KR100231230B1 - 히드록삼산 유도체(hydroxamic acid derivatives) - Google Patents

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히로유키 오노
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우에노 도시오
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Abstract

본 발명은 (i) 하기 화학식 1의 히드록삼산 유도체 및 이의 비독성 염; (ii) 이의 제조 방법; 및 (ⅲ) 이를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고; R2는 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4알킬이고; E는 -CONR3-(이때, R3은 수소, C1-4알킬 등임), -NR3CO-, -C0-0-, -0-C0-등이고; A는 수소, C1-8알킬, C3-7시클로알킬 또는 Ar이고; J는 결합, C2-4알킬렌 등이고; G는 -(CH2)m- (이때, m은 2, 3 또는 4임), 또는(이때, R6및 R7은 수소, C1-8알킬 등임)이다.
상기 화학식 1의 화합물은 사람을 포함한 동물, 특히, 사람에 있어서 젤라티나제의 과압출 및 과도한 활성에 의해 유발되는 질병, 예를 들면, 류마토이드, 관절골염, 비정상 골흡수증, 골다공증, 치주염, 간질성 신염, 동맥경화증, 폐기종, 경변증, 각막 손상, 종양 세포의 전이, 침범 또는 성장, 자가 면역 질병(크론병, 쇼크렌 증후군 등), 혈관 유주 또는 백혈구의 침범에 의해 유발되는 질병, 동맥혈화의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
히드록삼산 유도체(HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES)
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
본 발명은 히드록삼산 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 (i) 하기 화학식 1의 히드록삼산 유도체 및 이의 비독성 염, (ii) 이의 제조 방법 및 (ⅲ) 이를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
[화학식 1]
(각 부호의 설명은 하기에서 정의된 바와 같다)
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
기질 금속 단백질 분해효소(matrix metalloproteinases : MMPs)는 중성 금속 단백질 분해효소이며, 이들을 활성화시키기 위하여 활성 부위에 아연(Zn2+)을 필수적으로 함유한다. 이들은 생리적 조건하에서 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸스, 피브로넥틴, 엘라스틴, 젤라틴 등을 분해시켜 관절 조직, 골 조직, 결합 조직의 성장 및 조직 리모델링에 효과적으로 작용한다.
일차 구조가 상이한 10종 이상의 MMP 부류가 확인 되었다.
이들 MMP 효소의 공통적인 특징은 다음과 같다.
(1) 활성 부위에 Zn2+를 가지며, 칼슘(Ca2+)에 따라 활성이 좌우되고, (2) 불활성 전효소로서 분비되며, 세포외부에서 활성화되며, (3) 아미노산 서열에 대하여 상동성이 높고, (4) 생체내에서 각종 세포외 기질 성분에 대하여 분해 성능을 가지며, (5) MMP에 대하여 특이성이 있는 금속 단백질 분해효소의 조직 억제제(tissue inhibitors of metallproteinases : TIMP)에 의해 조절된다.
최근, 젤라틴에 의해 표현되는 다양한 세포외 매트릭스를 분해하는 MMP로 분류된 젤라티나제, 중성 금속 단백질 분해효소는 다양한 질병과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다.
젤라티나제 억제제는 젤라타나제의 과잉발현 및 과도한 활성화에 의해 유발되는 각종 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이들 질병의 예로는 류마토이드, 관절골염, 비정상 골흡수증, 골다공증, 치주염, 간질성 신염, 동맥경화증, 폐기종, 경변증, 각막 손상, 종양 세포의 전이, 침범 또는 성장, 자가 면역 질병(크론병, 쇼그렌 증후군 등), 혈관 유주 또는 백혈구의 침범에 의해 유발되는 질병, 동맥혈화등을 들 수 있다.
젤라티나제에 대하여 억제활성을 갖는 일부 화합물들은 공지되어 있다. 기질 유사체 MMP 억제제를 연구 및 개발하려는 노력이 활발히 진행되어 왔다[참고 문헌 : Inhibitors of matrix metalloproteinases(MMP's), 나이젤 알에이 빌리, 필립 알제이 앤셀, 앤드류 제이피 도처티 외 다수, Curr, Opin, Ther, Patents., 4, 7-16 (1994), Current Drugs Ltd ISSN 0962-2594].
예를 들면, 하기 화학식 X의 아릴-설폰아미드 유도체는 기질 금속 단백질 분해효소에 대하여 억제활성을 갖는 것으로 유럽 특허 제606046호에 기술되어 있다.
상기 식에서, (a) Arx는 탄소환식 아릴 또는 복소환식 아릴이고; Rx은 수소, 저급 알킬, 탄소환식 아릴-저급 알킬 등이며; R1x는 수소, 저급 알킬, 탄소환식 아릴-저급 알킬 등이고; R2x는 수소, 저급 알킬이거나; 또는 (b) Rx및 R1x는 이들이 결합된 사슬과 함께 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 피페리딘 등을 형성하며; Arx및 R2x는 (a)에서 전술한 바와 같거나; 또는 (c) R1x및 R2x는 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7시클로알칸, 옥사시클로헥산, 티아-시클로헥산 (이들은 치환되지 않거나 또는 저급 알킬로 치환됨) 등을 형성하고; Arx및 R2x는 (a)에서 전술한 바와 같다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
젤라티나제 억제제를 개발하기 위한 많은 연구가 수행되어 왔으며, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 일련의 히드록삼산 유도체가 젤라티나제에 대하여 억제활성을 갖는다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화학식 1의 히드록삼산 유도체는 공지된 바 없는 신규한 화합물이다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명은 (i) 하기 화학식 1의 히드록삼산 유도체 및 이의 비독성 염, (ii) 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 비독성 염의 제조 방법 및 (ⅲ) 이를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 수소, C1-4알킬이고; R2는 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) 페닐, 또는 (4) 페닐로 치환된 C1-4알킬이며; E 는 (1) -CONR3- (이때, R3는 수소, C1-4알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4알킬임), (2) -NR3CO-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (3) -CO-O-, (4) -O-CO-, (5) -NR3-CO-NR3(이때, R3은 전술한 바와 같음), (6) -CO-CH2-. (7) -CO-, (8) -O-CO-NR3-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (9) -NR3-CO-O-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (10) -O-CO-O-, (11) -CS-NR3(이때, R3은 전술한 바와 같음), (12) NR3-CS-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (13) NR3-CS-NR3-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (14) -O-CS-NR3-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (15) NR3-CS-O-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (16) -CS-O-, (17) -O-CS-, (18) -O-CS-O-이고; A는 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) C3-7시클로알킬, 또는 (4) Ar[이때, Ar은 탄소환식 아릴 또는 복소환식 아릴이고, 이들 고리는 1-3개의 C1-15알킬, C1-15알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 히드록시, 벤질옥시, -NR9R10(이때, R9및 R10은 각각 수소 또는 C1-4알킬임), -COOR11(이때, R11은 수소 또는 C1-4알킬임), 트리플루오로메틸, 페닐 또는 복소환식 고리로 치환될 수 있음]이며; J는 (1) 결합, (2) C2-4알킬렌, (3)C2-4알케닐렌, 또는 (4)[이때, R4및 R5은 각각 (i) 수소, (ii) C1-4알킬, (ⅲ) C1-4알콕시이거나 또는 R4및 R5은 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7시클로알킬을 형성함]이고; G는 (1)-(CH2)m-(이때, m은 2, 3 또는 4임), 또는(2)[이때, R6및 R7은 각각 (i) 수소, (ii) C1-8알킬, (ⅲ) -COOR8(이때, R8은 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4알킬임), (iv) Ar (이때, Ar은 전술한 바와 같음), (v) 복소환식 고리, (vi) -COOR8(이때, R8은 전술한 바와 같음), C1-4알콕시, 히드록시, 벤질옥시, -NR12R13(이때, R12및 R13은 각각 수소, 또는 C1-4알킬임), -NR14COOR15(이때, R14은 수소, 또는 C1-4알킬이고, R15는 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4알킬임), Ar 또는 복소환식 고리로 치환된 C1-8알킬(단, C1-8알킬중 하나의 탄소는 1개의 황으로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R6및 R7은 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7시클로알킬을 형성함]이며; 단, E가 -O-CO-NR3-, -O-CO-O-, -C-CS-NR3- 또는 -O-CS-O-이고, J가 결합이며, A가 수소인 화합물은 제외된다.
특별한 언급이 없는 한, 모든 이성체들은 본 발명에 속한다. 예를 들면, 알킬, 알콕시 및 알킬렌에는 직쇄 및 이의 분지쇄도 포함된다. 비대칭 탄소(들)의 존재에 의해 발생하는 이성체, 예컨대 분지된 알킬, 분지된 알콕시 및 분지된 알킬렌 또한 본 발명에 속한다.
상기 화학식 1에서, R1, R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13, R14로 표시되는 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성체 기를 의미한다.
상기 화학식 1에서 ,R2, R6, R7, R8, R15, A로 표시되는 C1-8알킬은 메틸, 에틸 , 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이의 이성체 기를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R2, R3, R8, R15로 표시되는 페닐로 치환된 C1-4알킬은 1개의 페닐로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성체 기를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R4, R5, R6, R7로 표시되는 C1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이의 이성체 기를 의미한다.
상기 화학식 1에서 Ar의 치환체로서의 C1-15알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 및 이의 이성체 기를 의미한다.
상기 화학식 1에서 Ar의 치환체로서의 C1-15알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시 및 이의 이성체 기를 의미한다.
상기 화학식 1에서 Ar의 치환체로서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
상기 화학식 1에서, J로서 나타낸 C2-4알킬렌은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이의 이성체 기를 의미한다.
상기 화학식 1에서, J로서 나타낸 C2-4알케닐렌은 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디닐렌 및 이의 이성체 기를 의미한다.
상기 화학식 1에서, R4및 R5가 결합된 탄소와 함께 형성되는 C3-7시클로 알킬, R6및 R7이 결합된 탄소와 함께 형성되는 C3-7시클로알킬, 또는 A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을의미한다.
상기 화학식 1에서, R6및 R7에서 A, Ar로 표시되는 탄소환식 아릴은 C5-10탄소환식 아릴, 예컨대 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌을 의미한다.
상기 화학식 1에서, R6및 R7에서 A, e로 표시되는 복소환식 아릴은 1∼2개의 질소, 1개의 산소 및/또는 1개의 황을 포함하는 C5-15원의 단일 복소환식 아릴 또는 이중 복소환식 아릴, 예컨대 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 옥사제핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀸옥살린, 퀸아졸린, 신놀린, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸을 의미한다.
상기 화학식 1에서, R6및 R7및 Ar의 치환체로 표시되는 복소환식 고리는 1∼2개의 질소, 1개의 산소 및/또는 1개의 황을 포함하는 C5-15원 단일 복소환식 고리 또는 이중 복소환식 고리를 의미한다. 복소환식 고리는 부분적으로 포화된 고리 및 완전 포화된 고리를 포함하는 바, 상기 고리는 1∼2개의 질소, 1개의 산소 및/또는 1개의 황을 포함하는 C5-15원 단일 복소환식 아릴 또는 이중 복소환식 아릴, 예컨대 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란. 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인 (디히드로티오피란), 테트라히드로티아인 (테트라히드로티오피란), 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린. 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀸옥살린, 테트라히드로퀸옥살린, 퍼히드로퀸옥살린, 디히드로퀸아졸린, 테트라히드로퀸아졸린, 퍼히드로퀸아졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이미다졸, 퍼히드로벤즈이미다졸을 의미한다.
특허청구의 범위를 포함한 본 명세서에 있어서, E의 오른쪽에는 벤젠 고리가 결합되고, 왼쪽에는 J가 결합되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, E가 -CO-NR3-인 경우, 벤젠 고리에 결합된 A-J-E-는 A-J-CO-NR3-가 된다.
[염류]
본 발명의 비독성 염에는 모든 약학적 허용염, 예컨대, 통상의 염, 산 부가염, 수화물 염이 포함된다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 비독성염 및 수용성 염이 바람직하다. 적당한 염의 예로 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적 허용 유기 아민(테트리메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염등이 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 비독성 염 및 수용성 염이 바람직하다. 적당한 염의 예로는 무기산의 염(예, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염); 유기산의 염(예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 이세드티오에이트, 글루쿠로네이트, 글루코네이트)등이 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은 통상의 방법에 의해 상응하는 수화물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 중에서, 하기 화학식들의 히드록삼산 유도체 및 이이 비독성 염이 바람직하다.
[화학식 1a]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1b]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1c]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1d]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1e]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1f]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1g]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1h]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1j]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1k]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1l]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1m]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1n]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1p]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1q]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1r]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1s]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1t]
상기 식에서, A 및 G는 전술한 바와 같다.
[화학식 1u]
상기 식에서, R1및 E는 전술한 바와 같다.
[화학식 1w]
상기 식에서, R1및 E는 전술한 바와 같다.
[화학식 1y]
상기 식에서, R1및 E는 전술한 바와 같다.
[화학식 1z]
상기 식에서, R1및 E는 전술한 바와 같다.
[화학식 1aa]
상기 식에서, R1및 E는 전술한 바와 같다.
실시예에 기재된 화학식 1의 구체적인 바람직한 화합물 및 이의 비독성 염을 표 1 내지 23에 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[제법]
(A) 본 발명의 화학식 1의 화합물에 있어서, R2는 수소가 아니며, A-J-E-A에서 Ar 의 치환체, G에서 R6및 R7는 -COOH, 아미노, 히드록시 또는 이들을 함유한 기가 아니며, A-J-E-는 -CSOH 가 아닌 화합물은 하기 화학식 2의 화합물이며, 이는 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물로 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 식에서, G1, E1, J1및 A1은 G, E, J 및 A와 동일한 의미를 가지며, 단, A1-J1-E1-, A1에서 Ar의 치환체, G1에서 R6및 R7는 -COOH, 아미노, 히드록시 또는 이들을 함유한 기가 아니며, A1-J1-E1-는 -CSOH가 아니며, R2-A는 C1-8알킬, 페닐 또는 페닐로 치환된 C1-4 알킬이며, 기타 다른 부호들은 상기 정의 된 바와 같다.
아미드화 방법은 공지되어 있다. 이는 (1) 아실 할로겐화물에 의한 방법, (2) 혼합 산 무수물에 의한 방법, (3) 축합제사용에 의한 방법 등이 있다.
이들 방법을 하기에 상세히 설명하였다.
(1) 아실 할로겐화물에 의한 방법은 -20℃ 내지 환류 온도에서 산 할로겐화물(옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)을 사용하여 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에서 수행하거나, 또는 용매를 사용하지 않고 수행하고, 얻은 아실 할로겐화물 유도체는 0 내지 40℃에서 삼차 아민(피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸 아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 아민과 반응시킬 수 있다.
(2) 혼합 산 무수물에 의한 방법은 예컨대, 카르복실산을 -20 내지 40℃에서 삼차 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메탈아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서, 또는 용매를 사용하지 않고 산 할로겐 화물(피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)과 반응시킬 수 있고, 얻은 혼합 산 무수물 유도체는 0 내지 40℃에서 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 상응하는 아민과 반응시킬 수 있다.
(3) 축합제[1,3- 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 등]를 사용하는 방법에서, 예컨대, 카르복실산을 0 내지 40℃에서 축합제를 사용하여 삼차 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메탈아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 부재하에서, 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르 등)중에서, 또는 용매를 사용하지 않고 아민과 반응 시킬 수 있다.
상술한 (1), (2) 및 (3)에 제시한 반응들은 물을 사용하지 않고, 불활성 기체(아르곤, 질소 등)하에서 수행하여 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
(B) 본 발명의 화학식 1의 화합물에 있어서, R2는 수소이며, A-J-E-, A에서 Ar의 치환체, G에서 R6및 R7중 하나이상은 -COOH, 아미노, 히드록시 또는 이들을 함유한 기이거나, 또는 A-J-E-는 -CSOH 인 화합물은 하기 화학식 5의 화합물이며, 이는 알칼리 조건하에서 또는 산성 조건하에서의 탈보호 반응에 의해 또는 상기 방법에 의해 제조된 화학식 2의 화합물의 수소 첨가 분해 반응에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 5]
상기 식에서, G2, E2, J2및 A2은 G, E, J 및 A와 동일한 의미를 가지며 단, A2-J2-E2-, A에서 Ar의 치환체, G2에서 R6및 R7중 1종 이상은 -COOH, 아미노, 히드록시 또는 이들을 함유한 기이거나 또는 A2-J2-E2는 -CSOH 이며, R2는 수소이고, 기타 다른 부호들은 전술한 바와 같다.
알칼리 조건하에서의 탈보호법은 0 내지 40℃에서 알칼리 금속 수산화물(수산화칼륨, 수산화나트륨 등), 알칼리 토금속 수산화물(수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 이의 수용액 또는 이의 혼합물을 사용하여 유기 용매(메탄올, 테트라히드록푸란, 디옥산 등)중에서 수행할 수 있다.
산성 조건하에서의 탈보호법은 0 내지 120℃에서 유기 산(트리플루오로아세트산 등), 또는 무기산(염화수소, 브롬화수소 등) 또는 이의 혼합물을 사용하여 용매(염화메틸렌, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아세트산, 물 또는 이의 2 이상의 혼합물)중에서 수행할 수 있다.
수소 첨가 분해법은 0∼200℃에서, 수소 기체 또는 포름산 암모늄의 상압 또는 승압에서, 무기 산(염산, 황산, 하이포아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기 산(아세트산, p-톨루엔설폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 혹은 부재하, 촉매(탄소상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 이산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하에서 용매[에테르(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등), 알콜(메탄올, 에탄올 등), 벤젠(벤젠, 톨루엔 등), 아미드(디메틸포름아미드 등), 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이의 2이상의 혼합물 등] 중에서 수행할 수 있다.
당 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 바와 같이, t-부틸 또는 벤질은 카르복실 또는 히드록시에 대한 보호기로서 사용될 수 있으나, 용이하게 선택적으로 제거될 수 있는 기타 기들이 바람직하다. 예를 들면, 참고 문헌[티. 더블유. 그린, Protective Groups in Organic Synthesis, 윌리, 뉴욕, 1991]에 기재된 기를 사용할 수 있다.
아미노에 대한 보호기로서 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐을 사용할 수 있으나, 용이하게 선택적으로 제거할 수 있는 기타 기들이 바람직하다.
t-부틸 또는 벤질을 히드록삼산에 대한 보호기로서 사용할 수 있으나. 용이하게 선택적으로 제거할 수 있는 기타 기들이 바람직하다. 예를 들면 -C(CH3)2-OCH3를 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 이들 보호기를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.
그 밖에도, 상기 화학식 3의 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 히드록실아민과 반응시킨 후, 필요에 따라서는, 알칼리 조건 또는 산성 조건하에서 또는 수소 첨가 분해 반응에 의해 탈보호 시킴으로써 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 유형의 반응은 공지되어 있으며, 예를 들면, 유기 용매(디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등) 내에서 0 내지 40℃에서 아민(트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 또는 부재하에 실시할 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 공지된 방법, 하기 반응 도식 1 내지 7에 의한 방법 또는 실시예의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
[반응식 4]
[반응식 5]
[반응식 6]
[반응식 7]
상기 반응식에서, RP는 카르복시의 보호기(예, 벤질, t-부틸)이고, n은 0또는 1이며, 기타 다른 부호들은 상기에서 전술한 바와 같다.
상기 반응식에서의 각각의 반응은 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다. 상기 반응식에 있어서, 화학식(IV), (V), (VI), (VII) 및 (Vⅲ)의 화합물은 그 자체로서 공지되어 있으며, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서의 각각의 반응에 있어서, 생성물은 통상의 기술로 정제될 수 있다. 예를 들면, 대기압 또는 감압하의 증류, 고 성능 액체크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 실리카 겔 또는 규산 마그네슘을 사용한 컬럼 크로마토그래피. 또는 세척 또는 재결정화에 의해 정제시킬 수 있다. 각각의 반응 후에 또는 일련의 반응 후에 정제를 실시할 수 있다.
본 발명의 기타 출발 물질 및 제제는 그 자체로서 공지되거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
약물학적 활성
각 기질 금속 단백질 분해효소에 대한 잠재적 억제활성을 하기에 제시한 바와 같이 입증하였다. 젤라티나제 A 활성의 억제성에 대한 IC50값은 다음과 같이 측정하였다.
(1) 젤라티나제 A에 대한 억제활성
[방법]
젤라티나제A[7㎕; 분석용 완충액(90㎕)]는 인체의 정상 스킨 피부 섬유 아세포(human normal skin dermal fibroblasts; HNDF)로부터 정제시킨다.
여기에 37℃에서 1시간 동안 10mM의 p-아미노페닐 수은 아세테이트(APMA)(10㎕)를 첨가함으로써 활성화시킨다.
활성화된 젤라티나제 A용액(7㎕/튜브, 98㎕)은 각종 농도의 테스트 화합물 또는 디메틸설폭사이드(2㎕) 및, 0.05%의 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)로 표지화된 젤라틴(100㎕)과 혼합시키고, 37℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 94.7%의 에탄올(750㎕)을 함유하는 0.1M의 트리스-HCI(pH 9.5)을 첨가함으로써 상기 반응을 종결시켰다. 이 혼합물을 교반시킨 다음, 0℃에서 30분간 방치하였다. 이 혼합물을 900×g로 30분 동안 원심분리시켰다. IC50은 상청액에서 형광 강도를 측정하여 결정하였다(EX=495nm, 및 Em=520nm). 이 결과를 하기 표 24에 제시하였다[실시예 번호 2 및 2(3)].
또한, 테스트 화합물의 억제활성은 합성 기질(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2)을 사용하여 측정할 수 있다. 기질 용액(890㎕; 최종 농도 13.5μM)을 다양한 농도의 테스트 화합물 또는 디메틸설폭시드(10㎖)로 5분 동안 37℃에서 혼합했다. 활성화된 젤라티나제 A(7㎕/튜브, 100㎕)를 반응 혼합물에 첨가하고, 20분 동안 37℃에서 더 항온배양하였다. 0.1M 아세트산나트륨 완충액(2㎖, pH 4.0)을 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액내에서의 형광강도(EX=328nm, 및 Em=393nm)를 측정하여 IC50을 결정한다. 상기 결과를 하기 표 24에 제시하였다[실시예 번호 2(4) 및 3(2)].
[표 24]
독성
본 발명 화합물의 독성을 매우 낮으며, 따라서 약학적 용도로 사용시 안전하다고 볼 수 있다.
약학적 용도
젤라티나제를 억제하는 것은 젤라타나제의 과잉발현 및 과도한 활성에 의해 유발되는 각종 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 상기 질병의 예로는 사람을 비롯한 동물, 특히 사람의 류마토이드, 관절골염, 비정상 골흡수증, 골다공증, 치주염, 간질성 신염, 동맥경화증, 폐기종, 경변증, 각막 손상, 종양 세포의 전이, 침범 또는 성장, 자가 면역 질병(크론병, 쇼그렌 증후군 등), 혈관 유주 또는 백혈구의 침범에 의해 유발되는 질병, 동맥혈화등을 들 수 있다.
상술한 바와 같은 목적에 있어서, 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 비-독성 산 부가염 또는 이의 수화물은 경구 또는 비경구로 전신에 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
투여하고자 하는 용량은 연령, 체중, 증상, 희망하는 치료적 효과, 투여 경로, 및 치료 기간 등에 의해 달라진다. 성인의 경우에, 1인당 투여량은 일반적으로 1mg∼1000mg을 1일 수회 경구 투여할 수 있고, 1mg∼100mg을 1일 수회 경구(바람직하게는 정맥내 투여)투여하거나, 또는 정맥으로 1일 1∼24시간 동안 연속 투여할 수 있다.
전술한 바와 같이, 사용하고자 하는 투여량은 각종 조건에 따라 좌우된다. 따라서, 투여량은 상기 범위보다 다소 적거나 많을 수 있다.
본 발명의 화합물 투여시, 경구용으로 고형제, 액상제 또는 기타 조제로 사용될 수 있으며, 비경구 투여용으로 주사액, 찰제 또는 좌약 등으로써 사용된다.
경구 투여용 고형 조성물에는 압착 정제, 환제, 캡슐, 분산성 산제 및 과립제등이 있다.
캡슐에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐 등이 있다.
상기 조성물에서, 1종 이상의 활성 화합물(들)은 1종 이상의 불활성 희석제(예, 락토오스 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세 결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)와 혼합된다. 이 조성물은 또한, 일반적으로 상기 불활성 희석제를 제외한 부가의 물질, 예컨대, 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘 등), 붕해제(예, 셀룰로오스 칼슘 글리콜레이트 등), 안정화제, 및 용해 보조제(예, 글루탐산, 아스파르트산 등)를 포함할 수 있다.
필요에 따라, 정제 또는 환제는 위 또는 장용 물질(예, 슈가, 젤라틴, 히드록시프로필, 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등)의 막으로 코팅하거나, 또는 2종 이상의 막으로 코팅할 수 있다. 또한, 상기 코팅은 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐내에 봉쇄제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액상 조성물에는 약학적 허용 유탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 상기 제제에서, 1종 이상의 활성 화합물(들)은 당 분야에서 널리 사용되는 불활성 희석제(들)(정제수, 에탄올 등)를 포함한다. 불활성 희석제 외에도, 상기 조성물은 보조제(예, 수화제, 현수제등), 감미제, 향미제, 향료 및 방부제를 포함할 수 있다.
기타 경구 투여용 조성물에는 분무용 조성물이 있으며, 이 조성물은 공지의 방법으로 제조할 수 있으며, 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함한다. 분무 조성물은 불활성 희석제 이외에도 예를 들면, 안정화제(황산나트륨 등), 등장성 완충액(염화나트륨, 구연산나트륨,시트르산 등)의 추가의 물질을 포함할 수 있다. 상기 분무용 조성물의 제법은 미국 특허 제2,868,691호 또는 제3,095,355호에 기술된 방법을 사용할 수 있다.
비경구 투여용 주사액제에는 멸균 수용액 또는 멸균 비-수용액, 현탁액 및 유탁액이 포함된다. 수용액, 현탁액에는 주사용 멸균수 및 생리학적 염 용액이 포함된다. 비-수용액, 현탁액으로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 같은 식물성유, 에탄올 등의 알콜, 폴리소르베이트80(등록상표) 등을 들 수 있다.
주사액제는 불활성 희석제 이외에도 추가 물질, 예컨대 방부제, 수화제, 유화제, 현탁제, 안정화제, 용해 보조제(예, 글루탐산, 아스파르트산 등)를 포함한다.
이들은 예컨대 박테리아 보유 필터를 통해 여과시키거나, 상기 조성물내에 안정화제를 혼입시키거나, 또는 조사시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 이들은 멸균 고형 제제의 형태로 제조될 수도 있으며, 이들은 멸균수에 용해시킬 수 있거나, 또는 사용 직전에 주입하기 위한 기타 멸균 희석제(들)에 용해시킬 수 있다.
기타 비경구 투여용 조성물로는 외용 액체, 및 직장 투여용의 피부용 찰제, 연고, 좌약 및 질용 페사리를 들 수 있고, 이들은 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함할 수 있으며, 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[실시예]
[참고예 및 실시예]
하기 참고예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것이나, 이들에 의해 본 발명이 제한되어서는 안된다.
괄호안에 기재한 용매는 전개용 용매 또는 용출용 용매이고, 사용된 용매들의 비율은 크로마토그래피 분리 또는 TLC에서 부피 단위로 나타낸다.
NMR에서 괄호안의 용매는 측정용으로 사용된 용매이다.
[참고예 1]
N-[(4-니트로페닐)설포닐]글리신 t-부틸 에테르
4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(46.3g)를 피리딘(200㎖)에 용해된 글리신 t-부틸 에스테르 염산염(35g) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척한 후, 헥산과 에틸아세테이트(9:1)의 혼합물로 세척, 건조시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제화합물(61.4g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.18 (헥산:에틸 아세테이트=4:1).
[참고예 2]
N-[(4-아미노페닐)설포닐]글리신 t-부틸 에스테르
에탄올(200㎖)과 테트라히드로푸란(200㎖)에 용해된 참고예 1에서 제조한 화합물(57.1g)의 용액에, 10% 탄소상 팔라듐(2.2g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)에 여과시켰다. 이 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트(4:1)의 혼합물로 세척, 건조시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제화합물(50g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.36 (헥산:에틸 아세테이트=1:1).
[참고예 3]
N-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]글리신 t-부틸 에스테르
피리딘(10㎖)내의 참고예 2에서 제조된 화합물(1.2g)의 용액에 p-톨루오일 클로라이드(0.5㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 1 N 염산(100㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 건조시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제화합물(1.52g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.56 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)
NMR (CDCl3): δ 8.08-8.00(1H,brs), 7.86(2H,d,J=9.2Hz), 7.82(2H,d,J=9.2Hz), 7.78(2H,d,J=8.2Hz), 7.31(2H,d,J=8.2Hz), 5.04(1H,t,J=5.4Hz), 3.67(2H,d,J=5.4Hz), 2.44(3H,s), 1.37(9H,s).
[참고예 3(1) 내지 3(7)]
상응하는 화합물을 사용하여 참고예 3의 일련의 반응과 동일한 방법으로 하기 물리적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
[참고예 3(1)]
N-[[4-(p-벤조일아미노)페닐]설포닐]글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.70(에틸 아세테이트)
NMR (CDCl3) : δ 8.02(1H,s), 7.9-7.8(6H,m), 7.6-7.3(3H,m), 5.02(1H,t,J=5.4Hz), 3.68(2H,d,J=5.4Hz), 1.37(9H,s).
[참고예 3(2)]
N-[[4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐]설포닐]글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.40 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)
NMR (CDCl3) : δ 7.94-7.90(1H,brs), 7.86(2H,d,J=9.24Hz), 7.85(2H,d,J=8.8Hz), 7.79(2H,d,J=9.2Hz), 6.99(2H,d,J=8.8Hz), 5.00(1H,t,J=5.4Hz), 3.89(3H,s), 3.67(2H,d,J=5.4Hz), 1.37(9H, s).
[참고예 3(3)]
N-[[4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐]설포닐]-D-페닐알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.66(헥산:에틸 아세테이트= 3:2)
NMR (CDCl3) : δ 7.95(1H, s), 7.84-7.68(6H, m), 7.35-7.08(7H, m), 5.10(1H,d,J=10.0Hz), 4.14-4.00(1H, m), 3.02(2H,d,J=6.0Hz), 2.67(2H,t,J=7.8Hz), 1.72-1.56(2H, m), 1.48-1.25(4H, m), 1.21(9H, s), 0.89(3H,t,J=5.0Hz).
[참고예 3(4)]
N-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]-D-트립토판 벤질 에스테르
TLC : Rf 0.32(헥산:에틸 아세테이트= 1:1)
NMR (CDCl3+CD3OD) : δ 7.81(2H,d,J=8.0Hz), 7.56(4H, s), 7.43(1H,d,J=7.0Hz), 7.35-7.25(6H, m), 7.15-7.00(4H, m), 6.81(1H, s), 4.92(2H, s), 4.25(1H, m), 3.18(2H, m), 2.45(3H, s).
[참고예 3(5)]
N-[[3-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.65(헥산:에틸 아세테이트=1:1)
NMR (CDCl3) : δ 8.26-8.16(2H, m), 8.00(1H,t,J=1.8Hz), 7.94-7.87(2H, m), 7.66-7.46(5H, m), 5.24(1H,t,J=5.4Hz), 3.70(2H,d,J=5.4Hz), 1.35(9H, s).
[참고예 3(6)]
N-[[2-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리신 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.51(헥산:에틸 아세테이트=3:2)
NMR (CDCl3) : δ 10.27(1H, s), 8.73(1H,d,J=8.4Hz), 8.05-7.94(2H,m), 7.90(1H,dd,J=1.8Hz,8.0Hz), 7.70-7.45(4H,m), 7.30-7.18(1H,m), 5.20(1H,t,J=5.2Hz), 3.61(2H,d,J=5.2Hz), 1.33(9H, s).
[참고예 3(7)]
N-[[4-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐]설포닐]-D-알라닌 t-부틸 에스테르
TLC : Rf 0.25(헥산:에틸 아세테이트=2:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.51(1H,s), 8.12-8.05(2H,m), 7.94-7.88(3H,m), 7.74(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(1H,t,J=3.8Hz), 3.72(1H,quint,J=7.4Hz), 1.27(9H,s), 1.14(3H,d,J=7.4Hz).
[참고예 4]
N-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]글리신
트리플루오로아세트산(10 ㎖)내의 참고예 3에서 제조된 화합물(1.45g)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 세척, 건조시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제화합물(1.16g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.48(클로로포름:메탄올: 아세트산=16:3:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.46(1H,s), 8.02-7.84(1H), 7.97(2H,d,J=9.0Hz), 7.88(2H,d,J=8.0Hz), 7.75(2H,d,J=9.0Hz), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 3.55(2H,d,J=6.2Hz), 2.40(3H,s).
[참고예 4(1) 내지 4(7)]
참고예 3에서 제조한 화합물 대신에 참고예 3(1) 내지 3(7)에서 제조한 화합물을 사용하여 참고예 4의 일련의 반응과 동일한 방법으로 또는 여러 가지 탈보호 방법(예, 수소 첨가 분해 반응)으로 하기 물리적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
[참고예 4(1)]
N-[[4-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리신
TLC : Rf 0.19(클로로포름:메탄올:아세트산:물=50:10:1:1)
NMR (CD3OD) : δ 8.0-7.8(6H, m), 7.6-7.5(3H, m), 3.70(2H, s).
[참고예 4(2)]
N-[[4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐]설포닐]글리신
TLC : Rf 0.43(클로로포름:메탄올:아세트산=16:3:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.39(1H,s), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=9.0Hz), 7.89(1H,t,J=6.2Hz), 7.75(2H,d,J=9.0Hz), 7.70(2H,d,J=8.8Hz), 3.84(3H,s), 3.55(2H,d,J=6.2Hz).
[참고예 4(3)]
N-[[4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐]설포닐]-D-페닐알라닌
TLC : Rf 0.21(클로로포름:메탄올:아세트산=95:4:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 12.00-12.20(1H,brs), 10.40(1H,s), 8.11(1H,d,J=9.0Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.4Hz), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.35(2H,d,J=8.4Hz), 7.28-7.08(5H,m), 3.92-3.78(1H,m), 2.93(1H,dd,J=5.8,13.4Hz), 2.71(1H,dd,J=8.8,13.4Hz), 2.66(2H,t,J=8.2Hz), 1.70-1.50(2H,m), 1.44-1.18(4H,m), 0.87(3H,t,J=6.8Hz).
[참고예 4(4)]
N-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]-D-트립토판
TLC : Rf 0.13(클로로포름:메탄올:아세트산:물=100:10:1:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 12.57(1H,brs), 10.8(1H,s), 10.42(1H,s), 8.13(1H,d,J=8.8Hz), 7.9-7.8(4H,m), 7.59(2H,d,J=8.8Hz), 7.4-7.25(4H,m), 7.1-6.9(3H,m), 3.95-3.85(1H,m), 3.04(1H,dd,J=6.0,18.0Hz), 2.84(1H,dd,J=7.4,18.0Hz), 2.39(3H,s)
[참고예 4(5)]
N-[[3-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리신
TLC : Rf 0.36(클로로포름:메탄올:아세트산=16:3:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.54(1H,s), 8.33(1H,s), 8.14-7.90(4H,m), 7.68-7.44(5H,m), 3.60(2H,d,J=6.0Hz).
[참고예 4(6)]
N-[[2-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리신
TLC : Rf 0.34(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 13.00-12.60(1H,brs), 10.26(1H,s), 8.67-8.56(1H), 8.52-8.44(1H,m), 8.02-7.92(2H,m), 7.87(1H,dd,J=1.4,7.8Hz), 7.74-7.54(4H,m), 7.38-7.27(1H,m), 3.65(2H,d,J=4.6Hz).
[참고예 4(7)]
N-[[4-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐]설포닐]-D-알라닌
TLC : Rf 0.21(클로로포름:메탄올:물=4:1:0.1)
NMR (DMSO-d6) : δ 12.60(1H,brs), 10.49(1H,s), 8.05-7.98(2H,m), 7.91-7.85(3H,m), 7.73(2H,d,J=8.8Hz), 7.21(1H,t,J=3.8Hz), 3.77-3.68(1H,m), 1.13(3H,d,J=7.2Hz).
[실시예 1]
N-벤질옥시-N-[N'-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드
N-벤질히드록시아민 염산염(192mg), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(230mg), 1-히드록시벤조트리아졸(199mg) 및 트리에틸아민(0.34㎖)을 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)내의 참고예 4에서 제조한 화합물(348mg)용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 용액을 1 N 염산, 물, 탄산나트륨 수용액 및 물로 세척, 건조, 농축시켰다. 잔류물에 에테르로 세척하고, 건조시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제화합물(417mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.52(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.5)
NMR (DMSO-d6+CCL4) : δ 11.17(1H,s), 10.48(1H,s), 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.87(2H,d,J=7.8Hz), 7.76(2H,d,J=8.8Hz), 8.1-7.7(1H,brs), 7.50-7.25(7H,m), 4.66(2H,s), 2.40(2H,s).
[참고예 1(1) 내지 1(4)]
참고예 4에서 제조한 화합물 대신에 참고예 4(1) 내지 4(4)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 1의 일련의 반응과 동일한 방법으로 하기 물리적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
[실시예 1(1)]
N-벤조일옥시-N-[N'-[[4-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드
TLC : Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산:물=100:10:1:1)
NMR(CDCL3+CD3OD) : δ 7.95-7.8(6H,m), 7.6-7.45(3H,m), 7.37(5H,s), 4.79(2H,s), 3.50(2H,s).
[실시예 1(2)]
N-벤조일옥시-N-[N'-[[4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드
TLC : Rf 0.52(클로로포름:메탄올=9:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 11.17(1H,s), 10.41(1H,s), 8.04-7.84(1H), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.75(2H,d,J=8.8Hz), 7.42-7.28(5H,m), 7.07(2H,d,J=8.8Hz), 4.66(2H,s), 3.84(3H,s), 3.40-3.30(2H).
[실시예 1(3)]
N-벤조일옥시-N-[N'-[[4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐]설포닐]-D-페닐]알라닐]아미드
TLC : Rf 0.54(클로로포름:메탄올=19:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 11.21(1H,s), 10.43(1H,s), 8.23(1H,d,J=9.0Hz), 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.83(2H,d,J=8.4Hz), 7.62(2H,d,J=8.8Hz), 7.40-7.08(12H,m), 4.41(1H,d,J=11.0Hz), 4.34(1H,d,J=11.0Hz), 3.85-3.68(1H,m), 2.79(1H,dd,J=6.8,13.6Hz), 2.73-2.60(1H), 2.65(2H,t,J=8.2Hz), 1.70-1.50(2H,m), 1.45-1.20(4H,m), 0.86(3H,t,J=6.6Hz).
[실시예 1(4)]
N-벤질옥시-N-[N'-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]-D-트립토필]아미드
TLC : Rf 0.36(클로로포름:메탄올=9:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 11.19(1H,s), 10.80(1H,s), 10.41(1H,s), 8.16(1H,d,J=8.2Hz), 7.84(4H,m), 7.65(2H,d,J=8.8Hz), 7.36-6.92(12H,m), 4.39(1H,d,J=13.9Hz), 4.30(1H,d,J=13.9Hz), 3.78(1H,q,J=8.2Hz), 3.05-2.70(2H,m), 2.40(3H,s).
[실시예 2]
N-히드록시-N-[N'-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드
10% 탄소상 팔라듐(30mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)내의 실시예 1에서 제조한 화합물(150mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물에 에테르를 첨가하고, 생성된 결정을 여과로 수집, 건조시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제화합물(80mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.21(클로로포름:메탄올:아세트산=9:1:0.5)
NMR (CD3OD+DMSO-d6) : δ 8.10-7.70(6H,m), 7.34(2H,d,J=7.81Hz), 3.48(2H,s), 2.43(3H,s).
[실시예 2(1) 내지 2(4)]
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 1(1) 내지 1(4)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2의 일련의 반응과 동일한 방법으로 하기 물리적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
[실시예 2(1)]
N-히드록시-N-[N'-[[4-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드
TLC : Rf 0.04(클로로포름:메탄올:아세트산:물=100:10:1:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.58(1H,s), 10.53(0.5H,s), 8.86(0.5H,s), 8.0-7.95(4H,m), 7.9-7.75(2H,m), 7.6-7.5(3H,m), 3.33(2H,s).
[실시예 2(2)]
N-히드록시-N-[N'-[[4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드
TLC : Rf 0.38(클로로포름:메탄올:아세트산=16:3:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.52(1H,s), 10.40(1H,s), 8.86(1H,s), 7.97(4H,d,J=8.8Hz), 7.90-7.70(1H), 7.76(2H,d,J=8.8Hz), 7.07(2H,d,J=8.8Hz), 3.85(3H,s), 3.40-3.10(2H).
[실시예 2(3)]
N-히드록시-N-[N'-[[4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐]설포닐]-D-페닐알라닐]아미드
TLC : Rf 0.42(클로로포름:메탄올=9:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.41(1H,s), 7.88(2H,d,J=8.4Hz), 7.84(2H,d,J=8.4Hz), 7.54(2H,d,J=8.4Hz), 7.35(2H,d,J=8.4Hz), 7.26-7.00(5H,m), 3.77(1H,t,J=6.6Hz), 2.90-2.72(1H,m), 2.72-2.56(3H,m), 1.70-1.50(2H,m), 1.50-1.10(4H,m), 0.87(3H,t,J=6.8Hz).
[실시예 2(4)]
N-히드록시-N-[N'-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]-D-트립토필]아미드
TLC : Rf 0.59(클로로포름:메탄올=4:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.74(1H,s), 10.59(1H,s), 10.38(1H,s), 8.80(1H,s), 8.02-7.80(5H,m), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 7.38-7.23(4H,m), 7.00-6.85(1H,m), 3.90-3.74(1H,m), 3.04-2.90(1H,m), 2.75-2.61(1H,m), 2.40(3H,s).
[실시예 3]
N-히드록시-N-[N'-[[3-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드
1,1'-카르보닐디이미다졸(265mg)을 테트라히드로푸란(15㎖)내의 실시예4(5)에서 제조한 화합물(500mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 히드록실아민 염산염(213mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척, 건조, 농축 시켰다. 잔류물을 에테르로 세척, 건조시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제화합물(391mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.46(클로로포름:메탄올:아세트산=16:3:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.55(2H,s), 8.88(1H,s), 8.33(1H,s), 8.09-7.90(4H,m), 7.64-7.48(5H,m), 3.40-3.30(2H).
[실시예 3(1) 및 3(2)]
실시예 4(5)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 4(6) 및 4(7)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 3의 일련의 반응과 동일한 방법으로 하기 물리적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
[실시예 3(1)]
N-히드록시-N-[N'-[[2-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드
TLC : Rf 0.40(에틸 아세테이트)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.60(1H,s), 10.32(1H,s), 9.05-8.80(1H,brs), 8.57(1H,t,J=6.0Hz), 8.50-8.41(1H,m), 8.03-7.93(2H,m), 7.90-7.82(1H,m), 7.74-7.52(4H,m), 7.40-7.28(1H,m), 3.41(2H,d,J=6.0Hz).
[실시예 3(2)]
N-히드록시-N-[N'-[[2-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐]설포닐]-D,L-알라닐]아미드
TLC : Rf 0.48(클로로포름:메탄올=4:1)
NMR (DMSO-d6) : δ 10.57(1H,brs), 8.84(1H,d,J=2.2Hz), 8.11(1H,d,J=3.6Hz), 7.97-7.88(5H,m), 7.76(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(1H,t,J=3.6Hz), 3.68-3.61(1H,m), 1.02(3H,d,J=7.2Hz).
[제제 실시예 1]
통상의 방법으로 하기 성분들을 혼합하고, 이를 압착시켜 각각 50mg의 활성 성분을 포함하는 100개의 정제를 만들었다.
[제제 실시예 2]
통상의 방법으로 하기 성분들을 혼합하였다. 통상의 방법으로 용액을 멸균시키고, 2㎖ 분량을 5㎖ 앰플에 담고, 동결 건조시켜 각각 20mg의 활성 성분을 포함하는 100개의 앰플을 만들었다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 히드록삼산 유도체 및 이의 비독성 염.
    [화학식1]
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고; R2는 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) 페닐, 또는 (4) 페닐로 치환된 C1-4알킬이고; E 는 (1) -CONR3- (이때, R3은 수소, C1-4알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4알킬임), (2) -NR3CO-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (3) -CO-O-, (4) -O-CO-, (5) -NR3-CO-NR3(이때, R3은 전술한 바와 같음), (6) -CO-CH2-. (7) -CO-, (8) -O-CO-NR3-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (9) -NR3-CO-O-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (10) -O-CO-O-, (11) -CS-NR3(이때, R3은 전술한 바와 같음), (12) NR3-CS-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (13) -NR3-CS-NR3-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (14) -O-CS-NR3-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (15) NR3-CS-O-(이때, R3은 전술한 바와 같음), (16) -CS-O-, (17) -O-CS-, (18) -O-CS-O-이고; A는 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) C3-7시클로알킬, 또는 (4) Ar이며 [이때, Ar은 탄소환식 아릴 또는 복소환식 아릴이고, 이들 고리는 1-3개의 C1-15알킬, C1-15알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 구아니디노, 아미디노, 히드록시, 벤질옥시, -NR9R10(이때, R9및 R10은 각각 수소 또는 C1-4알킬임), -COOR11(이때, R11은 수소 또는 C1-4알킬임), 트리플루오로메틸, 페닐 또는 복소환식 고리로 치환될 수 있음]; J는 (1) 결합, (2) C2-4알킬렌, (3)C2-4알케닐렌, 또는 (4)이며[이때, R4및 R5은 각각 (i) 수소, (ii) C1-4알킬, (ⅲ) C1-4알콕시이거나, 또는 R4및 R5은 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7시클로알킬이 됨]; G는 (1) -(CH2)m-(이때, m은 2, 3 또는 4임), 또는 (2)이며[이때, R6및 R7은 각각 (i) 수소, (ii) C1-8알킬, (ⅲ) -COOR8(이때, R8은 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4알킬임), (iv) Ar (이때, Ar은 전술한 바와 같음), (v) 복소환식 고리, (vi) -COOR8(이때, R8은 전술한 바와 같음), C1-4알콕시, 히드록시, 벤질옥시, -NR12R13(이때, R12및 R13은 각각 수소, 또는 C1-4알킬임), -NR14COOR15(이때, R14은 수소, 또는 C1-4알킬이고, R15는 수소, C1-8알킬, 페닐, 페닐로 치환된 C1-4알킬임), Ar 또는 복소환식 고리며 치환된 C1-8알킬이며 단, C1-8알킬중 하나의 탄소는 1개의 황으로 치환될 수 있거나; 또는 R6및 R7은 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-7시클로알킬이 됨]; 단, E가 -O-CO-NR3-, -O-CO-O-, -C-CS-NR3- 또는 -O-CS-O-이며, J가 결합이며, A가 수소인 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, E는 -CO-NR3-, NR3CO-, NR3-CO-NR3-, -O-CO-NR3-, -NR3-CO-O-, -CS-NR3-, NR3-CS-, NR3-CS-NR3-, -O-CS-NR3또는 -NR3-CS-O-이며, R3는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 히드록삼산 유도체 및 이의 비독성 염.
  3. 제1항에 있어서, E는 -CO-O-, -O-CO-CH2-, -CO-, -O-CO-O-, -CS-O-, -O-CS- 또는 -O-CS-O-인 것인 히드록삼산 유도체 및 이의 비독성 염.
  4. 제1항에 있어서, N-벤질옥시-N-[N'-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드, N-벤질옥시-N-[N'-[[4-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드, N-벤질옥시-N-[N'-[[4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드, N-벤질옥시-N-[N'-[[4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐]설포닐]-D-페닐알라닐]아미드, N-벤질옥시-N-[N'-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]-D-트립토필]아미드, N-히드록시-N-[N'-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드, N-히드록시-N-[N'-[[4-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드, N-히드록시-N-[N'-[[4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드, N-히드록시-N-[N'-[[4-(4-펜틸벤조일아미노)페닐]설포닐]-D-페닐알라닐]아미드, N-히드록시-N-[N'-[[4-(p-톨루오일아미노)페닐]설포닐]-D-트립토필]아미드, N-히드록시-N-[N'-[[3-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드, N-히드록시-N-[N'-[[2-(벤조일아미노)페닐]설포닐]글리실]아미드, N-히드록시-N-[N'-[[2-(2-티에닐카르보닐아미노)페닐]설포닐]-D,L-알라닐]아미드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 에스테르 또는 이의 비독성 염.
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