-metyk)karbamoiio-2-fenyloet.yk)karinura.nioi-.S-metyloherósanohydroksamowy.
Związek porównawczy 5: kwas 2S-hydroksy-3R-(1S-metyiokarbamoiio-3-metyiobutylokatbamollo)-5-rnetyról^eksanohydlΌksamrw;y.
Moc związków według wynalazku jako inhibitorów kolagenazy oznaczono metodą Cawstona i Barretta [Anal. Biochem., 99, 340-345 (1975)], włączoną do niniejszego opisu jako odnośnik. Zgodnie z tą metodą, 1 mM roztwór związku poddawanego badaniu, lub jego rozcieńczenie, inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu 16 godzin wraz z kolagenem i kolagenazą (buforowaną 25 mM Hepes, pH 7,5, z zawartością 5 mM CaCl2, 0,05% Brij 35 i 0,02% NaN3). Jako kolagenu użyto acetylowanego ^C-kolagenu, wytworzonego metodą Cawstona i Murphytogo [Methods in Enzymology, 80, 711 (1981)], włączoną do niniejszego opisu jako odnośnik. Próbki wirowano w celu osadzenia nie st^^^iii^n^go kolagenu, po czym pobierano podwielokrotne próbki radioaktywnego supematantu w celu poddania ich badaniu w liczniku scyntylacyjnym, traktując to jako miarę hydrolizy. Aktywność kolagenazy w obecności 1 mM związku badanego, lub jego rozcieńczenia, porównywano z akywnością kontroli bez inhibitora, a podany poniżej wynik jest to stężenie inhibitora powodujące 50% zahamowania aktywności kolagenazy (IC50).
Moc związków według wynalazku jako inhibitorów stromelizyny oznaczono metodą Cawstona i in. [Biochem. J., 195. 159 - 165 (1981)], włączoną do niniejszego opisu jako odnośnik. Zgodnie z tą metodą, ImM roztwór związku poddawanego badaniu, lub jego rozcieńczenie, inkubowano w temperaturze 37°C, w ciągu 16 godzin, razem ze stromeliszynąi acetylowaną MCkazeiną (buforowaną 25 mM Hepes, pH 7,5, z zawartością 5 mM CaCl2, 0,05% Brij 35 i 0,02% NaN3). Jako kazeiny użyto acetylowanej 14C-kazeiny, wytworzonej metodą Cawstona i in. (tamże). Aktywność stfomelizyny w obecności 1 mM związku badanego, lub jego rozcieńczenia, porównywano z aktywnością kontroli bez inhibitora, a podany poniżej wynik jest to stężenie inhibitora powodujące 50% zahamowania aktywności snOmelizyny (IC50).
Moc związków według wynalazkujako inhibitorów żełatynazy 72 kDa oznaczono z zastosowaniem sposobu postępowania opartego na metodzie Sellersa i in. [Biochem J., 171.493 - 496 (1979)]. Żelatynazę 72 kDa, pochodzącą z komórek RPMI-7951, poddano oczyszczaniu żelatynowo-agarozową metodą chromatograficzną. Enzym akywowano za pomocą inkubacji z octanem aminofenytortęciowym i mniej więcej 0,05 jednostki inkubowano z 50 pg [14C]-promieniotwórczo znakowanej żelatyny w odpowiednim buforze, w ciągu 16 godzin, w temperaturze 37°C. Pod koniec inkubacji wprowadzono 50 pg albuminy surowicy bydlęcej razem z kwasem tnehh.oOOCto\Yym (stężenie końcowe : 16%), w celu zatrzymania reakcji i wytrącenia jakichkolwiek ilości nie rozłożonego substratu. Następnie, probówki umieszczono na lodzie na okres 15 minut, po czym wirowano przy 10000 x g w ciągu 15 minut, w celu osadzenia wytrąconego substratu. Z supematantu mieszaniny reakcyjnej pobrano 200 pl próbkę i zmierzono radioaktywność metodą scyntylacyjną z użyciem ciekłego scyntylatora. Skutek działania inhibitorów określono za pomocą odniesienia się do krzywej dawka-odpowiedź. Wartość IC50 (stężenie inhibitora potrzebne do wywołania spadku aktywności enzymu o 50%) otrzymano za pomocą dopasowania ·ιι 1 .1.1:-----____:_ ----------1_____-J-_____cno/__~_____
Ki Zy WCJ UD uaiiyuil 1 uuiiuzciiia &ięz,cuia ηηηυΐιυια puuz-cuntgu uu uz,y όίναιιια / u tanamuwama
179 227 działania enzymu. Dla każdego ozpoczepia ICo wpływ Uoiołopio inhibitora no aktywność żelatnnacy badano przn co najmniej ośmiu jego stężeniach. Do roz2uszczonio inhibitorów i lozcieńk( zania ich roztworów używano DMSO.

Claims (9)

1. Nowe pochodne kwasu hydroksamowego i kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym
X oznacza grupę -CO2H lub grupę -CONHOH;
R1 oznacza wodór, grupę (CrC6)alkilową, grupę (C2-C6)alkenylową, grupę o wzorze BSOnA-, w którym n oznacza O, 1 lub 2, a B oznacza grupę tienylową, i A oznacza grupę (CrC6)alkilową, OH, grupę (C^^C6)alkoksylową, lub grupę ftalimidową;
R2 oznacza grupę (CpCRalkilową, grupę fenylo-(CrC6)alkilową;
R3 oznacza grupę (CrC6)alkilową, grupę fenylo(CrC6)alkilową lub benzylotio-(C3, -CRjalkilową;
R4 oznacza grupę fenylową, lub grupę pirydylową, tiazolilową, albo tiadiazolilową, ewentualnie podstawione grupą hydroksylową, halogenem, grupą -CO2(CrC6)alkilową, -O(C,-C6)alkilową lub (Cpi^alkilową;
a R5 oznacza wodór;
lub jego sól, hydrat lub solwat, pod warunkiem, że R4 nie stanowi 2-pirydylu lub 2tiazolilu, gdy R oznacza wodór, R2 oznacza n-pentyl, R3 oznacza izo-propyl, a R5 oznacza wodór.
2. Związek według zastrz. 1, o następującej stereochemii: atom C z przyłączonymi grupami o symbolach IR i X: S, atom C z przyłączoną grupą o symbolu R2: R, atom C z przyłączoną grupą o symbolu R3: S.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza wodór, grupę hydroksylową, grupę allilową, grupę tienylosulfanilometylową, grupę tienylosulfmylometylową, lub grupę ftalimidometylową
4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza grupę izobutylową.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę benzylową, grupę t-butylową lub grupę 1-benzylotio-1-metyloetylową.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza grupę pirydyn-2-ilową lub grupę 4,5dimetylotiazol-2-ilową.
7. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza wodór.
8. Związek wybrany z grupy obejmującej:
kwas 3R-(2,2-dimetylo-1S-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ik)karbamoilo)propylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-me'tyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimett/l'^k-1S-plryd-2-ylokarbaImkilopr(^^p^ll^)k^a^l^<lr^m^iilu)^-^^^m^tt/lo-2S-ftalimidometyloheksanohydroksamowy, kwas 3R-(2,2-dimety lo- 1S-(4-etoksykarbonylometylktiazol-2-llokarbamoilo)pIΌpylokarbamoilo)-2 S -hydroksy- 5 -metyloheksanohydroksamowy, oraz ich sole, solwaty lub hydraty.
9. Związek stanowiący:
kwas 3R-(2,2-dimetylo-1 S-pirydyn-2-ylok.arbamoilo)propylokarbamoilo)-2S-hydroksy-5-metyloheksanohydroksamowy, oraz jego sól, solwat lub hydrat.
PL95315745A 1994-01-20 1995-01-20 Nowe pochodne kwasu hydroksamowego i kwasu karboksylowego PL PL PL PL PL PL PL179997B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401034A GB9401034D0 (en) 1994-01-20 1994-01-20 Metalloproteinase inhibitors
GB9415619A GB9415619D0 (en) 1994-08-02 1994-08-02 Metalloprotease inhibitors
PCT/GB1995/000111 WO1995019956A1 (en) 1994-01-20 1995-01-20 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315745A1 PL315745A1 (en) 1996-11-25
PL179997B1 true PL179997B1 (pl) 2000-11-30

Family

ID=26304192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95315745A PL179997B1 (pl) 1994-01-20 1995-01-20 Nowe pochodne kwasu hydroksamowego i kwasu karboksylowego PL PL PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5747514A (pl)
EP (2) EP0822186B1 (pl)
JP (1) JP3297053B2 (pl)
KR (1) KR100418808B1 (pl)
CN (1) CN1049651C (pl)
AT (2) ATE190609T1 (pl)
AU (1) AU682920B2 (pl)
BR (1) BR9506535A (pl)
CZ (1) CZ290145B6 (pl)
DE (3) DE19581347T1 (pl)
DK (2) DK0822186T3 (pl)
ES (2) ES2117400T3 (pl)
FI (1) FI962904A (pl)
GR (1) GR3033209T3 (pl)
HU (1) HUT75059A (pl)
NO (1) NO306396B1 (pl)
NZ (1) NZ278627A (pl)
PL (1) PL179997B1 (pl)
PT (1) PT822186E (pl)
SK (1) SK281544B6 (pl)
UA (1) UA43358C2 (pl)
WO (1) WO1995019956A1 (pl)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6147114A (en) * 1995-04-25 2000-11-14 Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Highly water-soluble metalloproteinase inhibitors
US5677282A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Proscript, Inc. Amino acid amides of 1,3,4-thiadiazoles as matrix metalloproteinase
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
KR100231230B1 (ko) * 1995-08-08 1999-11-15 우에노 도시오 히드록삼산 유도체(hydroxamic acid derivatives)
SK282833B6 (sk) 1995-11-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory
HUP9903863A3 (en) * 1995-11-23 2000-11-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DK0900211T3 (da) * 1996-04-23 2003-10-27 Upjohn Co Thiadiazolyl(thio)urinstoffer, der er nyttige som matrixmetalloproteaseinhibitorer
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AUPO048296A0 (en) * 1996-06-14 1996-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound and its preparation
US5830869A (en) * 1996-06-21 1998-11-03 Mitchell; Mark Allen Thiadiazole amide MMP inhibitors
GB2324528B (en) 1996-09-10 2000-07-26 British Biotech Pharm Cytostatic hydroxamic acid derivatives
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
BR9712255A (pt) * 1996-10-02 1999-08-24 Novartis Ag Derivados do cido hidrox-mico
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA9818B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf alpha secretion
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
HRP980096A2 (en) * 1997-02-26 1998-12-31 Glaxo Group Ltd Reverse hydroxamate derivatives as matrix metalloprotease inhibitors, metalloprotease inhibitors, and tnf alpha inhibitors
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0897908A1 (de) 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CA2310593C (en) * 1997-11-13 2007-05-08 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
CN1125050C (zh) * 1997-11-13 2003-10-22 英国生物技术药物有限公司 金属蛋白酶抑制剂
BR9813719A (pt) 1998-01-09 2000-10-17 Pfizer Agentes terapêuticos
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
US20040220103A1 (en) * 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
CA2378182C (en) * 1999-07-28 2014-09-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumors
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
AU2001245862A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
RU2245876C2 (ru) * 2000-03-21 2005-02-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
CA2403778A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
US6803383B2 (en) * 2000-03-27 2004-10-12 The Scripps Research Institute Inhibition of angiogenesis and tumor growth
AU2001259758A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-26 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
US6458552B1 (en) * 2000-06-06 2002-10-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Metalloprotease peptide substrates and methods
JP4825375B2 (ja) * 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
BR0317715A (pt) * 2002-12-27 2005-11-22 Angiotech Int Ag Composições e processos de uso de collajolie
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
EP1740208A2 (en) * 2004-03-23 2007-01-10 Amgen, Inc Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd134l)
EP2392647A1 (en) 2005-10-14 2011-12-07 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
CN101353320A (zh) * 2007-07-24 2009-01-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途
AU2008347234B2 (en) 2008-01-03 2015-05-28 Basf Enzymes Llc Transferases and oxidoreductases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
GB0807139D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
EP2671891A3 (en) 2008-06-27 2014-03-05 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
CA2073513A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 John Robert Porter Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2102890A1 (en) * 1991-05-28 1992-11-29 Soumya P. Sahoo Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
AU661058B2 (en) * 1991-11-08 1995-07-13 Sankyo Company Limited Piperazic acid derivatives as collagenase inhibitor
EP0623143A1 (en) * 1992-01-15 1994-11-09 Merck & Co. Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
ATE150452T1 (de) * 1992-04-07 1997-04-15 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69515702T2 (de) 2000-08-10
SK94196A3 (en) 1997-03-05
FI962904A0 (fi) 1996-07-19
EP0822186A2 (en) 1998-02-04
ES2117400T3 (es) 1998-08-01
NO963030L (no) 1996-09-19
DK0822186T3 (da) 2000-06-26
ES2144819T3 (es) 2000-06-16
KR970700649A (ko) 1997-02-12
AU682920B2 (en) 1997-10-23
BR9506535A (pt) 1997-09-16
US5747514A (en) 1998-05-05
GR3033209T3 (en) 2000-08-31
WO1995019956A1 (en) 1995-07-27
EP0740652B1 (en) 1998-05-06
AU1459795A (en) 1995-08-08
EP0740652A1 (en) 1996-11-06
PT822186E (pt) 2000-08-31
CZ211596A3 (cs) 1998-04-15
CN1138851A (zh) 1996-12-25
DE69515702D1 (de) 2000-04-20
JP3297053B2 (ja) 2002-07-02
DE19581347T1 (de) 1996-12-05
ATE190609T1 (de) 2000-04-15
DK0740652T3 (da) 1999-02-01
NO306396B1 (no) 1999-11-01
US5859253A (en) 1999-01-12
FI962904A (fi) 1996-07-19
EP0822186B1 (en) 2000-03-15
ATE165817T1 (de) 1998-05-15
HUT75059A (en) 1997-03-28
DE69502378T2 (de) 1998-10-01
EP0822186A3 (en) 1998-03-04
DE69502378D1 (en) 1998-06-10
JPH09508361A (ja) 1997-08-26
SK281544B6 (sk) 2001-04-09
KR100418808B1 (ko) 2004-07-23
CZ290145B6 (cs) 2002-06-12
UA43358C2 (uk) 2001-12-17
PL315745A1 (en) 1996-11-25
NZ278627A (en) 1997-04-24
CN1049651C (zh) 2000-02-23
NO963030D0 (no) 1996-07-19
HU9601991D0 (en) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179997B1 (pl) Nowe pochodne kwasu hydroksamowego i kwasu karboksylowego PL PL PL PL PL PL
JP3827324B2 (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5763621A (en) Metalloproteinase inhibitors
US5442110A (en) Hydroxamic acid derivative
AU671724B2 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5908851A (en) Derivatives of succinamide and their use as metalloproteinase inhibitor
US5859061A (en) Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors
US5919940A (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2136657C1 (ru) Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе
AU711047B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
CA2181570C (en) Metalloproteinase inhibitors
GB2315750A (en) Metalloproteinase inhibitors
CA2274889A1 (en) Bis-sulfonomides hydroxamic acids as mmp inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070120