JP2008545390A - 遺伝的多型を用いた肺癌を発達させるリスクの評価方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトマクロファージエラスターゼ(MMP12)をコードする遺伝子のプロモーターにおけるA-82G;
形質転換成長因子β(TGFβ)をコードする遺伝子のコドン10内のT→C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子のプロモーターのC+760G;
メタロプロテイナーゼ3の組織インヒビター(TIMP3)をコードする遺伝子のプロモーター内のT-1296C;及び
PCT国際出願PCT/NZ02/00106号(WO02/099134号として公開され、そしてその全てを本明細書に援用する)に開示される様に、これらの多型と連鎖不均衡にある多型
を含む1ヌクレオチド多型が挙げられる。
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G
からなる群から選ばれる1以上の多型の有無について分析することを含む、前記方法が提供される。ここで当該多型の1以上の有無が、肺癌を発達させる対象のリスクを指し示す。
チャイニーズハムスターにおけるX線修復補体欠損1(X-ray repair complementing defective in Chinese hamster 1)(XRCC1)遺伝子におけるArg399Gln G/A;
インターロイキン-8(IL-8)をコードする遺伝子における-251A/T;
サイクリンD(CCND1)をコードする遺伝子におけるA870G;
インターロイキン1B(IL-1B)をコードする遺伝子における-511A/G;
FAS(Apo-1/CD95)をコードする遺伝子における-670G;
色素性乾皮症相補群D(Xeroderma pigmentosum complementation group D)(XPD)遺伝子のプロモーターにおける-751G/T;
シトクロムP450 1A1(CYP1A1)をコードする遺伝子におけるIle462ValA/G;
8-オキソグアニンDNAグリコラーゼ(8-oxoguanine DNA glycolase)(OGG1)をコードする遺伝子におけるSer326CysG/C;
N-アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)をコードする遺伝子におけるArg197GlnA/G;
シトクロムP450 2E1(CYP2E1)をコードする遺伝子における1019G/CPstI;
シトクロムP450 2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI;
グルタチオンSトランスフェラーゼM(GSTM)をコードする遺伝子におけるGSTMヌル;
マトリクスメタロプロテイナーゼ1(MMP1)をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 1G/2G;
ニブリン(NBS1)をコードする遺伝子におけるGln185Glu G/C;
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257SerC/T;又は
アペックスヌクレア-ゼ(APE1)をコードする遺伝子におけるAsp148GluG/T
からなる群から選ばれる1以上のさらなる多型の存在について分析することを含む。
NOS3をコードする遺伝子におけるAsp298Glu TT遺伝子型;
SOD3をコードする遺伝子におけるArg312Gln CG又はGG遺伝子型;
MMP12をコードする遺伝子におけるAsn357Ser AG又はGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AC又はCC遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における-133CG又はGG遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765CC又はCG遺伝子型;
MUC5ACをコードする遺伝子における-221TT遺伝子型;
Arg1をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T TT遺伝子型;
IGF2Rをコードする遺伝子におけるLeu252Val GG遺伝子型;
IL-10をコードする遺伝子における-1082GG遺伝子型;
IL-8をコードする遺伝子における-251AA遺伝子型;
XRCC1遺伝子におけるArg399GlnAA遺伝子型;
CCND1をコードする遺伝子におけるA870G GG遺伝子型;
XPD遺伝子のプロモーターにおける-751GG遺伝子型;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462Val AG又はGG遺伝子型;
OGG1をコードする遺伝子におけるSer326Cys GG遺伝子型;又は
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257Ser CC遺伝子型
からなる群から選ばれる1以上の多型の存在が、肺癌の低いリスクを指し示しうる。
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786TT遺伝子型;
ACTをコードする遺伝子におけるAla15ThrGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AA遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133CC遺伝子型;
IFNγをコードする遺伝子における874AA遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765GG遺伝子型;
CTGFをコードする遺伝子における-447CC又はGC遺伝子型;
MBL2をコードする遺伝子における+161AA又はAG遺伝子型;
IL-1Bをコードする遺伝子における-511GG遺伝子型;
FASをコードする遺伝子におけるA-670G AA遺伝子型;
NAT2をコードする遺伝子におけるArg197GlnGG遺伝子型;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462Val AA遺伝子型;
CYP2E1をコードする遺伝子における1019G/CPstI CC又はCG遺伝子型;
CYP2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI TT又はTC遺伝子型;
GSTMをコードする遺伝子におけるGSTMヌル遺伝子型;
MMP1をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 2G/2G遺伝子型;
NBS1をコードする遺伝子におけるGln185Glu CC遺伝子型;又は
APE1をコードする遺伝子におけるAsp148Glu GG遺伝子型
からなる群から選ばれる1以上の多型の存在が、肺癌を発達させる高いリスクを指し示しうる。
肺癌を発達させる低いリスクと関連する少なくとも1の保護的多型の有無を決定し;そして
少なくとも1の保護的多型の非存在下で、肺癌を発達させる高いリスクと関連する少なくとも1の罹患性多型の有無を決定する
を含む。ここで当該1以上の保護的多型が存在することが、肺癌を発達させる低いリスクを指し示し、そして少なくとも1の罹患性多型の存在と組合わせて少なくとも1の保護的多型が存在しないことが、肺癌を発達させるリスクの増加を指す。
NOS3をコードする遺伝子におけるAsp298Glu TT遺伝子型;
SOD3をコードする遺伝子におけるArg312Gln CG又はGG遺伝子型;
MMP12をコードする遺伝子におけるAsn357Ser AG又はGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AC又はCC遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における-133CG又はGG遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765CC又はCG遺伝子型;
MUC5ACをコードする遺伝子における-221TT遺伝子型;
Arg1をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T TT遺伝子型;
IGF2Rをコードする遺伝子におけるLeu252Val GG遺伝子型;
IL-10をコードする遺伝子における-1082GG遺伝子型;
IL-8をコードする遺伝子における-251AA遺伝子型;
XRCC1遺伝子におけるArg399GlnAA遺伝子型;
CCND1をコードする遺伝子におけるA870G GG遺伝子型;
XPD遺伝子のプロモーターにおける-751GG遺伝子型;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462Val AG又はGG遺伝子型;
OGG1をコードする遺伝子におけるSer326Cys GG遺伝子型;又は
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257Ser CC遺伝子型
からなる群から選ばれる。
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786TT遺伝子型;
ACTをコードする遺伝子におけるAla15Thr GG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AA遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133CC遺伝子型;
IFNγをコードする遺伝子における874AA遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765GG遺伝子型;
CTGFをコードする遺伝子における-447CC又はGC遺伝子型;
MBL2をコードする遺伝子における+161AA又はAG遺伝子型;
IL-1Bをコードする遺伝子における-511GG遺伝子型;
FASをコードする遺伝子におけるA-670G AA遺伝子型;
NAT2をコードする遺伝子におけるArg197Gln GG遺伝子型;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462Val AA遺伝子型;
CYP2E1をコードする遺伝子における1019G/C PstI CC又はCG遺伝子型;
CYP2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI TT又はTC遺伝子型;
GSTMをコードする遺伝子におけるGSTMヌル遺伝子型;
MMP1をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 2G/2G遺伝子型;
NBS1をコードする遺伝子におけるGln185Glu CC遺伝子型;又は
APE1をコードする遺伝子におけるAsp148Glu GG遺伝子型
からなる群から選ばれうる。
当該対象由来のサンプルの1以上の遺伝子検査の結果を取得し;そして
以下の:
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G;又は
これらの多型の1以上と連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる1以上の多型の有無について当該結果を分析することを含む、前記方法が提供される。
NOS3をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
SOD3をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
IL-8をコードする遺伝子における-251A/T;
ACTをコードする遺伝子におけるAla15Thr;
MMP12をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
IL-18をコードする遺伝子における105A/C;
IL-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
IFNγをコードする遺伝子における874A/T;
XRCC1遺伝子におけるArg399Gln G/A;
CCND1をコードする遺伝子におけるA870G;
IL-1Bをコードする遺伝子における-511A/G
FAS(Apo-1/CD95)をコードする遺伝子における-670G;
XPD遺伝子のプロモーターにおける-751G/T;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462 Val A/G;
OGG1をコードする遺伝子におけるSer326Cys G/C;
NAT2をコードする遺伝子におけるArg197 Gln A/G;
CYP2E1をコードする遺伝子における1019G/C PstI;
CYP2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI;
GSTMをコードする遺伝子におけるGSTMヌル;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765C/G;
MMP1をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 1G/2G;
CTGFをコードする遺伝子における-447G/C;
MUC5ACをコードする遺伝子における-221C/T;
MBL2をコードする遺伝子における+161G/A;
Arg1をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T;
IGF2Rをコードする遺伝子におけるLeu252Val C/G;
IL-10をコードする遺伝子における-1082A/G;
NBS1をコードする遺伝子におけるGln185 Glu CC;
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257SerC/T;
APE1をコードする遺伝子におけるAsp148Glu G/T;又は
これらの多型の1以上のいずれかと連鎖平衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる2以上の多型を分析することを含む、前記方法が提供される。
当該位置でのグルタミン酸の存在が、肺癌を発達させる高いリスクを指し示す。
当該位置でのアスパラギンの存在が、肺癌を発達させる低いリスクを指し示す。
当該位置でのグルタミン酸の存在が、肺癌を発達させる高いリスクを指し示す。
当該位置でのセリンの存在が、肺癌を発達させる低いリスクを指し示す。
当該位置でのバリンの存在が、肺癌を発達させる低いリスクを指し示す。
当該位置でのグルタミン酸の存在が肺癌を発達させる高いリスクを指し示す。
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G;又は
当該多型のうちのいずれか一つと連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる。
チャイニーズハムスターにおけるX線修復補体欠損1 (XRCC1)におけるArg398Gln G/A;
インターロイキン-8(IL-8)をコードする遺伝子における-251A/T;
サイクリンD(CCND1)をコードする遺伝子におけるA870G;
インターロイキン1B(IL-1B)をコードする遺伝子における-511A/G;
FAS(Apo-1/CD95)をコードする遺伝子における-670G;
色素性乾皮症相補群D(XPD)遺伝子のプロモーターにおける-751G/T;
シトクロムP450 1A1(CYP1A1)をコードする遺伝子におけるIle462ValA/G;
8-オキソグアニンDNAグリコラーゼ(OGG1)をコードする遺伝子におけるSer326CysG/C;
N-アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)をコードする遺伝子におけるArg197GlnA/G;
シトクロムP450 2E1(CYP2E1)をコードする遺伝子における1019G/CPstI;
シトクロムP450 2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI;
グルタチオンSトランスフェラーゼM(GSTM)をコードする遺伝子におけるGSTMヌル;
マトリクスメタロプロテイナーゼ1(MMP1)をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 1G/2G;
ニブリン(NBS1)をコードする遺伝子におけるGln185Glu G/C;
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257SerC/T;
アペックスヌクレア-ゼ(APE1)をコードする遺伝子におけるAsp148GluG/T;又は
これらの1以上の任意の多型と連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる少なくとも1の更なる多型の使用と組合わせられうる。
遺伝子発現の上方制御又は下方制御と関連すると決定された罹患性又は保護的多型を含む細胞と候補化合物を接触させ;そして
当該候補化合物との接触に続き当該遺伝子発現を計測する
を含み、ここで接触ステップ前に比べた接触ステップ後の発現レベルの変化が、当該遺伝子の発現及び/又は活性を調節する化合物の能力を指し示す、前記方法を提供する。
罹患性又は保護的多型と関連する場合その発現が上方制御又は下方制御するが、当該細胞内ではその発現が上方制御又は下方制御のいずれもされない遺伝子を含む細胞と候補化合物とを接触させ、そして
当該候補化合物との接触に続き当該遺伝子の発現を計測する
を含み、ここで、接触ステップ前に比べた接触ステップ後の発現レベルの変化が、当該遺伝子の発現及び/又は活性化を調節する化合物の能力を指し示す、前記方法を提供する。
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G;又は
上記群の任意の1以上と連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選択される多型の存在について当該対象からえたサンプルを分析することにより診断されよう。
4方向複合体(four way complex)の形成と交差点移動(branch migration)を許容する条件下で2個の核酸を接触させ、
4方向複合体とトレーサー分子及び検出分子とを、検出分子がトレーサー分子又は4方向複合体に結合できる条件下で接触させ;そして
4方向複合体に晒される前又は後で、トレーサー分子の検出分子への結合を測定する
で表されるステップを含む2個の核酸分子の配列における差異を検出する方法を記載する。検出分子に結合することについての4方向複合体とトレーサー分子との競合は、2個の核酸の間の差異を示す。
(a)罹患性多型において通常上方制御される罹患性遺伝子の下方制御;
(b)罹患性多型において通常下方制御される罹患性遺伝子の上方制御;
(c)保護的多型において通常下方制御されるか又は発現されない(又はヌル形態が発現される)保護的遺伝子の下方制御;及び
(d)保護的多型において通常上方制御される保護的遺伝子の上方制御
のいずれか又は全てについてスクリーニングされる。化合物は、罹患性多型を有する培養物中の罹患性遺伝子及び/又は保護的遺伝子の調節及び/又は作用を変更する化合物の能力について選択される。
本発明は、非限定的な実施例を参照することでより詳細に記載されよう。
症例関連研究
導入
症例対照関連研究は、対照群を注意深く選別することを可能にする。対照群では、重要なリスク因子の適合が重大である。当該研究では、肺癌を患うと診断された喫煙者と、肺癌を患わず通常の肺機能を有する喫煙者とが比較される。この極めて稀な対照群は、かなり適切である。なぜなら肺癌のリスクを有さない喫煙者、つまり、喫煙者であるが肺癌を決して発達させない喫煙者、を予め選別することは不可能であるからである。多いパックイヤーヒストリー及び通常の肺機能を有する喫煙者が、喫煙者の「低リスク」群として使用された。なぜなら出願人は、現在の知識では喫煙者の低リスク群を同定することは不可能であると考えるからである。出願人は、いずれの理論に束縛されることを望まず、当該アプローチが、肺癌を発達させる高いリスクを与える低浸透性高頻度の多型のより厳密な比較を可能にするということを信じる。出願人はまた、いずれの理論に束縛されることを望むことなく、肺癌からのある程度の保護を与える多型が存在しうるということを信じる。ここで、当該多型の存在は、通常の肺機能を有する喫煙者コホートが比較群として使用される場合にのみ明らかである。こうして、肺癌を患う喫煙者は、通常の肺機能を有し、そして診断された肺癌を有さない喫煙者に比べて、低い頻度のこれらの多型を有することが予期されよう。
対象要件
最低15パックイヤーを喫煙してきており、そして肺癌と診断された欧州出身の対象を実験に用いた。対照は、以下の基準:放射線学及び組織学的所見に基づき肺癌と診断され、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、肺の腺癌、非小細胞癌(組織学的マーカーが当該亜型を区別できない)、及び気管支肺胞癌の組織学的タイプを有する初期肺癌を含む。対象は、どの年齢であってもよく、そして診断が確認された後の治療のどの段階であってもよい。109人の対象が使用され、そのうちの58%が弾性であり、平均FEV1/FVC(±95%信頼限界)は51%(49〜53)であり、予測の割合として平均FEV1は43(41〜45)であった。平均年齢、1日当たりのタバコ本数、及びパックイヤーヒストリーは、それぞれ65歳(64〜66)、24本/日(22〜25)、及び50パックイヤー(41〜55)であった。最小で20パックイヤーを喫煙し、そして息切れを患わず、そして過去において閉塞性肺疾患又は肺癌と診断されたことのない217人の欧州人対象について研究された。当該対照群は、老人クラブを通じて採用し、そして63%の弾性からなり、平均FEV1/FVC(95%CI)は82%(81〜83)、予測値の割合としての平均FEV1は96(95〜97)であった。平均年齢、1日当たりのタバコの本数、及びパックイヤーヒストリーはそれぞれ59歳(57〜61)、24本/日(22〜26)及び42パックイヤー(39〜45)であった。PCRに基づく方法(Sanfordら、1999)を用いて、全ての対照を、α1-アンチトリプシンと当然変異(S及びZアレル)について遺伝子型を決定し、そしてZZアレルを有する対象を除いた。190人の欧州人血液ドナー(喫煙状態は不明)を、地方血液ドナーサービスを通じて引き続いて手に入れた。63%が弾性であり、そして平均年齢は50歳であった。回帰分析の際に、肺癌患者と抵抗性喫煙者との間でみられる年齢の差及びパックイヤーの差は、FEV又は肺癌を決定することはないことが発見された。
ゲノムDNAを標準フェノール及びクロロホルム方法を用いて抽出した。患者及び対照のコホートを、戦略的陰性対照を含む96ウェルPCRフォーマットに構成した。アッセイプライマー、PCR条件及びRFLPアッセイの詳細は、以前に記載された[Cantlay AMら、1994]。遺伝子型決定は、発明者の研究室条件用に最適化された上記プロトコルを少し改変して行われた。PCR反応は、MJリサーチサーモサイクラーにおいて、25μlの全体体積で行い、そして80ngゲノムDNA、100ngフォワード及びリバースプライマー、200mMのdNTPs、20mMのTris-HCl(pH8.4)、50mM KCl、2.5mM・MgCl2、及び1ユニットのTaqポリメラーゼ(Qiagen)を含んだ。フォワード、インターナル(GSTM4)及びリバースプライマーの配列は以下の:
5'-CTGCCCTACTTGATTGATGG-3'[配列番号143]、
5'-ATCTTCTCCTCTTCTGTCTC-3'[配列番号144]及び
5'-TTCTGGATTGTAGCAGATCA-S'[配列番号145]
であった。サイクル条件は、94℃60秒、59℃30秒、72℃30秒を25サイクルし、最後の伸張は3分からなる。切断産物を3%アガロースゲル上で分離した。産物を臭化エチジウム染色の後に紫外線照射により可視化し、そして移動度を1Kb+ラダー標準(Invitrogen)に対して移動度を比較した。遺伝子型をデータスプレッドシートに記録し、そして統計分析を行った。
ゲノムDNAを全血サンプルから抽出した(Maniatis, T., Fritsch, E.F.及びSambrook, J., Molecular Cloning Manual. 1989)。シクロオキシゲナーゼ2-765多型を以前に公開された方法を少し改変することにより行った(Papafili Aら、2002、その全てを本明細書に援用される)。PCR反応を沿う体積25μlで行い、そして20ngのゲノムDNA、500pmolのフォワード及びリバースプライマー、0.2mM dNTP、10mM Tris HCl(pH8.4)、150mM KCl、1.0mM・MgCl2及び1ユニットのポリメラーゼ(Life Technologies)を含んだ。サイクル時間は、95℃で3分間インキュベートし、続いて94℃50秒、66℃60秒、72℃60秒を33サイクル行った。次に最後の伸張を72℃で10分行った。4μlのPCR産物を、臭化エチジウムで染色された3%アガロースゲルを紫外線照射することにより可視化した。3μlの量の増幅産物を4ユニットのAciI(Roche Diagnostics, New Zealnd)で37℃で1時間切断した。切断産物をTBE緩衝液中の2.5%アガロースゲルで2.0時間、80mVで泳動して分離した。生成物を臭化エチジウム染色後に紫外線照射を用いて、123bpラダーに対して可視化した。
ゲノムDNAを標準的なフェノール及びクロロホルム法を用いて抽出した。患者及び対照のコホートを、戦略的陰性対照を含む96ウェルPCRフォーマットに構成した。アッセイプライマー、PCR条件、及びRFLPアッセイの詳細は、以前に記載された[DunleaveyLら]。発明者の研究室条件について最適化された上記プロトコルを少し改変して用いて遺伝子型決定を行った。PCR反応は、総体積25μlでMJ Researchサーモサイクラーで増幅し、そして80ngのゲノムDNA、100ngのフォワード及びリバースプライマー、200mM dNTP、20mM Tris HCl(pH8.4)、50mM KCl、1.5mM・MgCl2及び1.0ユニットのTaqポリメラーゼ(Qiagen)を含んだ。フォワード及びリバースプライマーの配列は、以下の:
5'-TCGTGAGAATGTCTTCCCATT-3'[配列番号1]及び
5'-TCTTGGATTGATTTGAGATAAGTGAAATC-3'[配列番号2]
であった。サイクル条件は、94℃60秒、55℃30秒、72℃30秒を35サイクル行い、最後の伸張を3分行うことからなる。増幅産物の一定量を6ユニットの制限酵素XmnI(Roche Diagnostics、New Zealand)を用いて切断温度条件において4時間切断した。切断産物を6%ポリアクリルアミドゲル上で分離した。産物を、エチジウム染色した後に紫外線照射により可視化し、そして移動度を1Kb+ラダー標準(Invitrogen)に対して比較した。遺伝子型をデータスプレッドシートに記録し、そして統計分析を行った。
ゲノムDNAを全血サンプルから抽出した(Maniatis, T., Fritsch, E. F.及びSambrook,J., Molecular Cloning Manual.1989)。精製ゲノムDNAの一定量を96ウェルプレートにいれ(10ng/μl濃度)、そして以下の配列、増幅条件、及び方法を用いて、Sequenom(登録商標)システム(Sequenom(登録商標)Autoflex質量分析計及びSamsung24ピンナノディスペンサー)上で遺伝子型を決定した。
終濃度は10×緩衝液について、15mM・MgCl2、1.25×緩衝液について、25mM・MgCl21.625mM、dNTPミックス25mM500μM、プライマー4μM100nM、Taqポリメラーゼ(Quiagenホットスタート)0.15U/反応、ゲノムDNA10ng/μlであった。サイクル時間は95℃で15分、(5℃15秒、56℃30秒、72℃30秒)を45サイクル行い、3分の最終伸張であった。発明者は、エビアルカリホスファターゼ(SAP)処理を用い、(PCR反応液あたり2μ〜5μl)35℃で30分間インキュベートし、そして伸張反応(SAP処理後2μl〜7μlを加える)を行い、1反応あたりの体積は、水0.76μl、hME10×停止緩衝液0.2μl、hMEプライマー(10μM)1μl、MassEXTEND酵素0.04μlであった。
TT遺伝子型は、肺癌について保護的である。
2.遺伝子型. 抵抗性喫煙者対対照についてのTT対TG/GG、オッズ比(OR)=2.2、95%信頼限界=1.0〜4.6、χ2(イェーツ補正)=4.2、p=0.04
TT遺伝子型は、肺癌について保護的である。
TT遺伝子型は、肺癌について罹患性である。
AA遺伝子型は、肺癌について保護的である。
AAは肺癌について保護的である。
2.アレル. 抵抗性喫煙者対肺癌患者についてのA対T、オッズ比(OR)=1.5、95%信頼限界=1.0〜2.2、χ2(イェーツ補正)=5.07、p=0.02
Aは肺癌について保護的である。
GGは肺癌について罹患性である。
2.アレル. 肺癌患者対抵抗性喫煙者についてのG対A、オッズ比(OR)=1.3、95%信頼限界=0.9〜1.9、χ2(イェーツ未補正)=2.71、p=0.10
Gは肺癌について罹患性である。
GGは肺癌について保護的である。
2.遺伝子型. 肺癌患者対抵抗性喫煙者についてのAG/AA対GG、オッズ比(OR)=1.4、95%信頼限界=0.8〜2.6、χ2(イェーツ未補正)=1.6、P=0.20
AAは肺癌について罹患性である。
AAは肺癌について罹患性である。
2.アレル. 肺癌患者対抵抗性喫煙者についてA対G、オッズ比(OR)=1.3、95%信頼限界=0.9〜1.8、χ2(イェーツ未補正)=2.04、p=0.15
Aは肺癌について罹患性である。
GGは肺癌について保護的である。
GG/AGは肺癌について保護的である。
AAは肺癌について罹患性である。
GG/AGは、肺癌について保護的である。
GGは肺癌について保護的である。
GGは肺癌について罹患性である。
AAは肺癌について罹患性である。
AC/CCは肺癌について保護的である。
CCは肺癌について罹患性である。
CG/GGは肺癌について保護的である。
AA遺伝子型は肺癌について罹患性である。
2.遺伝子型. 肺癌患者対対照についてのAA対AT/TT、オッズ比(OR)=1.9、95%信頼限界=1.1〜3.4、χ2(イェーツ補正)=5.45、P=0.02
AA遺伝子型は肺癌について罹患性である。
CC/CGは保護的である。
2.アレル. 肺癌患者対抵抗性喫煙者についてのC対G、オッズ比(OR)=0.59、95%信頼限界=0.4〜0.9、χ2(イェーツ補正)=4.8、P=0.03
Cは保護的である。
3.遺伝子型. 肺癌患者対抵抗性喫煙者についてのGG対CG/CC、オッズ比(OR)=1.88、95%信頼限界=1.1〜3.3、χ2(イェーツ補正)=4.9、P=0.03
GGは罹患性である。
4.アレル. 肺癌患者対抵抗性喫煙者についてのG対C、オッズ比(OR)=1.7、95%信頼限界=1.1〜2.7、χ2(イェーツ補正)=4.8、P=0.03
Gは罹患性である。
2G2G遺伝子型は罹患性である。
2.アレル. 肺癌患者対対照についての2G対1G、オッズ比(OR)=2.1、95%信頼限界=1.4〜3.2、χ2(イェーツ補正)=12.3、P=0.0004
2Gは罹患性である。
GC/CC遺伝子型は罹患性(トレンド)である。
TT遺伝子型は保護的(トレンド)である。
AG/AA遺伝子型は罹患性(トレンド)である。
CC遺伝子型は罹患性である。
TT遺伝子型は保護的である。
2.アレル. 肺癌患者対抵抗性喫煙者についてのT対C、オッズ比(OR)=0.69、95%信頼限界=0.5〜1.0、χ2(イェーツ補正)=3.96、p=0.05
Tアレルは保護的である。
CC遺伝子型は保護的(トレンド)である。
GG遺伝子型は保護的(トレンド)である。
GG遺伝子型は罹患性である(トレンド)。
GG遺伝子型は保護的(トレンド)である。
幾つかの多型が、肺癌を発達させる高い又は低いリスクのいずれかに関連するということが上記結果により示される。個々の多型の関連は、それ自身では識別力のある値ではあるが、許容できる疾患予測を提供しないようである。しかしながら、組み合わせることで多型は、抵抗性である対象と罹患性対照(例えば、肺癌を発達させる喫煙者と同等の喫煙暴露を受けてもほとんどリスクを有さない喫煙者)とを区別する。多型は、遺伝子発現を変化させそしてタンパク質合成を変化させると考えられるプロモーター多型と、肺リモデリング及び肺癌の根底にあると知られている過程に関与する多くの遺伝子においてアミノ酸配列(並びに発現及び/又は機能)を変更すると知られているエクソン多型の両方を表す。本明細書に同定された多型は、炎症、マトリックスリモデリング及び酸化ストレスを含む過程の中核をなすタンパク質をコードする遺伝子に見られる。
以下の表36は、本明細書に特定される多型と連鎖不均衡にある多型の代表的な例を示す。このような多型の例は、www.hapmap.orgで利用できるデータベースなどの公的なデータベースを用いて位置決定されうる。特定の多型は、括弧内に記される。提供されたrs番号は、各多型について固有である識別番号である。
本発明は、肺癌を発達させる対象のリスクを評価する方法に関する。 当該方法は、肺癌を発達させる高いリスク又は低いリスクと関連すると示される多型の分析、或いはこのような分析から得られた結果の分析を含む。対象のリスクの評価において、肺癌を発達させる高い又は低いリスクと関連すると本明細書に示された多型の使用が提供され、その様な評価に適したヌクレオチドプローブ、プライマー、キット、及びマイクロアレイが提供される。本明細書の多型を有する対象を治療する方法も提供される。本明細書に記載される多型と関連する遺伝子の発現を調節できる化合物をスクリーニングする方法も提供される。
Claims (51)
- 肺癌を発達させる対象のリスクを測定する方法であって、以下の:
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
一酸化窒素合成酵素3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G;
又はこれら多型のいずれか1以上と連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる1以上の多型の有無について当該対象由来のサンプルを分析することを含み、ここで1以上の当該多型の有無は、肺癌を発達させる対象のリスクを指し示す、前記方法。 - 以下の:
NOS3をコードする遺伝子におけるAsp298Glu TT遺伝子型;
SOD3をコードする遺伝子におけるArg312Gln CG又はGG遺伝子型;
MMP12をコードする遺伝子におけるAsn357Ser AG又はGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AC又はCC遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における-133CG又はGG遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765CC又はCG遺伝子型;
MUC5ACをコードする遺伝子における-221TT遺伝子型;
Arg1をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T TT遺伝子型;
IGF2Rをコードする遺伝子におけるLeu252Val GG遺伝子型;又は
IL-10をコードする遺伝子における-1082GG遺伝子型;
からなる群から選ばれる1以上の多型の存在が、肺癌を発達させる低いリスクを指し示す、請求項1に記載の方法。 - 以下の:
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786TT遺伝子型;
ACTをコードする遺伝子におけるAla15ThrGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AA遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133CC遺伝子型;
IFNγをコードする遺伝子における874AA遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765GG遺伝子型;
CTGFをコードする遺伝子における-447CC又はGC遺伝子型;又は
MBL2をコードする遺伝子における+161AA又はAG遺伝子型;
からなる群から選ばれる1以上の多型の存在が、肺癌を発達させる高いリスクを指し示す、請求項1に記載の方法。 - 前記方法が、以下の:
チャイニーズハムスターにおけるX線修復補体欠損1(XRCC1)遺伝子におけるArg399Gln G/A;
インターロイキン-8(IL-8)をコードする遺伝子における-251A/T;
サイクリンD(CCND1)をコードする遺伝子におけるA870G;
インターロイキン1B(IL-1B)をコードする遺伝子における-511A/G;
FAS(Apo-1/CD95)をコードする遺伝子における-670G;
色素性乾皮症相補群D(XPD)遺伝子のプロモーターにおける-751G/T;
シトクロムP450 1A1(CYP1A1)をコードする遺伝子におけるIle462ValA/G;
8-オキソグアニンDNAグリコラーゼ(OGG1)をコードする遺伝子におけるSer326CysG/C;
N-アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)をコードする遺伝子におけるArg197GlnA/G;
シトクロムP450 2E1(CYP2E1)をコードする遺伝子における1019G/CPstI;
シトクロムP450 2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI;
グルタチオンSトランスフェラーゼM(GSTM)をコードする遺伝子におけるGSTMヌル;
マトリクスメタロプロテイナーゼ1(MMP1)をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 1G/2G;
ニブリン(NBS1)をコードする遺伝子におけるGln185Glu G/C;
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257SerC/T;
アペックスヌクレア-ゼ(APE1)をコードする遺伝子におけるAsp148GluG/T;又は
1以上のこれらの多型と連鎖不均衡にある、1以上の多型
からなる群から選ばれる1以上のさらなる多型の有無について前記サンプルを分析することを含む、請求項1に記載の方法。 - 以下の:
NOS3をコードする遺伝子におけるAsp298Glu TT遺伝子型;
SOD3をコードする遺伝子におけるArg312Gln CG又はGG遺伝子型;
MMP12をコードする遺伝子におけるAsn357Ser AG又はGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AC又はCC遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における-133CG又はGG遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765CC又はCG遺伝子型;
MUC5ACをコードする遺伝子における-221TT遺伝子型;
Arg1をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T TT遺伝子型;
IGF2Rをコードする遺伝子におけるLeu252Val GG遺伝子型;
IL-10をコードする遺伝子における-1082GG遺伝子型;
IL-8をコードする遺伝子における-251AA遺伝子型;
XRCC1遺伝子におけるArg399GlnAA遺伝子型;
CCND1をコードする遺伝子におけるA870G GG遺伝子型;
XPD遺伝子のプロモーターにおける-751GG遺伝子型;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462Val AG又はGG遺伝子型;
OGG1をコードする遺伝子におけるSer326Cys GG遺伝子型;又は
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257Ser CC遺伝子型
からなる群から選ばれる1以上の多型の存在が、肺癌を発達させる低いリスクを指し示す、請求項4に記載の方法。 - 以下の:
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786TT遺伝子型;
ACTをコードする遺伝子におけるAla15ThrGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AA遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133CC遺伝子型;
IFNγをコードする遺伝子における874AA遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765GG遺伝子型;
CTGFをコードする遺伝子における-447CC又はGC遺伝子型;
MBL2をコードする遺伝子における+161AA又はAG遺伝子型;
IL-1Bをコードする遺伝子における-511GG遺伝子型;
FASをコードする遺伝子におけるA-670G AA遺伝子型;
NAT2をコードする遺伝子におけるArg197GlnGG遺伝子型;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462Val AA遺伝子型;
CYP2E1をコードする遺伝子における1019G/CPstI CC又はCG遺伝子型;
CYP2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI TT又はTC遺伝子型;
GSTMをコードする遺伝子におけるGSTMヌル遺伝子型;
MMP1をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 2G/2G遺伝子型;
NBS1をコードする遺伝子におけるGln185Glu CC遺伝子型;又は
APE1をコードする遺伝子におけるAsp148Glu GG遺伝子型
からなる群から選ばれる1以上の多型の存在が、肺癌を発達させる高いリスクを指し示す、請求項4又は請求項5に記載の方法。 - 肺癌を発達させる対象のリスクを評価する方法であって、当該方法が以下のステップ:
(i) 肺癌を発達させる低いリスクと関連した少なくとも1の保護的多型の有無を測定し;そして
(ii)少なくとも1の保護的多型の非存在下で、肺癌を発達させる高いリスクと関連する少なくとも1の罹患性多型の有無を測定する
を含み、ここで、1以上の当該保護的多型の存在が肺癌を発達させる低いリスクを指し示し、そして少なくとも1の罹患性多型の存在と組み合わせて少なくとも1の保護的多型が存在しないことが肺癌を発達させる高いリスクを指し示す、前記方法。 - 前記少なくとも1の保護的多型が以下の:
NOS3をコードする遺伝子におけるAsp298Glu TT遺伝子型;
SOD3をコードする遺伝子におけるArg312Gln CG又はGG遺伝子型;
MMP12をコードする遺伝子におけるAsn357Ser AG又はGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AC又はCC遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における-133CG又はGG遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765CC又はCG遺伝子型;
MUC5ACをコードする遺伝子における-221TT遺伝子型;
Arg1をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T TT遺伝子型;
IGF2Rをコードする遺伝子におけるLeu252Val GG遺伝子型;
IL-10をコードする遺伝子における-1082GG遺伝子型;
IL-8をコードする遺伝子における-251AA遺伝子型;
XRCC1遺伝子におけるArg399GlnAA遺伝子型;
CCND1をコードする遺伝子におけるA870G GG遺伝子型;
XPD遺伝子のプロモーターにおける-751GG遺伝子型;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462Val AG又はGG遺伝子型;
OGG1をコードする遺伝子におけるSer326Cys GG遺伝子型;又は
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257Ser CC遺伝子型
からなる群から選ばれる、請求項7に記載の方法。 - 前記少なくとも1の罹患性多型が、以下の:
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786TT遺伝子型;
ACTをコードする遺伝子におけるAla15ThrGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AA遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133CC遺伝子型;
IFNγをコードする遺伝子における874AA遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765GG遺伝子型;
CTGFをコードする遺伝子における-447CC又はGC遺伝子型;
MBL2をコードする遺伝子における+161AA又はAG遺伝子型;
IL-1Bをコードする遺伝子における-511GG遺伝子型;
FASをコードする遺伝子におけるA-670G AA遺伝子型;
NAT2をコードする遺伝子におけるArg197GlnGG遺伝子型;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462Val AA遺伝子型;
CYP2E1をコードする遺伝子における1019G/CPstI CC又はCG遺伝子型;
CYP2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI TT又はTC遺伝子型;
GSTMをコードする遺伝子におけるGSTMヌル遺伝子型;
MMP1をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 2G/2G遺伝子型;
NBS1をコードする遺伝子におけるGln185Glu CC遺伝子型;又は
APE1をコードする遺伝子におけるAsp148Glu GG遺伝子型
からなる群から選ばれる遺伝子型である、請求項7又は8に記載の方法。 - 1以上の罹患性多型の存在とは無関係に2以上の保護的多型の存在が、肺癌を発達させる低いリスクを指し示す、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 保護的多型の非存在下で、1以上の罹患性多型の存在が、肺癌を発達させる高いリスクを指し示す、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 2以上の罹患性多型の存在が、肺癌を発達させる高いリスクを指し示す、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を発達させる対象のリスクを測定する方法が、以下の:
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G
チャイニーズハムスターにおけるX線修復補体欠損1(XRCC1)遺伝子におけるArg399Gln G/A;
インターロイキン-8(IL-8)をコードする遺伝子における-251A/T;
サイクリンD(CCND1)をコードする遺伝子におけるA870G;
インターロイキン1B(IL-1B)をコードする遺伝子における-511A/G;
FAS(Apo-1/CD95)をコードする遺伝子における-670G;
色素性乾皮症相補群D (XPD)遺伝子のプロモーターにおける-751G/T;
シトクロムP450 1A1(CYP1A1)をコードする遺伝子におけるIle462ValA/G;
8-オキソグアニンDNAグリコラーゼ(OGG1)をコードする遺伝子におけるSer326CysG/C;
N-アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)をコードする遺伝子におけるArg197GlnA/G;
シトクロムP450 2E1(CYP2E1)をコードする遺伝子における1019G/CPstI;
シトクロムP450 2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI;
グルタチオンSトランスフェラーゼM(GSTM)をコードする遺伝子におけるGSTMヌル;
マトリクスメタロプロテイナーゼ1(MMP1)をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 1G/2G;
ニブリン(NBS1)をコードする遺伝子におけるGln185Glu G/C;
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257SerC/T;
アペックスヌクレア-ゼ(APE1)をコードする遺伝子におけるAsp148GluG/T;
又はこれら多型のいずれか1以上と連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる2以上の多型の存在について当該対象由来のサンプルを分析することを含む、前記方法。 - 前記方法が、1以上の疫学的リスク因子の分析を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 肺癌を発達させる対象のリスクを測定する方法であって、当該方法が以下のステップ:
(i) 上記対象由来のサンプルについての1以上の遺伝子試験の結果を取得し;そして
(ii) 以下の:
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G;
又はこれら多型のいずれか1以上と連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる1以上の多型の有無について結果を分析する
を含み、ここで1以上の当該多型の有無を指し示す結果が、肺癌を発達させる対象のリスクを指し示す、前記方法。 - 以下の:
NOS3をコードする遺伝子におけるAsp298Glu TT遺伝子型;
SOD3をコードする遺伝子におけるArg312Gln CG又はGG遺伝子型;
MMP12をコードする遺伝子におけるAsn357Ser AG又はGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AC又はCC遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における-133CG又はGG遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765CC又はCG遺伝子型;
MUC5ACをコードする遺伝子における-221TT遺伝子型;
Arg1をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T TT遺伝子型;
IGF2Rをコードする遺伝子におけるLeu252Val GG遺伝子型;
IL-10をコードする遺伝子における-1082GG遺伝子型;
からなる群から選ばれる1以上の多型の存在を示す結果が、肺癌を発達させる低いリスクを指し示す、請求項15に記載の方法。 - 以下の:
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786TT遺伝子型;
ACTをコードする遺伝子におけるAla15ThrGG遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子における105AA遺伝子型;
IL-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133CC遺伝子型;
IFNγをコードする遺伝子における874AA遺伝子型;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765GG遺伝子型;
CTGFをコードする遺伝子における-447CC又はGC遺伝子型;
MBL2をコードする遺伝子における+161AA又はAG遺伝子型;
からなる群から選ばれる1以上の多型の存在を示す結果が、肺癌を発達させる高いリスクを指し示す、請求項15に記載の方法。 - 請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法において使用するための1以上のヌクレオチドプローブ及び/又はプライマーであって、当該1以上のヌクレオチドプローブ及び/又はプライマーが、分析される当該多型が存在する遺伝子の多型領域にかかっているか、又はかかるために使用できる、前記1以上のヌクレオチドプローブ及び/又はプライマー。
- 配列番号1〜配列番号145のいずれかひとつの配列を含む、請求項18に記載される1以上のヌクレオチドプローブ及び/又はプライマー。
- 請求項1に定義される群から選ばれる多型のうちの1以上をコードする核酸配列又はそれらに相補的である配列にハイブリダイズできる核酸配列を提示する支持体を含む核酸マイクロアレイ。
- 肺癌を発達させる対象のリスクの評価における少なくとも1の多型の使用であって、当該少なくとも1の多型が以下の:
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;又は
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G
又は当該多型のいずれか1つと連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる、前記使用。 - 前記使用が、以下の:
チャイニーズハムスターにおけるX線修復補体欠損1(XRCC1)遺伝子におけるArg399Gln G/A;
インターロイキン-8(IL-8)をコードする遺伝子における-251A/T;
サイクリンD(CCND1)をコードする遺伝子におけるA870G;
インターロイキン1B(IL-1B)をコードする遺伝子における-511A/G;
FAS(Apo-1/CD95)をコードする遺伝子における-670G;
色素性乾皮症相補群D遺伝子のプロモーターにおける-751G/T;
シトクロムP450 1A1(CYP1A1)をコードする遺伝子におけるIle462ValA/G;
8-オキソグアニンDNAグリコラーゼ(OGG1)をコードする遺伝子におけるSer326CysG/C;
N-アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)をコードする遺伝子におけるArg197GlnA/G;
シトクロムP450 2E1(CYP2E1)をコードする遺伝子における1019G/CPstI;
シトクロムP450 2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI;
グルタチオンSトランスフェラーゼM(GSTM)をコードする遺伝子におけるGSTMヌル;
マトリクスメタロプロテイナーゼ1(MMP1)をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 1G/2G;
ニブリン(NBS1)をコードする遺伝子におけるGln185Glu G/C;
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257SerC/T;又は
アペックスヌクレア-ゼ(APE1)をコードする遺伝子におけるAsp148GluG/T;
又は当該多型のいずれか1つと連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる少なくとも1のさらなる多型の使用と組み合わされる、請求項21に記載の使用。 - 肺癌を発達させる高いリスクを有する対象を治療する方法であって、請求項8に定義される群から選ばれる保護的多型の当該対象における存在及び/又は機能効果を遺伝子型又は表現形として複製するステップを含む、前記方法。
- 癌を発達させる高いリスクを有する対象であって、当該対象が請求項9に定義される群から選ばれる検出可能な罹患性多型を有し、当該多型が遺伝子発現を上方制御又は下方制御し、その結果発現された遺伝子産物の生理学的に活性な濃度が当該対象の年齢及び性別について通常である範囲を外れている対象を治療する方法であって、当該方法が、当該遺伝子発現産物の生理学的に活性な濃度を、上記対象の年齢及び性別について通常である範囲内に回復させるステップを含む、前記方法。
- 肺癌を発達させる高いリスクを有する対象であって、インターロイキン18をコードする遺伝子における105C/A多型でAA遺伝子型の存在が決定された対象を治療する方法であって、当該対象のインターロイキン18活性を増強できる薬剤を当該対象に投与することを含む、前記方法。
- 肺癌を発達させる高いリスクを有する対象であって、インターロイキン18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C多型でCC遺伝子型の存在が決定された対象を治療する方法であって、当該対象のインターロイキン18活性を増強できる薬剤を当該対象に投与することを含む、前記方法。
- 肺癌を発達させる対象のリスクを測定する方法であって、以下の:
NOS3をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
SOD3をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
IL-8をコードする遺伝子における-251A/T;
ACTをコードする遺伝子におけるAla15Thr;
MMP12をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
IL-18をコードする遺伝子における105A/C;
IL-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
IFNγをコードする遺伝子における874A/T;
XRCC1遺伝子におけるArg399Gln G/A;
CCND1をコードする遺伝子におけるA870G;
IL-1Bをコードする遺伝子における-511A/G
FAS(Apo-1/CD95)をコードする遺伝子における-670G;
XPD遺伝子のプロモーターにおける-751G/T;
CYP1A1をコードする遺伝子におけるIle462 Val A/G;
OGG1をコードする遺伝子におけるSer326Cys G/C;
NAT2をコードする遺伝子におけるArg197 Gln A/G;
CYP2E1をコードする遺伝子における1019G/C PstI;
CYP2E1をコードする遺伝子におけるC/T RsaI;
GSTMをコードする遺伝子におけるGSTMヌル;
COX2をコードする遺伝子のプロモーターにおける-765C/G;
MMP1をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 1G/2G;
CTGFをコードする遺伝子における-447G/C;
MUC5ACをコードする遺伝子における-221C/T;
MBL2をコードする遺伝子における+161G/A;
Arg1をコードする遺伝子におけるイントロン1 C/T;
IGF2Rをコードする遺伝子におけるLeu252Val C/G;
IL-10をコードする遺伝子における-1082A/G;
NBS1をコードする遺伝子におけるGln185 Glu G/C;
REV1をコードする遺伝子におけるPhe257SerC/T;
APE1をコードする遺伝子におけるAsp148Glu G/T;又は
これらの多型のいずれか1以上と連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる2以上の多型を分析することを含む、前記方法。 - 請求項1〜17、又は27のいずれか一項に記載される方法において使用するための抗体マイクロアレイであって、当該マイクロアレイが、遺伝子発現産物に結合できる抗体を提示する支持体を含み、当該遺伝子発現が、請求項2又は3に定義される罹患性又は保護的多型と関連する場合に上方制御又は下方制御される、前記マイクロアレイ。
- 請求項2又は請求項3に定義される群から選ばれる罹患性又は保護的多型と関連する場合に上方制御又は下方制御される遺伝子の発現及び/又は活性を調節する化合物をスクリーニングする方法であって、当該方法が以下の:
遺伝子発現の上方制御又は下方制御と関連することが決定された罹患性又は保護的多型を含む細胞と候補化合物を接触させ;そして
当該候補化合物と接触させた後に当該遺伝子の発現を計測する
を含み、ここで、接触ステップの前に比べて、接触ステップの後に発現レベルの変化が、当該遺伝子の発現及び/又は活性を調節する化合物の能力を指し示す、前記方法。 - 前記細胞が、当該多型の存在を確認するために予めスクリーニングされたヒト肺細胞である、請求項29に記載の方法。
- 前記細胞が、前記遺伝子の発現の上方制御と関連する罹患性多型を含み、そして前記スクリーニングが、当該遺伝子の発現を下方制御する候補化合物に対してされる、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記細胞が、前記遺伝子の発現の下方制御と関連する罹患性多型を含み、そして前記スクリーニングが、当該遺伝子の発現を上方制御する候補化合物に対してされる、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記細胞が、前記遺伝子の発現の上方制御と関連する保護的多型を含み、そして前記スクリーニングが、当該遺伝子の発現をさらに上方制御する候補化合物に対してされる、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記細胞が、前記遺伝子の発現の下方制御と関連する保護的多型を含み、そして前記スクリーニングが、当該遺伝子の発現をさらに下方制御する候補化合物に対してされる、請求項29又は30に記載の方法。
- 遺伝子の発現及び/又は活性を調節する化合物をスクリーニングする方法であって、当該遺伝子の発現が、請求項2又は請求項3に定義される群から選ばれる罹患性又は保護的多型と関連する場合に上方制御又は下方制御され、当該方法が以下のステップ:
その発現が、罹患性又は保護的多型と関連する場合に上方制御又は下方制御されるが、当該細胞においてその発現が上方制御も下方制御もされていないところの遺伝子を含む細胞と候補化合物を接触させ、そして
上記候補化合物と接触させた後に当該遺伝子の発現を計測する、
を含み、ここで上記接触ステップの前に比べて当該接触ステップの後の発現レベルの変化が、当該遺伝子の発現及び/又は活性を調節する化合物の能力を指し示す、
前記方法。 - 前記細胞が、前記遺伝子の存在及び発現のベースラインレベルを確認するために予めスクリーニングされたヒト肺細胞である、請求項35に記載の方法。
- 前記遺伝子発現が罹患性多型と関連する場合に下方制御され、そして前記スクリーニングが、前記細胞において、当該遺伝子発現を上方制御する候補化合物に対してされる、請求項35又は36に記載の方法。
- 前記遺伝子発現が罹患性多型と関連する場合に上方制御され、そして前記スクリーニングが、前記細胞において、当該遺伝子発現を下方制御する候補化合物に対してされる、請求項35又は36に記載の方法。
- 前記遺伝子発現が保護的多型と関連する場合に上方制御され、そして前記スクリーニングが、前記細胞において、当該遺伝子発現を上方制御する候補化合物に対してされる、請求項35又は36に記載の方法。
- 前記遺伝子発現が保護的多型と接触される場合に下方制御され、そして前記スクリーニングが、前記細胞において、当該遺伝子発現を下方制御する候補化合物に対してされる、請求項35又は36に記載の方法。
- 肺癌と診断されるか又は肺癌にかかりやすい対象の予防又は治療処置への応答性を評価する方法であって、当該処置が遺伝子発現産物の生理学的に活性な濃度を当該対照の年齢及び性別について通常である範囲内に回復させることを含み、当該方法が、請求項3に定義される群から選ばれる罹患性多型の有無を当該対象において検出することを含み、当該多型は存在する場合当該遺伝子の発現を上方制御又は下方制御し、その結果当該発現された遺伝子産物の生理学的に活性な濃度が当該通常範囲を外れ、ここで当該多型の有無の検出が当該処置に応答する対象を指し示す、前記方法。
- 肺癌を発達させる高いリスクを有する対象であって、COX2をコードする遺伝子のプロモーターに存在する-765C/G多型でGG遺伝子型の存在が決定された対象を治療する方法であって、当該方法が、当該対象においてCOX2活性を低減できる薬剤を当該対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記薬剤がCOX2インヒビター又は非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)である、請求項42に記載の方法。
- 前記COX2インヒビターがCelebrex(登録商標)(セレコキシブ)、Bextra(登録商標)(バルデコキシブ)、及びVioxx(ロフェコキシブ)からなる群から選ばれる、請求項43に記載の方法。
- 肺癌を発達させる高いリスクを有する対象であって、MMP1をコードする遺伝子のプロモーターにおける-1607 1G/2Gでの2G2G遺伝子型の存在が決定された対象を治療する方法であって、当該対象におけるMMP1活性を低減できる薬剤を当該対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記薬剤がMMPインヒビターである、請求項45に記載の方法。
- 前記MMPインヒビターが、4,5-ジヒドロキシアントラキノン-2-カルボン酸(AQCA)、アントラキニル-メルカプトエチルアミン、アントラキニル-アラニンヒドロキサマート、及びそれらの誘導体を含む群から選ばれる、請求項46に記載の方法。
- 前記薬剤が、1以上のメタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP)の発現又は活性を増加できる薬剤である、請求項45に記載の方法。
- メタロプロテイナーゼの組織阻害剤が、1以上のTIMP1、TIMP2、TIMP3、又はTIMP4である、請求項48に記載の方法。
- 前記薬剤が、1以上の膜結合MMPの発現又は活性を低減できる薬剤である、請求項45に記載の方法。
- 肺癌から選ばれる1以上の閉塞性肺疾患を発達させる対象のリスクを評価するキットであって、当該キットが以下の:
一酸化窒素合成酵素3(NOS3)をコードする遺伝子におけるAsp298Glu;
NOS3をコードする遺伝子のプロモーターにおける-786T/C;
スーパーオキシドジスムターゼ3(SOD3)をコードする遺伝子におけるArg312Gln;
アンチキモトリプシン(ACT)をコードする遺伝子におけるAla15Thr;
マトリクスメタロプロテイナーゼ12(MMP12)をコードする遺伝子におけるAsn357SerA/G;
インターロイキン-18(IL-18)をコードする遺伝子における105A/C;
インターロイキン-18をコードする遺伝子のプロモーターにおける-133G/C;
インターフェロンγ(IFNγ)をコードする遺伝子における874A/T;
シクロオキシゲナーゼ2(COX2)をコードする遺伝子における-765G/C;
結合組織増殖因子(CTGF)をコードする遺伝子における-447G/C;
ムチン5AC(MUC5AC)をコードする遺伝子における-221C/T;
マンノース結合性レクチン2(MBL2)をコードする遺伝子における+161G/A;
アルギナーゼ1(Arg1)をコードする遺伝子におけるイントロン1C/T;
インスリン様成長因子II受容体(IGF2R)をコードする遺伝子におけるLeu252ValC/G;
インターロイキン10(IL-10)をコードする遺伝子における-1082A/G;
又はこれらの多型のいずれか1以上と連鎖不均衡にある1以上の多型
からなる群から選ばれる1以上の多型の有無について当該対象由来のサンプルを分析する手段を含む、前記キット。
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