MXPA06011514A - Derivados de indeno y proceso para la preparacion de los mismos. - Google Patents

Derivados de indeno y proceso para la preparacion de los mismos.

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Hyae Gyeong Cheon
Sung Soo Kim
Sung-Don Yang
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Kil Woong Mo
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Koun Ho Lee
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Abstract

Los derivados de indeno de la invencion de la formula (I) son capaces de modular selectivamente las actividades de receptores activados de peroxisomas proliferantes (PPARs), sin provocar efectos laterales adversos, y asi, son utiles para el tratamiento y prevencion de enfermedades moduladas por PPARs, es decir, sindromes metabolicos tales como diabetes, obesidad, arteriosclerosis, hiperlipidemia, hiperinsulinismo e hipertension, enfermedades inflamatorias tales como osteoporosis, cirrosis hepatico y asma, y cancer.

Description

DE RIVADOS DE Í NDENO Y PROC ESO PARA LA P REPARACIÓN DE LOS MIS MOS CAM PO DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a un derivado de indeno novedoso, que es útil como un modulador de receptores activados de peroxisomas proliferantes (PPARs) , un proceso para la preparación del mismo y una composición farmacéutica que contiene el mismo como un ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVECCIÓN Los receptores activados de peroxisomas proliferantes (PPARs) son miembros de la superfamilia receptora de hormona nuclear y funcionan como factores de trascripción que regulan la expresión de genes en la forma de heterodímeros con receptores de retinoide X (RXRs) . Los PPARs se dividen en tres subtipos, "PPAR a", "PPAR y" y "PPAR d y por lo general están involucrados en mantener homeostasis de energía en vertebrados a través del control "de metabolismos de grasa y glucosa. Por consiguiente, se han hecho muchos intentos por desarrollar agonistas completos de P PAR a y PPAR y que sean útiles para el tratamiento y prevención de trastornos modulados por PPARs, por ejemplo, síndromes metabólicos tales como diabetes, obesidad , arteriosclerosis, hiperlipidemia, hiperinsulinismo e hipertensión; enfermedades inflamatorias tales como osteoporosis, cirrosis hepático y asma; y cáncer. Por ejemplo, se ha registrado que los agonistas completos de triazolidina-2,4-d¡ona (TZD) y a base de no TZD en PPAR y exhiben excelente efecto reduciendo el nivel de glucosa en la sangre en modelos mamíferos con diabetes mellitas dependiente de no insulina (NIDDM) (J. Med. Chem., 1999, 42, 3785; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 2453; Chem. Pharm. Bull., 2002, 50, 1349; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 77; J. Med. Chem., 2003, 46, 3581). Sin embargo, dichos agonistas completos de PPAR y también son conocidos por provocar efectos laterales adversos que incluyen ganancia de peso debido a la facilitación de diferenciación de célula cebada, hipertrofia cardiaca, edema y daño hepático. Por lo tanto, existe una necesidad por desarrollar moduladores de PPAR selectivos (SPPARMs), que sean capaces de controlar selectivamente las actividades de los PPARs sin provocar efectos laterales (Molecular Cell, 2001, 8, 737; Molecular Endocrinology, 2003, 17, 662; Molecular Endocrinology, 2002, 16, 2628).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, un objeto primario de la presente invención es proveer un compuesto novedoso que sea capaz de modular selectivamente las actividades de receptores activados de peroxisomas proliferantes (PPARs), provocando ningún efecto lateral adverso. Otro objeto de la presente invención es proveer un proceso para la preparación de dicho compuesto. Otro objeto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que contenga dicho compuesto como un ingrediente activo. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se provee un derivado de indeno novedoso de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 0) en donde, R1a es OH o H; R1b es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C?_6, bencilo o fenilo, el fenilo siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, NH2, NO2 y ORa, cuando R1a es OH; cuando R1a es H, R1b es ORa, NRbRc, NHCOR3 o R2 es CN, CO2Ra o CONR8Rf; R3 es fenilo opcionaimente sustituido con uno o más sustituidos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, NH2, NO2, ORa y alquilo de C1-6; y R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, O(CH2)mR9 o CH2Rh; Ra es H, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6, el alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3-6 siendo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; Rb, Rc, Re y Rf son cada uno independientemente H, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6 o bencilo; Rd es O, S o NRa; R9 es H, o fenilo, el fenilo siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, NH2 y NO2; m es un entero en la escala de 1 a 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los derivados de indepo de la presente invención pueden incluir isómeros ópticos del compuesto de la fórmula (I).
También, la sal farmacéuticamente aceptable del derivado de indeno de la invención es una sal ele adición no tóxica generada de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico y ácido fumárico, una base inorgánica tales como hidróxidos de metal álcali o alcalino terreo (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio y calcio), bicarbonatos y carbonatos, o una base orgánica tal como aminas. Entre los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, los preferidos son aquellos en donde Ri es alquilo de C -6, cicloalquilo de C3-ß, bencilo o fenilo, el fenilo siendo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi, cuando R1a es OH; -f-N Rd Cuando R1a es H, R1b es ORa, NRbRc, NHCOR3 o _ ; R3 es fenil siendo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o alquilos de C1-4; y R4 y R7 es H, en donde Ra es H o alquilo de C1-6; Rd es O o -I "*£_.« -í4- S; R9 es H, fenilo, , . o '— ' . Más preferidos son aquellos en donde R3 es fenilo; R5 es H; y R6 es O(CH2)mR9 o CH2R . . La prese'nte invención también provee procesos para preparar derivados de indeno de la fórmula (I). El compuesto de la invención de la fórmula (I) se puede preparar, por ejemplo, como se muestra en los esquemas de reacción 1 ó 2 como se describe a continuación: Esquema de Reacción 1 II l-a(R?a=OH. R|b=alquilo. fenilo o bencilo) f*iJX ni Esquema de Reacción 2 en donde, R?a, Ri b, R2> R3, R , Rs, Re y R7 tienen los m ism os significados como se definió en la fórmula (I), y X es halógeno. En el Esquema de Reacción 1 , el compuesto de la fórmula (I-a) , es decir, un compuesto de la fórmula (l) en donde R? a es OH y R1 es alquilo, fenilo o bencilo, se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (I I) con RMgX o RLi (R=alquilo o arilo , y X=haIógeno), de preferencia con un reactivo Grignard (RMgX) en un solvente. El solvente que se puede usar en esta reacción es tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, y la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en la escala de 0°C a temperatura ambiente durante 1 hora o menos. Además, en el Esquema de Reacción 1, el compuesto de la fórmula (l-b), es decir, un compuesto de la fórmula (I) en donde R1a es H y R1b es NH2, se puede preparar al (1a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con hidroxil amina para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula (lll), y (1b) al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lll) con hidrógeno en presencia de catalizador, por ejemplo, níquel de Pt/C, Pd o Raney. La reacción (1a) se puede conducir en un solvente, por ejemplo, metanol o etanol a una temperatura en la escala de temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente hasta que el compuesto de la fórmula (II) se consume por completo. En la reacción (1b), se puede proveer hidrógeno usando un globo y la reacción se puede llevar a cabo usando un solvente, por ejemplo, metanol o etanol a una temperatura en ia escala de 10 a 30°C durante 1 a 2 horas. También, como en el Esquema de Reacción 1, el compuesto de la fórmula (l-c), es decir, un compuesto de la fórmula (I) en donde R?a es H y R-?b es NHCOR3, se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (l-b) con cloruro de acetilo o ácido acético anh íd rido en u n solvente en presencia de una base. El solvente q ue se puede usar en la reacción es diclorometano, cloroformo o dicloroetano, y la base puede ser trietilam ina, piridina o diisopropiletilamina, y la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en la escala de' O a 40°C durante 1 minuto a 12 horas. En el Esquema de Reacción 2, el compuesto de la fórmula (l-d) , es decir, un compuesto de la fórmula (I) en donde R?a es H y R1 b es N Ra ORa, N RbRc o , se puede preparar al (2a) halogenar el compuesto de la fórmula (Vi l) usando un agente de halogenación radical, por ejemplo, N-bromosuccinimida (NBS) o N-clorosuccinimida (NCS) , en presencia de un iniciador radical tal como azobisisobutironitrilo (AI BN) para obtener el compuesto de la fórmula (IV) , y (2b) al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con una amina o alcohol apropiado en presencia de un com puesto inorgánico, por ejemplo, Ag NO3 o triflato de plata (í) . La reacción (2a) se puede conducir en un solvente, por ejemplo, diclorometano, cloroformo o dicloroetano a una temperatura en la escala de temperatura ambiente al punto de ebull ición del solvente durante 1 a 24 horas, y la reacción (2b) se puede conducir en un solvente , por ejemplo , tetrahidrofurano, metanol o etanol a u na temperatura en la escala de 10 a 70°C durante 1 a 24 horas. Los compuestos de la fórm ula (I I) y (Vl l l ) usados como materiales de partida en la preparación de los compuestos de la fórmula (I-a), (l-b), (l-c) y (l-d) se pueden preparar por el método descrito en Tetrahedron, 1995, 51, 12179; J. Org. Chem., 1993, 58, 4579; J. Chem. Soc, Perkin Trans /., 1992, 2985; Synthesis, 1991, 115&176; J. Med. Chem., 1988, 31, 1316&1754, como se muestra en los Esquemas de Reacción 3 a 6.
Esquema de Reacción 3 |3PA en donde, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados como se definió en la fórmula (I), y Z es halógeno o un grupo de olvido tal como OMs. En el Esquema de Reacción 3, el compuesto de la fórmula (II) se puede preparar al (3a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con el compuesto de (VI) en presencia de una base para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula (Vil), (3b) ciclizar el compuesto de la fórmula (Vil) para formar un compuesto cíclico de la fórmula (Vl l l) , y (3c) oxidar el compuesto de la fórmula (Vl l l) . El solvente q ue se puede usar en la reacción (3a) incluye u n solvente polar tal como DMF, y la base puede ser una base inorgánica tal como K2CO3, y la reacción (3a) se puede llevar a cabo a 20 a 50°C durante 3 a 1 5 horas, usando la base inorgánica en una cantidad que varía de 2 a 10 equivalentes y se puede facilitar por la adición de yoduro de sodio en una cantidad que varía de 1 a 3 equivalentes con base en la cantidad del compuesto de la fórmula (V) . En la reacción (3b) , la ciclización del compuesto de la fórmula (Vi l) se puede conducir en un solvente, por ejemplo, ácido polifosfórico (PPA), ácido polifosfórico/xileno, ácido metano sulfónico (MSA) o tolueno sulfonato de piridinio (PPTS) en una cantidad que varía de 5 a 1 0 equivalentes con base en la cantidad del compuesto de la fórm ula (Vi l ) , a una temperatura en la escala de 30 a 50°C durante 3 a 12 horas. Además, en la reacción (3c) , la oxidación del compuesto de la fórmula (Vl l l) se puede llevar a cabo en un solvente, por ejemplo, 1 ,4-dioxano o THF, a una tem peratura en la escala de 50 a 120°C durante 7 a 15 horas, usando un agente oxidante convencional, de preferencia, dióxido de selenio en u na cantidad que varía de 5 a 15 equivalentes con base en la cantidad del compuesto de la fórmu la (Vl l l) . También , los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) usados como materiales de partida en el Esquema de Reacción 3 están comercialmente disponibles o se pueden preparar con facilidad de conformidad con los procedimientos convencionales en Indian J. Chem. Sect. B, 1983, 22, 830.
Esquema de Reacción 4 MSA p XJI en donde, R2, R3, R ) Rs, Re y R7 tienen los mismos significados como se definió en la fórmula (I). En el Esquema de Reacción 4, el compuesto de la fórmula (II) se puede preparar al (4a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IX) con el compuesto de la fórmula (X) en presencia de una base para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula (XI), (4b) ciclizar el compuesto de la fórmula (XI) para formar un compuesto cíclico de la fórmula (XII), y (4c) oxidar el compuesto de la fórmula (XII). El solvente que se puede usar en la reacción (4a) incluye ün solvente polar tal como DMF, etanol y nitroetano, y la base puede ser una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, o una base orgánica tal como piperidina, y esta reacción de condensación (4a) se puede llevar a cabo a 20 a 80°C durante 3 a 15 horas, usando la base en una cantidad que varía de 2 a 5 equivalentes con base en la cantidad del compuesto de la fórmula (IX). En la reacción (4b), la ciclización del compuesto de la fórmula (Vil) se puede conducir en un solvente, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o xileno, a 20 a 50°C durante aproximadamente 3 a 12 horas en presencia de ácido metano sulfónico (MSA), tolueno sulfonato de piridinio (PPTS) o ácido polifosfórico (PPA). En la reacción (4a), si el compuesto de la fórmula (IX) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (X) en nitroetano anhídrido en presencia de cloruro de amonio bajo una atmósfera de gas de nitrógeno, las reacciones anteriores de condensación y cicliZíación (4a) y (4b) se pueden conducir en una olla para obtener el compuesto de la fórmula (XII). Además, en la reacción (4c), el compuesto de la fórmula (XII) se oxida usando cloruro de selenio de fenilo y peróxido de hidrógeno en presencia de una amina tal como piridina, para obtener el compuesto de la fórmula (II). Se puede usar cloruro de selenio de fenilo y la base de amina en cantidades que varían de 1 a 3 equivalentes y 1 a 5 equivalentes, respectivamente, con base en la cantidad del compuesto de la fórmula (XII), y una cantidad en exceso de 30% de peróxido de hidrógeno se puede usar en esta reacción, que se puede llevar a cabo en un solvente, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano o tetracloruro de carbono, a 20 a 70°C durante 3 a 15 horas.
Además, los compuestos de la fórmula (IX) y (X) usados como materiales de partida en el Esquema de Reacción 4 están comercialmente disponibles.
Esquema de Reacción 5 xpi XIV II en donde R2, R3) R , R5, R6 y R7 tienen los mismos significados como se definió en la fórmula (I). En el Esquema de Reacción 5, el compuesto de la fórmula (II) se puede preparar por (5a) bromación del compuesto de la fórmula (XIII) para obtener el compuesto de la fórmula (XIV) y (5b) introducir R2 al compuesto de la fórmula (XIV). En la reacción (5a), el compuesto de la fórmula (XIII) se broma en tetracloruro de carbono usando NBS en una cantidad de 1 a 3 equivalentes con base en el compuesto de la fórmula (XIII), para obtener el compuesto de la fórmula (XIV), y la reacción se puede conducir a 50 a 100°C durante aproximadamente 0.5 a 3 horas, al mismo tiempo irradiando rayos infrarrojos con una lámpara o usando un iniciador radical tal como AIBN Además, en la reacción (5b), el compuesto de la fórmula (II) se puede preparar al conducir la reacción de acoplamiento C-C catalizada con paladio convencional, por ejemplo, reacción de Suzuki o reacción de Heck como se describe en Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7095 y Org. Lett., 2004, 6, 1577, o al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XIV) con un nucleófilo que contiene R2 apropiado a 70 a 150°C durante 3 a 15 horas en presencia de cianuro de cobre (I) o metano sulfonato de sodio en una cantidad de 1 a 5 equivalentes con base en la cantidad del compuesto de la fórmula (XIV) usando un solvente polar tal como nitroetano y DMF. Los procesos adecuados para preparar el compuesto de la fórmula (II) como se muestra en el Esquema de Reacción 6 son los siguientes.
Esquema de Reacción 6 en donde, R2, R3, R , R , R6 y R7 tienen los mismos significados como se definió en la fórmula (I); Y es OH, SH, NH2, alquilo de C1-6 o halógeno; y n es un entero en la escala de 0 a 5.
Método 1 ): Proceso,s úti les cuando Y es OH , SH o N H2 El com puesto de la fórm ula (l l ) se puede preparar al conducir reacciones de acilación o alquilación convencionales como se describe en J. Org. Chem. , 1988, 53, 3321 y Tetrahedron Lett. , 2003, 44, 4199. Específicamente, el com puesto de la fórm ula (XV) se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico apropiado o un cloruro de acilo bajo condiciones de reacción convencionales, usando un agente de condensación tal como diciclohexil carbodiim ida (DCC) en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente con base en la cantidad del compuesto de la fórm ula (XV) para dar el compuesto de la fórm ula (l l) . La reacción de acilación se puede conducir en un solvente, por ejemplo , diclorometano, a temperatura ambiente durante 1 a 1 2 horas, cuando se usa un ácido carboxílico; y cuando se usa cloruro de acilo, la reacción se puede conducir a 0 a 30°C durante 1 a 5 horas en presencia de una base de amina tal como trietilamina . Alternativamente, el compuesto de la fórm ula (I I) se puede preparar al conducir reacciones de alquilación convencionales, por ejem plo, reacción de Mitsunobu como se describe en Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. , 2000 , 35, 53. Específicamente, el com puesto de la fórmula (XV), un alcohol, trifeni! fosfina y d ietil azodicarboxilato (DEAD) se puede disolver en u n solvente, por ejemplo, THF, y se agitó a 0 a 30°C durante 3 a 12 horas, para dar el compuesto de la fórmula (I I) .
Adem ás, el compuesto de la fórm ula (l l ) se puede preparar a! hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XV) con un haluro de alquilo en un solvente, por ejem plo, acetona o N , N-dimetil formam ida a 20 a 1 00°C durante 3 a 12 horas en presencia de u na base tal como NaH, K2CO3 y NaOH.
Método 2): Procesos útiles cuando Y es alquilo de d-6 El compuesto de fa fórmu la (I I ) se puede preparar al conducir una reacción de halogenación convencional que comprende, por ejemplo, los pasos de (6a) hacer reaccionar el compuesto de l a fórmula (XV) con un agente halogenante radical tal como N-bromosuccinimida (NBS) y N-clorosuccinimida (NCS) en presencia de un iniciador radical tal como AI BN , para obtener un intermediario halogenado, y (6b) hacer reaccionar el intermediario resultante con un compuesto de alquilo, arilo o heterocíclico adecuado teniendo un sustituto seleccionado a partir del grupo que consiste de OH , NH2, S H y CO2H. La reacción (6a) se puede conducir en un solvente, por ejemplo, tetracloruro de carbono, a 50 a 100°C durante 0.5 a 3 horas, y la reacción (6b) se puede conducir en un solvente, por ejemplo, diclorometano, THF o DMF, a 0 a 70°C durante 1 a 7 horas , usando una base inorgánica tal como K2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina en una cantidad que varía de 1 a 3 equivalentes con base en la cantidad del intermed iario halogenado obtenido en el paso (6a) . La reacción (6b) se puede facil itar por la adición de yoduro de sodio en una cantidad q ue varía de 1 a 3 equivalentes con base en la cantidad del i ntermediario halogenado.
Método 3): Procesos útiles cuando Y es halógeno El compuesto de la fórmula (I I) se puede preparar al conducir reacciones de acoplamiento C-C catalizadas con palad io convencionales, por ejem plo, reacción de Suzuki, reacción de Heck o reacción de Stille como se describe en el Esquema de Reacción 5, usando el compuesto de la fórmula (XV) como un material de partida . Compuestos ejemplares de la fórmula (I) de la presente invención q ue se pueden preparar de conformidad con los métodos descritos antes se listan en la Tabla 1 : Tabla 1 Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Los compuestos anteriores de la presente invención son los siguientes: I) éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1 , 3-difeni 1-1 H- indeno-2-carboxílico 2) éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1-(3-metox¡- fenil)-3-1H-indeno-2-carboxí!ico 3) éster etílico de ácido 1-hidroxi-1-isopropil-6-metoxi-3- fenil-1H-indeno-2-carboxílico 4) éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1~meti(-3-fenil- 1 H-indeno-2-carboxílico 5) éster etílico de ácido 1-bencii-1-hidroxi-6-metoxi-3-fenil- 1H-indeno-2-carboxílico 6) éster etílico de ácido 1-ciclohexil-1-hidroxi-6-metoxi-3- fenil-1H-indeno-2-carboxílico 7) éster etílico de ácido 1 -hidroxi-1 ,3-difenil-6-(3-fenil- propoxi)-1H-indeno-2-carboxílico 8) éster etílico de 1-hidroxi-6-(2-morfolina-4-il-etoxi)-1 ,3- difenil-1H-indepo-2-carboxílico 9) éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-morfo!ina-4-il-metil-1 ,3- difenil-1 H-indeno-2-carboxílico 10) éster etílico de 1 -hidroxi-1 ,3-difenil-6-(2-piridina-2-¡l- etoxi)-1H-indeno-2-carboxílico II) 1-hidroxi-1 , 3-dif eni l-6-(3-f eni l-propoxi)-1 H-indeno-2- carbonitrilo 12) éster metílico de ácido 1 -hidroxi-1 ,3-difénil-6-(3-fenil- propoxi)-1H-indeno-2-carboxílico 13) ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1,3-difenil-1H-indeno-2- carboxílico 14) ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1-metil-3-fenil-1H-indeno-2- carboxílico 15) ácido 1-bencil-1-hidroxi-6-metoxi-3-fenil-1H-indeno-2- carboxílico 16) ácido 1-hidrox¡-1 ,3-difenil-6-(3-fenil-propoxi)- 1H-indeno- carboxílico 17) ácido 1-ciclohexil-1-hidroxi-6-metoxi-3-fenil-1H-indeno-2- carboxílico 18) éster etílico de ácido 1 ,6-dimetoxi-3-feniI-1 H-indeno-2- carboxílico 19) éster etílico de ácido 1-etoxi-6-metoxi-3-fenil-1H-indeno- 2-carboxílico 20) éster etílico de ácido de 1-amino-6-metoxi-3-fenil-1 I-linde no-2-carboxí I ico 21) éster etílico de ácido 1-amino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)- 1 H-indeno-2-carboxílico 22) ciciohexil amida de ácido 1-amíno-6-(2-morfolin-4-il- etoxi)-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico 23) 1-amino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1H-indeno-2- carbonitrilo 24) éster etílico de ácido 1 -acetilamino-6-metoxi-3-fen il-1 H- indeno-2-carboxílico 25) éster etílico de ácido 6-metoxi-3-fenil-1 -propionilam i no- 1 H-indeno-2-carboxílico 26) éster etílico de 1 -acetiiamino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)- 1 H-indeno-2-carboxílico 27) ciciohexil amida de ácido 1 -acetilamino-6-(2-morfolina-4- il-etoxi)-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico 28) éster etílico de 1 -dietilamino-6-metoxi-3-feniI-1 H-indeno- 2-carboxílico 29) éster etílico de ácido 1 -etilamino-6-metoxi-3-fenil-1 H- indeno-2-carboxílico 30) éster etílico de ácido 6-metoxi- 1 -morfolina-4-il-3-fenil-1 H- indeno-2-carboxílico 31 ) éster etílico de ácido 1 -bencil-am ino-6-metoxi-3-fenil- 1 H- i ndeno-2-carboxílico 32) éster etílico de ácido 1 -ciclohexilamino-6-metoxi-3-fen il- 1 H-indeno-2-carboxílico. El derivado de indeno de la invención de la fórm ula (I) y u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo es capaz de modular selectivamente actividades de PPARs, y de esta manera causa ningún efecto lateral adverso tal como ganancia de peso, hipertrofia cardiaca , edema y daño hepático. La presente invención también incluye dentro de su alcance de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los com puestos novedosos de la fórm ula (I), como se definió antes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto con u n portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la invención es útil para el tratamiento y prevención de trastornos modulados por PPARs, es decir, síndromes metabólicos tales como diabetes, obesidad , arteriosclerosis, hiperlipidem ia , hiperinsulinismo e hipertensión ; enfermedades inflamatorias tales como osteoporosis, cirrosis hepático y asma; y cáncer. Las composiciones farm acéuticas de la invención se pueden formular para adm inistración oral o parenteralmente, incluyendo vías de adm inistración intravenosas, intraperitonales, subcutáneas, rectales y tópicas. La composición para la administración oral puede adoptar varias formas tales como tabletas, cápsulas de gelatina blandas y duras , soluciones acuosas, suspensiones, em ulsiones, jarabes , granulos y elíxires , que pueden contener aditivos convencionales tales como un diluyente (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, cel ulosa y g licina) , u n l u bricante (por ejemplo, sílice , talco, ácido esteárico o sus sales de magnesio y calcio y polietilen glicol) . En el caso de la forma en tableta, la composición además puede comprender un aglutinante (por ejemplo, silicato de aluminio de magnesio, pasta de almidón , gelatina, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y polivinil pirrolidona) y opcionalmente un desintegrante (por ejemplo, almidón, agar y ácido algínico o su sal de sodio), absorbente, colorante, saborizante, edulcorante y similares. La composición se puede esterilizar y/o contener un adyuvante tal como un conservador, estabilizante, agente humidificante, emulsificante, una sal para controlar una presión osmótica y/o una solución reguladora, y otros materiales"farmacéuticamente efectivos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como un ingrediente activo en una cantidad efectiva que varía de alrededor de 0.1 a 500 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.5 a 100 mg/kg por día en una sola dosis o en dosis divididas. Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para el propósito de ilustración sólo y no están destinados para limitar el alcance de la invención.
Ejemplo de Preparación: Preparación de éster etílico de ácido 6- metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 2-(3-metoxi- bencii)-3-oxo-3-fenil-propiónico Se disolvieron etilbenzoil acetato (7 g, 36.42 mmol), carbonato de potasio (15.1 g, 109.26 mmol) y yoduro de sodio (6.55 g, 43. /0 mmol) en N.N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se agregó al mismo cloruro de 3-metoxibencilo (6.27 g, 40.06 mmol) seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 10.69 g del compuesto del título. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.96 (dd, J = 6.8Hz, J = 7.2Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.24 (d, J = 10.6Hz, 1H), 6.84-6.69 (m, 3H), 4.63 (t, J = 7.3Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1Hz, 3H).
(Paso 2) Preparación de éster etílico de ácido 6-metoxi-3-fenil- 1H-indeno-2-carboxílico El compuesto. (10.69 g, 34.26 mmol) obtenido en el paso 1 se mezcló con 100 g de ácido polifosfórico, y se agitó durante 1 hora a 30~45°C. La solución de color a lodo oscuro resultante se lavó con agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido y concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 4.064 g del compuesto del título (rendimiento: 40%) como un sólido blanco. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.46-7.40 (m, 5H), 7.20 (q, J = 10.8Hz, 2H), 6.87 (dd, 8.6Hz, J = 2.3Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.14 (t, 7.1Hz, 3H).
Ejemplo de Preparación 2: Preparación de éster etílico de ácido 6-hidroxi-1 -oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 2-(3-hidroxi- bencil)-3-oxo-3-fenil-propiónico Se disolvió etilbenzoil acetato (27.6 g, 161.28 mmol), carbonato de potasio (44.58 g, 322.56 mmol) y yoduro de sodio (29 g, 193.53 mmol) en N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó 3-clorometilfenol (27.6 g, 193.538 mmol) al mismo seguido por agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 46.51 mg del compuesto del título (rendimiento: 96%). 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.99-7.94 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.79-6.67 ( , 3H), 4.65 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.28 (d, J=7.4Hz, 2H), 1.17-1.08 (m, 3H).
(Paso 2) Preparación de éster etílico de ácido 6-hidroxi-3-fenil- 1H-indeno -2 -carboxí lico El compuesto (10 g, 33.51 mmol) obtenido en el paso 1 se mezcló con ácido polifosfórico (100 g), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de color a amarillo brillante resultante se lavó con agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido y se concentró bajo una presión reducida para obtener el residuo. Dicho procedimiento se repitió siete veces y los residuos obtenidos se combinaron y purificaron por cromatografía instantánea para obtener 29.7 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.45-7.39 (m, 5H), 7.26 (q, J = 0.8Hz, 1H), 7.02 (t, J = 0.9Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2Hz, J = 2.4Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 1.13 (t, J = 7.1Hz, 3H).
(Paso 3) Preparación de éster etílico de ácido 6-hidroxi-1 -oxo-3 fenil-1H-indeno-2-carboxílico El compuesto (16.00 g, 57.07 mmol) obtenido en el paso 2 se disolvió en 1,4-dioxano. Se agregó dióxido de selenio (63.33 g, 570.07 mmol) y se volvió a fluir durante 10 horas, seguido por enfriamiento. La mezcla resultante se lavó con 1 bicarbonato de sodio, y se extrajo sucesivamente con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 10.198 g del compuesto del título (rendimiento: 61%) como un sólido rojo. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.44-7.38 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.12 (t, 7.1Hz, 3H).
Ejemplo 1) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-6- metoxi-1,3-difenil-1H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 6-metoxi-1 -oxo-3- fenil-1H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (1 g, 3.39 mmol) preparado en el Ejemplo de Preparación 1 se disolvió en 1,4-dioxano y se agregó al mismo dióxido de selenio (5.65 g, 50.96 mmol). La mezcla se volvió a fluir durante 24 horas, se enfrió, se lavó con 1 M bicarbonato de sodio, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 756 mg del compuesto del título (rendimiento: 72%) como un sólido rojo. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.51 (s, 5H), 7.19 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0Hz, J = 2.2Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1Hz, 3H).
(Paso 2) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metoxi 1,3-difenil-1H-indeno-2-carboxílico El compuesto (300 mg, 0.97 mmol) obtenido en el paso 1 se disolvió en THF y 1.5 equivalentes de cloruro de fenilmagnesio se agregaron al mismo, seguido por agitación durante 1 hora a 0°C. Después, la mezcla resultante se lavó con solución salina saturada, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 285 mg del compuesto del título (rendimiento: 76%).
Ejemplo 2) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-6- metoxi-1-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 6-metoxi-1 -oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (100 mg, 0.325 mmol) obtenido en el ejemplo 1 se disolvió en THF y 1.5 equivalentes de bromuro de 3-metoxifenilmagnesio se agregaron al mismo, seguido por agitación durante 1 hora a 0°C. Después, la mezcla de reacción se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 122 mg del compuesto del título (rendimiento: 90.4%).
Ejemplo 3) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi- isopropil-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 6-metoxi-1 -oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (300 mg, 0.974 mmol) obtenido en el ejemplo 1 se disolvió en THF y 1.5 equivalentes de cloruro de isopropilmagnesio se agregó al mismo, seguido por agitación durante 1 hora a 0°C. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 155 mg del compuesto del título (rendimiento: 45.2%).
Ejemplo 4) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-6- metoxi -1 -meti I -3 -fe ni 1-1 H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 6-metoxi-1 -oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (300 mg, 0.974 mmol) obtenido en el ejemplo 1 se disolvió en THF y 1.2 equivalentes de cloruro de metilmagnesio se agregó al mismo, seguido por agitación durante 3 horas a 0°C. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 126 mg del compuesto del título (rendimiento: 38%).
Ejemplo 5) Preparación de éster etílico de ácido 1-bencil-1 hidroxi-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 6-metoxi-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (300 mg, 0.974 mmol) obtenido en el ejemplo 1 se disolvió en THF y 1.2 equivalentes de cloruro de bencilmagnesio se agregó al mismo, seguido por agitación durante 3 horas a 0°C. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 50 mg del compuesto del título (rendimiento: 13%).
Ejemplo 6) Preparación de éster etílico de ácido 1- ciclohexil-1-1-hidroxi-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno -2 -carboxílico Éster etílico de ácido 6-metoxi-1 -oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (78 mg, 0.253 mmol) obtenido en el ejemplo 1 se disolvió en THF y 17% de cloruro de ciclohexilmagnesio (0.7mL, 0.506 mmol) se agregó al mismo, seguido por agitación durante 5 horas a 0°C. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se' concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 30 mg del compuesto del título (rendimiento: 30%).
Ejemplo 7) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-1,3- difenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno -2 -carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 1-oxo-3-fenil-6-(3- feniIpropoxi)-1H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 6-hidroxi-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (2 g, 6.79 mmol) preparado en el Ejemplo de Preparación 2, carbonato de potasio (1.40 g, 10.19 mmol) y yoduro de sodio (0.2 g, 1.39 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida y se agregó al mismo 1-bromo-3-fenil propano (2.066 ml, 13.592 mmol), seguido por agitación durante 8 > horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con cloruro de amonio saturado, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 2.37 g del compuesto del título (rendimiento: 85%) como un sólido rojo oscuro. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.56 (d, J = 9Hz, 5H), 7.36-7.21 (m, 6H), 7.09 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0Hz, J = 2.4Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 1 63-1.15 (m, 3H).
Ejemplo 2) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi 1,3-difenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 1-oxo-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico (350 mg, 0.85 mmol) obtenido en el paso 1 se disolvió en THF y cloruro de fenilmagnesio (0.064 mL, 0.93 mmol) se agregó al mismo, seguido por agitación durante 1 hora a 0°C. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 475 mg del compuesto del título (rendimiento: 100%).
Ejemplo 8) Preparación de éster etílico de ácido 1 -hidroxi-6-(2- morfolina-4-il-etoxi)-1 ,3-difenil-1 H-indeno-2 -carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 6-(2-morfolina-4-il- etoxi)-1-oxo-3-fenil-1H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 6-hidroxi-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (2«g, 6.79 mmol) preparado en el Ejemplo de Preparación 2 se disolvió en THF/solución de benceno (270 mL/90 mL) y 2-hidroxietilmorfolina (5.83 g, 44.45 mmol) y trifenilfosfina (11.66 g, 44.45 mmol) se agregó al mismo y se mantuvo a 0°C. Se agregó diisopropil azodicarboxilato (8.99 g, 44.45 mmol) en forma de gotas a la mezcla, seguido por agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 14 g del compuesto del tituló (rendimiento: 93%) como un sólido rojo. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.45 (s, 5H), 7.18 (d, J=2Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.78-2.57 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.ÍHz, 3H).
Ejemplo 2) Preparación de éster aíílico de ácido 1-hidroxi-6- (2-morfolina-4-il-etoxi)-1 ,3-difenil-1H-indeno-2 -carboxílico Éster etílico de ácido 6-(2-morfolina-4-iletoxi)-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (1.5 mg, 3.68 mmol) obtenido en el paso 1 se disolvió en THF y cloruro de fenilmagnesio (3.865 mL, 5.89 mmol) se agregó al mismo, seguido por agitación durante 2 horas a 0°C. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 788 mg del compuesto del título (rendimiento: 44%).
Ejemplo 9) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-6- morfolina-4-ilmetil-1 ,3-difenil-1H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 3-oxo-3-m- tolilpropiónico Se agregó hidruro de sodio (3.1 g, 77.1 mmol) y dietilcarbonato a 3-metil acetofenona (4.5 g, 33.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas con calentamiento a 80°C. Una vez completa la reacción, se agregó agua helada y ácido acético a la misma. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 5.8 g del compuesto del título (rendimiento: 84%). 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.83-7.63 (m, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.97 (2, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 3H).
(Paso 2) Preparación de éster etílico de ácido 2-(3-metilbencil)-3- fenil-acrílico Éster etílico de ácido 3-oxo-3-m-tolilpropiónico (1 g, 4.84 mmol) obtenido en el paso 1 se disolvió en benceno, y se agregaron benzaldehído, ácido acético (0.15 g, 2.49 mmol) y piperidina (0.06 g, 0.8 mmol), seguido por volver a fluir durante 48 horas. Al completar la reacción, la mezcla se lavó sucesivamente con solución salina saturada y bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 1 g del compuesto del título (rendimiento: 70%). H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.98 (s, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.35-7.21 (m, 7H), 4.26-4.19 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.20-1.16 (m, 3H).
(Paso 3) Preparación de éster etílico de ácido 5-metis 3-oxo-1 fe nilindeno-2 -carboxílico Éster etílico de ácido 2-(3-metilbenzoil)-3-fenil-acrílico (1 g, 3.39' mmol) obtenido en el paso 2 se disolvió en diclorometano, y se agregó ácido metano sulfónico (5.22 g, 54.35 mmol) a la misma, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Al completar la reacción, la mezcla se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 273 g del compuesto del título (rendimiento: 27%). 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 773-7.61 (m, 1H), 7.48-7.04 (m, 7H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33-1.13 (m, 3H).
(Paso 4) Preparación de éster etílico de ácido 6-metil-1 -oxo-3- fenil-1H-indeno-2-carboxílico Cloruro de fenilsenilo (72 mg, 0.37 mmol) se disolvió en diclorometano y se enfrió a 0°C, y se agregó piperidina (32 g, 1.2 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 20 minutos. A la mezcla, se agregó éster etílico de ácido 5-metil-3-oxo-1 -fenilindeno-2-carboxílico (100 mg, 0.34 mmol) obtenido en el paso 3 disuelto en metano, seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Al completar la reacción, se agregó 10% de ácido clorhídrico (5 mL) y se enfrió a 0°C, y se agregó 30% de peróxido (1 mL) y agua (5 mL). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 51 g del compuesto del título (rendimiento: 51%). 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.51-7.04 (m, 8H), 4.24-4.12 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.25-1.12 (m, 3H).
(Paso 5) Preparación de éster etílico de ácido 6-bromometil-1 oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 36-metil-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (3 g, 10.3 mmol) obtenido en el paso 4 se disolvió en tetracloruro de carbono, y se agregaron N-bromosuccinimida (2 g, 11.4 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (500 mg, 3.09 mmol). La mezcla se volvió a fluir durante 3 horas bajo la irradiación de una lámpara de tungsteno de 375 W. Al completar la reacción, la mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 1.4 g del compuesto del título (rendimiento: 36.7%) en estado aceitoso. 1H-NMR (200 z, CDCI3) d 7.79-7.16 (m, 8H), 4.50 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1Hz, 3H).
(Paso 6) Preparación de éster etílico de ácido 6-morfolina-4- i I meti 1-1 -oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Éster etHico de ácido •?-bromometil-l-oxo-S-fenil-l H-indeno-2-carboxílico (1.1 g, 2.96 mmol) obtenido en el paso 5 se disolvió en N,N-dimetilformamida. Se agregó piridina (264 µl, 3.26 mmol) y morfolina (284 µl, 3.26 mmol), seguido por agitación durante 2 horas. Al completar la reacción, la mezcla se lavó sucesivamente con cloruro de amonio saturado y solución salina y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 180 g del compuesto del título (rendimiento: 16.1%) en estado aceitoso rojo. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.61-7.11 (m, 8H), 4.19 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.44 (t, J = 4.8Hz, 4H), 1.15 (t, J = 7.1Hz, 3H).
(Paso 7) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-6- morfolina-4-ilmetil-1,3-difenil-1 H-indeno-2-carboxílico Éster etílico de ácido 6-morfolina-4-il-metil-1 -oxo-3-fenil-1 H-2-carboxílico (30 mg, 0.08 mmol) obtenido en el paso 6 se disolvió en THF, y se agregó cloruro de fenilmagnesio (0.12 mL, 0.24 mmol), seguido por agitación durante 2 horas a 0°C. Al completar la reacción, la mezcla se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre gSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 10 mg del compuesto del título (rendimiento: 27%).
Ejemplo 10) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-1 ,3- di fe nil-6-( 2 -piridina -2 -il-etoxi)-1H-indeno -2 -carboxílico Éster etílico de ácido 6-hidroxi-1 -oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (300 mg, 1.019 mmol) obtenido en el Ejemplo de Preparación 2 se disolvió en THF/benceno (30 mL/10 mL). Se agregaron 2-piridina etanol (308 mg, 2.039 mmol) y trifenil fosfina (534 mg, 2.039 mmol) y se enfrió a 0°C. Posteriormente, se agregó diisopropil azodicarboxilato (412 mg, 2.039 mmol) lentamente en forma de gotas y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre gSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 388 g de éster etílico de ácido 6-[2-.(piridina-2-il)-etoxi]-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (rendimiento: 89%) como un sólido rojo. Después, éster etílico de ácido 1-oxo-3-feniI-6-(2-piridina-2-il-etoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico (60 mg, 0.15 mmol) así obtenido se disolvió en THF y se agregó cloruro de fenilmagnesio (0.15 mL, 0.3 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, se lavó con solución de cloruro de sodio y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre gSO4 anhídrido y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 44 mg del compuesto del título (rendimiento: 61%).
Ejemplo 11) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-1,3- difenil-6-(3-fenilpropoxi)-1H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de 3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-indeno-1-ona Se mezclaron 3-fen i I- 1 [3-(3-fenil-propoxi)-fenil]-propenona (20 g, 58.406 mmol) y ácido polifosfórico (200 g) y se agitaron durante 6 horas a 45°C. La mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (etil acetato: hexano = 1:5) para obtener 17.9 g del compuesto del título (rendimiento: 81%) como un sólido blanco. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.36-7.09 (m, 13H),4.52 (dd, J = 7.8, 3.6Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 19.3Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 19.3, 3.6Hz, 1H), 2.14 (m, 2H).
(Paso 2) Preparación de 2-bromo-3-fenil-6-(3-fepil-propox¡)- indeno-1-ona Se disolvió 3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-indeno-1-ona (200 mg, 0.586 mmol) obtenido en el paso 1 en tetracloruro de carbono, y se agregó N-bromosuccinimida (313 mg, 1.75 mmol) y ,2'-azobisisobutironitrilo (9.7 mg). La mezcla se volvió a fluir durante 1 hora bajo la irradiación de una lámpara de tungsteno de 375 W. Al completar la reacción, la mezcla se lavó con solución salina saturada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (etil acetato: hexano = 1:5) para obtener 147 mg del compuesto del título (rendimiento: 60%) como un sólido rojo. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.69-7.16 (m, 11H), 7.02 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.2, 2.3Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.11 (m, 2H).
(Paso 3) Preparación de 1-oxo-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H- indeno-2-carbonitrilo Se disolvió 2-bromo-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-indeno-1 -ona (1.0 g, 2.3 mmol) obtenido en el paso 2 en N,N-dimetilformamida (10 mL), se agregó cianuro de cobre (I) (617 mg, 6.9 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 horas a 150°C, seguido por enfriamiento. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (etil acetato: hexano = 1:3) para obtener 700 mg del compuesto del título (rendimiento: 80%) como un sólido rojo. 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.83-7.18 (m, 12H), 6.89 (dd, J = 8.2, J = 2.3Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.13 (m, 2H).
(Paso 4) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxi-1 ,3- d if eni l-6-(3-f eni lpropoxi)-1 H-indeno-2-carboxí lico Se disolvió 1-oxo-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carbonitrilo (100 mg, 0.274 mmol) obtenido en el paso 3 en THF bajo una atmósfera de gas de N2, y se agregó cloruro de fenilmagnesio (2M sol, 0.131 µL), seguido por agitación durante 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 80.7 mg del compuesto del título (rendimiento: 66%) como un sólido rosa. 1H- R (200Mz, CDCI3) d 7.70-6.90 (m, 18H), 3.95 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H).
Ejemplo 12) Preparación de éster metílico de ácido 1-hidroxi-1 ,3-difenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de éster metílico de ácido 1 -oxo-3-fenil-6- (3-fenil-propoxi)-1 H- i ndeno-2 -carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-oxo-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico (2. g, 4.85 mmol) obtenido en el ejemplo 7 e? metanol, se agregó ácido p-toluensulfónico (92 mg, 0.49 mmol), y se volvió a fluir durante 24 horas. La mezcla resultante' se lavó con bicarbonato de sodio y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo re.sultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 1.2 g del compuesto del título (rendimiento: 62%). 1H-MR (200Mz, CDCI3) d 7.51-6.78 (m, 13H), 4.01 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.11 (m, 2H).
(Paso 2) Preparación de éster metílico de ácido 1-hidroxi-1,3- difenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2 -carboxílico Se disolvió 1-oxo-3-fenil-6-(3-fenilpropoxi)-1 H-indeno-2-carbonitrilo (350 mg, 0.878 mmol) obtenido en el paso 1 en THF, y se agregó cloruro de fenilmagnesio (0.483 mL, 0.966 mmol), seguido por agitación durante 3 horas a 0°C. Al completar la reacción, la mezcla se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 378 mg del compuesto del título (rendimiento: 90%).
Ejemplo 13) Preparación de ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1 ,3-difenil- 1H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metox¡-1 ,3-difenil-1 H-indeno-2-carboxílico (110 mg, 0.285 mmol) preparado en el ejemplo 1 en THF, y se agregó una cantidad en exceso de hidróxido de sodio disuelto en etanol acuoso en tal manera para no provocar separación de capa. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y el pH .se ajustó a 3-4 usando 2N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrajo con etii acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida para obtener 99 mg del compuesto del título (rendimiento: 97%).
Ejemplo 14) Preparación de ácido 1 -hidroxi-6-metoxi-1-metil-3- fenii-1H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1-metil-3-fenil-1 H-?ndeno-2-carboxílico (100 mg, 0.309 mmol) preparado en el ejemplo 4 en THF, y se agregó una cantidad en exceso de hidróxido de sodio disuelto en etanol acuoso de tal manera para no provocar separación de capa. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y el pH se ajustó 3-4 usando 2N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida para obtener 63 mg del compuesto del título (rendimiento: 69%).
Ejemplo 15) Preparación de ácido 1 -bencil-1-hidroxi-6-metoxi-1 - metil-3-fenil-1 H-indeno-2 -carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-bencil-1-hidroxi-6-metoxi-1-metil-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (35 mg, 0.087 mmol) preparado en el ejemplo 5 en THF, y se agregó una cantidad en exceso de hidróxido de sodio disuelto en etanol acuoso de tal manera para no provocar separación de capa. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y el pH se ajustó 3-4 usando 2N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida para obtener 35 mg del compuesto del título (rendimiento: 100%).
Ejemplo 16) Preparación de ácido 1-hidroxi-1 ,3-difenil-6-(3-fenil propoxi)-1H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1 -hidroxi-1 , 3-d ifeni l-6-(3-fenil-propoxi)-1H-indeno-2-carboxílico (200 mg, 0.408 mmol) preparado en el ejemplo 7 en THF, y se agregó una cantidad en exceso de hidróxido de sodio disuelto en etanol acuoso de tal manera para no provocar separación de capa. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, y el pH se ajustó 3-4 usando 2N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre gSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida para obtener 85 mg del compuesto del título (rendimiento: 45%).
Ejemplo 17) Preparación de ácido 1 -ciclohexií-1-hidroxi-6-metoxi- 1-metil-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-ciclohexil-1-hidroxi-6-metoxi-1-metil-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (20 mg, 0.051 mmol) preparado en el ejemplo 6 en THF, y se agregó una cantidad en exceso de hidróxido de sodio disuelto en etanol acuoso de tal manera para no provocar separación de capa. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y el pH se ajustó 3-4 usando 2N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida para obtener 15 mg del compuesto del título (rendimiento: 80%).
Ejemplo 18) Preparación de éster etílico de ácido 1,6-dimetoxi-3- fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 1-bromo-6-metoxi- 3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (1.5 g, 5.10 mmol) preparado en ei Ejemplo de Preparación 1 en diclorometano (80 mL), y se agregó N-bromosuccinimida (1.09 g, 6.12 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.08 mg, 0.51 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo la irradiación de una lámpara de tungsteno de 375 W. Al completar la reacción, la mezcla se lavó con solución salina saturada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (etil acetato/hexano = 1/20 ? 1/9) para obtener 1.4 g-del compuesto del título (rendimiento: 74%) como un sólido amarillo. 1H-NMR (300Mz, CDCI3) d 7.46-7.42 (m, 5H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(Paso 2) Preparación de. éster etílico de ácido 1,6-dimetoxi-3- fenil-1H-indenor2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-bromo-6-métoxi-3-fenil-1 H-¡ndeno-2-carboxílico (60 mg, 0.18 mmol) obtenido en el paso 1 en metanol (10 mL), y se agregó nitrato dé plata (37.20 mg, 0.22 mmol), se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se filtró. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida para obtener 14 g del compuesto del título (rendimiento: 24%).
Ejemplo 19) Preparación de éster etílico de ácido 1-etoxi-6- metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-bromo-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (30 mg, 0.09 mmol) obtenido en el ejemplo 18 en etanol (3 mL), y se agregó nitrato de plata (15.50 mg, 0.09 mmol), se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente, y se filtró. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 16 mg del compuesto del título (rendimiento: 52%).
Ejemplo 20) Preparación de éster etílico de ácido 1-amino-6- metoxi -3 -fen i 1-1 H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 1-hidroxiimino-6- metoxi -3 -fen i 1-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 6-metoxi-1-oxo-3-feniI-1 H-indeno-2-carboxílico (1.6 g, 5.19 mmol) obtenido en el ejemplo 1 en metanol, se agregó clorhidrato de hidroxilamína (1.08 g, 15.57 mmol) y piridina (1.64 g, 1.68 mL, 20.76 mmol), y se volvió a fluir durante 1 hora, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 1.34 g del compuesto del título (rendimiento: 80%). 1H-N R (300Mz, CDCI3) d 11.41 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(Paso 2) Preparación de éster etílico de ácido 1-amino-6-metoxi- 3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-hidroxiimino-6-metox¡-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (1.00 g, 3.09 mmol) obtenido en el paso 1 en metanol (100 mL), y se agregó 10% de paladio (583 mg). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente al mismo tiempo proveyendo gas de H2 al mismo usando un globo, filtrado a través de celita, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 1.34 g del compuesto del título (rendimiento: 80%).
Ejemplo 21) Preparación de éster etílico de ácido 1-amino-3-feni 6-(3-fenil-propoxi)~ 1H-indeno-2-carboxílico (Paso 1) Preparación de éster etílico de ácido 1 -hidroxiimino-3- fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-oxo-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico (1.5 g, 3.64 mmol) obtenido en el ejemplo 7 en etanol (100 mL), se agregó clorhidrato de hidroxilamipa (759 mg, 10.92 mmol) y piridina (1.15 g, 15.56 mmol), se volvió a fluir durante 1 hora, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 0.91 g del compuesto del título (rendimiento: 58%). 1H-NMR (300Mz, CDCI3) d 11.3 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 10H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(Paso 2) Preparación de éster etílico de ácido 1-amino-3-fenil-6- (3-fenil-propoxi)-1H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-hidroxiimino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico (0.5 g, 1.17 mmol) obtenido en el paso 1 en metanol (30 mL), y se agregó 10% de paladio (400 mg). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente al mismo tiempo proveyendo gas de H2 al mismo usando un globo, filtrado a través de celita, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 377 mg del compuesto del título (rendimiento: 78%).
Ejemplo 22) Preparación de ciciohexilamida de ácido 1-amino-6- (2-morfol i na-4-i l-etoxi )-3-f eni 1-1 H-indeno-2 -carboxílico (Paso 1) Preparación de éster metílico de ácido 6-hidroxi-1-oxo- 3-fenil-1 H-indeno -2 -carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 6-hidroxi-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (500 mg, 1.70 mmol) preparado en el Ejemplo de Preparación 2 en metanol (30 mL), se agregó ácido p-toluensulfónico (65 mg, 0.34 mmol), se volvió a fluir durante 24 horas, y el solvente se eliminó del mismo mediante evaporación. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 470 mg del compuesto del título (rendimiento: 98.6%) como un sólido rojo. 1H-NMR (300Mz, CDCI3) d 7.75-6.81 (m, 8H), 3.73 (s, 3H).
(Paso 2) Preparación de ácido 6- idroxi-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno- 2-carboxílico Se disolvió éster metílico de ácido 6-hidroxi-1-oxo-3-fenil- « 1 H-indeno-2-carboxílico (2.6 mg, 9.28 mmol) obtenido en el paso 1 en dicloroetano, y se agregó metil sulfuro de tribromuro de bromo (6.0 mL, 27.84 mmol). La mezcla se volvió a fluir durante 2 horas a 90°C, se enfrió en un baño de hielo, se neutralizó usando bicarbonato de sodio, y se ajustó el pH 2 usando' 6N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se lavó sucesivamente con diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, se concentró bajo una presión reducida y se recristalizó para obtener 1.2 g del compuesto del título (rendimiento: 48.6%). 1H-NMR (300 z, CDCI3) d 7.79~6'.84 (m, 8H).
(Paso 3) Preparación de ciclohexilamida de ácido 6-hidroxi-1 -oxo- 3-fenil-1 H-indeno-2 -carboxílico Se disolvió ácido 6-hidroxi-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (100 mg, 0.38 mmol) obtenido en el paso 2 en diclorometano, y se agregó trietilamina (175 µl, 1.25 mmol) y ciclohexilamina (43 µl, 0.38 mmol) a 10°C. Después, se agregó cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolina)fosforilo (100 mg, 0.38 mmol), se agitó durante 10-20 minutos a temperatura ambiente, y después se agitó por 1 hora adicional en un baño de agua. Después se agregó agua para completar la reacción, la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 26 mg del compuesto del título (rendimiento: 20.0%) como un sólido rojo. 'H-NMR (300Mz, CDCI3) d 7.68-6.80 (m, 8H), 3.87 (m, 1H), 1.80-1.34 (m, 10H).
(Paso 4) Preparación de ciclohexilamida de ácido 6-(2-morfolina- 4-iletoxi)-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió ciclohexilamida de ácido 6-hidroxi-1-oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (141 mg, 0.41 mmol) obtenido en el paso 3 en tetrahidrofurano/benceno (3 mL/2 mL), y se agregó 4-(2-hidroxietil)morfoIina (99 µl, 0.82 mmol) y trifepilfosfina (149 µl, 0.82 mmol) lentamente a 0°C, y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 165 mg del compuesto del título (rendimiento: 88.3%). 1H-NMR (200Mz, CDCI3) d 7.92-6.85 (m, 8H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (t,-J=4.8Hz, 4H), 2.82 (t, J = 5.4Hz, 2H), 2.57 (t, J=4.8Hz, 4H), 1.81-1.34 (m, 10H).
(Paso 5) Preparación de ciclohexilamida de ácido 1-amino-6-(2- morfolina-4-il-etoxi)-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió ciclohexilamida de ácido 6-(2-morfolina-4~iletoxi)-1~ oxo-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (130 mg, 0.28%) obtenido en el paso 4 en etanol (20 mL), y se agregó clorhidrato de hidroxilamina (60 mg, 0.85 mmol) y píridina (892 mg, 1.13 mmol). La mezcla se volvió a fluir durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 86 mg de ciclohexilamida de ácido 1-hidroxiimino-6-(2-morfolina-4-il-etoxi)-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (rendimiento: 64%>). Posteriormente, se disolvió ciclohexilamida de ácido 1-hidroxiimino-6-(2-morfolina-4-il-etoxi)-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (80 mg, 0.17 mmol) así obtenido en metanol (20 mL) y se agregó 10% de paladio (100 mg). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente al mismo tiempo proveyendo gas de H2 a la misma usando un globo, filtrado a través de celita, y se concentró bajo una presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 14 mg del compuesto del título (rendimiento: 18%).
Ejemplo 23) Preparación de 1-amino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)- 1H-indeno-2-ca rbon it rilo Se disolvió 1-oxo-3-fenil-6-(3-fenil-propox¡(-1 H-indeno-2-carbonitrilo (293 mg, 0.80 mmol) obtenido en el ejemplo 11 en etanol (20 mL), y se agregó clorhidrato de hidroxilamina (167 mg, 2.41 mmol) y piridina (254 mg, 3.21 mmol), se volvió a fluir durante 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 230 mg de 1-hidroxiimino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carbonitrilo (rendimiento: 75%). Posteriormente, se disolvió 1-hidroxiimino-3-feníl-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carbonitrilo (230 mg, 0.60 mmol) así obtenido en metanol (20 mL) y se agregó 10% de paladio (230 mg). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente al mismo tiempo proveyendo gas de H2 a la misma usando un globo, filtrado a través de celita, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 90 mg del compuesto del título (rendimiento: 41 %).
Ejemplo 24) Preparación de éster etílico de ácido 1 -acetilamino- 6-metoxi-3-fenil-1H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-amino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (60 mg, 0.19 mmol) preparado en el ejemplo 20 en diclorometano (10 mL), y- se agregó cloruro de acetilo (76.15 mg, 70.0 µl, 0.97 mmol) y trietilamina (130.00 mg, 0.18 mL, 128 mmol) en orden a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se lavó con solución salina saturada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 48 mg del compuesto del título (rendimiento: 71%).
Ejemplo 25) Preparación de éster etílico de ácido 6-metoxi-3- fe nil-1-propionilamino-1H-índeno-2 -carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-amino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (50 mg, 0.16 mmol) preparado en el ejemplo 20 en diclorometano (10 mL), y se agregó cloruro de propionilo (150.38 mg, 0.14 mL, 1.62 mmol) y trietilamina (180.12 mg, 0.25 mL, 1.78 mmol) en ordena 0°C. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y se agregó una cantidad en exceso de cloruro de propionilo (2 mL) a la misma para agitarse durante 15 horas. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 29 mg del compuesto del título (rendimiento: 50%).
Ejemplo 26) Preparación de éster etílico de ácido 1 -acetilamino- 3-fenH-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de _ ácido 1-amino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico (30 mg, 0.07 mmol) preparado en el ejemplo 21 en diclorometano (10 mL) y se agregó cloruro de acetilo (30.15 mg, 0.37 mmol) y trietilamina (40 mg, 0.37 mmol) en orden a 0°C. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, se lavó con solución salina saturada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 15 mg del compuesto del título (rendimiento: 45%).
Ejemplo 27) Preparación de ciciohexilamida de ácido 1- acetilamino-6-(2-morfoIina-4-il-etox¡)-3-fenil-1 H-indeno-2- carboxílico Se disolvió ciciohexilamida de ácido 1-amino-6-(2-morfolina-4-il-etoxi)-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (14 mg, 0.03 mmol) preparado en el ejemplo 22 en diclorometano (10 mL), y se agregó cloruro de acetilo (24 mg, 0.3 mmol) y trietilamina (30 mg, 0.3 mmol) en orden a 0°C, y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 3 mg del compuesto del título (rendimiento: 20%).
Ejemplo 28) Preparación de éster etílico de ácido 1-dietilamina-6- metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-bromo-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (100 mg, 0.27 mmol) obtenido en el ejemplo 18 en THF (10 mL), y se agregó dietilamina (98.74 mg, 0.14 mL, 1.35 mmol) en forma de gotas a la misma. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 65 mg del compuesto del título (rendimiento: 66.3%).
Ejemplo 29) Preparación de éster etílico de ácido 1 -etilamino-6- metoxi-3-feniI-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-bromo-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (100 mg, 0.27 mmol) obtenido en el ejemplo 18 en THF (10 mL), y se agregó 2.0 M etilamina (0.68 mL, 1.35 mmol) en forma de gotas a la misma. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 68 mg del compuesto del título (rendimiento: 75.6%).
Ejemplo 30) Preparación de éster etílico de ácido 6-metoxi-1 morfolina-4-il-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-bromo-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (150 mg, 0.40 mmol) obtenido en el ejemplo 18 en THF (15 mL), y se agregó morfolina (175.01 mg, 0.18 mL, 2.01 mmol) en forma de gotas a la misma. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 126 mg del compuesto del título (rendimiento: 83%).
Ejemplo 31) Preparación de éster etílico de ácido 1 -bencilamino- 6-metoxi-3-fenil-1H-inde.no-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-bromo-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (120 mg, 0.32 mmol) obtenido en el ejemplo 18 en THF (10 mL), y se agregó bencilamína (102.87 mg, 0.11 mL, 0.93 mmol) y yoduro de sodio (9.60 mg, 0.06 mmol), seguido por volver a fluir durante 6 horas. La mezcla resultante se lavó con solución salina saturada y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhídrido, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 56 mg del compuesto del título (rendimiento: 44%).
Ejemplo 32) Preparación de éster etílico de ácido 1- ciclohexilamino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido 1-bromo-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico (100 mg, 0.27 mmol) obtenido en el ejemplo '18 en THF (10 mL), y se agregó ciclohexilamina (132.86 mg, 0.15 mL, 1.34 mmol) en forma de gotas a la misma. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para obtener 25 mg del compuesto del título (rendimiento: 24%).
Ejemplo de formulación 1: Preparación de jarabe Un jarabe que contiene la sal de ácido clorhídrico del compuesto del ejemplo 8, éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-(2-morfolina-4-i l-etoxi)- 1 ,3-difenil-1H-indeno-2-carboxílico se preparó usando los ingredientes mostrados en la tabla 2 al disolver clorhidrato de éster etílico- de ácido 1 -hidroxi-6-(2-morfolina-4-il-etoxi)-1 , 3-difenil- 1 H-indeno-2-carboxílico, sacarina, y azúcar en agua tibia, enfriar, y agregar otros ingredientes al mismo a un volumen de 100 mL.
Tabla 2 Ejemplo de formulación 2: Preparación de una tableta Se preparó una tableta que contiene la sal de ácido clorhídrico del compuesto del ejemplo 8 con los ingredientes mostrados en la tabla 3 al mezclar clorhidrato de éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-(2- morfolina-4-il-etoxi)-1,3-difenil-1H-indeno-2-carboxílico con lactosa, almidón de papa y sílice coloidal y agregar 10% de solución de gelatina al mismo. Después la mezcla se tritura, tamiza a través de una malla 14- y se seca. Finalmente, los ingredientes restantes se agregaron al mismo y se realizó la formación de tableta.
Tabla 3 Ejemplo de formulación 3: Preparación de un líquido en inyección El clorhidrato de éster etílico de ácido 1 -hidroxi-6-(2-morfolina- 4-il-etoxi)-1 , 3-dif enilr 1 H-indeno-2-carboxílico, cloruro de sodio y ácido ascórbico se disolvieron en agua destilada en cantidades como se muestra en la tabla 4 y se esterilizaron.
Tabla 4 Ejemplo de prueba 1: Prueba de activación de PPARy La actividad para la activación de PPARy se examinó de la siguiente manera. El vector fusionado con el dominio de unión a ligando de un gen de PPARy humano y el sitio de unión de ADN de un gen GAL-4 de levadura, y vector reportero de luciferasa se transfectaron simultáneamente en célula NIH/3T3. Las células se cultivaron durante 24 horas. La solución que contiene las células a una concentración de 2x104 células/pozo se colocó en una placa de 96 pozos. Después, cada uno de los compuestos de la presente invención o el grupo de control sin compuestos de prueba se agregó al mismo. Después de incubar durante 24 horas, las células se sometieron a lisis. La actividad de luciferasa del resultante se midió después, y la actividad de activación del compuesto de prueba se expresó como EC5o (la concentración a la que se observó 50% de la activación máxima) para computar las intensidades de activación de los compuestos de prueba y el compuesto comparativo, rosiglitazona, relativo a PPARy. Los resultados se muestran en la tabla 5. Se preparó rosiglitazona que tiene la fórmula (XVI) de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem. 1994, 37, 3997. Tabla 5 (XV!) Como se muestra en la tabla 5, los compuestos de la invención exhibieron actividades de activación de PPARy superiores sobre el compuesto comparativo, rosiglitazona.
Ejemplo de prueba 2: Efectividad en disminuir el nivel de glucosa en la sangre La efectividad en disminuir los niveles de glucosa en la sangre del compuesto de la invención se examinó usando ratones ob/ob (macho, 8-9 semanas de edad), un animal modelo con diabetes tipo 2 que expresa signos de hiperglicemia e hiperínsulinemia, y criados en instalaciones propias del Korea Research Institute of Chemical Technology. La sal de ácido clorhídrico de éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-(2-mo rf o lina-4-il-etoxi)-1, 3-di fe nil-1H-indeno- 2- carboxílico preparado en el ejemplo 8 se suspendió en solución salina/0.2% de Tween 80. La solución resultante se administró intraperitonealmente a los ratones a una dosis de 50 mg/kg, una vez al día durante 5 días, o se administró oralmente a los ratones, a una dosis de 100 mg/kg, dos veces al día durante 14 días. Los días 1 , 3 y 5 se seleccionaron para administración intraperitoneal, y los días 5, 10 y 14, para la administración oral, para recolectar muestras de sangre para medir los niveles de. glucosa en la sangre. El grado de inhibición del compuesto de la invención relativo al control (solución salina-0.2% de Tween 80 en ausencia del compuesto) se muestra en la tabla 6. Al completar la administración oral durante 14 días, los ratones fueron probados durante 16 horas para realizar OGTT (Oral Glucosa Tolerante Test) para determinar los cambios en sensibilidad a insulina inducida por la administración oral. Después de administrar glucosa a los ratones a una dosis de 2g/kg oralmente, se recolectaron muestras de sangre a 0, 15, 30, 60 y 120 minutos para medir los niveles de glucosa en la sangre. El cambio en la cantidad total de glucosa en la sangre se computó sobre el periodo de 120 minutos para asegurar el grado de mejorar las velocidades de limpieza de glucosa por el tratamiento del compuesto. Los resultados se muestran en la tabla 6, como % de inhibición de la cantidad total de glucosa en la sangre por el tratamiento de compuesto relativo al grupo no tratado.
Tabla 6 Además, los ratones C57/BL6J (macho, 4 semanas de edad) que recibieron dieta alta en grasas (60% de grasas) durante 10-11 semanas y mostraron hiperglicemia y resistencia a insulina se eligieron para llevar a cabo experimentos similares (administración oral por 14 días pero una vez al día) como se describió antes. Los grados de supresión de glucosa en la sangre y los niveles de insulina se midieron como se mencionó antes. Los resultados se muestran en la tabla 7. Para verificar efectos laterales adversos posibles provocados por la administración del compuesto, se midieron el peso, peso del corazón y peso del hígado de cada ratón. Los valores GPT y GOT también se calcularon al emplear un equipo disponible en el mercado. Los resultados se listan en la tabla 8.
Tabla 7 Tabla 8 Como se muestra en las tablas 6, 7 y 8, el compuesto de la invención tiene un excel.ente efecto en disminuir tanto los niveles de glucosa en la sangre como de insulina, cuando se administra ya sea oral o intraperitonealmente sin efectos laterales tales como ganancia de peso, hepatoxicidad o cardiotoxididad. Aunque la invención ha sido descrita con respecto a las modalidades específicas anteriores, se debe reconocer que se pueden hacer varias modificaciones y cambios a la invención por aquellos expertos en la técnica que también caen dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de indeno de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, R1a es OH o H; R1 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C1-6, bencilo o fenilo, el fenilo siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, NH2, NO2 y ORa, cuando R1a es OH; cuando R1a es H, R1b es ORa, NR Rc, NHCORa o ""* R2 es CN, CO2Ra o CONReRf; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituidos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, NH2, NO2, ORa y alquilo de C1-6; y R , Rs, Re y R7 son cada uno independientemente H, O(CH2)mR9 o CH2Rh; Ra es H, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6, el alquilo de C1-6 y cicloalquilo de C3.6 siendo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; Rb, Rc, Re, y Rf son cada uno independientemente H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6 o bencilo; Rd es O, S o NRa; es H, o fenilo, el fenilo siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, CN, NH2 y NO2; m es un entero en la escala de 1 a 3.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R?b es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, bencilo o fenilo, el fenilo siendo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi, cuando R1a es OH; cuando R1a es H, R1b es ORa, NRbR7 NHCOR3 o -|-N Rd ; R3 es fenil siendo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o álquilos de C1-4; y R y R7 es H, en donde Ra es H o alquilo de C1-6; Rd es O o S; R9 es H, fenilo, r~ -!-• V
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 es fenilo; R5 es H; y R6 es O(CH2)mR9 o CH2R7
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste de: éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1 , 3-d if en il- 1 H-indeno- 2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1-(3-metoxi-feniI)-3-1H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-hidroxi-1-isopropil-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1-metil-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1 -bencil-1 -hidroxi-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-ciclohexil-1-hidroxi-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1 -hidroxi-1 ,3-difenil-6-(3-fenil-propox¡)-1H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de 1-hidroxi-6-(2-morfolina-4-il-etoxi)-1 ,3-difenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-hidroxi-6-morfolina-4-il-metil-1 ,3-difenil-1H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de 1-hidroxi-1 ,3-difenil-6-(2-piridina-2-il-etoxi)-1 H-indeno-2-carboxílico, 1-hidroxi-1 , 3-dif eni l-6-(3-f en i I-pro poxi)-1 H-indeno-2-carbonitrilo, éster metílico de ácido 1 -h idroxi-1 ,3-difenil-6-(3-fenil-propox¡)-1H-indeno-2-carboxílico, ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1 , 3-dif en ?l- 1 H-indeno-2-carboxílico, ácido 1-hidroxi-6-metoxi-1-metil-3-fenil-1H-indeno-2 carboxílico, ácido 1-bencil-1-hidroxi-6-metoxi-3-fenii-1H-indeno-2 carboxílico, ácido 1 -hidroxi-1 ,3-difenil-6-(3-fenii-propoxi)- 1H-indeno carboxílico, ácido 1-ciclohexil-1 -hidroxi-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2 carboxílico, éster etílico de ácido 1 ,6-dimetoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-etoxi-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido de 1-amino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1 -amino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)- 1H-indeno-2-carboxílico, ciciohexil amida de ácido 1-amino-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-3-fenil-1H-indeno-2-carboxílico, 1-amino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)-1H-indeno-2-carbonitrilo, éster etílico de ácido 1-acetilamino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 6-metoxi-3-fenil-1-propionilamino-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de 1-acetilamino-3-fenil-6-(3-fenil-propoxi)- 1H-indeno-2-carboxílico, ciciohexil amida de ácido 1-acetilamino-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de 1-dietilamino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-etilamino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 6-metoxi-1 -morfolina-4-il-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-bencil-amino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1-ciciohexilamino-6-metoxi-3-fenil-1 H-indeno-2-carboxílico.
5.- El proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I-a) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un reactivo de Grignard: en donde R1a es OH; R1b es alquilo, fenilo o bencilo; y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados como se definió en la reivindicación 1.
6.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I-e) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con hidroxilamina para obtener un compuesto de la fórmula (lll), e hidrogenación del compuesto de la fórmula (III) seguido por hacer reaccionar con cloruro de acetilo o un ácido acético anhídrido: en donde R1a es H; R1b es NH2 o NHCOR3; y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados como se definió en la reivindicación 1.
7.- Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (l-d) que comprende halogenación de un compuesto de la fórmula (Vlll) para obtener un compuesto de la fórmula (IV), y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula'(IV) con un compuesto de amina o alcohol: Ra en donde R1a es H; R1 es ORa, NR Rc o ; X es halógeno; y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados como se definió en la reivindicación 1.
8.- Una composición farmacéutica para modular las actividades de receptores activados de peroxisomas proliferantes (PPARs) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o una sal definida en la reivindicación 1 como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, que se usa para el tratamiento y prevención de diabetes, obesidad, arteriosclerosis, hiperlipidemia, hiperinsulinismo, hipertensión, osteoporosis, cirrosis hepática, asma y cáncer.
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