RO117847B1 - Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament - Google Patents

Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO117847B1
RO117847B1 RO94-00750A RO9400750A RO117847B1 RO 117847 B1 RO117847 B1 RO 117847B1 RO 9400750 A RO9400750 A RO 9400750A RO 117847 B1 RO117847 B1 RO 117847B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methoxyphenyl
methylenedioxyphenyl
indan
carboxylic acid
alkyl
Prior art date
Application number
RO94-00750A
Other languages
English (en)
Inventor
Donovan Cousins Russell
Duncan Elliott John
Maria Lago Amparo
Jack Leber Dale
Catherine Elizabeth Peishoff
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of RO117847B1 publication Critical patent/RO117847B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16641—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/16643—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la derivati de indan, la un procedeu de preparare, la o compozitie farmaceutica care ii contine si la o metoda de tratament a hipertensiunii arteriale. Derivatii de indan, conform inventiei, sunt utilizati ca receptori antagonici de endotelina.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de indan, la un procedeu de preparare, la o compoziție farmaceutică care îi conține și la o metodă de tratament a hipertensiunii arteriale. Derivații de indan, conform invenției, sunt utilizați ca receptori antagonici de endotelină.
Endotelina (ET) este o peptidă vasoconstrictoare foarte activă, sintetizată și eliberată prin endoteliu vascular.
Endotelina există sub trei izoforme, ET-1, Et-2 și ET-3. Dintre acestea, s-a constatat că numai Et-1 și ET-3 sunt exprimate în sistemele mamiferelor. în lipsa altor indicații, termenul “endotelină” va însemna oricare sau toate izoformele de endotelină.
Endotelina are efecte deosebite asupra sistemului cardiovascular și în special, asupra circulației coronariene, renale și cerebrale. Eliberarea la un nivel înalt sau anormal de endotelină este asociată cu contracția musculaturii netede care este implicată în patogeneza cardiovasculară, cerebrovasculară, respiratorie și patofiziologia renală.
Niveluri ridicate de endotelină au fost semnalate în plasma pacienților cu hipertensiune fundamentală, infarct miocardic acut, hemoragie subarahnoidă, arteroscleroză și la pacienții cu uremie supuși la dializă.
In vivo, endotelina are efecte pronunțate asupra presiunii sângelui și activității cardiace. O injecție intravenosă cu ET (0,1 până la 3 nmol/kg) la șoareci are ca efect un răspuns depresiv, temporar, dependent de doză (durând, între 0,5 până la 2 min) urmat de o creștere susținută a presiunii sângelui arterial, dependent de doză, care rămâne ridicată, timp de 2...3 h, în urma administrării. Doze mai mari de 3 nmol/kg la șoareci adesea pot fi fatale.
Endotelina pare să producă un efect preferențial în stratul renal vascular. Ea provoacă o scădere marcantă de lungă durată în fluxul sângelui renal, însoțită de o scădere semnificativă în GFR, volumul urinei, excreția urinară de sodiu și potasiu. Endotelina produce un susținut efect antinatriuretic în ciuda creșterilor semnificative din peptidă natriuratică atrială. Endotelina, de asemenea, stimulează activitatea reninei din plasmă. Aceste rezultate sugerează că ET este implicată în reglarea funcției renale și este implicată într-o varietate de disfuncții renale, inclusiv disfuncția renală acută, nefrotoxicitatea ciclosporinei și boala renală cronică.
Studiile au arătat că in vivo vascularizatia cerebrală este foarte sensibilă,atât la efectul vasodilatator, cât și la efectul vasoconstrictor al endotelinei. De aceea ET poate fi un important mediator a vasospasmului cerebral, o consecință frecventă și adesea fatală a hemoragiei subarahnoide.
De asemenea, ET are efecte directe asupra sistemului nervos central cum ar fi, apnea severă și leziuni ischemice care sugerează că ET poate contribui la dezvoltarea infarcturilor cerebrale și moartea neuronală.
ET a fost, de asemenea, implicată în ischemia cardiacă (Nichols ș.a. Br. J. Pharm. 99: 597-601,1989 și Clozel și Clozel, Circ. Res., 65: 1193-1200, 1989), vasospasmul coronarian (Fukuda ș.a., Eur. J. Pharm. 165: 301-304, 1989 și LOscher, Circ. 83: 701, 1991), boala de inimă, proliferarea celulelor vasculare ale musculaturii netede (Takagi, Biochem. & Biophys. Res. Commun.: 168; 537-543, 1990, Bobek ș.a., Am. J. Physiol. 258: 408-C415, 1990) și arteroscleroza (Nakaki ș.a., Biochem. & Biophys. Res. Commun. 158: 880-881, 1989 și Lerman ș.a. New Eng. J. Of Med. 325: 997-1001, 1991). Niveluri crescute de endotelină au fost prezentate după angioplastia bolusului coronarian (Kadel ș.a., Nr 2491 Circ. 82: 627, 1990).
în plus, s-a constatat că endotelina este un potențial constrictor al țesutului căilor respiratorii izolate de la mamifere, inclusiv bronhia umană (Unchida ș.a. Eur J. Of Pharm. 154: 227-228 1988, LaGente, Clin. Exp, Allerqy 20: 343-348, 1990 și Spingall ș.a., Lancet, 337: 697-701, 1991). Endotelina a fost asociată cu inducerea leziunilor hemoragice și
RO 117847 Β1 necrotice în mucoasa gastrică (Whittle ș.a. Br. J. Pharm 95: 1011-1013); fenomenul 50 Raynaud (Cinniniello ș.a., Lancet 337: 114-1115, 1991); migrena (Edmeads, Headache, Feb, 1991, p 127); septicemie (Weitzberg ș.a., Circ Shock 33: 222-227, 1991; Pittet ș.a., Ann. Srug. 213: 262-264,1991); leziunea renală indusă de ciclosporină sau hipertensiunea (Eur. J. Pharmacol.. 180:191-192, 1990, Kidnev Int. 37: 1487-1491, 1990) și șocul endotoxinei și alte boli induse de endotoxină (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161:1220- 55
1227, 1989, Acta Physiol. Scand. 137:317-318. 1989).
Astfel, receptorii antagonici de endotelină vor oferi cale unică către farmacoterapia hipertensiunii, disfuncției renale, bolii cerebrovasculară, ischemiei miocardiace, angină, disfuncției cardiace, astmului, arterosclerozei, fenomenului Raynaud, ulcerelor, septicemiei, migrenei, glaucomului, șocului prin endotoxină, leziuni interne multiple induse de endotoxină, 60 sau coagulare intravasculară diseminată, leziunii renale indusă de ciclosporină și ca adjuvant în anginoplastie și prevenirea restenozei.
Se cunoaște un compus cu formula:
/R4 în care: X este hidrogen, haloalchil inferior, alchil inferior sau sulfinilalchil inferior; R2 poate fi hidrogen sau alchil inferior; R3 poate fi hidrogen sau alchil inferior; R4 poate fi acetil sau toluilsulfonil sau împreună cu R3 și azotul la care sunt atașați, ftalimido; R5 este alchil inferior; Re poate fi hidrogen, halogen sau trifluormetil și R7 poate fi hidrogen, halogen, alcoxi inferior sau dialchilamino inferior (US 3642785). 80
De asemenea, se cunoaște un procedeu de preparare a acidului c/s-5-fluor-2-metil-1(4-metiltiobenziliden)-inden-acetic prin reacția unui alchil ester inferior al acidului 5-fluor-2metil-inden-3-acetic cu o cantitate echimoleculară de 4-metiltio-benzaldehidă într-un sistem în două faze solid-lichid, în care faza solidă este alcoolat sau hidroxid de potasiu și faza lichidă este o soluție de reactivi într-un solvent organic inert în condițiile de reacție, în pre- 85 zența unui catalizator de transfer de fază și, la o temperatură cuprinsă, între -20 și 20°C (EP 206241).
Derivații de indan, conform invenției, au formula generală I:
(I)
RO 117847 Β1
în care: R, este -XfCH^nAr sau -X(CH2)„R8 sau
R2 este hidrogen, Ar sau (c)
P, este -X(CH2)„R8,
P2 este -X(CH2)„R8 sau -XR9Y,
R3și Rs reprezintă în mod independent hidrogen, Rin OH, Cv8 alcoxi, SiO^R^, N(Re)2, Br, F, I, CI, CF3, NHCORg, -XRg-Y sau -X(CH2)„R8,în care grupările metilen ale -X(CH2)nR8 pot fi nesubstituite sau substituite prin una sau mai multe grupări -(CH^nAr,
R4este hidrogen, Rin OH, 0,.5 alcoxi, SfO^R,,, N(f%^, -XțR^), Br, F, I, CI sau NHCOI%, în care, gruparea C^ alcoxi poate fi nesubstituită sau substituită prin OH, metoxi sau halogen; R6 reprezintă în mod independent hidrogen sau CM alchil;
R7 reprezintă în mod independent hidrogen, C,^ alchil sau (CH2)nAr;
R8 reprezintă hidrogen, R11t COH2, PO3H2, P(O)(OH)R7 sau tetrazol;
R9 este C,.1O alchil, C2.10 alchenil sau fenil, toate aceste grupări putând fi nesubstituite sau substituite prin unul sau mai multe grupări OH, N(Rg)2, COOH, halogen sau XC,.5 alchil; R10 este R3 sau R4;
R„ este ^.8 alchil, C2.8 alchenil, C2.8 alchinil, toate aceste grupări putând fi nesubstituite sau substituite prin unul sau mai multe grupări OH, CH2OH, N(R6)2 sau halogen;
X este (CH2)„, O, NR6 sau SțO),;
Y este CH3 sau -CHjXCCH^nAr;
Ar este:
(a) (b) naftil, indolil, piridil sau tienil, oxazolidinil, oxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolil sau pirimidil, toate aceste grupări pot fi nesubstituite sau substituite prin una sau mai multe grupări R3 sau R4;
A este C=O sau [C(R6)2lm;
B este -CH2- sau -O-;
Z, sau Z2 reprezintă în mod independent hidrogen, C,.8 alchil, C2.8 alchenil, C2.8 alchinil, OH, C,.8 alcoxi, S(O),CM alchil, N(R6)2, Br, F, I, CI, NHCORg, -X(CH2)„R8, fenil, benzii sau C3^ cicloalchil, în care C,^ alchil, C2.8 alchenil sau C2.8 alchinil pot fi substituite opțional prin COOH, OH, CO(CH2)„CH3, CO(CH2)„CH2N(R6)2 sau halogen; sau Z, și Z2 împreună pot fi -O-A-O- pe grupări carbonil învecinate:
Z3 este Z, sau XR9Y;
RO 117847 Β1 q este 0, 1 sau 2;
n este un număr întreg,de la 0 la 6;
m este 1,2 sau 3 150 și linia punctată indică pezența opțională a dublei legături;
și sărurile lor acceptabile din punctul de vedere farmaceutic, cu condiția că, R2 nu este hidrogen atunci când X este S(O)q; atunci când dubla legătură opțională este prezentă există doar un R10 și nu există P4;
derivatul cu formula I nu este acidul (1 RS)-1,3-difenil inden-2-carboxilic; acidul (cis, cis)-(1 155
RS, 3 SR)-1,3-difenil indan-2-carboxilic; acidul (1 RS)-3-[3-metil-1-fenil-(1H)-ind-2-en-1-il] propionic; sau acidul (1 RS)-2[1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-il] etanoic.
Toate grupările alchil, alchenil, alchinil și alcoxi pot fi liniare sau ramificate. Termenul “halogen” este utilizat pentru a desemna iod, fluor, clor sau brom. Grupările alchil pot fi substituite prin unul sau mai mulți halogeni până la perhalogenare. 160
Derivații de indan,conform invenției, pot conține unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici și pot exista în formă racemică și optic activă.
Derivații preferați sunt aceea în care, R, este X(CH2)nAr, dihidrobenzofuranil, benzodioxanil, ciclohexil sau CM alchil, R2 este o grupare cu formula (a) sau (b), alchil, indolil sau hidrogen; R3 și Rs reprezintă în mod independent hidrogen, OH, C16 alcoxi, halogen, 165 -OCM alchil fenil, R11CO2R7, alchil, N(Re)2, NH(CO)CH3, -X(CH2)„R8, -XR9, piridil, fenil sau SțOJpC^j alchil; R4 este hidrogen, OH, 0,.5 alcoxi, halogen, alchil, N(R6)2, NH(CO)CH3 sau S(O)pCw alchil; Z,, și Z, sunt în mod independent XRj Y, benzii, hidrogen,
OH, Ο,_5 alcoxi, -N(Rg)2, SțOj^C^g alchil; NHCORg, X(CH2)nR8 sau halogen, sau Z, și Z2 împreună pot fi -0-A-0 pe atomii de carbon învecinați; P, și P2 reprezintă în mod 170 independent hidrogen, CO2H sau tetrazol; Ar este o grupare cu formula (a) sau (b), fenil sau piridil și X este (CH2)„ sau oxigen.
Derivații, conform invenției, mai preferați sunt aceea în care, R3 este hidrogen, X(CH2)nRg sau R11CC^R7; R, și F% reprezintă în mod independent hidrogen, OH, C|.5 alcoxi, SC^g alchil, F, Br, C,.3 alchil sau NH2; Z, și Z3 reprezintă hidrogen și Z2 este hidrogen, OH, 175 C,.5 alcoxi, halogen, XțCHJ^Rg, NIȚ, benzii sau NH(CO)Ct% sau Z, și 2^ împreună pot fi OA-0 pe atomi de carbon învecinați.
Derivații cei mai preferați sunt aceea în care, R, este o grupare cu formula (b) și R2 este o grupare cu formula (a) sau (b); A este CH2, B este -O-; nu există legătura dublă opțională; R, și XR2 sunt trans față de P,, Zj este OH, 0,.5 alcoxi, -OCHjCHCI-^ sau hidrogen, Z, 180 este hidrogen, R3 este hidrogen, X(CH2)qCO2H sau CH=CHCO2H, R4 este hidrogen, fenil substituit sau 0,.2 alcoxi și Rs, R10 și P2 sunt hidrogen.
Derivații, conform invenției, sunt aleși din grupul constând din: acidul (1RS, 2SR, 3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)indan-2-carboxilic; acidul (1 RS, 2RS, 3SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilendioxifenil)indan-2-carboxilic; 185 acidul (1 RS, 2SR, 3SR)-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilendioxifenil)indan-2-carboxilic; acidul (1RS, 2SR, 3SR)-1,3-bis(3,4-metilendioxifenil)-5,5-hidroxiindan-2-carboxilic; acidul (1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop-1iloxo)-indan-2-carboxilic;
acidul (1 RS, 2SR, 3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1 -(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop-1 - 190 iloxi)-indan-2-carboxilic;
acidul (1 RS, 2SR, 3SR)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(2-metoxi-4,5-metilen-dioxifenil)5-(prop-1-iloxi)-indan-2-carboxilic;
acidul (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(1-carboxiet-2-iloxi)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5(prop-1-iloxi)-indan-2-carboxilic, sare de bis-diciclohexilamină;
195
RO 117847 Β1 acidul (1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-(E)-2-carboxieten-1-il)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)5-(prop-1-iloxi)-indan-2-carboxilic;
acidul (1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-(2-carboxiet-1 -il)-4-metoxifenil]-1 -(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop1 -iloxi)-indan-2-carboxilic;
acidul (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(3-carboxifenil)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop1 -iloxi)-indan-2-carboxilic.
Procedeul de preparare a derivaților, conform invenției, cuprinde reacția unui compus cu formula II:
în care: Ζυ Z2, Z3 și R4 au semnificația de mai sus sau reprezintă o grupare convertibilă la acestea și X este alchil, cu un compus organomagnezian cu formula III:
R2-(CH2)„-Mg-Br (III) în care: R2 are semnificația de mai sus sau este o grupare convertibilă la aceasta, într-un solvent adecvat, obținându-se compusul cu formula IV:
care este apoi redus și ulterior, atunci când se dorește sau este necesar, are loc
a) inserția lui R10, altul decât hidrogen, prin adiție conjugată și/sau
b) alchilarea sau acilarea pentru a rezulta compuși în care, Pi și P2 sunt alții decât CO2H și/sau
c) conversia lui R1t R2, Z,, Z2 și Z3 pentru a obține derivatul cu formula I.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, este constituită dintr-o cantitate eficientă terapeutic de derivați cu formula I sau sărurile lor acceptabile, din punct de vedere farmaceutic, calculate ca acizi liberi, în asociere cu un purtător acceptabil, din punct de vedere farmaceutic.
Metoda de tratament a hipertensiunii arteriale, insuficienței renale sau bolilor cerebrovasculare prin antagonizarea receptorilor endotelinei,conform invenției, constă în administrarea la un pacient din compoziția definită mai sus, a unei doze zilnice de 0,01 ...40 mg/kg în cazul administrării orale, 0,001...40 mg/kg, în cazul administrării parenterale și, respectiv,
10...500 mg/persoană în cazul administrării intranazale și inhalării orale, de 1 până la 6 ori pe zi, până la ameliorarea simptomelor.
RO 117847 Β1
Derivații cu formula I de mai sus pot fi preparați prin: a) reacția unui compus cu formula (2) în care, X este Ον5 alchil:
245
250 cu o benzaldehidă substituită sau aldehidă cu formula (3):
255
D-CHO (3) în care: D este Ar sau (c), așa cum a fost definit în formula I, într-un solvent corespunzător, cum ar fi, benzen, în prezența unui catalizator, cum ar fi, acetat de piperidină, la reflux pentru a rezulta un compus cu formula (4):
260
265
270
Compusul (4) este ciclizat în prezența unui acid Lewis corespunzător, cum ar fi, tetraclorură de titaniu sau clorură de aluminiu sau în mod alternativ, atunci când 7., este 3OR (meta) (în care, R este CV5 alchil sau benzii), acid trifluoracetic, rezultând o indanonă cu formula (5):
275
280
Dehidrogenarea cu 2,3-diclor-5,6-diciano-1,4-benzochinină într-un solvent corespunzător sau în mod alternativ, bromurarea cu hidrobromură de piridiniu, perbromură în diclormetan, urmată de tratarea cu 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-enă conduce la indenone cu formula (6):
285
(6)
290
RO 117847 Β1
b) în mod alternativ, un compus cu formula (6) în care, Ζυ Z2 și Z3 sunt hidrogen și
poate fi preparat prin tratarea acidului 2-brombenzoic cu doi echivalenți de n-butillitiu într-un solvent, cum ar fi, tetrahidrofuran sub atmosferă de argon la -78°C urmată de adiția unei cloruri acide cu formula (7):
rezultând un compus cu formula (8):
Tratarea compușilor cu formula (8) cu clorură de tionil la reflux conduce la o clorură acidă care poate fi izolată prin concentrare sub presiune redusă. Această clorură acidă poate fi apoi tratată cu malonat de dietil magneziu într-un solvent, cum ar fi, eter, pentru a rezulta un compus cu formula (9):
(9)
RO 117847 Β1
Reacția unui compus cu formula (9) la reflux cu soluție apoasă 5 % carbonat de sodiu conduce la compuși cu formula (10):
345
350
355
c) tratarea unui indone cu formula (11):
360
365
370 în care: Z1f Z^ ZjȘi R, sunt așa cum au fost definiți în formula I sau un grup convertibil la ei, cu un compus organomagnezian cu formula (12):
R2(CH2)nMgBr (12)
375 în care: R2 este definit pentru formula I sau o grupare convertibilă la acesta, într-un solvent corespunzător la 0°C conduce la compușii cu formula (13):
380
(13)
385
RO 117847 Β1
Saponificarea compușilor cu formula (13) utilizând hidroxid de sodiu în metanol apos, urmată de reducerea cu trietil silan și eterat trifluorură de bor într-un solvent corepunzător, cum ar fi diclormetan, la 0°C conduce la compuși racemici cu formula (14):
Adiția conjugată a nucleofililor la un ester derivat din formula (14), urmată de saponificare conduce la compușii cu formula I, având un R10 altul decât hidrogen. Reintroducerea unui duble legături într-un ester derivat din astfel de acizi, urmată de adiția conjugată a altor speciinucleofile și saponificarea ulterioară conduce la compușii cu formula I, în care nici un substituient R10 nu este hidrogen.
Reducerea compușilor cu formula (13) cu trietilsilan și eter trifluorură de bor într-un solvent corespunzător, cum ar fi, diclormetan la 0°C, urmată de hidrogenarea cu hidrogen gazos sub presiune, la aproximativ 48 at, în prezența unui catalizator corespunzător, cum ar fi, paladiu 10 % sau mangal, conduce la compușii cu formula (15):
Alchilarea sau acilarea enolat esterului derivat din formula (15) conduce la compuși, în care P1 și P2 sunt așa cum au fost definiți în formula I.
în mod alternativ, hidrogenarea compușilor cu formula (13) cu hidrogen gazos sub presiune la aproximativ 48 at, în prezența unui catalizator corespunzător, cum ar fi, paladiu 10 % sau mangal într-un solvent adecvat, cum ar fi, acetat de etil sau metanol conținând
1...5 % acid acetic conduce la compuși cu formula (15).
Tratarea acestor compuși cu o bază, cum ar fi, hidroxid de sodiu, într-un solvent corespunzător, cum ar fi, etanol apos, conduce la compuși racemici cu formula (16):
în care: Ζυ Z2 și Z3 sunt hidrogen, R1 = R2 și n este 0.
RO 117847 Β1
Tratarea compușilor cu formula (13) cu trietilsilan și eterat de trifluorură de bor într-un solvent corespunzător cum ar fi, diclormetan, la 0°C urmată de reacția cu iodură de samarium II într-un solvent corespunzător, cum ar fi, tetrahidrofuran și apoi, saponificarea conduce la compu și cu formula (17): 440
COjH
445
450
Sinteza compușilor care au rămas cu formula I este realizată prin procedee analoge ce£or de mai sus și celor descrise în secțiunea experimentală cu manipularea adecvată și protecția oricărei funcțiuni chimice.
în scopul utilizării derivaților de indan cu formula I sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestora, pentru tratamentul oamenilor sau a altor mamifere, aceștia sunt formulați 455 în conformitate cu practica farmaceutică standard ca o compoziție farmaceutică.
Derivații de indan cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic pot fi administrate într-o manieră standard pentru tratamentul bolilor indicate de exemplu, oral, parenteral, sublingual, transdermal, rectal, prin inhalare sau prin administrare bucală.
Derivații de indan cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic care sunt active 460 atunci când sunt administrate oral pot fi formulate ca siropuri, tablete, capsule sau pastile.
O formulare de sirop va consta în general, dintr-o suspensie sau soluție a compusului sau sării într-un purtător lichid, de exemplu, etanol, ulei de arahide, ulei de măsline, glicerină sau apă, cu agent de colorare și aromatizare.
Când compoziția este sub formă de tabletă, poate fi folosit orice purtător obișnuit 465 pentru prepararea formulelor solide. Exemple de astfel de purtători includ stearatul de magneziu, pământ alb, talc, gelatină, agar, pectină, gumă acacia, acid stearic, amidon, lactoză și zaharoză.
Când compoziția este sub formă de capsule, este potrivită orice encapsulare de rutină, utilizând de exemplu, purtătorii menționați mai sus în capsule de gelatină tare. 470
Când compoziția este sub formă de capsule de gelatină moale, poate fi luat în considerare orice purtător acceptabil farmaceutic obișnuit utilizat pentru prepararea dispersiilor sau suspensiilor de exemplu, gume apoase, celuloze, silicați sau uleiuri și sunt încorporate într-o capsulă de galatină moale.
Compozițiile parenterale locale constau din soluția sau suspensia derivatului sau sării 475 într-un purtător steril apos sau neapos conținând opțional un ulei acceptabil parenteral de exemplu, polietilen glicol, polivinil pirolidonă, lecitina, ulei de arahide sau ulei de susan.
Compozițiile locale pentru inhalare sunt sub formă de soluție, suspensie sau emulsie care pot fi administrate ca o pudră uscată sau sub forma unui aerosol, folosind un diluant convențional cum ar fi, diclordifluormetan sau triclorfluormetan. 480
O formulare locală sub formă de supozitor este constituită dintr-un derivat cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, care este activă atunci când se administrează în acest mod și un agent de legare și/sau lubrefiere, de exemplu, glicoli polimerici, gelatină, unt de cacao sau alte ceruri vegetale, cu punct de topire scăzut sau grăsimi sau alți analogi sintetici.
485
RO 117847 Β1
Formulările transdermale locale sunt constituite dintr-un vehicul convențional apos sau neapos, de exemplu, o cremă, alifie, loțiune sau pastă sau sunt sub formă de plasture, feșe sau membrană cu medicament.
Preferabil, compoziția este sub formă de unitate de doză, de exemplu o tabletă,
490 capsulă sau doză măsurată de aerosol, astfel, încât pacientul să-și poată administra el însuși o singură doză.
Fiecare unitate de doză pentru administrarea orală conține 0,1...500 mg/kg, de preferință, 1...100 mg/kg și fiecare unitate de doză pentru administrare parenterală conține, de preferință, 0,1...100 mg de derivat cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a 495 acesteia calculată ca acid liber.
Regimul de dozare zilnică pentru administrare orală este, de preferință, între 0,01...40 mg/kg de derivat cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia calculată ca acid liber.
Regimul de dozare zilnică pentru administrare parenterală este de preferință, între
500 0,001...40 mg/kg de derivat cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, calculată ca acid liber. Regimul de dozare zilnică pentru administrare intranazală și inhalare orală este, de preferință, între aproximativ 10 până la aproximativ 500 mg/pers.
Ingredientul activ poate fi administrat de până de la 6 ori pe zi, suficient pentru a manifesta activitatea dorită.
505 Atunci când derivații, conform invenției, sunt administrați în acord cu prezenta invenție nu apar efecte toxicologice neacceptabile.
Activitatea biologică a derivaților cu formula I este demonstrată prin următoarele teste:
/. Analiza legăturii
510 A). Prepararea:
Membranei:
Cerebelul de șobolan sau cortexul de rinichi sunt rapid disecate și înghețate imediat în azot lichid sau utilizate proaspete.
Țesuturile:
515 1 - 2 g pentru cerebel sau 3 - 5 g pentru cortex de rinichi, sunt omogenizate în 15 ml de tampon conținând 20 mM Tris HCI și mM (EDTA), pH =7,5, la 4°C utilizând un omogenizator condus de un motor.
Omogenatele sunt filtrate prin filtru pentru brânză și centrifugate la 20000 x g, timp de 10 min, la 4°C. Supernatantul a fost îndepărtat și centrifugat la 40000 x g, timp de 30 min, 520 la 4°C. Sedimentul rezultat este resuspendat într-un mic volum de tampon conținând 50 mM Tris, 10 mM Cl2, pH = 7,5,distribuit în porțiuni alignote în sticluțe mici, de medicament și înghețate în azot lichid.
Membranele sunt diluate pentru a rezulta 1 și 5 mg de proteină pentru fiecare eprubetă pentru cerebel și cortex de rinichi în analiza legăturii.
525 Artera mesenterică de șoarece, izolată proaspăt și câmpul vascular colateral sunt spălate în soluție salină rece cu gheață (pe gheață) și resturile de limfă sunt îndepărtate din aproape majoritatea vaselor. Apoi, țesutul este omogenizat folosind un politron în tampon conținând 20 m M Tris și 5 mM EDTA, pH =7,5, la 4°C,cu volum de 15 ml pentru ~ 6 mg din stratul arterei mesenterice. Omogenatul este filtrat prin pânză și centrifugat la 2000 x g, timp 530 de 10 min, la 4°C. Supernatantul este îndepărtat și centrifugat la 40000 x g, timp de 30 min, la 4°C. Sedimentul rezultat este resuspendat cum s-a explicat mai sus pentru cerebel și cortex de rinichi. S-au folosit aproximativ 10 mg proteină de membrană pentru fiecare eprubetă în experimentele de legare.
RO 117847 Β1
B) Protocolul de legare ț125! ] ET -1
Legarea [125 I] ET - 1 la membranele din cerebel de șoarece (2...5 mg proteină/eprubetă de analiză) sau cortex de rinichi (3...8 mg proteină/eprubetă analiză) este măsurată după incubare 60 min, la 30°C în Tris HCI 50 mM, MgCI210 mM, 0,05 % BSA, pH = 7,5, tampon într-un volum total de 100 ml.
Membrana proteică este adăugată în eprubetele ce conțin, fie tampon, fie concentrația indicată de derivați.
I I [125 ] ]ET - 1 (2200 Ci/mmol) este diluat în acela și tampon conținând BSA pentru a rezulta o concentrație finală de 0,2...0,5 nM Et -1. Legarea totală și nespecifică este măsurată în absența și prezența a 100 nM ET -1 nemarcat.
După incubare, reacțiile sunt stopate cu 3,0 ml tampon rece conținând Tris 50 mM și Mg Cl210 mM, pH = 7.
Membrana prezentând radioactivitate este separată de ligandul liber prin filtrare prin hârtie de filtru Whatman GF/C și spălarea filtrelor de 5 ori cu 3 ml tampon rece folosind un recoltor de celule Brandel.
Hârtiile de filtru sunt măsurate într-un măsurător gamma cu o eficiență de 75 %. IC50 pentru derivații acestei invenții se situează în domeniu, de la 0,1 nm la 50 pm.
//. Activitatea in vitro a musculaturii vasculare netede
Aortele de șoarece sunt spălate de țesutul adiacent și grăsimea aderentă și tăiate în segmente sunt formă de inele de aproximativ de 3...4 mm în lungime. Inelele vasculare sunt suspendate în camere de baie de (10 ml) ce conțin soluție de bicarbonat Krebs cu următoarea compoziție (mM): NaCI=1120,0; KCI=4,7; KH2PO4=1,2; MgSO4= 1,2; 08012=2,5; NaHCO3=25,0; și dextroză=11,0. Soluțiile din baie pentru țesut sunt menținute la 37°C și aerate continuu cu 95% O2/5 % CO2.
Țesuturile rămase ale aortelor sunt menținute la 1 g și lăsate să se echilibreze, timp de 2 h, timp în care soluția din baie este schimbată la fiecare 15 până la 20 min.
Tensiunile izometrice sunt înregistrate pe dinografe Beckman R - 611 cu traducător de deplasare a forței.
Curbele cumulative concentrație răspuns la ET - 1 și alți agoniști contractili sunt construite prin metoda adăugării agonistului în trepte. Concentrațiile ET -1 sunt crescute numai după ce concentrația anterioară produce un răspuns de stare sigur contractilă. în fiecare țesut se generează o singură curbă concentrație - răspuns la ET-1.
Antagoniștii receptor ET sunt adăugați țesuturilor împerechiate 30 min, înainte de inițierea răspunsului, concentrație la antagoniștii contractili.
Concentrațiile vasculare induse de ET -1 sunt exprimate ca un procent la răspunsul solicitat prin KCI60 mM de fiecare țesut individual care este determinat la începutul fiecărui experiment. Datele sunt exprimate prin intermediul ± S.E.M. Constantele de disociere (Kb) ale antagoniștilor competitivi sunt determinate prin metoda Standard a lui Arunlakshana și Schild. Domeniul potențial pentru compușii acestei invenții este în domeniul, de la 0,1 nM la 50 pm.
Exemplele următoare sunt ilustrative și nu limitează derivații din această invenție.
Exemplul 1. Acidul (1 RS, 2RS, 3RS) -1 - (4 -metoxifenil)-3-fenil indan - 2 carboxilic
a). (1RS) [1-Hidroxi-1-(4-metoxifenil)]-3-fenilinden -2- carboxilat de etil
La 0,88 g (36 mmol) pulbere uscată de magneziu în atmosferă de argon se adaugă în trepte, 4,5 ml (36 mmol), soluție de p-bromanisol, în 37 ml THF/Et2O 5 %.
Soluția rezultată de bromură de p-metoxifenil magneziu este adăugată la 5,0 g (18 mmol) soluție de etil 1 - oxo - 3 -fenil inden - 2 -carboxilat în 300 ml Et2O, în atmosferă de argon, la 0°C. Amestecul rezultat este lăsat să se încălzească, la temperatura camerei și este agitat, timp de 10 min.
535
540
545
550
555
560
565
570
575
580
RO 117847 Β1
Amestecul este supus extracției cu 100 ml HCI 3 M și200 ml EtOAc. Extractul organic este spălat succesiv cu apă, NaHCO3 apos, H2O și NaCI soluție apoasă saturată și uscată (Na2SO4). Solventul este îndepărtat în vid pentru a produce un ulei galben care este tratat cu Et2O/hexan.
Solidul care se formează (3,4 g) este colectat prin filtrare. Filtratul este concentrat sub presiune redusă și purificat prin cromatografie în strat subțire. Materialul care este izolat este tratat cu Et2O/hexan și solidul suplimentar care se formează (1,76 g, 75 % producție totală) este colectat prin filtrare pentru a se obține compusul din titlul.
b) . (RS) -1 - (4-Metoxifenil)-3-fenil inden - 2 - carboxilat de etil
La o soluție din 4,65 g (12,0 mmol) de etil (IRS) [1 - hidroxi -1 - (4-metoxi-fenil) - 3 fenil inden - 2 - carboxilat în 40 ml CH2CI2, la 0°C, în atmosferă de argon, se adaugă 2,34 ml (14,6 mmol) trietilsilan, urmată de 8,8 ml (71 mmol) eterat de triflorură de bor. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească, la temperatura camerei și amestecat, timp de 10 min, timp în care se adaugă încet 50 ml HCI 3 M.
Amestecul este extras cu 150 ml EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, NaHCO3 apos, H2O și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat. Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, eluare cu 10 % EtOAC/hexan pentru a obține compusul din titlu (4,2 g, 95 %) ca un amestec de izomeri cu dublă legătură δ., și δ2.
c) . (1RS, 2 SR, 3 SR) -1 - (4-Metoxifenil)-3-fenil indan - 2 carboxilat de etil
La o soluție constituită din 5,75 g (15 mmol) în 150 ml) EtOAC se adaugă 600 mg paladiu pe cărbune activ 5 %.
Suspensia rezultată este agitată în atmosferă de H2 pentru o zi, apoi este filtrată printr-un filtru de celită.
Filtratul este concentrat sub presiune redusă pentru a produce compusul din titlu, care este utilizat fără purificare ulterioară.
d) . Acidul (1RS, 2RS, 3SR) - 1-(4-metoxifenil)-3-fenilindan -2-carboxilic
La o soluție constituită din 5,5 g (14,8 mmol) de etil (1RS, 2SR, 3SR)-1-(4-metoxifenil) -3- fenilindan -2- carboxilat în 70 ml EtOH se adaugă (9 ml, 45 mmol) NaOH 5 M. Amestecul rezultat este agitat sub atmosferă de argon pentru o zi, timp în care i se adaugă 70 ml apă.
Amestecul este concentrat sub presiune redusă. Reziduul apos este extras cu Et2O și extractele cu Et2O sunt îndepărtate.
Faza apoasă este acidificată cu HCI 6 M și extrasă de câteva ori cu EtOAc. Extractele EtOAc combinate sunt spălate în mod succesiv cu H2O și soluție apoasă de NaCI saturată și uscate. Solventul este îndepărtat în vid pentru a produce un reziduu uleios, care cristalizează în timp. Materialul solid este recristalizat din EtOAc/hexan pentru a produce compusul din titlu (4,25 g, 83 %); punct de topire= 164...166°C.
RMN H’ (COCI3): δ 7,35 - 7,18 (m, 9H); 6,92 - 6,88 (m,4H) 4,68 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,64 (d, 1H,J = 10 Hz); 3,81 (s, 3H); 3,34 (t, 1H,J = 10 Hz).
Spectrul de masă: 345 [<M + H)+]
Analiza pentru C23H20O3:
-calculată: C=80,21; H=5,85
-găsită: C=80,21; H=6,03.
Exemplul 2. Acidul (trans, trans) -1,3- di(4-metoxifenil) - indan - 2 carboxilic
a). 2 - Benzoil - 3 (4-hidroxifenil) propenoat de etil
La o soluție constituită din 31,7 g (0,26 mol) 4-hidrobenzaldehidă și 45,5 ml (0,26 mol) benzoilacetat de etil în 45 ml EtOH, în atmosferă de argon, se adaugă 2,6 ml (0,026 mol) piperidină și 3 picături acid acetic. După agitare,la temperatura camerei peste noapte, amestecul solid rezultat este tratat cu 700 ml EtOH fierbinte și apoi, lăsat să se răcească.
RO 117847 Β1
Cristalele care se formează sunt colectate prin filtrare pentru a rezulta compusul din titlu (61,0 g, 79%). 635
b) . (2RS, 3RS) - 3 -(4-Hidroxifenil)-1-oxoindan -2-carboxilat de etil
La un amestec constituit din (0,50 g (1,7 mmol) în 15 ml CH2CI2, la 0°C,în atmosferă de argon, se adaugă 0,93 ml (8,3 mmol) tetraclorură de titan. Amestecul rezultat este lăsat să se agite, la temperatura camerei, toată noaptea.
Reacția este încet oprită cu HCI 3 M și apoi, repartizată, între 50 ml EtOAc și HCI 3 640
M. Faza apoasă este extrasă cu EtOAc și extractele organice combinate sunt spălate în mod succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate (Na2SO4).
Solventul este îndepărtat sub vid și reziduul solid este recristalizat din EtOAc/hexan pentru a se obține compusul din titlu (410 mg, 82 %).
c) . (2RS, 3SR) - 3-(4-t-Butildimetilsiloxifenil)-1-oxoindan - 2 -carboxilat de etil 645
La o soluție constituită din 3,0 g (10,2 mmol) (4 - hidroxifenil) -1-oxoindan -2-carboxilat de etil în 10 ml DMF, în atmosferă de argon, se adaugă 1,72 g (25,3 mmol) imidazol și 1,82 g (12,1 mmol) t-butildimetil clorosilan.
Amestecul rezultat este lăsat sub agitare, la temperatura camerei, timp de o zi, apoi, este trecut într-o soluție diluată de HCI și extras de 2 ori cu EtOAc. Extractele organice 650 combinate sunt spălate în mod succesiv cu H2O, soluție apoasă de NaHCO3 H2O și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate.
Solventul este îndepărtat sub vid pentru a rezulta compusul din titlu (5,40 g), care este utilizat fără purificare ulterioară.
d) . 3-(4-t-Butildimetilsiloxifenil)-1-oxoindan -2 -carboxilat de etil 655
La o soluție constituită din 130 mg (0,32 mmol) de etil (2 RS, 3SR) - 3 - (4-t-butildimetil-siloxifenil) -1- oxoindan -2-carboxilat în 3 ml CH2CI2, în atmosferă de argon, se adaugă 80 mg (0,35 mmol) 2,3 - dicloro-5,6 -diciano -1,4-benzochinonă. Amestecul rezultat este agitat, timp de 2,5 h. Se adaugă soluția apoasă de NaHSO3 și EtOAc și amestecul este agitat, timp de 5 min. 660
Faza apoasă a fost separată și extrasă cu EtOAc și extractele organice combinate sunt spălate în mod succesiv cu soluție NaHCO3 apoasă, H2O și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate.
Solventul este îndepărtat sub vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel pentru a produce compusul din titlu (110 g, 85 %). 665
e) . (1RS) -3-(4-tButildimetilsiloxifenil)-1-hidroxi-1-4-metoxifenil) inden-2-carboxilat de etil
La 119 mg (4,9 mmol) pulbere uscată de magneziu, în atmosferă de argon, se adaugă, în trepte, 0,61 ml (4,9 mmol) soluție de p-bromanisol în 10 ml Et2O/THF /1. Soluția de p-metoxifenil bromură de magneziu rezultată este adăugată la o soluție din 1,00 g 670 (2,5 mmol) 3-(4 -t - butil-dimetilsiloxifenil) -1- oxoinden -2- carboxilat în 60 ml EtO2 într-o atmosferă de argon, la 0°C. Amestecul rezultat este lăsat să se încălzească, până la temperatura camerei și este agitat, timp de 5 min. Amestecul este repartizat, între HCI 3 M și EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu H2O și o soluție apoasă saturată de NaCI, și uscat. 675
Solventul este îndepărtat sub vid pentru a rezulta compusul din titlu (1,47 g) care este utilizat fără purificare ulterioară.
f) . (RS) -1 - (4-t-Butildimetil-siloxifenil -3- 4 - metoxi-fenil) inden -2- carboxilat de etil
La 2,5 mmol etil (1 RS) -3- (4-t-butildimetil-siloxifenil)-1 -hidroxi -1-(4-metoxifenil) inden 2-carboxilat preparat ca mai sus în 10 ml CH2CI2, la 0°C, în atmosferă de argon, se 680 adaugă 0,48 ml (3,0 mmol) trietilsilan, urmați de 1,8 ml (14,6 mmol) eterat de triflorură de bor.
RO 117847 Β1
Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească,până la temperatura camerei și agitat, timp de 10 min, timp în care se adaugă încet HCI 3 M. Amestecul este extras cu EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu H2O, soluție apoasă de NaHCO3, H2O și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat. Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, eluare cu Et2O/hexan 15 % pentru a obține compusul din titlu ca un amestec de izomeri cu dublă legătură Δ, și Δ2 (820 mg, 67 % pentru două trepte).
g) . (1RS, 2SR, 3SR)-1-(4-t-Butildimeti!-siloxifeni!)-3-(4-metoxifenil) inden -2- carboxilat de etil
La o soluție constituită din 750 mg (1,5 mmol) (RS) -3- (4-t-butildimetil-siloxifenil) -1(4-metoxifenil)inden-2- carboxilat de etil (amestec de izomeri Δ, și Δ2 cu dublă legătură), în 25 ml EtOH se adaugă 70 mg paladiu pe cărbune activ 5 %. Suspensia rezultată este agitată în atmosferă de H2, timp de 18 h, apoi este filtrată printr-un strat de cetită. Filtratul este concentrat sub presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu (730 mg, 97 %) care este utilizat fără purificare ulterioară.
h) . (1RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Hidroxifenil)-3-(4-metoxi-fenil) indan -2-carboxilat de etil
La o soluție constituită din 723 mg (1,4 mmol) (1RS, 2SR, 3SR) - 1-(4-t-butil-dimetilsiloxifenil)-3-(4-metoxifenil) indan -2-carboxilat de etil în 20 ml EtOH se adaugă 1,6 ml (1,6 mmol) NaOH, 1 M și amestecul rezultat este agitat, la temperatura camerei, timp de 30 min. Amestecul este apoi repartizat, între HCI 3 M și EtOAc. Faza apoasă este extrasă cu EtOAc și extractele organice combinate sunt spălate în mod succesiv cu H2O și o soluție apoasă de NaCI saturată și uscată. Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta compusul din titlu (554 mg, 100 %).
i) . (cis, cis) -1,3 -Di(4-metoxifenil) indan -2-carboxilat de etil
La o soluție constituită din 270 mg (0,7 mmol) (1RS, 2RS, 3SR) -1-(4-hidroxifenil)3(4-metoxifenil)indan -2-carboxilat de etil în 5 ml acetonitril, la 0°C se adaugă 0,25 ml (1,7 mmol) 1,8 - diazabiciclo [5,4,0], undeca -7 enă, urmată de 0,5 ml (8,0 mmol) iodură de metil.
Amestecul rezultat este lăsat la încălzit, la temperatura camerei și este agitat peste noapte. Amestecul este repartizat, între EtOAc și o soluție apoasă de HCI, diluată.
Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pentru a se rezulta compusul din titlu (40 mg, 32 % bazat pe recuperarea materialului de pornire).
j) . Acidul (trans, trans) -1,3 di-(4-metoxifenil) indan - 2-carboxilic
La o soluție de (cis, cis)-1,3 -di (4-metoxi-fenil) indan -2- carboxilat de etil, 35 mg (0,09 mmol) în 3 ml EtOH se adaugă 0,25 ml (0,25 mmol) NaOH 1 M și amestecul rezultat este lăsat sub agitare, la temperatura camerei, peste noapte. Analiza cromatografică în strat subțire în acest timp indică faptul că reacția este incompletă, astfel că se adaugă 0,15 ml (0,75 mmol) NaOH 5 M și amestecul este lăsat să stea, la 0°C, timp de 5 zile.
Se adaugă apă și amestecul este concentrat la presiune redusă. Reziduul apos este extras de 2 ori cu Et2O și extractele de Et2O sunt îndepărtate.
Faza apoasă este acidificată cu HCI 6 M și extrasă de câteva ori cu EtOAc. Extractele cu EtOAc combinate sunt spălate succesiv cu apă și soluție apoasă de NaCI saturată și uscată. Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta un reziduu uleios care cristalizează în timp.
Materialul solid este recristalizat din EtOAc/hexan pentru a se obține compusul din titlu (19 mg, 59%); punct de topire =192...193°C.
RMN H1 (acetonă - d6): δ 7,25 (dd, 4 H, J = 6,6 Hz; 2,1 Hz); 7,21 - 7,18 (m, 2 H); 4,59 (d,2H,J = 10 Hz); 3,79 (s,6 H); 3,26 (t,1 H; J = 10 Hz)
Spectru de masă: 392 [(m +NH4)+].
RO 117847 Β1
Analiza pentru C24H22O4:
- calculat: 0=76,99; H=5,92;
-găsit: 0=76,74; H=6,15.
Exemplul 3. Acidul (1RS, 2SR, 3SR) -1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil) indan -2-carboxilic
a) . Acidul 2-(3,4-metilendioxibenzoil)benzoic
La o soluție constituită din 12 g (0,06 mol) acid 2-brombenzoic în 200 ml THF, la 100°C, în atmosferă de argon, se adaugă în picături 50 ml de soluție 2,5 M în hexan (0,125 mol) n-butil litiu, menținând temperatura sub -90°C. Până la completarea adiției, soluția rezultată este agitată, la -100°0,timp de o oră, timp în care se adaugă încet o soluție din 11 g (0,06 mol) clorură acidă a acidului piperonilic în 50 ml THF, menținând temperatura sub -90°C. Amestecul rezultat este lăsat să se încălzească, la -80°C și agitat, timp de o oră, apoi este lăsat să se încălzească ușor, până la temperatura camerei și lăsat în repaus, 48 h. Amestecul de reacție este concentrat sub presiune redusă și reziduul este repartizat, între Et2O și HC11 M. Faza organică este extrasă cu o soluție apoasă 10 % de NaOH. Extractul cirNaOH este acidifiat cu HCI concentrat și materialul apos combinat este extras cu EtO2. Extractul cu Et2O este uscat (MgSO4) și concentrat la presiune redusă. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, eluare cu un gradient de solvent de
10...30 % EtOAc/0,1 % HOAc/hexan pentru a obține compusul din titlu ca un solid foarte alb (4,5 g, 28 %).
b) . 2-[2-(3,4-Metilendioxibenzoil)benzoil]malonat de dietil
O soluție constituită din 4,0 g (14,8 mmol) de 2- (3,4 -metilendioxibenzoil) acid benzoic în 30 ml clorură de tionil este încălzit la reflux, timp de două ore, apoi este lăsată să se răcească și este concentrată la presiune redusă. Reziduul este dizolvat în 50 ml EtO2 și la acesta se adaugă o soluție de dietil malonat de magneziu preparat prin procedeul Walker și Hauser, JACS, 6,1386 (1946) utilizând 0,8 g (33,3 mmol) magneziu și 4,9 g, (30,6 mmol) dietil malonat în EtO2. Amestecul rezultat este încălzit la reflux, timp de o oră, apoi lăsat să se răcească și pus într-o soluție apoasă de H2SO410 % răcită cu gheață (100 ml).
Faza apoasă este extrasă cu EtO2 și materialul organic combinat este spălat cu soluție apoasă de NaCI saturată și uscată. Solventul este îndepărtat la presiune redusă pentru a rezulta compusul din titlu ca un ulei portocaliu, care este utilizat fără purificare ulterioară.
c) 3-(3,4 -Metilendioxifenil)-1-oxoinden -2-carboxilat de etil
O soluție conținând 2-(2-(3,4- metilen dioxibenzoil) benzoil] malonat de dietil (materialul brut preparat ca mai sus), în 100 ml soluție apoasă 5 % de Na2CO3 este încălzită la reflux, timp de 10 min.
Amestecul de reacție este apoi lăsat să se răcească și materialul apos este îndepărtat prin decantare. Reziduul este introdus în 50 ml apă și amestecul este încălzit la reflux, răcit și concentrat la presiune redusă. Reziduul este recristalizat din hexan, obținând compusul din titlu ca un solid galben (5,0 g, 100 % pentru două trepte).
d) . (1RS) -1- Hidroxi-1- (4-metoxifenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil) inden -2-carboxilat de etil
O soluție constituită din 0,89 g (5,0 mmol) de 4-bromanisol în 10 ml 9/1 EtOy THF se adaugă la 0,105 g (5,0 mmol) pulbere de magneziu și amestecul rezultat este lăsat sub agitare 30 min.
Bromura de 4-metoxifenil magneziu rezultată este adăugată în picături unei soluții din 0,77 g (2,4 mmol) 3-(3,4-metilen-dioxifenil)-1-oxoinden -2- carboxilat de etil în 55 ml 10/1 EtO2 /THF, la 0°C.
735
740
745
750
755
760
765
770
775
RO 117847 Β1
Amestecul rezultat este agitat, timp de o oră, la 0°C și este repartizat, între EtOAc și HCI 1 M. Faza apoasă este extrasă cu EtOAc și extractele organice combinate sunt spălate în mod succesiv cu o soluție apoasă 5 % de NaHCO3 și o soluție apoasă saturată de NaCI și uscate (pe MgSO4). Solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, eluare cu 10 % EtOAc/hexan pentru a obține compusul din titlul ca un solid sticlos, galben (0,80 g, 80 %).
e) . (RS) -1- (4-Metoxifenil)-3-(3,4-metilen-dioxifenil) inden -2- carboxilat de etil
La o soluție constituită din 0,80 g (1,9 mmol) (1RS) -1- hidroxi -1- (4-metoxifenil)-3(3,4- metilendioxifenil)-inden -2- carboxilat de etil în 10 ml CH2CI2, la 0°C, în atmosferă de argon se adaugă 0,28 g (2,4 mmol) trietilsilan, urmată de 1 ml (8,1 mmol) eterat de triosulfură de bor.
Soluția rezultată este agitată, la 0°C, timp de 10 min și apoi repartizată, între EtOAc și HCI 3 M. Extractul organic este spălat cu soluție apoasă saturată de NaCI și uscat (pe MgSO4).
Solventul este îndepărtat sub vid și reziduul este filtrat prin strat de silicagel și eluat cu CH2CI2. Se obține compusul din titlu (amestec de izomeri cu dublă legătură Δ, și ca un solid galben sticlos (0,72 g, 94 %).
f) . (1 RS, 2RS, 3SR) -1- (4-Metoxifenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil) inden -2-carboxilat de etil
La o soluție din 0,72 g (1,7 mmol) (RS) -1- (4-metoxifenil)-3-(3,4-metilandioxifenil) inden-2-carboxilat de etil în 30 ml EtOH se adaugă 10 g paladiu pe cărbune activ 10 %. Suspensia rezultată este agitată în atmosferă de H2, timp de 56 h și filtrată. Filtratul este concentrat la presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu ca un solid galben (0,70 g, 95 %), care este utilizat fără purificare ulterioară.
g) . Acidul (1 RS, 2 SR, 3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil)indan -2carboxilic
La o soluție din 0,10 g (0,2 mmol) (1RS, 2 RS, 3 SR) -1- (4-metoxifenil) -3- (3,4metilendioxifenil) indan -2- carboxilat de etil în EtOH se adaugă o soluție din 0,10 g (2,5 mmol) hidroxid de sodiu în 2 ml apă.
Amestecul rezultat este agitat, la temperatura camerei peste noapte. Amestecul este acidifiat și solidul care se formează este colectat prin filtrare și este uscat la presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu ca un tanin solid (0,04 g, 86 %).
RMN H’ (CDCI3): δ 7,25 (m, 5 H); 6,90 (m, 4 H); 6,77 (d, 2 H, J=7 Hz); 5,95 (m, 2H); 4,61 (d, 2 H, J = 10 Hz); 3,81 (s, 3H); 3,25 (t, 2H, J = 10 Hz).
Spectru de masă: 387, [(M - H+]
Analiza pentru C24H20O5. 1/8 H2O:
- calculat: C=73,79; H=5,22;
-găsit: C=76,73; H=5,21.
Exemplul 4. Acidul (1 RS, 2SR, 3 SR) -1- (4-florofenil) -3- (3,4 -metilendioxifenil) indan -2- carboxilic
a). (1 RS) -1- (4-Florofenil) -1- hidroxi -3-(3,4-metilen dioxifenil) inden -2-carboxilat de etil
La o soluție constituită din 100 mg (0,31 mmol) 3 - (3,4 -metilendioxifenil) -1- oxoinden -2-carboxilat de etil, în 5 ml THF, în atmosferă de argon, la 0°C se adaugă o soluție preparată proaspăt de bromură de 4 - fluorofenil magneziu 0,62 mmol. După agitare, timp de 45 min, amestecul este repartizat, între HCI 3 M și EtOAc.
Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă 5 % de NaHCO3 și soluție apoasă saturată de NaCI.
Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire, eluare cu 15 % ETOAc/hexan pentru a obține compusul din titlu (45 mg, 35 %).
RO 117847 Β1
830
b) . (RS) -1-(4-Fluorofenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil) inden -2- carboxilat de etil
La o soluție din 45 mg (0,11 mmol) (1 RS) -1- (4-fluorofenil) -1-hidroxi -3- (3,4-metilendioxifenil) inden -2-carboxilat de etil în CH2CI2, la 0°C se adaugă 38 μΙ (0,24 mmol), urmat de 121 μΙ (0,98 mmol) sterat de trifluorură de bor. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească, la temperatura camerei și agitat, timp de 15 min, timp în care se adaugă încet HCI 3 M. Amestecul este extras cu ETOAc.
Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție 5 % de NaHCO3 și soluție apoasă saturată de NaCI.
Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta compusul din titlu (40 mg, 90 %) ca un amestec de izomeri cu dublă legătură Δ, și Δ2.
c) . (1 RS, 2 RS, 3 SR) -1- (4-Fluorofenil) -3- (3,4-metilen dioxifenil) indan-2- carboxilat de etil
La o soluție din 40 mg (0,10 mmol) (RS) -1-(4-florofenil) -3- (3,4-metilen dioxifenil) inden -2-carboxilat de etil în 3 ml EtOH se adaugă 45 mg paladiu 10 % pe cărbune activ (45 mg). Suspensia rezultată este agitată în atmosferă de H2 peste noapte, când se filtrează printr-un strat de celită. Filtratul este concentrat la presiune redusă pentru a rezulta compusul din titlu (40 mg, 100%), care este folosit fără purificare ulterioară.
d) . Acidul (1 RS, 2 SR, 3SR) -1- (4-fluorofenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil) indan -2carboxilic
La o soluție din 60 mg (0,15 mmol) (1 RS, 2RS, 3SR) - 1-(4-florofenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil) indan -2-carboxilat de etil în 0,5 ml EtOH se adaugă 0,14 ml (0,84 mmol) KOH 6M. Amestecul rezultat este lăsat sub agitare, la temperatura camerei peste noapte, apoi este concentrat la presiune redusă. Reziduul este repartizat, între apă și EtO2.
Faza apoasă este acidificată cu HCI 3 M și extrasă de câteva ori cu EtOAc.
Extractele cu EtOAc combinate sunt spălate în mod succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate (pe MgSO4). Solventul este îndepărtat sub vid pentru a obține un ulei care este cristalizat din EtOAc/hexan. Compusul din titlu este obținut ca un solid cristalin foarte alb (22 mg, 39 %); punct de topire=146...149°C.
RMN H’ ((CDCIj): δ 7,23 (m, 4 H); 6,96 (m, 1 H); 6,90 (m, 1H); 6,79 (s, 2H); 6,75 (s, 1 H); 5,96 (m, 2 H); 4,62 (aparent brt, 2 H, J = 10 Hz); 3,25 (t, 1 H, J = 10 Hz).
Spectru de masă m/e (rel.int): 753[(2M + 1)+,3]
Analiza pentru θ23^ΐ7^Ο4:
- calculat: C=73,40; H=4,55;
-găsit: C=73,19; H=4,45.
Exemplul 5. Acidul (1RS, 2 SR, 3SR) -1-(3-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil) inden -2- carboxilic
a). (1 RS) -1-Hidroxi-1-(3-metoxifenil) -3-(3,4- metilen dioxifenil)inden -2- carboxilat de etil
La o soluție constituită din 100 mg, (0,31 mmol) 3-(3,4-metilendioxifenil) -1- oxoindan -2- carboxilat de etil în 2 ml THF, în atmosferă de argon, la 0°C se adaugă o soluție preparată proaspăt de bromură de argon, la 0°C se adaugă o soluție preparată proaspăt de bromură de 3-metoxifenil magneziu. După agitare, timp de 15 min se adaugă suplimentar bromură de 3-metoxifenil magneziu 0,06 mmol. Agitarea este continuată, timp de 45 min, timp la care analiza cromatografică în strat subțire indică faptul că reacția este incompletă. Se adaugă suplimentar bromură de 3-metoxifenil magneziu. După agitare mai mult de 2 h, amestecul este repartizat, între HCI 3 M și EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă 5 % de NaHCO3, apă și soluție apoasă saturată de NaCI. Solventul organic este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire, eluare cu ETOAc 15 % /hexan pentru a se obține compusul din titlu (150 mg, 100%).
835
840
845
850
855
860
865
870
875
RO 117847 Β1
b) . (1 RS)-1-(3-Metoxifenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil)indan -2-carboxilat de etil
La o soluție constituită din 150 mg (0,35 mmol) (1 RS) -1-hidroxi -1-(3-metoxifenil) -3-(3,4-metilen dioxifenil)indan-2-carboxilat de etil în CH2CI2 se adaugă 67 μΙ (0,42 mmol) urmată de 213 μ11 (1,73 mmol) eterat de trifluorură de bor. Amestecul de reacție este lăsat la agitare, timp de 30 min, timp în care se adaugă încet soluție apoasă 5 % de HCI.
Amestecul este extras cu EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă 5 % de NaHCO3, apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat (pe MgSOJ. ’
Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire, eluare cu 10 % EtOAc/hexan pentru a se obține compusul din titlu (45 mg, 31 %) ca un amestec de izomeri cu dublă legătură Δ1 șiA2.
c) . (RS, 2RS, 3SR) -1- (3-Metoxifenil) -3-(3,4-metilen-dioxifenil) indan -2-carboxilat de etil
La o soluție constituită din 45 mg (0,11 mmol) (RS)-1- (3-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil) inden -2- carboxilat de etil în 3 ml EtOH se adaugă 45 mg paladiu 10 % pe cărbune activ. Suspensia rezultată este agitată pe un hidrogenerator Parr la 50 psi (3,4 at) H2, peste'noapte, apoi este filtrată printr-un strat de celită.
Filtratul este concentrat la presiune redusă pentru a rezulta compusul din titlu (43 mg, 94 %), care este utilizat fără purificare ulterioară.
d) . Acidul (1 RS, 2 SR, 3SR) -1- (3-metoxifenil) -3-(3,4-metilen dioxifenil) indan -2carboxilic
La o soluție din 43 mg (0,10 mmol) (1 RS, 2 RS, 3 SR) -1- (3 -metoxifenil) -3- (3,4metilen dioxifenil) indan-2- carboxilat de etil în 1 ml ETOH se adaugă 0,10 ml (0,6 mmol) KOH 6 M. Amestecul rezultat este lăsat sub agitare, la temperatura camerei peste noapte, apoi este repartizat între apă și Et2O. Faza apaosă este acidificată cu HCI 3 M și extrasă de câteva ori cu EtOAc.
Extractele combinate cu EtOAc sunt spălate în mod succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate (pe MgSO4).
Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta un ulei, care este cristalizat din Et2O/hexan. Compusul din titlu este obținut ca un solid; punct de topire=131...133°C. RMN H’ (CDCI3): δ 7,21 (m, 3H); 6,97 - 6,73 (m, 8H); 5,95 (m, 2 H); 4,61 (apparent brt, 2 H, J = 9 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,30 (t, 1 H, J = 9 Hz).
Spectru de masă m/e (rel, int.): 777 [(2 M +1)+, 65] Analiza pentru C24H20O5:
-calculat: C=74,21; H=5,19;
-găsit: C=74,71; H=5,47.
Exemplul 6. Acidul (1RS, 3RS) -1,3 - di - (3,4 -metilendioxifenil)-indan -2- carboxilic
a). (1 RS) -1,3 -Di - (3,4 -metilendioxifenil) - 1 - hidroxiinden -2- carboxilat de etil La 0,25 g (10 mmol) pulbere uscată de magneziu, în atmosferă de argon, se adaugă o soluție din 2,1 g (10 mmol) 4 - bromo -1,2 - metilendioxibenzen în 22 ml 1 /10 THF/Et2O. Soluția rezultată este lăsată la agitare, la temperatura camerei, timp de 2 h. în acest timp, se adaugă suplimentar THF. Bromura de 3,4 -metilen dioxifenil magneziu rezultată este adăugată unei soluții din 0,50 g (2 mmol) 3-(3,4-metilen dioxifenil) -1- oxoinden -2- carboxilat de etil în 25 ml THF /Et2O 1/4, în atmosferă de argon, la 0°C. Amestecul rezultat este agitat, la 0°C, timp de 15 min, timp în care se adaugă 50 ml HC11 M. Fazele sunt separate și faza apoasă este extrasă cu Et2O.
Extractele organice combinate sunt spălate cu soluție apoasă saturată de NaCI și uscate (pe MgSO4). Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire, eluare cu 10 % EtOAc/hexan pentru a rezulta compusul din titlu ca un solid galben (0,29 g, 42 %).
RO 117847 Β1
b) . (RS) -4,3 - Di - (3,4 -metilendioxifenil) inden - 2-carboxilat de etil
La o soluție din 0,29 g (0,65 mmol) (1RS) - 1,3 - di - (3,4 -metilen dioxifenil -1- 930 hidroxiinden -2- carboxilat de etil în 3 ml CH2CI2, la 0°C, în atmosferă de argon, se adaugă 91 mg (0,78 mmol) trietilsilan, urmat de 0,3 ml (2,4 mmol) eterat de triflorură de bor. Amestecul de reacție este agitat 10 min, timp în care se adaugă HC11 M, răcit cu gheață și amestecul este extras cu EtOAc. Extractul organic este spălat cu soluție apoasă saturată de NaCI și uscat (pe MgSO4). 935
Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este introdus pe un strat de silicagel, eluare cu CH2CI2.
c) . (1 RS, 3RS) -1,3-Di- (3,4 -metilendioxifenil) indan -2- carboxilat de etil
163 mg (0,38 mmol) (RS) -1,3 - Di - (3,4 - metilen dioxifenil) inden - 2 - carboxilat de etil sunt introduși în 0,05 ml MeOH și la acesta se adaugă Sml2 (10 ml de soluție 0,1 M de 940
THF, 1,0 mmoli). Amestecul rezultat este agitat, în atmosferă de argon, peste noapte, timp în care analiza cromatografică în strat subțire indică faptul că reacția este incompletă. Se adaugă suplimentar 5 ml de soluție 0,1 M în THF Sml2 și agitarea este continuată, timp de două ore. Amestecul de reacție este repartizat, între Et2O și soluție apoasă 5 % de Na2S2O3. Extractul organic este spălat cu soluție apoasă saturată de NaCI și uscat (pe MgSO4). 945
Solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire, eluarea cu 10 % EtOAc/hexan pentru a obține compusul din titlu ca un solid sticlos, fără culoare (125 mg, 78 %).
d) . Acidul (1 RS, 3RS) -1,3-di- (3,4 -metilendioxifenil) indan -2- carboxilic
La o soluție din 75 mg (0,17 mmol) (1 RS, 3RS) -1,3 di - (3,7 - metilen dioxifenil) 950 indan -2- carboxilat de etil, în 20 ml EtOH se adaugă 0,10 g (2,5 mmol) NaOH.
Amestecul rezultat este lăsat sub agitare, la temperatura camerei, timp de 3 zile, moment în care analiza cromatografică în strat subțire indică faptul că reacția este incompletă. Amestecul este încălzit la reflux 36 h, lăsat să se răcească și apoi concentrat la presiune redusă. Reziduului i se adaugă HCI concentrat și solidul care se formează este colec- 955 tat prin filtrare și uscat. Solidul este triturat cu hexan fierbinte pentru a rezulta compusul din titlu ca un solid alb (50 mg, 73 %); punct de topire=182...185°C.
RMN H’ (COCI3): δ 7,25 (m, 2H); 7,15 (m, 1 H); 7,00 (m, 1H); 6,76 (s, 2 H); 6,68 (m, 2 H);
6,50 (dd, 1H, J=8,1 Hz); 6,40 (d, 1H, J=2Hz); 5,94 (s. 2H); 5,90 (d, 1H,J= 1 Hz); 5,87 (d, 1H, J=1 Hz); 4,84 (d, 1 H, J=10 Hz); 4,78 (d, 1H, J=10 Hz); 3,63 (dd, 1H, J =10 Hz, 9 Hz). 960
Spectru de masă 402 (M)+
Analiza pentru C24H18O6. 1/5 H2O:
-calculat: C=71,00; H=4,52;
-găsit: C=71,13; H=4,46.
Exemplul 7. Acidul (trans, trans) - 1,3 - di - (3,4 - metilen dioxi - fenil)indan -2- 965 carboxilic
a) , (cis, cis) -1,3- Di - (3,4 - metilendioxifenil) indan 2- carboxilat de etil
La o soluție constituită din 93 mg (0,22 mmol) (RS) -1,3 - di - (3,4 - metilen dioxifenil)inden -2- carboxilat de etil în 2 ml EtOH se adaugă 0,10 g paladiu 10 % pe cărbune activ. Suspensia rezultată este agitată pe un hidrogenerator Parr, la 3,74 at (55 psi) H2, timp 970 de două zile, apoi este filtrată printr-un strat de celită. Filtratul este concentrat la presiune redusă pentru a rezulta compusul din titlu (45 mg, 48 %) ca un solid galben, sticlos care este utilizat fără purificare ulterioară.
b) . Acidul (trans, trans) -1,3 - di - (3,4 - metilen dioxifenil) -indan - 2 carboxilic
La o soluție constituită din 45 mg (0,1 mmol) (cis, cis) -1,3 - di -(3,4 - metilen dioxi- 975 fenil) indan - 2 - carboxilat de etil, în 1,2 mmol 2/1 15 ml EtOH/H2O i se adaugă 50 mg, (1,2 mmol) hidroxid de sodiu.
RO 117847 Β1
Soluția rezultată este lăsată sub agitare, la temperatura camerei peste noapte, apoi este concentrată la presiune redusă. Reziduul este tratat cu HCI concentrat și solidul care se formează este colectat prin filtrare și uscat.
Solidul este recristalizat din Et2O/hexan pentru a rezulta compusul din titlu ca un tanin luminos (12 mg, 30 %); punct de topire=188...191°C.
Exemplul 8. Acidul (1 RS, 2 RS, 3 SR) -1- (3,4 -metilendioxifenil) -3- fenil indan -2 carboxilic
a) . (1 RS) -1- Hidroxi-1- (3,4 - metilen dioxifenil) -3- fenil inden -2- carboxilat de etil
La o soluție constituită din 1,0 g (3,6 mmol) 1 - oxo - 3 - fenil inden -2- carboxilat de etil în THF, în atmosferă de argon, la 0°C se adaugă o soluție proaspăt preparată din 5,4 mmol 3,4 - metilen dioxifenil bromură de magneziu.
După agitare, timp de 30 min, amestecul este repartizat, între HCI 3 M și EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă 5 % de NaHCO3 și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat (pe MgSO4). Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire, eluare cu 10 % EtOAc/hexan pentru a obține compusul din titlu (1,03 g, 72 %).
b) . (RS) -1- (3,4 - Metilendioxifenil)-3-fenil -inden - 2 carboxilat de etil
La o soluție constituită din 1,03 g (2,58 mmol) (1 RS) -1 - hidroxi -1- (3,4 - metilendioxifenil) -3- fenilinden -2- carboxilat de etil, în 40 ml CH2CI i se adaugă 0,49 ml (3,07 mmol) trietilsilan urmată de 1,55 ml (12,6 mmol) eterat de triflorură de bor.
Amestecul de reacție este lăsat sub agitare, timp de 15 min, timp în care se adaugă încet HCI 3 M. Amestecul este extras cu EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă 5 % de NaHCO3 și soluție apoasă saturată de NaCI. Solventul este îndepărtat în vid pentru a se obține compusul din titlu (1,00 g, 100 %) ca un amestec de izomeri cu dublă legătură Δ1 și Â2.
c) . (1 RS, 2 SR, 3SR) -1- (3,4 - Metilendioxifenil) -3- fenil indan -2- carboxilat de etil
La o soluție din 1,00 g (2,60 mmol) (RS) -1- (3,4 - metilendioxifenil) -3- fenilinden -2carboxilat de etil în 25 ml EtOH i se adaugă 30 mg paladiu 10 % pe cărbune activ. Suspensia rezultată este agitată în atmosferă de Hz peste noapte. Analiza cromatografică în strat subțire indică faptul că reacția este incompletă, astfel că se adaugă suplimentar 30 mg paladiu 10 % pe cărbune activ și amestecul este agitat pe un hidrogenerator Parr, la 2 at (30 psi) H2, timp de două zile. După acest timp, analiza cromatografică în strat subțire indică faptul că reacția este incompletă.
Amestecul de reacție este filtrat printr-un strat de celită și se adaugă 250 mg paladiu 10 % pe cărbune activ.
Amestecul de reacție este agitat peste noapte într-un hidrogenerator Parr, la 4,08 at (60 psi) H2. Filtrarea și repetarea ultimelor condiții de hidrogenare conduc la consumarea completă a materialului de pornire. Amestecul de reacție este filtrat printr-un strat de celită și filtratul este concentrat la presiune redusă pentru a rezulta compusul din titlu (650 mg, 65 %), care este folosit fără purificare ulterioară.
d) . Acidul (1 RS, 2RS, 3 SR) -1-(3,4- metilendioxifenil)- 3-fenilindan -2- carboxilic
La o soluție constituită din 650 mg (1,68 mmol) de (1 RS, 2SR, 3SR)- 1 - (3,4 metilendioxifenil)-3-fenil indan -2-carboxilat în EtOH, conținând câteva picături de THF se adaugă 1,68 ml (10,1 mmol) KOH 6 M. Amestecul rezultat este lăsat sub agitare, la temperatura camerei peste noapte, apoi este concentrat la presiune redusă. Reziduul este repartizat între apă și Et2O.
Faza apoasă este acidificată cu HCI 3 M și extrasă de câteva ori cu EtOAc. Extractele cu EtOAc combinate sunt spălate succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate (pe MgSO4). Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta un ulei, este obținut ca un solid (305 mg, 51 %); punct de topire=186...187°C.
RO 117847 Β1
Analiza pentru C23H18O4:
- calculat: 0=77,08; H=5,06;
- găsit: 0=76,60; H=5,08.
Exemplul 9. (1 RS, 2SR, 3SR)-1-(4-Metoxifenil) -3- (3,4 - metilen dioxifenil) -2(tetrazol -5-il) indan
a) . (1RS, 2SR, 3SR) -1-(4-Metoxifenil) -3-(3,4-metilendioxifenil) indan -2carboxamidă
Un amestec constituit din 250 mg (0,64 mmol) de acid (1RS, 2SR, 3 SR) -1-(4metoxifenil) -3- (3,4 - metilendioxifenil) indan - 2 carboxilic în 2,5 ml SOCI2. SOCI2 este lăsat sub agitare peste noapte, în atmosferă de argon. Amestecul de reacție este concentrat la presiune redusă și reziduul este dizolvat în 5 ml benzen. Amestecului rezultat în atmosferă de argon i se adaugă 5 ml NH4OH concentrat.
Solidul care se formează este colectat prin filtrare, spălat cu apă și uscat în vid pentru a produce compusul din titlu (185 mg, 75 %).
b) . (1RS, 2SR, 2 SR) -1- (4-Metoxifenil)-3- (3,4 -metilen dioxifenil) indan -2- carbonitril
La 1 ml DMF răcită cu gheață,în atmosferă de argon,se adaugă 68 pl, (0,78 mmol) clorură de oxalil. După agitare, timp de 5 min, la 0°C, se adaugă o soluție constituită din 150 mg (0,39 mmol) (1 RS, 2 SR, 3 SR) -1- (4-metoxifenil) -3- (3,4 - metilendioxifenil)indan -2- carboxamidă în 2 ml DMF și agitarea este continuată, încă 10 min, la 0°C.
Amestecul de reacție este repartizat, între EtOAc și HCI 3 M. Faza apoasă este extrasă cu EtOAc și extractele organice combinate sunt spălate în mod succesiv cu apă, soluție apoasă de NaHCO3, H2O și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate. Solventul este îndepărtat în vid pentru a se obține compusul din titlu ca un solid alb (135 mg, 94 %) care este utilizat fără purificare ulterioară.
c) . (1 RS, 2SR, 3SR) -1- (4 -Metoxifenil) -3-(3,4 -metilendioxifenil) -2- (tetrazol-5 il) indan
La 2,5 ml THF, la 78°C, în atmosferă de argon, se adaugă 90 mg (0,67 mmol) clorură de aluminiu. După o încălzire ușoară, la temperatura camerei se adaugă 130 mg (2,2 mmol) azidă de sodiu și amestecul rezultat este încălzit, la 70°C, timp de 5 min, apoi răcit, la temperatura camerei. Amestecului de reacție i se adaugă o soluție constituită din 125 mg (0,34 mmol) de (1 RS, 2 SR, 3 SR)-1-(4-metoxifenil) -3- (3,4-metilendioxifenil) - indan 2carbonitril în 2,5 ml THF. După încălzire la 70°C peste noapte, analiza cromatografică în strat subțire a amestecului de reacție indică prezența materialului de pornire, astfel că se prepară suplimentar AI(N3)3 ca mai sus (1,34 mmol) în THF. Acesteia i se adaugă amestecul de reacție și încălzirea, la 70°C este reluată pentru, încă 5 h. Amestecul este repartizat, între EtOAc și HCI 3 M. Faza apoasă este extrasă cu EtOAc și extractele organice combinate sunt spălate succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate.
Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este cristalizat din EtOAc/hexan pentru a rezulta compusul din titlu (78 mg, 56 %). O parte a acestui material este mai departe purificată prin MPLC (Lichroprep RP-18, MeOH/H2O = 60/40 și apoi recristalizată; punct de topire=155...157°C (EtOAc/hexan).
RMN H’ (COCI3): δ 7,28 - 7,15 (m, 4 H); 7,03 - 6,95 (m, 2H); 6,87 - 6,84 (m, 2 H); 6,74 (s, 3 H); 5,94 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 5,92 (d, 1 H, J = 1,2 Hz); 4,79 (d, 1 H, J = 11,6 Hz); 4,73 (d, 1 H, J=11,6 Hz); 3,79 (s, 3H); 3,65 (t, 1 H, J = 116 Hz).
Spectru de masă (m/e: 413,2 [(Μ + H)*].
Exemplul 10. Acidul (1 RS, 2SR, 3RS) -1-(2-metoxifenil) -3-(3,4 -metilendioxifenil) indan -2- carboxilic
a). (1 RS) -1- Hidroxi-1- (2-metoxifenil) -3-(3,4-metilen dioxifenil) inden -2- carboxilat de etil
La 81 mg (3,4 mmol) pulbere uscată de magneziu, în atmosferă de argon, se adaugă o soluție constituită din 0,64 g (3,4 mmol) 2 - bromanisol în 3 ml THF/Et2O 5/1.
1030
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
RO 117847 Β1
O parte din soluția de bromură de 2 -metoxifenil magneziu rezultată (0,45 ml, 0,51 mmol) este adăugată în picătura unei soluții constituită din 100 mg, 0,34 mmol de etil -3- (3,4 -metilendioxifenil) -1- oxoinden -2- carboxilat în 6 ml THF, în atmosferă de argon, la 0°C.
După agitare, timp de 15 min amestecul este repartizat, între HCI 3 M și EtOAc.
Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă de NaHCO3 5 % și soluție apoasă saturată de NaCI.
Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire, eluare cu 15 % EtOAc/hexan pentru a produce compusul din titlu (100 mg, 68 %).
b) . (RS) -1-(2-Metoxifenil) -3-(3,4-metilendioxi -fenil) inden -2- carboxilat de etil
La o soluție constituită din 100 mg (0,23 mmol) (1 RS) -1- hidroxi-1 - (2-metoxifenil) -3- (3,4-metilendioxifenil) inden -2-carboxilat de etil în 5 ml CH2CI2 se adaugă 32 mg (0,28 mmol) trietilsilan, urmat de 0,13 ml (1,05 mmol) eterat de triflorură de bor. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească, la temperatura camerei și agitat timp de 10 min, timp în care i se adaugă încet HCI 3 M.
- Amestecul este extras cu EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă 5 % de NaHCO3, apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat (pe MgSO4). Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta compusul din titlu (91 mg, 36%) ca un amestec de izomeri cu dublă legătură Δ, și Δ2.
c) . (1RS, 2 RS, 3RS) -1-(2-Metoxifenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil) indan -2- carboxilat de etil
La o soluție constituită din 90 mg (0,22 mmol) (RS) -1- (2-metoxifenil) -3- (3,4metilendioxifenil) inden -2- carboxilat de etil în 10 ml EtOH se adaugă 90 mg paladiu 10 % pe cărbune activ. Suspensia rezultată este agitată într-un hidrogenerator Parr 4,0 at (60 psi) H2 peste noapte, apoi este filtrată printr-un strat de celită.
Filtratul este concentrat la presiune redusă pentru a obține compusul din titlu (90 mg, 100 %) care este utilizat fără purificare ulterioară.
d) . Acidul (1 RS, 2SR, 3RS) -1-(2-metoxifenil)-3-(3,4-metilen dioxifenil) indan -2carboxilic
La o soluție constituită din 90 mg (0,22 mmol) (1 RS, 2 RS, 3 RS) -1- (2-metoxifenil) -3- (3,4-metilen dioxifenil) indan -2- carboxilat de etil în 2 ml EtOH conținând câteva picături de THF i se adaugă 0,22 ml, 1,32 mmol KOH 6 M.
Amestecul rezultat este lăsat sub agitare, la temperatura camerei peste noapte, apoi este concentrat la presiune redusă.
Reziduul este repartizat între apă și EtO2. Faza apoasă este acidificată cu HCI 3 M și extrasă cu EtOAc. Extractul cu EtOAc este spălat succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat (pe MgSO4). Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta compusul din titlu (40 mg, 49 %).
RMN H1 (COCI3): δ 7,37 - 6,73 (m, 11 H); 5,93 (m, 2H); 5,03 (d, 1H), H = 10 Hz); 4,67 (d, 1H, J=10 Hz); 3,70 (s, 3 H); 3,38 (t, 1H, J=10 Hz).
Exemplul 11. Sarea de sodiu a acidului (1RS, 2SR, 3 SR) -5- hidroxi -3- (4-metoxifenil)-1-(3,4 -metilendioxifenil) indan -2- carboxilic
a). 3-Benzoiloxiacetofenonă
La un amestec constituit din 4,5 g dispersie de ulei mineral 80 %, 0,15 mol de hidrură de sodiu care este spălată liber de uleiul mineral, în 25 ml DNF i se adaugă, în picătură cu răcire, 20,5 g (0,15 mol) soluție de 3 - hidroxi acetofenonă în 25 ml. Până la completarea adiției, amestecul este lăsat să se agite, la temperatura camerei, timp de 15 min, timp în care se adaugă 25,6 g (0,15 mol) bromură de benzii.
RO 117847 Β1
Amestecul rezultat este lăsat sub agitare, la temperatura camerei, peste noapte, apoi este repartizat, între EtOAc și HCI 3M. Faza apoasă este extrasă cu ETOAc și extractele organice combinate sunt spălate în mod succesiv cu NaOH 1 M, H2O și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate.
Solventul este îndepărtat sub vid pentru a rezulta compusul din titlu (33 g, 97 %), care este utilizat fără purificare ulterioară.
b) . 2- (3-Benziloxi) benzoilacetat de metil
La un amestec constituit din 28,3 g de dispersie de ulei mineral 80 % (0,94 mol) hidrură de sodiu, care a fost spălată liber de uleiul mineral, în 100 ml dimetil carbonat în atmosferă de carbon, se adaugă, în decurs de 30 min, o soluție constituită din 92,3 g (0,41 mol) de 3-benziloxiacetofenonă în 150 ml dimetilcarbonat. Până la completarea adiției, amestecul este încălzit la reflux, timp de 30 min, apoi este răcit într-o baie de gheață și reacția este stinsă prin adiția de HCI 3 M. Amestecul este repartizat, între ETOAc și HCI 3 M și faza apoasă este extrasă cu ETOAc. Extractele organice sunt spălate în mod succesiv cu apă, soluție apoasă de NaHCO3, apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscate. Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta compusul din titlu (112,5 g, 97 %).
c) . 2-(3-Benziloxibenzoil)-3-(3,4-metilendioxifenil) propenoat de metil
Se încălzește la reflux un amestec conținând 75,0 g (0,26 mol) 2-(3-benziloxi) benzoilacetat de metil, 43,6 g (0,29 mol) piperonal, 3,6 ml acid acetic și 1,2 ml piperidină, în 70 ml benzen, cu îndepărtarea amestecului azeotrop de apă.
După încălzire la reflux, timp de 4 h, amestecul de reacție este concentrat sub vid șireziduul este cristalizat din EtOH pentru a rezulta compusul din titlu (93,5 g, 85 %); punct de topire=116...118°C.
d) . (1 RS, 2SR) -5- Benziloxi-1-(3,4-metilendioxifenil) -3- oxoindan -2- carboxilat de etil
La 150 ml acid trifluoracetic, la 0°C, în atmosferă de argon, i se adaugă 80,0 g, (0,19 mol) 2-(3-benziloxibenzoil)-3-(3,4 -metilen dioxifenil) propenoat de metil. Amestecul este lăsat să se încălzească, la temperatura camerei, și agitat timp de 30 min, timp în care amestecul este concentrat la presiune redusă.
Reziduul este dizolvat în EtOAc și spălat în mod succesiv cu soluție apoasă de NaHCO3, apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat. Solventul este îndepărtat sub vid, și reziduul uleios este cristalizat din EtOAc/hexan pentru a rezulta compusul din titlu (51,3 g, 64 %); punct de topire=148...150°C.
c). 5- Benziloxi-1- (3,4 -metilendioxifenil) - 3-oxoindan 2-carboxilat de metil
La o soluție constituită din 27,3 g, 65,6 mmol 5-benziloxi -1- (3,4 -metilen dioxifenil) -3-oxoindan -carboxilat de metil, în 90 ml benzen, răcită în baie de apă cu gheață, i se adaugă 15,4 g (67,8 mmol) 2,3 - dicloro -5,6-diciano -1,4 -benzochinonă. Amestecul rezultat este agitat, la 0°C, timp de o oră, lăsat să se încălzească, la temperatura camerei, timp de
1,5 h și în final, încălzit la 40°C, timp de o oră.
Solidul care se formează este îndepărtat prin filtrare și spălat cu benzen. Filtratul combinat și apele de spălare sunt introduse în 200 ml EtOAc și spălate în mod succesiv cu soluție apoasă de NaCO3, de 3 ori, apă de 3 ori, HCI 3 M, H2O (de 3 ori) și soluție saturată de NaCI și uscate. Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este cristalizat din EtOAc/hexan pentru a rezulta compusul din titlu (16,4 g, 60 %) ca un solid cristalin roșu; punct de topire=140...14rc.
f). (3RS) -5- Benzoiloxi -3-hidroxi -3- (4-metoxifenil) -1-(3,4-metilen dioxifenil) inden 2-carboxilat de metil
La 0,96 g (40 mmol) pulbere uscată de magneziu, în atmosferă de argon, i se adaugă o soluție constituită din 7,48 g, 40 mmol de 4-bromanisol în 50 ml Et2O/THF 9/1.
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
1170
1175
RO 117847 Β1
1180
1185
1190
1195
1200
1205
1210
1215
Soluția de 4-metoxi fenil bromură de magneziu rezultată este adăugată în trepte unei soluții constituită din 8,29 g (20 mmol) 5 - benziloxi -1- (3,4 -metilendioxifenil) -3-oxo-inden -2carboxilat de metil în 250 ml THF, în atmosferă de argon. La completarea adiției, reacția este stinsă prin adiție de HCI 3M și extrasă cu EtOAc.
Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă de NaHCO3, apă și soluție apoasă saturată de NaCI. Solventul este îndepărtat în vid pentru a rezulta compusul din titlu (11,58 g, 100 %), care este utilizat fără purificare ulterioară.
g) . (RS) -5-Benziloxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilen dioxifenil)inden -2- carboxilat de metil
La o soluție constituită din (3 RS) -5- benziloxi -3-hidroxi -3-(4-metoxifenil) -1-(3,4metilen -dioxifenil) inden -2-carboxilat de metil (material brut preparat mai sus) în 75 ml CH2CI2, în atmosferă de argon, la 0°C i se adaugă 3,9 ml (23,6 mmol) trietilsilan, urmată de
14,7 ml (120 mmol) eterat de triflorură de bor. Amestecul de reacție este agitat, timp de 10 min, la 0°C, timp în care amestecul este repartizat, între HCI 3 M și EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă de NaHCO3, apă, soluție apoasă saturată de NaCI și uscat.
Solventul este îndepărtat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire, eluare cu un gradient de solvent 25...45 % EtO2/hexan. Compusul din titlu (8,41 g, 83 % pentru două trepte) este izolat ca un amestec de izomeri cu dublă legătură Δ3 și Δ2.
h) . (1 RS, 2 RS, 3SR) -5- Hidroxi -3- (4-metoxifenil) -1-(3,4 -metilendioxifenil) indan -2- carboxilat de metil
La o soluție degazată constituită din 6,60 g (13,0 mmol) (RS) -5- benziloxi -3-(4metoxifenil) -2- (3,4-metilendioxifenil)inden -2- carboxilat de metil în 25 ml EtOAc și 175 ml EtOH se adaugă 0,6 g paladiu 5 % pe cărbune activ.
Suspensia rezultată este agitată într-un hidrogenerator Parr, la 4,0 at (60 psi) H2, timp de 20 h, timp în care analiza RMN a amestecului de reacție indică faptul că reacția este incompletă. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare printr-un strat ce celită și se adaugă 0,6 g paladiu 5 % pe cărbune activ proaspăt preparat.
Amestecul este agitat într-un hidrogenerator Parr, la 4,0 at (60 psi) H2, un timp suplimentar de 48 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită și filtratul este concentrat le presiune redusă. Reziduul este cristalizat din EtOAc/hexan pentru a rezulta din titlu (4,83 g, 89 %); punct de topire=187...188°C.
i) . Sarea de sodiu a acidului (1 RS, 2 SR, 3SR) -5- hidroxi -3-(4-metoxifenil)-1-(3,4metilendioxifenil)indan -2- carboxilic
La o soluție constituită din 150 mg (0,36 mmol) (1RS, 2RS, 3SR) -5- hidroxi -3-(4metoxifenil)-1- (3,4-metilendioxifenil) indan - 2 carboxilat de etil în 4 ml EtOH i se adaugă 4 ml NaOH 10 % și amestecul rezultat este lăsat sub agitare, în atmosferă de argon peste noapte. Se adaugă 5 ml apă și amestecul este concentrat la presiune redusă. Concentratul este extras cu EtO2 și fază apoasă este acidificată și extrasă cu EtOAc. Extractul EtOAc este spălat în mod succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat. Solventul este îndepărtat sub vid. Se prepară sarea de sodiu și o parte a acesteia (100 g) este purificată prin cromatografie de fază inversă pentru a rezulta compusul din titlu (73 mg, 48 %). Triturarea acestui material cu EtOAc conduce la un solid cristalin alb; punct de topire=198°C (dec.)
RMN H’ (MeOH -d4): δ 7,20 (dd, 2H, J=6,80 Hz, 2,0 Hz); 6,85 (dd, 2H, J=6,8 Hz, 2,0 Hz); 6,80 - 6,64 (m, 5 H); 6,25 (s, 1H); 5,88 - 5,87 (m, 2 H); 4,47 (d, 1H, J=10 Hz); 4,43 (d,1H,J=10 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,03 (t, 1 H, J=10 Hz).
Spectru de masă (m/c): 427 [(m+H)+],
1220
RO 117847 Β1
Exemplul 12. Acidul (1RS, 2SR, 3RS) -3-(2-carboximetoxi -4- metoxifenil)-1- (3,4 metilendioxifenil) -5-(prop -1-iloxi)-indan -2- carboxilic
a) . 3- (Prop -1- iloxi)acetofenonă
La o suspensie constituită din 13,84 g (0,58 mol) NaOH în 50 ml DMF, la 0°C se adaugă 50 g (0,37 mol) soluție de 3 - hidroxiacetofenonă. După agitare, timp de 30 min se adaugă 70 ml (0,72 mol) 1- iodopropan și amestecul este agitat peste noapte, la temperatura camerei.
Amestecul este diluat cu 50 ml DMF uscată și mai departe i se adaugă 2,77 g (0,12 mol) NaH urmată de 23 ml (0,24 mol) 1-iodopropan. După o oră cromatografia în strat subțire indică faptul că reacția este completă și produsul este stins cu atenție cu HCI 6 M și extras cu EtOAc. Extractul cu EtOAc este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă de NaOH 10 % și apoi, cu soluție de clorură de sodiu.
După uscare (pe MgSO4), filtrare și evaporare rezultă compusul din titlu (65 g, 98%) sub forma unui ulei galben care este utilizat fără purificare ulterioară.
b) . 3 -(Prop-1-iloxi) benzoilacetat de metil
Unei suspensii constituită din 12 g (0,5 mol) de NaH în 50 ml dimetilcarbonat i se adaugă încet o soluție constituită din 65 g, 0,37 mol de 3-(Prop -1- iloxi) acetofenonă în 100 ml dimetilcarbonat uscat. în timpul adiției, exotermicitatea reacției determină refluxarea.
După adiție amestecul este agitat mecanic peste noapte și apoi este stins cu atenție cu HCI 3 M și extras cu EtOAc. Extractul EtOAc este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă 5 % de NaHCO3, apă și soluție apoasă de NaCI.
După uscare (pe MgSOJ, filtrare și evaporare rezultă un ulei galben (82 g cantitativ) care este folosit fără purificare ulterioară.
c) . (1 RS, 2 SR) -1-(3,4 -Metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) 3 -oxo-indan -2carboxilat de metil
Unei soluții constituită din 10 g (4,2 mmol) 3- (prop -1- iloxi) benzoilacetat de metil în 50 ml benzen i se adaugă 6,36 g, 4,2 mmol 3,4 -metilendioxibenzaldehidă, urmată de 0,42 ml (0,42 mmol) piperidină și aproximativ 8 picături acid acetic glacial.
Amestecul este refluxat, timp de 2 h și substanțele volatile sunt îndepărtate sub vid pentru a rezulta (z) -3- (3,4-metilendioxifenil) -2-[3-(prop -1-iloxi) -benzoil] propenoat de metil ca un ulei galben.
Acest reziduu este dizolvat în 50 ml acid trifluoracetic și amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 20 min. Acidul trifluoracetic este îndepărtat sub vid pentru a rezulta compusul din titlu ca un reziduu de culoare închisă (16 g) care este utilizat în treapta următoare fără purificare.
RMN H’ (CDCI3) δ inter alia 7,85 (1 H, s); 7,56 - 7,30 (3 H,m); 7,08 - 7,15 (1H,m); 6,95 (1H, dd, J=8,2 Hz); 6,78.
d) . 3- (3,4 -Metilendioxifenil)-6-(prop -1- iloxi) -1- oxo -inden -2- carboxilat de metil g (1 RS, 2 SR)-1-(3,4-Metilen-dioxifenil) -5- (prop -1 -iloxi) -3-oxo -indan -2- carboxilat de metil brut din experimentul anterior sunt dizolvate în 150 ml dioxan și se adaugă 22 g (0,097 mol) DDQ.
Amestecul este refluxat, timp de 2 h, apoi răcit, filtrat și solventul îndepărtat sub vid. Produsul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel (eluent EtOAc/hexan 20: 80) pentru a rezulta compusul din titlu ca un solid portocaliu (5,2 g, 31 % peste două trepte); punct de topire=125...126°C.
e) . (1RS) -1- (2-Benziloxi-4- metoxifenil) -1-hidroxi -3- (3,4 -metilendioxifenil) -6-(prop -1-iloxi) inden -2- carboxilat de metil
La 0,15 g (6,25 mg atomi) pulbere uscată de magneziu, în atmosferă de argon, se adaugă în trepte, o soluție constituită din 1,80 g (6,15 mmol) de 2-benziloxi -4-metoxi brombenzen (pentru preparare vezi mai jos) în 7 ml THF/eter 5 %.
1225
1230
1235
1240
1245
1250
1255
1260
1265
1270
RO 117847 Β1
Bromură de 2-benziloxi -4- metoxifenil magneziu rezultată este adăugată unei soluții constituită din 1,5 g, (4,1 mmol) de metil -3- (3,4-metilendioxifenil) -6-(prop -1-iloxi) -1-oxoinden -2-carboxilat în 65 ml EtO2, în atmosferă de argon, la 0°C. Amestecul rezultat este lăsat să se încălzească, la temperatura camerei și agitat, timp de 10 min.
Amestecul este repartizat între HCI 3 M (30 ml) și EtOAc (75 ml). Extractul organic este spălat în mod succesiv cu: apă soluție apoasă de NaHCO3 și soluție apoasă saturată de NaCI și uscat (pe Na2SO4). Solventul este îndepărtat la presiune redusă și reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel (eluent: EtOAc/hexan, 30 / 70) pentru a rezulta compusul din titlu ca un ulei galben pal (1,4 g, 59 %).
f) . (RS)-3-(2-Benziloxi) -4- metoxifenil) -1-(3,4 -metilendioxifenil) -5-(prop-1-iloxi) inden -2-carboxilat de metil
Unei soluții de 1,35 g, (2,33 mmol) în 20 ml CH2CI2, la 0°C, în atmosferă de argon, i se adaugă 0,47 ml (2,94 mmol) trietilsilican urmat de 1,4 ml (11,4 mmol) eterat de trifluorură de bor. Soluția rezultată este agitată, la 0°C, timp de 10 min și este repartizată, între HC11 M și EtOAc. Extractul organic este spălat în mod succesiv cu apă, soluție apoasă 5 % de NaHCO3, apă și soluție de NaCI. După uscare (pe NaSO4) solventul este îndepărtat în vid și produsul purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: EtOAc/hexan 25: 75). Compusul din titlu (ca un singur izomer cu dublă legătură nedefinitită) rezultă ca un ulei galben (0,65 g, 50 %).
g) . (1RS, 2RS, 3RS) -3- (2-Hidroxi -4- metoxifenil)-1- (3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan -2
Se dizolvă 0,64 g, 1,13 mmol (3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) inden -2carboxilat de metil în 25 ml EtOAc și EtOH după care se adaugă 0,2 g paladiu 10 % pe cărbune activ. Soluția rezultată este agitată, în atmosferă de hidrogen, timp de 5 zile și filtrată. Filtratul este concentrat la presiune redusă și produsul purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: EtOAc,/hexan, 30: 70) pentru a rezulta compusul din titlu ca un solid fără culoare (0,21 g, 39 %); punct de topire=155...156°C.
h) . (1 RS, 2RS, 3RS) - 3 - (2-Carboetoximetoxi - 4-metoxifenil) -1- (3,4 -metilendioxifenil) -5-prop -1-iloxi)-indan -2 carboxilat de metil
O soluție constituită din 0,05 g (0,11 mmol) (1 RS, 2 RS, 3 RS) -3- (2-hidroxi-4metoxifenil) -1- (3,4-metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) -indan -2- carboxilat de metil în 1 ml DMF uscată este adăugată la 4 mg (0,17 mmol) NaH într-un mic volum de DMF uscată. Amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de 10 min și se adaugă 0,016 ml (0,14 mmol) bromacetat de etil. După 20 min, reacția este stinsă cu HCI 3 M și extrasă cu EtOAc.
Extractul cu EtOAc este spălat cu apă apoi cu soluție de NaCI, uscat (pe MgSO4) filtrat și evaporat.
Produsul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent:L EtOAc /hexan, 30: 70) pentru a rezulta compusul din titlu ca un ulei galben pal (0,05 g, 85 %).
i) . Acidul (1 RS,2SR, 3RS) -3- (2-carboximetoxi-4-metoxifenil) -1-(3,4-metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan -2- carboxilic
Unei soluții constituită din 0,05 g (0,089 mmol) - (1 RS, 2 RS, 3RS) -3- (2-carboetoximetoxi -4- metoxifenil) -1-(3,4-metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan 2-carboxilat de etil în 1 ml EtOH (încălzire necesară) i se adaugă 0,089 ml, 0,53 mmol NaOH 6 M. După agitare peste noapte produsul este repartizat, între EtOAc și HCI 3 M. Extractul organic este spălat cu apă, apoi cu soluție salină, uscat (pe MgSO4), filtrat și evaporat pentru a rezulta un ulei fără culoare. Produsul este cristalizat din EtO2/hexan pentru a rezulta compusul din titlu ca un solid foarte alb (0,03 g, 65 %); punct de topire=195...198°C.
RO 117847 Β1
RMN H’ [(CO3)2CO] δ 7,17 (1 H,d, J=9,1 Hz); 6,8 - 6,71 (5 H,m); 6,55 - 6,47 (3M, m); 5,94 (2 H.S); 4,97 (1 H.br.d); 4,73 (1H, d, J= 16,5 Hz); 4,63 (1 H, d, J=16,5 Hz); 4,52 (1 H,d, J=7 Hz); 3,80 - 3,76 (2 H, m); 3,76 (3 H,S); 3,48 - 3,35 (1 H, br,m); 1,65 (2 H, sextet, J=7,4 Hz); 0,92 (3 H.t, J=7,4 Hz).
Spectru de masă: 538 [(M+NH4)+J Analiza pentru C29H28O9:
- calculat: 0=66,92; H=5,42;
- găsit: 0=67,37; H=5,32.
Exemplul 12 a. Prepararea de 2- benziloxi -1-brom-4- metoxi -benzen
a) . 1 - Brom -2- hidroxi -4- metoxibenzen
Se încălzesc 5 g (0,02 mol) acid 3-brom -2 hidroxi -6-metoxibenzoic [T.de Paulis și colab., J.Med.Chem (1985), 28,1263 -1269 în 200 ml chinolină, la 160°C, timp de o oră. La răcire, produsul este repartizat, între EtO2 și HCI 3 M. Extractul organic este spălat cu apă, și soluție salină apoi uscat (pe MgSO4), filtrat și evaporat pentru a rezulta compusul din titlu ca un ulei maro - strălucitor (4 g, 97%). Acest material este utilizat fără purificare ulterioară.
_ RMN H’ (CDCI3) δ 7,32 (1H, d, J= 9 Hz); 6,60 (1 H, d, J=1,5 Hz; 6,43 (1 H,dd, J=9;
1,5 Hz).
b) . 2 -Benziloxi -1- brom -4- metoxibenzen
Unei suspensii constituită din 1,01 g (0,042 mol) de NaH în 1 ml DMF uscată, la 0°C se adaugă 7 g (0,035 mol) soluție de 1 - brom -2- hidroxi -4- metoxibenzen.
După agitare, la temperatura camerei, timp de 30 min soluția este răcită, la 0°C și se adaugă 6,24 ml, 0,052 mmol) bromură de benzii. Amestecul este încălzit, la temperatura camerei, timp de peste 20 min și apoi reacția este stinsă cu grijă prin adăugare de HOI3 M și amestecul este extras cu EtOAc. Extractul cu EtOAc este spălat în mod succesiv cu: H2O, soluție apoasă 5 % de NaHCO3, apă și în final soluție salină. După uscare (pe MgSO4) filtrare și evaporare se obține un ulei închis la culoare. Produsul este purificat prin cromatografie pe coloană (eluent: EtOAc/hexan, 20: 80) pentru a rezulta compusul din titlu ca un ulei slab colorat (7,5 g, 73 %)
RMN H’ (CDCIj) δ 7,50 - 7,25 (6 H,m); 6,51 (1 H, d, J= 1,5 Hz); 6,39 (1 H, d, J=9 Hz); 5,09 (2 H,s); 3,72 (3 H,S).
Exemplul 13. Sarea de diciclohexilamină a acidului (1 RS, 2SR, 3RS) -3-(2-(3Hidroxi-prop -1 -iloxi)4-metoxifenil] -1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop -1- iloxi) -indan -2carboxilic
0,14 g (0,29 mmol) (1 RS, 2RS, 3RS) -3- (2-Hidroxi-4-metoxifenil) -1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop-1-iloxi) -indan -2- carboxilat de metil în 1 ml DMF uscată sunt adăugați la 9 mg, (0,38 mmol) NaH într-un volum mic de DMF uscată.
Amestecul este agitat, la temperatura ambiantă, timp de 20 min, apoi se adaugă 37 pl 0,41 mmol 3 brompropan -1- ol. După agitare, timp de o oră produsul este repartizat, între HCI soluție apoasă 3 M și acetat de etil.
Stratul organic este spălat cu apă apoi cu soluție salină, apoi uscat (pe MgSO4 anhidru) filtrat și evaporat pentru a rezulta un ulei. Produsul este purificat prin cromatografie pe coloană pentru a se obține (1 RS, 2 SR, 3 RS) -3-[2-3-(Hidroxiprop -1- iloci) -4-metoxifenil] -1-(3,4-metilen -dioxifenil) -5-(prop-1-iloxi) indan -2- carboxilat de metil (0,1 g, 65 %).
(RMN- H1 indică faptul că a apărut o oarecare epimerizare la C -2). Acest material este utilizat fără purificare ulterioară.Se dizolvă 0,04 g (0,075 mmol) (1RS, 2SR, 3RS) -3[2-(3-Hidroxiprop -1- iloxi)-4-metoxifenil] -1-(3,4- metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi -indan 2 -carboxilat de metil în 2 ml metanol și se adaugă 0,22 ml (0,44 mmoli) soluție apoasă 2 M, de hidroxid de potasiu. Amestecul este agitat peste noapte sub reflux apoi răcit, diluat cu apă acidifiat cu acid clorhidric apos 3 M și extras cu acetat de etil.
1325
1330
1335
1340
1345
1350
1355
1360
1365
1370
RO 117847 Β1
Extractul organic este spălat cu apă și soluție salină, uscat (pe MgSO4, anhidru), filtrat și evaporat pentru a rezulta un ulei. Produsul este purificat prin cromatografie pe silicagel (eluent: acetat de etil/hexan/acid acetic 3 %) pentru a da 12 mg acid liber care este convertit la sarea lui de diciclohexilamină.
Exemplul 14. Sarea de bis-diciclohexilamină a acidului (1RS, 2 SR, 3RS) -3- [2-(1carboxiet -2- iloxi) -4- metoxifenil] -1-(3,4 -metilendioxifenil) -5 - (prop -1- iloxi) -indan -2carboxilic
Se dizolvă 0,07 g (0,13 mmol) acid (1 RS, 2 SR, 3 RS) -3- [2 -(3-hidroxiprop-1-iloxi) -4- metoxifenil] -1-(3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi)indan -2- carboxilicîn 0,5 ml diclormetan uscat și se adaugă 0,07 g (0,17 mmol) periodinan în 1 ml diclormetan uscat.
După două ore produsul este repartizat între eter și soluția apoasă saturată de carbonat de sodiu conținând tiosulfat de sodiu.
J
Extractul eteric este spălat cu apă, apoi cu soluția salină, uscat (pe MgSO4 anhidru), filtrat și evaporat pentru a rezulta un ulei care este utilizat fără purificare. Produsul brut este dizolvat în 5 ml t-butanol și la acesta se adaugă o soluție constituită din 18 mg (0,2 mmol) clorucă de sodiu și 21 mg,(0,22 mmol) acid sulfamic în 1,5 ml apă. După o oră de agitare, la temperatură ambiantă, produsul este extras în acetat de etil. Stratul organic este spălat cu apă, apoi cu soluție salină, apoi uscat (pe MgSOJ, filtrat și evaporat pentru a rezulta un ulei. Produsul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/hexan/ acid acetic 3 %) pentru a rezulta 12 mg de acid liber care este convertit la sarea lui de bis-diciclohexilamină; punct de topire=160...162°C
Spectru de masă (masa exactă) M+: 534, 1879 (fără di-acid) (Δ = +1,1 m Da pentru ^3θΗ30Θ9).
Prin procedeele prezentate mai sus, s-au obținut următorii compuși:
Exemplul 15. Acidul (1 RS) -1-(4-metoxifenil) -3-fenilinden -2- carboxilic
Punct de topire: 191...193°C
Analiza pentru θ23^18θ3*
- calculat: C=80,68; H=5,30;
- găsit: C=80,54; H=5,33.
Exemplul 16. Acidul (trans, trans) -1,3 - difenilinden -2- carboxilic
Punct de topire: 164...165°C
Spectru de masă (m/e): 332 [(M+NH4)+].
Exemplul 17. Acidul (1RS, 2RS, 3 SR) -1-(4-hidroxifenil) -3- fenilindan -2- carboxilic
Spectru de masă (m/e): 331 [(M + H)+].
Exemplul 18. Acidul (1RS, 2RS.3SR) -1-(4-carboxifenil) -3- fenilindan -2- carboxilic Spectru de masă (m/e): 359 [(M+h)+J.
Exemplul 19. Acidul (1RS, 2RS, 3SR) -1- (3-metoxifenil) -3-fenilindan -2- carboxilic Spectru de masă (m/e): 362 [(m + NH4)+].
Exemplul 20. Acidul (1 RS, 2 RS, 3SR) -1- (4-etilfenil)-3-fenilindan -2- carboxilic Punct de topire: 163...164°C.
Spectru de masă (m/e) 360 [(M + NH4)+J.
Analiza pentru C24H22O2:
-calculat: C=84,18; H=6,48;
- găsit: C=84,24; H=6,73.
Exemplul 21. Acidul (1RS, 3RS) -1,3 -difenilindan -2-carboxilic
Punct de topire: 210...21 ΓΟ
Exemplul 22. Acidul (1 RS, 2 RS, 3SR) -1- (4-but-4-iloxifenil) -3- 4- metoxifenil) indan -2- carboxilic
RO 117847 Β1
RMN H1 (CDCI3) δ 7,26 - 7,17 (m, 6H); 6,93 - 6,87 (m, 6 H); 4,62 (d, 2H, J=10,1 Hz); 3,96 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,81 (s, 3H); 3,29 (t, 1H, J = 10,1 Hz); 1,80 - 1,73 (m, 2 H); 1,54 -1,45 (m, 2 H); 0,98 (t, 3 H, J = 7,3 Hz).
Exemplul 23. Acidul (1 RS, 2RS, 3SR) -1- (4-acetamidofenil) -3- (4-metoxifenil) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 231...232°C.
Spectru de masă (mie, rel,int): 803 [(2 M + 1 )Ί00],
Analiza pentru C25H23NO4. 1/2 H2O:
-calculat: C=73,12; H=5,85; N=3,14;
-găsit: C=72,92; H=5,61; N=3,24.
Exemplul 24. Acidul (1 RS, 2RS, 3 SR) -1-(4-aminofenil) -3-(4-metoxifenil)indan carboxilic, sarea diciclohexilanină
Punct de topire: 187...190°C.
Spectru de masă (m/e, rel. int); 1076,2 [(2M +1f,25].
Exemplul 25. Acidul (1RS, 2 SR, 3SR) -1- (4-hidroxifenil)-3- (3,4 -metilendioxifenil) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 94...96°C.
Spectru de masă: 392,4 [(M+NH4)+J.
Exemplul 26. Acidul (1 RS, 2RS, 3 SR) -1-(3,4 -di- metoxifenil) -3- (4-metoxifenil) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 126...128°C.
Spectru de masă (m/e, rel. int): 807[(2M +1 )+,35]; 403 [(M -H)‘, 100],
Analiza pentru C25H24O5:
- calculat: C=74,24; H=5,98;
-găsit: C=74,10; H=5,99.
Exemplul 27. Acidul (1 RS, 2RS, 3 SR) -1-(3,4 -metilen dioxifenil) -3-(4-metiltiofenil) indan -2- carboxilic
Spectru de masă (masa exactă) (M)+ = 404, 1074 (Δ = + 0,8 mDa pentru C24 H20 O4S).
Exemplul 28. Acidul (1 RS, 2RS, 3SR) -5- metoxi -3- (4-metoxifenil) -1-(3,4 -metilendioxifenil) indan -2- carboxilic
Punct de topire; 129...131°C.
Spectru de masă (m/e): 441,2 [(M + Na)+J.
Exemplul 29. Acidul (1 RS, 2 SR, 3SR) -1,3 - bis(3,4-metilen-dioxifenil) -5- hidroxiindan -2- carboxilic
Spectru de masă: 436,2 [(M + NH4)+J.
Exemplul 30. Acidul (1RS, 2 SR, 3 SR) -3- (2-carboximetoxi-4- metoxifenil) -1-(2metoxi -4,5- metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) - indan -2- carboxilic
Se prepară, acidul metil (1 RS, 2RS, 3 SR) -5- hidroxi -3 (2-metoxi -metoxi -4-metoxifenil) -1-(2-metoxi -4,5-metilen -dioxifenil) indan -2- carboxilic cu un randament general de 23 % din 2-(3-benziloxi) benzoilacetat de metil, conform procedeului din exemplul 11. Radicalul 5- hidroxil este apoi propilat, conform procedeului prezentat în exemplul 12 și acest material brut este tratat, conform procedeului din exemplul 70 pentru a îndepărta radicalul metoximetil în proporție de 55 %. Compusul din titlu este obținut urmând procedeul prezentat în exemplul 12, în proporție de 42 %.
Punct de topire: 188...190°C.
1420
1425
1430
1435
1440
1445
1450
1455
1460
1465
RO 117847 Β1
Analiza pentru C30H30O10:
- calculat: C=65,45; H=5,49:
- găsit: C=65,38; H=5,49.
Exemplul 31. Acidul (1RS, 2 SR, 3RS) -3- (2-metoximetil) -4-metoxifenil) -1-(3,4metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi)indan -2- carboxilic
Punct de topire: 161... 163°C.
Exemplul 32. Acidul (1 RS, 2 SR, 3 RS) -3- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -1-(3,4-metilendioxifenil) -5-(prop) -1- iloxi)indan -2-carboxilic (Masa exactă) M+: 462, 1673 (Δ = -0,4 mDa pentru C27H26O7)
Exemplul 33. Acidul (1 RS, 2SR, 3SR) -3- (2-carboxi-metoxi-4- metoxifenil) -1-[(2prop-1-iloxi) -4,5 - metilendioxifenil] -5- (prop -1- iloxi) indan -2- carboxilic
Analiza pentru C32H34O10. 0,5 H2O:
-calculat: 0=65,41; H=6,00;
- găsit: 0=65,27; H=5,99.
Punct de topire: 196...197°C.
_ Exemplul 34. Acidul (1RS, 2SR, 3RS) -1-(2-carboximetoxi -4,5 - metilen - dioxifenil) -3-(4-metoxifenil) -5-(prop-1-iloxi) indan -2-carboxilic
Spectru de masă (D CI NH3) m/e: 538,2 (M + MH3) +, 520,2 (M + H)+ (masa exactă) M+: 520,1733 ( = 0,0 m Da pentru C29H28O9)
Exemplul 35. Acidul (1RS, 2 SR, 3 RS) -1-(3,4-metilen-dioxifenil) -3- [(2-prop-1-iloxi) fenil] -5-(prop -1-iloxi) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 179...180°C.
Spectru de masă (D CI CH4) m/e: 503,2 (M + C2H5)+, 474,1 (M + H)+ (masa exactă) M+: 474,2034 (Δ = + 0,8 mDa pentru C29H30O6)
Exemplul 36. Acidul (1RS, 2 SR, 3 RS) -3- (2-hidroxi-fenil) -1-(3,4-metilendioxifenil)5-prop-1 -iloxi)indan -2-carboxilic
Punct de topire: 97...98°C.
Spectru de masă (masa exactă) M+: 432, 1568 (Δ = 0, 5mDa pentru C26H24O6).
Exemplul 37. Acidul (1RS, 2SR, 3 RS) -3- (2-carboxi-metoxifenil) -1-(3,4 -metilendioxifenil) -5-(prop-1-iloxi)indan -2- carboxilic
Punct de topire: 169...180°C.
Analiza pentru C28H26O8. 0,25 H2O:
- calculat: 0=67,94; H=5,40;
- găsit: 0=67,75; H=5,37.
Exemplul 38. Acidul (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-benziloxi -4-metoxifenil) -1-(3,4-metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi)indan -2- carboxilic
Spectru de masă (masa exactă) M+: 552,2149 (Δ = -0,1 mDa pentru θ34^32θ7)
Exemplul 39. Acidul (1 RS, 2SR, 3RS) -3-[2-(2-hidroxiet-1-iloxi) -4- metoxifenil]-1(3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan -2- carboxilic, sarea diciclohexilamina
Punct de topire: 182...184°C.
Analiza pentru C41H53NO8:
-calculat: 0=71,59; H=7,77; N=2,04;
-găsit: 0=71,67; H=7,66; N=2,42.
Exemplul 40. Acidul (1 RS, 2SR, 3RS) -3-(2-etoxi-4-metoxifenil) -1- (3,4-metilendioxifenil) -5-(prop-1-iloxi) indan -2- carboxilic
Analiza pentru C29H30O7:
-calculat: 0=71,01; H=6,16;
-găsit: 0=70,71; H=6,01.
RO 117847 Β1
Exemplul 41. Acidul (1 RS, 2SR, 3RS) -3-[4-metoxi- 2- (prop -1-iloxi)] -1-(3,4 metilendioxifenil) -5-(prop-1-iloxi)indan -2- carboxilic
Analiza pentru C30H32O7:
-calculat: 0=71,41; H=6,39;
-găsit: C=71,43; H=6,31.
Exemplul 42. Acidul (1RS, 2SR, 3RS) -3- [4-metoxi -2- (prop -2- iloxi)fenil]-1-(3,4metilendioxifenil) -5(prop -1-iloxi) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 75...79°C.
Exemplul 43. Acidul (1 RS, 2 SR, 3RS) -3-[4-metoxi-2(2-metilprop -1- iloxi) -fenil]-1(3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 85...89°C.
Exemplul 44. Acidul (1RS, 2 SR, 3 RS) -3-[4-metoxi -2-(3-metilbut-1-iloxi) - fenil]-1(3,4-metilendioxifenil) -5(prop -1- iloxi)indan -2- carboxilic, sarea diciclohexilamina
Punct de topire: 15O...155°C.
Exemplul 45. Acidul (1 RS, 2SR, 3RS) -3- [4-metoxi -2- (3-piridil - metoxi) -fenil]-1(3]4-metilendioxifenil)-5- (prop -1-iloxi)indan -2- carboxilic
Analiza pentru C33H31NO7 x 0,5 H2O:
-calculat: C=71,02; H=5,78; N=2,51;
-găsit: C=71,02; H=5,53; N=2,30.
Exemplul 46. Acidul (1RS, 2 SR, 3RS) -3- [4-metoxi-2-(4-piridilmetoxi) -fenil]-1- (3,4 -metilendioxifenil) -5-(prop -1-iloxi)indan -2- carboxilic
Analiza pentru C33H31NO7 x 0,5 H2O:
-calculat: C=71,02; H=5,78; N=2,51;
-găsit: C=70,89; H=5,59; N=2,37.
Exemplul 47. Acidul (1RS, 2SR, 3RS) -3-[4-metoxi -2-(2-piridil - metoxi) -fenil]-1(3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1 -iloxi)
Punct de topire: 153...155°C.
Exemplul 48. Acidul (1 RS, 2 SR, 3RS) -3- !2-(Hept -1 - iloxi) -4- metoxifenil]-1- (3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi)indan -2- carboxilic
Punct de topire: 7O...73°C.
Exemplul 49. Acidul (1 RS, 2 SR, 3 RS) -3- [4 -metoxi-2- (5-tetrazolilmetoxi) -fenil] -1-(3,4- metilendioxifenil) -5-(prop -1-iloxi) -indan -2- carboxilic
Punct de topire: 1O2...1O5°C.
Exemplul 50. Acidul (1RS, 2SR, 3RS) -3- (2-cianometoxi -4- metoxifenil) -1-(3,4 metilendioxifenil) -5-(prop-1-iloxi) -indan -2- carboxilic
Punct de topire: 199...201°C.
Exemplul 51. Acidul (1RS, 2SR, 3 RS) -3-(2- carboxi-amidometoxi -4- metoxifenil) -1-(3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan -2- carboxilic
Analiza pentru C29H29NO8 x 0,5 C4H8O:
- calculat: C=67,02; H=5,99; N=2,52;
-găsit: 0=67,76; H=5,96; H=2,56.
Exemplul 52. Acidul (1RS, 2 SR, 3 SR) -5- acetamido -1,3 -bis (3,4 -metilen dioxifenil) indan -2- carboxilic
Spectru de masă m/e: [(M + H)+],
Exemplul 53. (1RS, 2 SR, 3SR) -5- Amino -1,3 - bis (3,4 -metilendioxifenil) -indan -2- carboxilat, sarea diciclohexilamina
Spectru de masă m/e 418 [(M + H)+].
1515
1520
1525
1530
1535
1540
1545
1550
1555
1560
RO 117847 Β1
Exemplul 54. Acidul (1 RS, 2 SR, 3 RS) -3- [2-(3-carboxifenil) -4 metoxifenil]-1-(3,4metilendioxifenil) -5-(prop-1 -iloxi)indan -2- carboxilic
a) . 3 -[Tri(but-1-il)-stanil]benzoat de etil
Se amestecă 2,0 g (8,7 mmol) 3-brombenzoat de etil, 5,51 ml (10,9 mmol) hexabutil distanin, 0,08 g (0,07 mmol) tetrakis (trifenil fosfură) de paladiu(O) și 0,19 g, 0,85 mmol acetat de paladiu (II) în 25 ml toluen uscat și se refluxează amestecul, timp de 72 h, în argon. Solventul este îndepărtat sub vid și reziduul purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant hexan). Compusul din titlu rezultă ca un ulei fără culoare (1,1 g, 30 %).
b) (1 RS, 2 SR, 3RS) -3- (2-(3-Carbometoxifenil) -4- metoxifenil] -1-(3,4-metilendioxifenil) -5-(prop-1-iloxi) indan -2- carboxilat de metil
Se amestecă 0,118 g (0,19 mmol) (1 RS, 2 SR, 3 RS) -3- (4-metoxi -2-trifluorometan sulfonil oxifenil) -1-(3,4-metilendioxifenil) -5- (prop-1-iloxi) indan -2- carboxilat de metil, 0,058 g (1,37 mmol) clorură de litiu, 0,018 g (0,016 mmol) tetrakis (trifenilfosfură) de paladiu (O) și 0,253 g (0,58 mmol)3 [tri-( în 5 ml dimetilformamidă uscată și amestecul este refluxat, timp de 24 h. Produsul este filtrat prin celită și celita spălată cu acetat de etil.
Filtratul combinat este evaporat sub vid și cromatografia TLC indică faptul că este un amestec de doi componenți. Purificarea prin cromatografie pe coloană de silicagel conduce la o fracțiune mai puțin polară: (1 RS, 2 SR, 3 SR) -3- [2-but-1 -il) -4- metoxifenil) -1(3,4-metilendioxifenil) -5-(prop -1-iloxi) -indan -2- carboxilat de metil (0,038 g) care se obține ca un ulei fără culoare. Compusul din titlu este un component mai polar (0,08 g) care în timp este contaminat cu reziduuri de staniu (RMN-H1) și este utilizat fără purificare ulterioară.
c) . Acidul (1 RS, 2SR, 3RS) -3-[2-(3-carboxifenil) -4-metoxifenil] -1-(3,4-metilendioxifenil) -5- (prop-1-iloxi) -indan -2- carboxilic
Se dizolvă 0,08 g (1RS, 2SR, 3RS) -3-[2-(3-carbometoxifenil)-4- metoxifenil] -1- (3,4metilendioxifenil) -5-(prop -1- iloxi) indan -2- carboxilat de metil, brut în 1 ml propan -2-ol și se adaugă 1 ml (1 mmol) soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Amestecul este refluxat, timp de 12 h, apoi răcit, diluat cu apă, acidificat cu soluție apoasă de HCI 3 M și extras cu acetat de etil (de 3 ori).
Extractul organic combinat este purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluent: 30% EtOAc/ hexan/ 5 % AcoH) pentru a rezulta compusul din titlu ca un solid fără culoare (20 mg).
Punct de topire: 257,..268°C.
Exemplul 55. Sarea de diciclohexilamină a acidului (1 RS, 2SR, 3 SR) -3- [2-(but-1-il) -4-metoxifenil -1- (3,4-metilendioxifenil)] -5- (prop -1-iloxi) - indan -2- carboxilic
Se dizolvă 0,038 g (0,074 mmol) (1 RS, 2 SR, 3 SR) -3-[2-(but -i-il) - 4- metoxifenil -1(3,4 -metilendioxifenil)] -5(prop -1-iloxi) indan -2- carboxilat de metil în 1 ml propan -2- ol și se adaugă 0,75 ml (0,75 mmol) soluție apoasă de hidroxid de sodiu.
Amestecul este refluxat, timp de 12 h, apoi răcit, diluat cu apă, acidifiat cu acid clorhidric 3 M și extras cu acetat de etil (de 3 ori). Extractul organic este purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluent: 30 % EtOAc/ hexan, apoi 30 % EtOAc/hexan/ 5 % AcOH). Conversia produsului la sarea lui de diciclohexilamină conduce la compusul din titlu.
Punct de topire: 179...182°C.
Analiza pentru C41H53NO8:
-calculat: C=71,59; H=7,77; N=2,04;
-găsit: C=71,67; H=7,66; N=2,42.
RO 117847 Β1
Exemplul 56. Acidul (1 RS, 2 SR, 3 SR) -3-(4-metoxi -2-fenil-fenil 3, 4-metilendioxifenil) -5- )prop -1-iloxi)indan -2- carboxilic
a) . (1 RS, 2RS, 3 SR) -3- (4-Metoxi -2- fenil-fenil) -1- (3,4- metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan 2-2- carboxilat de metil
La o suspensie constituită 46 mg (1,1 mmol) de LiCI anhidră și 24 mg (0,02 mmoli) tetrakis (trifenil fosfură) de paladiu (O) în 3 ml dioxan uscat se adaugă o soluție constituită din 95 mg (0,16 mmol) (1 RS, 2RS, 3SR) -3- (4-metoxi -2- triflormeransulfoniloxifenil) -1-(3,4metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan -2- carboxilat de metil și 319 mg, (0,87 mmol) tri (but-1-il) stanilbenzen în 1 ml dioxan. Amestecul este refluxat în argon, timp de 17 h, răcit la temperatura camerei, diluat cu acetat de etil (5 ml) și soluția rezultată spălată succesiv cu soluție salină și apă. Stratul organic este uscat (pe MgSO4 anhidru), filtrat printr-un mic strat de silicagel și concentrat în vid pentru a rezulta un ulei.
Produsul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (gradient de eluție din hexan la 10 % acetat de etil/ hexan) pentru a rezulta compusul din titlu ca un solid alb (92 mg, 86 %).
b) . Acidul (1 RS, 2 SR, 3 SR) -3- (4-metoxi -2- fenil-fenil) -1- (3,4 - metilendioxifenil) -5-/prop -1-iloxi) indan -2- carboxilic
La o soluție constituită din 80 mg (0,12 mmol) (1 RS, 2 RS, 3 SR) -3- (4-metoxi -2fenil-fenil) -1-(3,4-metilendioxifenil) -5-(prop 1 -iloxi)indan -2- carboxilat de metil în 2 ml dioxan se adaugă 0,3 ml, 0,3 mmol soluție apoasă de NaOH 1 M.
Amestecul rezultat este încălzit la reflux, timp de 48 h, apoi concentrat la presiune redusă. Reziduul este repartizat, între soluție apoasă diluată cu HCI și acetatul de etil. Extractul cu acetat de etil spălat cu apă și uscat (pe MgSO4 anhidru). Solventul este îndepărtat în vid și reziduul purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (20 % acetat de etil/ hexan conținând 5 % acid acetic) pentru a rezulta compusul din titlu (36 mg, 46 %).
Punct de topire: 199...200°C.
RMN H1 (COCI3) δ 7,18 - 7,09 (m, 6 H); 6,85 (dd, 1H, J = 8,6; 2,1 Hz); 6,71 - 6,65 (m, 6 H), 6,36 (b s, 1 H), 5,85 (s, 2 H), 4,59 (d, 1H, J= 10,2 Hz); 3,75 (t, 2 H, J = 7,3 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,14 (dd, 1H, J=10,2, 10,2 Hz); 1,68 (sextet, 2H, J=7,3 Hz); 0,93 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Spectru de masă mie: 540 (M + NH4)+.
Analiza pentru C33H30O6 x 3/4 H2O:
- calculat: C=73,93; H=5,90;
-găsit: C=74,12; H=5,80.
Exemplul 57. Acidul (1RS, 2 SR, 3 SR) -3- (2-[(E) - 2-carboxieten -1- ii] -4- metoxifenil] -1-(3,4 -metilendioxi - fenil) -5- (prop -1-iloxi)indan -2- carboxilic
a). (1 RS, 2 SR, 3 SR) -3- [2 - [(E) -2- Carbometoxieten -1- îl] -4- metoxifenil]-1-(3,4 -metilendioxi-fenil) -5- (prop -1- iloxi)indan -2- carboxilat de metil în 5 ml amestec 4/1 trietilamină/acetonitril, în atmosferă de argon, se dizolvă 0,066 mmol 1,3 -bis (difenil fosfură) propan, 0,026 mmol tris (dibenziliden acetonă) dipaladiu (O) și 18 mg (0,026 mmol) clorură de bis (trifenilfosfură) de paladiu (II).
După menținere 10 min, la temperatura camerei, în 3 ml amestec de solvenți de mai sus, se adaugă o soluție constituită din 160 mg (0,26 mmol) (1 RS, 2SR, 3 RS) -3- (4metoxi-2-triflormetansulfoniloxifenil) -1- (3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan - 2 -carboxilat de metil și 679 mg, 7,89 mmol acrilat de metil. Amestecul de reacție este încălzit la reflux, în atmosferă de argon, timp de două ore, răcit la temperatura camerei și o porțiune alicotă analizată prin RMN H1 care indică faptul că nici o reacție nu are loc. Se adaugă apoi 6 mg (0,025 mmol) acetat de paladiu (II) și 679 mg, 7,89 mmol acrilat de metil în 5 ml DMF uscată. Amestecul de reacție este încălzit la reflux peste noapte. La răcire soluția este filtrată printr-o coloană scurtă de silicagel și concentrată pentru a rezulta un ulei. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (gradient de eluție: 10 la 20 % acetat de etil/(hexan) pentru a rezulta compusul din titlu ca un tanin solid (87 mg, 62 %).
1610
1615
1620
1625
1630
1635
1640
1645
1650
1655
RO 117847 Β1
RMN H1 (CDCL3) δ 8,17 (d, 1 H, J = 15,7 Hz(; 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz( 7,11 - 7,07 (m, 2 H); 6,90 - 6,70 (m, 6 H), 6,42 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 5,94 (b s, 2H), 5,04 (d, 1 H, J= 7,5 Hz); 4,75 (d, 1H, J=7,6 Hz); 3,89 (t, 2 H, J=6,7 Hz); 3,85 (s, 3H); 3,85 (dd, 1H, J= 7,5, 7,4 Hz); 3,83, (s, 3 H); 2,96 (s, 3 H), 1,79 (sextet, 2H, J=6,7 Hz); 1,03 (t, 3 H, J=6,7 Hz).
b). Acidul (1 RS, 2SR, 3SR) -3-[2-(E) -2- carboxietan -1 - il)] -4- metoxifenil]-1-(3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan -2- carboxilic
La o soluție constituită din 80 mg (0,15 mmoli) (1 RS, 2 SR, 3SR) -3- [2-(E) -2- carbometoxieten -1- il]-4- metoxifenil] -1-(3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan -2carboxilat de metil în 2 ml dioxan se adaugă 0,5 ml (0,5 mmol), NaOH 1 N.Amestecul rezultat este încălzit la reflux, timp de 3 h, apoi răcit și concentrat la presiune redusă. Reziduul este repartizat între soluția apoasă diluată de HCI și acetatul de etil.
Extractul cu acetat de etil este spălat cu apă și uscat (pe MgSO4 anhidru). Solventul este îndepărtat în vid și compusul din titlu se obține ca un solid alb (73 mg, 96 %).
RMN H1 (CDCI3) δ 8,32 (d, 1H, J= 15,6 Hz); 7,24 - 6,55 (m, 9H); 6,29 (d, 1 H, J=15,6 Hz); 5,94 (b s, 2 H), 5,18 (d, 1H, J = 99 Hz); 4,69 (d, 1 H, J= 9,9 Hz); 3,85 (s, 2 H); 3,84 (t, 2H, J-= 6,9 Hz); 2,94 (dd, 1H, J=9,9, 9,9 Hz); 1,79 (sextet, 2H, J= 6,9 Hz); 100 (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Spectru de masă m/e: [(M + H)+].
Analiza pentru C30H28O8:
- calculat: C=69,76; H=5,46;
- găsit: C=69,73; H=5,26.
Exemplul 58. Acidul (1 RS, 2 SR, 3SR) -3- [2-(2-carboxiet-1- il) -4-metoxifenil] -1(3,4 - metilendioxi-fenil) -5- (prop -1- iloxi) -indan -2- carboxilic.
La o soluție constituită din 43 mg (0,08 mmol) acid (1 RS, 2SR, 3SR) -3-[(E) - 2 carboxieten -1- il] -4- metoxifenil] -1- (3,4-metilendioxi-fenil) -5- (prop -1- iloxi) indan -2carboxilic în 5 ml etanol se adaugă 40 mg paladiu 10 %, pe cărbune activ. Suspensia rezultată este agitată peste noapte într-o atmosferă de hidrogen, apoi filtrată printr-un strat de celită.
Filtratul este concentrat la presiune redusă pentru a rezulta compusul din titlu (35 mg, 82 %) ca un solid alb.
RMN H1 (CDCI3) δ 6,99 (d, 1H, J=8,6 Hz); 6,78 - 6,66 (m, 7H); 6,23 (b s, 1 H); 5,88 5,87 (m, 2H); 4,88 (d, 1 H, J = 9,7 Hz); 4,54 (d, 1H, J=9,7 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,70 (t, 2 H, J = 7 Hz); 2,98 - 2,90 (m, 1 H); 2,68 - 2,51 (m, 2 H); 1,65 (sextet 2 H, J = 7,0 Hz); 0,89 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
Spectru de masă (masa exactă) M+: 518, 1930 (Δ = +1, 1 mDa pentru C27H26O7).
Prin procedeele prezentate mai sus în exemplele 54 - 58, s-au obținut următorii compu și:
Exemplul 59. Acidul (1 RS, 2SR, 3RS) -3- (2-carboximetiltio -4- metoxifenil) -1- (3,4 metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 242...246°C (dec).
Exemplul 60. Acidul (1RS, 2RS, 3SR) -3-[4-metoxi-2- (prop -2- en 1-il) fenil]-1- (3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 126...127°C.
(Masa exactă) M+: 486,2021 (Δ= +2,1 mDa pentru C30H30O6)
Exemplul 61. Acidul (1 RS, 2 SR, 3SR) -3- [4-metoxi -2- (prop -1-il) fenil] -1-(3,4 metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 155...156°C.
RO 117847 Β1
Analiza pentru C30H32O6:
- calculat: C=73,75; H=6,60;
- găsit: C=73,45; H=6,43.
Exemplul 62. Acidul (1 RS, 2SR, 3 RS) -3- [2-(carboxi-4-metoxifenil] -1- (3,4 metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan -2- carboxilic
Analiza pentru C28H26O8:
- calculat: C=68,56; H=5,34;
-găsit: C=68,61; H=5,68.
Exemplul 63. Acidul (1RS, 2 SR, 3SR) -3-[2-(2-hidroxietil -4- metoxifenil) -1- (3,4 metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan -2- carboxilic (Masa exactă) M+: 490, 1994 (Δ = 0,3 mDa pentru C29H30O7).
Exemplul 64. Acidul (1 RS, 2SR, 3SR) -3-(2-carboximetil -4- metoxifenil) -1- (3,4metilendioxifenil) -5-(prop-i-iloxi) indan -2- carboxilic (Masa exactă) m+; 504, 1788 (Δ= -0,4 mDa pentru C29H28O8).
Exemplul 65. Acidul (1 RS, 2SR,3 SR) -3- [2-(3-hidroxiprop -1-il) -4- metoxi-fenil] -1-(3,4 -metilen - dioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan -2- carboxilic
Spectru de masă (masa exactă) M+: 504, 2143 (Δ = + 0,5 mDa pentru C30H32O7).
Exemplul 66. Acidul (1RS, 2 SR, 3 SR) -5-(4-carboxifenil) -1,3 - bis (3,4- metilendioxifenil) -1-indan -2- carboxilic
Punct de topire: 230...231 °C.
Exemplul 67. Acidul (1RS, 2SR, 3SR) -5-(4-benziloxi-fenil) -1,3 -bis (3,4 - metilendioxifenil) indan -2- carboxilic
Punct de topire: 1O5...1O6°C.
Exemplul 68. Acidul (1 RS, 2SR, 3SR) -5- [(4-hidroxifenil) -1,3 -bis (3,4 - metilendioxifenil)]indan -2- carboxilic
Spectru de masă m/e: 512 [(M + NH4)+].
Exemplul 69. Acidul [trans - trans -1,3,5 - tris (3,4 - metilendioxifenil)]indan -2carboxilic
Analiza pentru C31H22O8 x 5/8 H2O:
- calculat: C=69,76; H=4,39;
-găsit: C=69,81; H=4,46.
Exemplul 70. (1 RS, 3 RS) -3- (2-Hidroxi -4-metoxifenil) -1-(3,4 - metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan
a). (1 RS, 3 RS) -3- [(2 -Metoximetoxi) -4- metoxi-fenil)]-1- (3,4 -metilendioxifenil) -5(prop -1-iloxi) indan
Se răcește o soluție constituită din 0,2 g (0,39 mmol) acid (1 RS, 2 SR, 3RS) - 3-[(2metoximetoxi)-4-metoxifenil]-1-(3,4- metilendioxi) -5-(prop-1-iloxi) indan -2- carboxilic în 4 ml diclormetan și 28 pl (1,6 mmol) piridină, la 0°C, în argon. Acestei soluții i se adaugă 60 pl, (0,8 mmol) clorură de tionil. Amestecul este lăsat să se încălzească, până la temperatura ambiantă în decursul a peste 20 min și substanțele volatile sunt îndepărtate sub vid. Reziduul este redizolvat în toluen și evaporat în vid (de două ori). Reziduul este dizolvat în 4 ml diclormetan și se adaugă 250 pl trietilamină. Acestei soluții, la temperatura camerei, în argon i se adaugă 120 mg (0,8 mmol) 2-mercaptopiridină -N - oxid dizolvată în 1 ml diclormetan.
După agitare, timp de 20 min, la temperatura camerei se adaugă 450 pl (4 mol) tbutiltio și amestecul este iradiat, timp de 20 min (spot luminos de 150 w).
Substanțele volatile sunt îndepărtate în vid și produsul este repartizat, între acetatul de etil și soluție apoasă de HCI 3 M.
1705
1710
1715
1720
1725
1730
1735
1740
1745
1750
RO 117847 Β1
Extractul organic este spălat cu apă, soluție apoasă saturată de NaHCO3 și în final soluție salină. După uscare (pe MgSO4 anhidru) produsul este filtrat și evaporat.
Purificarea prin cromatografie pe coloană conduce la compusul din titlu (0,075 g, 41 %).
RMN H1 (CDCI3): δ 7,13 (d, 1H, J=8,5 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 8,3); 6,79 - 6,69 (m, 5H), 6,54 (dd, 1H, J=8,5, 2,5 Hz), 6,51 (br, s, 1H), 5,92 (br, s, 2 H), 5,18 (d, 1 H, J=6,7 Hz), 5,15 (d, 1H, J=6,7 Hz), 4,66 (dd, J=10,5, 7,6 Hz, 1 H, J=6,7 Hz), 4,22 (dd, 1 H, J=10,5, 7,4Hz), 3,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3 H), 3,43 (s, 3H), 2,90 - 2,83 (m, 1 H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,73 (sextet, 1H, J= 7,1 Hz), 0,92 (t, 3 H, J=7,1 Hz).
b). (1RS, 3 RS) -3- (2-Hidroxi -4- metoxifenil) -1- (3,4 -metilendioxifenil) -5- (prop -1iloxi) indan
La o soluție constituită din 0,075 g (0,16 mmol) (1RS, 3 RS) -3- [(2-metoximetoxi) -
4- metoxifenil)] -1- (3,4-metilendioxifenil) -5- (prop -1- iloxi) indan în 5 ml metanol i se adaugă 4 - 5 picături de HCI 6 M și amestecul este îndepărtat sub vid și produsul repartizat între EtOAc și apă. Extractul organic este spălat cu apă și apoi, cu soluție apoasă saturată de NaHCO3 și în final, cu soluție salină.
- După uscare (pe MgSO4 anhidru), filtrare și evaporare se obține compusul din titlu (0,064 g, 94 %).
RMN H1 (CDCI3): δ 7,11 (d, 1H, J =8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 6,77 - 6,74 (4 H,m), 6,61 (br, s, 1H), 6,50 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,94 (d, 1H, J=1,2 Hz), 5,93 (d, 1H, J=1,2 Hz), 4,74 (s, 1H), 4,43 (dd, 1H, J=10,4, 7,6 Hz), 4,20 (dd, 1H, J=10,7 7,3 Hz), 3,82 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 2,15 - 2,08 (m, 1 H), 1,77 -1,71 (sextet, 2H, J = 7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J= 2,5 Hz).
Spectru de masă (masa exactă) M+, găsit: 418,1782 (Δ= -0,2 mDa pentru C26H26O5).
Exemplul 71. (1RS, 2 RS) -3- (2-Carbometoxi -4- metoxi - fenil) -1- (3,4 - metilendioxifenil) -5- (prop -1-iloxi) indan
La o suspensie constituită din 5 mg (0,21 mmol) de hidrură de sodiu în 0,5 ml dimetilformamidă se adaugă 0,058 g (0,14 mmol) (1 RS, 3RS) -3- (2-hidroxi -4- mmetoxifenil) -1(3,4 - metilendioxifenil) -5- (prop-1-iloxi) indan, la temperatura băii de gheață sub argon. După agitare, timp de 15 min se adaugă 50 pl (0,2 mmol) bromoacetat de etil și soluția este agitată, timp de o oră, la temperatura camerei. Produsul este repartizat între acetatul de etil și soluția apoasă saturată de NaHCO3 și în final cu soluție salină. După uscare (pe MgSO4 anhidru) filtrare și evaporare urmată de cromatografie s-a obținut 0,041 g (1 RS, 3 RS) -3(2-carboetoximetoxi -4- metoxifenil) -1- (3,4 -metilendioxifenil) -5-(prop -1-iloxi) indan. Produsul este dizolvat în 10 ml etanol fierbinte și se adaugă 1 ml soluție apoasă de NaOH 1 M.
Amestecul este refluxat, timp de o oră, apoi răcit, acidifiat cu HCI soluție apoasă 6 M și extras cu acetat de etil.
După evaporare, reziduul este cristalizat din acetat de etil/hexan pentru a rezulta compusul din titlu (0,035 g, 93 %).
Punct de topire: 177 - 178°C.
RMN H1 (CDCI3): δ 7,18 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,88 - 6,71 (4 H, m), 6,56 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,53 (br, s, 1H), 6,41 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 5,91 (br. S 2 H), 4,68 - 4,60 (m, 3 H), 4,61 (dd, 1 H, J= 10,7, 7,2 Hz), 3,83 - 3,80 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,86 (dt, 1H, J = 12,4, 7,2 Hz), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,73 (sextet, 2 H, J = 7,2 Hz), 0,98 (t, 3 H, J = 7,4 Hz).
Spectru de masă (masa exactă) M+ = 476, 1829 (Δ = +0,6 mDa pentru C28H28O7).
Exemplele 72 - 84. Următorii compuși sunt preparați prin procedeele prezentate mai sus:
Acidul (1RS, 2SR, 3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)indan-2- carboxilic;
Acidul (1RS, 2SR, 3SR) -1-(4-etoxifenil) -3-(3,4-metilen-dioxifenil)indan-2- carboxilic;
Acidul (1 RS, 2SR, 3SR)-5-carboxi -1,3 -bis(3,4-metilen-dioxifenil)indan-2- carboxilic;
RO 117847 Β1
Acidul (1RS, 2SR, 3SR) -3-(4-metoxifenil) -1-(3,4-metilen-dioxifenil) -5-(prop-2eniloxi)indan -2-carboxilic;
Acidul (1RS, 2 SR, 3RS) -3-(2,3 -dimetoxifenil) -5- hidroxi -1- (3,4-metilendioxifenil) -indan -2- carboxilic;
Acidul (1 RS, 2 SR, 3SR)-3-[5-(2,3-dihidro)-benzfuranil]-5-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)indan-2-carboxilic;
Acidul (1RS, 2 SR, 3RS)-5-hidroxi-3-(3,4-metilen dioxifenil) -1-(2,4,6 -trimetoxifenil) indan -2- carboxilic;
Acidul (1 RS, 2 SR, 3 SR) -1-(5-(2,3-dihidro)-benz-furanil] -1-(4-metoxifenil)indan -2carboxilic;
Acidul (1RS, 2SR, 3RS) -1 -(3,4-(1,2-etilendioxi)-fenil] -3-(4-metoxifenil)indan -2carboxilic;
Acidul (1 RS, 2 SR, 3 SR) -5- hidroxi -3-(3,4-metilen - dioxifenil) -1-(4-metoxifenil) indan -2- carboxilic;
Acidul (1 RS, 2 SR, 3 RS) -5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(2-metoxi-4,5 - metilendioxifenil)indan-2- carboxilic;
Acidul (1RS, 2SR, 3SR) -1-(3,4-metilendioxifenil) - 3-(4- metoxifenil) -5-(propil -1iloxi)indan -2- carboxilic;
Acidul (1RS, 2SR, 3RS)-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1-(2-metoxi-4,5- metilendioxifenil)indan-2-carboxilic).
Exemplul 85. Compozițiile farmaceutice care încorporează compușii prezentei invenții pot fi preparate sub diferite forme și cu numeroase excipiente.
Exemple de astfel de compoziții sunt prezentate mai jos:
Compoziție sub formă de Inhalant
Un compus de formula I (1 mg la 100 mg) este aerosolizat dintr-un inhalant cu doza măsurată pentru a produce cantitatea dorită de medicament per utilizare.
1805
1810
1815
1820
1825
Tablete/lngrediente Per tabletă
1. Ingredient activ (compus cu formula I) 40 mg
2. Amidon de porumb 20 mg
3. Acid alginic 20 mg
4. Alginat de sodiu 20 mg
5. Stearat de Mg 1.3 mo 2.3 mg
1830
1835
Mod de lucru pentru compoziții sub formă de tablete:
Treapta 1. Se amestecă ingredientele nr. 1, 2, 3 și 4 într-un amestecător/agitator adecvat
Treapta 2. Se adaugă suficientă apă în trepte la amestecul din treapta 1 cu agitare cu grijă după fiecare adăugare. Astfel, adăugările de apă și amestecările se fac până când masa este de o consistență ce permite conversia ei la granule umede.
Treapta 3. Masa umedă este convertită la granule prin trecerea printr-un granulator oscilator utilizând sita cu ochiuri nr. 8 (2,38 mm).
Treapta 4. Granulele umede sunt apoi uscate într-un cuptor la 140°F (60°C) până la
1840 uscare.
1845
RO 117847 Β1
Treapta 5. Granulele uscate sunt unse cu ingredientul nr.5.
Treapta 6. Granulele lubrefiante sunt comprimate la o presă de tabletare potrivită. Compoziție farmaceutică pentru administrare parenterală
O compoziție farmaceutică pentru administrare parenterală este preparată prin dizolvarea unei cantități adecvate de compus de formula I în polietilen glicol cu încălzire.
Această soluție este apoi diluată cu apă pentru injecții Ph.Eur. (la 100 ml). Soluția este apoi sterilizată prin filtrare printr-o membrană filtrată de 0,22 μ și închisă în dispozitive sterile.
Revendicări

Claims (8)

1. Derivați de indan cu formula generală I:
caracterizați prin aceea că, Rt este -X(CH2)„Ar sau -X(CH2)„R8 sau
R2 este hidrogen, Ar sau (c)
P, este -X(CH2)nR8,
P2 este -X(CH2)„R8 sau -XR9Y,
R3 și Rs reprezintă în mod independent hidrogen, R1P OH, Cv8 alcoxi, SțO^Rn, N(Re)2, Br, F, I, CI, CF3, NHCORe, -XRg-Y sau -X(CH2)„F^, în care, grupările metilen ale -XiCH.),,^ pot fi nesubstituite sau substituite prin una sau mai multe grupări -(CH2)„Ar,
R4este hidrogen, Rw OH, Ο,_5 alcoxi, SțO)^, N(F%X>, -X(Rn), Br, F, I, CI sau NHCORj, în care, gruparea CV5 alcoxi poate fi nesubstituită sau substituită prin OH, metoxi sau halogen; R6 reprezintă în mod independent hidrogen sau CM alchil;
R7 reprezintă în mod independent hidrogen, C^ alchil sau (CH2)„Ar;
R8 reprezintă hidrogen, R1V COH2, PO3H2, P(O)(OH)R7 sau tetrazol;
R9 este C^Q alchil, C2.10 alchenil sau fenil, toate aceste grupări putând fi nesubstituite sau substituite prin unul sau mai multe grupări OH, N(R6)2, COOH, halogen sau XCV5 alchil; R10 este R3 sau R4;
Rn este C^ alchil, C2.8 alchenil, C2.8 alchinil, toate aceste grupări putând fi nesubstituite sau substituite prin unul sau mai multe grupări OH, CH2OH, N(R6)2 sau halogen;
RO 117847 Β1
X este (CH2)„, 0, NR6 sau S(O)q; Y este CH3 sau -CHjXțCHJnAr; Ar este: 1900 R_ 3 R3\x 4* jT b)a R5 1905 (a) (b)
naftil, indolil, piridil sau tienil, oxazolidinil, oxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, morfolinil, piperi- 1910 dinii, piperazinil, pirolil sau pirimidil, toate aceste grupări pot fi nesubstituite sau substituite prin una sau mai multe grupări R3 sau R4;
A este C=O sau [C(R6)2]m;
B este -CH2- sau -O-;
Z-t sau Z2 reprezintă în mod independent hidrogen, Ο,_8 alchil, C2.8 alchenil, C2.8 1915 alchinil, OH, Cv8 alcoxi, S(O)QC14} alchil, N(R6)2, Br, F, I, CI, NHCOR6, -X(CH2)nR8, fenil, benzii sau C3.6 cicloalchil, în care C^ alchil, C2.8 alchenil sau C2.8 alchinil pot fi substituite opțional prin COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)„CH2N(R6)2 sau halogen; sau Z, și Z2 împreună pot fi -O-A-O- pe grupări carbonil învecinate;
Z3 este Z, sau XR9Y; 1920 q este 0, 1 sau 2;
n este un număr întreg,de la 0 la 6;
m este 1,2 sau 3;
linia punctată indică prezența opțională a dublei legături;
și sărurile lor acceptabile din punctul de vedere farmaceutic cu condiția că R2 nu este hidro- 1925 gen atunci când X este S(O)Q; atunci când dubla legătură opțională este prezentă există doar un R10 și nu există P,;
derivatul cu formula I nu este acidul (1 RS)-1,3-difenil inden-2-carboxilic; acidul (cis, cis)-(1 RS, 3 SR)-1,3-difenil indan-2-carboxilic; acidul (1 RS)-3-[3-metil-1-fenil-(1H)-ind-2-en-1iljpropionic; sau acidul (1 RS)-2[1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-il]etanoic. 1930
2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,R1 este X(CH2)nAr, dihidrobenzofuranil, benzodioxanil, ciclohexil sau alchil, R2 este o grupare cu formula (a) sau (b), alchil, indolil sau hidrogen; R3și R5 reprezintă în mod independent hidrogen, OH, 0,.5 alcoxi, halogen, -OCM alchil fenil, R11CO2R7, alchil, N(F%)>, NHțCOJCH,, -X(CH>), β,
-XR9, piridil, fenil sau SțOjpC^ alchil; R4 este hidrogen, OH, alcoxi, halogen, CM alchil, 1935 N(Rg)2, NH(CO)CH3 sau SțOJpC^ alchil; Z,, Zj și Zj sunt în mod independent XRgY, benzii, hidrogen, OH, Ον5 alcoxi, -N(Re)2, 8(0),0^ alchil; NHCOF^, X(CH>),F^ sau halogen, sau Z, și Z2 împreună pot fi -O-A-O pe atomii de carbon învecinați; P4 și P2 reprezintă în mod independent hidrogen, CO2H sau tetrazol; Ar este o grupare cu formula (a) sau (b), fenil sau piridil și X este (CH2)n sau oxigen. 1940
3. Derivați, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că, R3 este hidrogen, -X(CH2)nRg sau R11CC^F^; R, și reprezintă în mod independent hidrogen, OH, C,.5 alcoxi, SC,.5 alchil, F, Br, Ον3 alchil sau NH2; și Z3 reprezintă hidrogen și Z2 este hidrogen, OH, 0,.5 alcoxi, halogen, X(CH2)„Rg, NF-U,, benzii sau ΝΗ(00)ΟΗ, sau Zl și împreună pot fi O-
A-0 pe atomi de carbon învecinați. 1945
RO 117847 Β1
4. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, FȚ este o grupare cu formula (b) și R2 este o grupare cu formula (a) sau (b); A este CH2, B este -O-; nu există legătura dublă opțională; R, și XR2 sunt trans,față de P Z 2este OH, C .^alcoxi, OCH2CHCH2 sau hidrogen, Z, este hidrogen, R3 este hidrogen, X(CH )2Cp H jsau CH=CHCO2H, R4 este hidrogen, fenil substituit sau alcoxi și Rg, R10 și P2 sunt hidrogen.
5. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși din grupul constând din:
acidul (1RS, 2SR, 3SR)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)indan-2-carboxilic; acidul (1RS, 2RS, 3SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilendioxifenil)indan-2-carboxilic; acidul (1 RS, 2SR, 3SR)-5-metoxi-3-(4-metoxifenil)-1-(3,4-metilendioxifenil)indan-2-carboxilic; acidul (1RS, 2SR, 3SR)-1,3-bis(3,4-metilendioxifenil)-5-5hidroxiindan-2-carboxilic;
acidul (1 RS, 2SR, 3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop-1iloxo)-indan-2-carboxilic;
acidul (1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop-1iloxi)-indan-2-carboxilic;
acidul (1 RS, 2SR, 3SR)-3-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-1-(2-metoxi-4,5-metilen-dioxifenil)5-(prop-1-iloxi)-indan-2-carboxilic;
acidul (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(1-carboxiet-2-iloxi)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5(prop-1-iloxi)-indan-2-carboxilic, sare de bis-diciclohexilamină;
acidul (1RS, 2SR, 3SR)-3-[2-(E)-2-carboxieten-1-il)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5(prop-1-iloxi)-indan-2-carboxilic;
acidul (1 RS, 2SR, 3SR)-3-[2-(2-carboxiet-1-il)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop1 -iloxi)-indan-2-carboxilic;
acidul (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(3-carboxifenil)-4-metoxifenil]-1-(3,4-metilendioxifenil)-5-(prop1 -iloxi)-indan-2-carboxilic.
6. Procedeu de preparare a derivaților, definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde reacția unui compus cu formula II:
în care: Z1t Z2, Z3 și R1 au semnificația din revendicarea 1 sau reprezintă o grupare convertibilă la acestea și X este alchil, cu un compus organomagnezian cu formula III:
R2-(CH2)„-Mg-Br (III) în care: R2 are semnificația din revendicarea 1 sau este o grupare convertibilă la aceasta, într-un solvent adecvat, obținându-se compusul cu formula IV:
(IV)
RO 117847 Β1 care este apoi redus și ulterior, atunci când se dorește sau este necesar, are loc
a) , inserția lui R10, altul decât hidrogen, prin adiție conjugată și/sau
b) . alchilarea sau acilarea pentru a rezulta compuși, în care P, și P2 sunt alții decât CO2H și/sau
c) . conversia lui Rv R2, Ζυ Z2 și Z3 pentru a obține derivatul cu formula I.
7. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă terapeutic de derivați cu formula I, definiți în revendicarea 1, sau sărurile lor acceptabile din punctul de vedere farmaceutic calculate ca acizi liberi, în asociere cu un purtător acceptabil din punctul de vedere farmaceutic.
8. Metodă de tratament a hipertensiunii arteriale, insuficienței renale sau bolilor cerebrovasculare prin antagonizarea receptorilor endotelinei, caracterizată prin aceea că, constă în administrarea la un pacient a unei compoziții, definită în revendicarea 7, a unei doze zilnice, de 0,01...40 mg/kg în cazul administrării orale, 0,001...40 mg/kg în cazul administrării parenterale și, respectiv, 10...500 mg/persoană, în cazul administrării intranazale și inhalării orale, de 1 până la 6 ori pe zi, până la ameliorarea simptomelor.
RO94-00750A 1991-11-05 1992-10-29 Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament RO117847B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78787091A 1991-11-05 1991-11-05
US85419592A 1992-03-20 1992-03-20
PCT/US1992/009427 WO1993008799A1 (en) 1991-11-05 1992-10-29 Endothelin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117847B1 true RO117847B1 (ro) 2002-08-30

Family

ID=27120702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-00750A RO117847B1 (ro) 1991-11-05 1992-10-29 Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0612244B1 (ro)
JP (1) JP2667294B2 (ro)
KR (1) KR100342960B1 (ro)
CN (2) CN1034569C (ro)
AP (1) AP433A (ro)
AT (1) ATE205711T1 (ro)
AU (1) AU669866B2 (ro)
BG (1) BG61523B1 (ro)
BR (1) BR9206722A (ro)
CA (1) CA2122820A1 (ro)
CZ (1) CZ287406B6 (ro)
DE (1) DE69232072T2 (ro)
DK (1) DK0612244T3 (ro)
ES (1) ES2164054T3 (ro)
FI (1) FI942059A (ro)
HK (1) HK1012251A1 (ro)
HU (1) HUT67665A (ro)
IL (1) IL103621A0 (ro)
MA (1) MA22758A1 (ro)
MX (1) MX9206348A (ro)
MY (1) MY108579A (ro)
NO (1) NO304887B1 (ro)
NZ (1) NZ245000A (ro)
OA (1) OA09921A (ro)
PL (1) PL176250B1 (ro)
PT (1) PT101038B (ro)
RO (1) RO117847B1 (ro)
RU (1) RU2125980C1 (ro)
SI (1) SI9200297B (ro)
SK (1) SK282098B6 (ro)
TW (1) TW298590B (ro)
UA (1) UA44686C2 (ro)
WO (1) WO1993008799A1 (ro)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
WO1993023404A1 (en) * 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2062927B1 (es) * 1992-12-17 1995-07-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de endotelina y procedimiento para su preparacion.
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9307694D0 (en) 1993-04-14 1993-06-02 Smithkine Beecham Corp Novel compounds
EP0626174A3 (en) 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
IL109443A0 (en) * 1993-04-27 1994-07-31 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
WO1995004534A1 (en) * 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
EP0711157A4 (en) * 1993-08-06 1996-07-31 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
ATE199151T1 (de) * 1993-08-18 2001-02-15 Banyu Pharma Co Ltd Kondensierte heteroaromatische cyclopentenderivate mit endothelin- antagonistischer aktivität
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US5714479A (en) * 1993-08-18 1998-02-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
JPH09504302A (ja) * 1993-11-01 1997-04-28 日本チバガイギー株式会社 エンドセリン・レセプター・アンタゴニスト
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
EP0763035A4 (en) * 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH10501812A (ja) * 1994-06-20 1998-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗薬
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
PT776324E (pt) * 1994-08-19 2002-11-29 Abbott Lab Antagonista da endotelina
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
WO1996020193A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
ATE186054T1 (de) * 1995-06-30 1999-11-15 Cerbios Pharma Sa Glykoside, deren zuckerfreie abbauprodukte und derivate derselben
DE19527568A1 (de) 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
CA2227384A1 (en) * 1995-08-17 1997-02-27 Toshifumi Watanabe Thienopyrimidine derivatives, their production and use
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CA2236924A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
ZA969363B (en) * 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
AU1054297A (en) * 1995-11-08 1997-05-29 Smithkline Beecham Corporation A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
IL124312A0 (en) * 1995-11-08 1998-12-06 Smithkline Beecham Corp A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
DE19543639A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
ES2259803T3 (es) * 1996-02-13 2006-10-16 Abbott Laboratories Nuevos derivados de pirrolidina sustituidos con benzo-1,3-dioxolilo y benzofuranilo como antagonistas de endostelina.
DK0888340T3 (da) * 1996-02-13 2002-11-04 Abbott Lab 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidin-3-carboxylsyre-derivater som antagonister for enodthelin
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
CN1211183A (zh) 1996-02-20 1999-03-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 联苯基异噁唑磺酰胺的制备方法
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL127858A0 (en) * 1996-07-01 1999-10-28 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6172235B1 (en) 1996-08-09 2001-01-09 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction
ATE251611T1 (de) * 1996-08-09 2003-10-15 Merck & Co Inc Additionsreaktion mit asymmetrischem konjugat
JPH11514676A (ja) * 1996-08-09 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 立体選択的脱酸素化反応
JP3076066B2 (ja) 1996-08-27 2000-08-14 塩野義製薬株式会社 クロメン−３−カルボン酸誘導体
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6013674A (en) * 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors
JP4058507B2 (ja) 1997-07-10 2008-03-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体
US6022972A (en) 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
ES2216482T3 (es) * 1998-01-21 2004-10-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopentenopiridina sustituido.
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
CA2367916A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Ambarish Singh Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
EP1180094B1 (en) * 1999-05-26 2004-07-28 Warner-Lambert Company Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
WO2001002342A1 (en) 1999-06-30 2001-01-11 Igt Pharma Inc. 2-aminoindane analogs
SK9532002A3 (en) 1999-12-31 2003-06-03 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP4711621B2 (ja) 2001-06-12 2011-06-29 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害治療用化合物
AU2004265021B2 (en) 2003-08-18 2010-05-27 H. Lundbeck A/S Succinate and malonate salt of trans-4-(IR,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
KR100595963B1 (ko) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
JP2008524277A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラリン及びインダン誘導体、並びにそれらの５−ｈｔ拮抗薬としての使用
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
EP2121048B9 (en) 2007-02-19 2016-02-24 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
WO2011130646A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly -n-acetylglucosamine nanofibers
ES2712098T3 (es) 2011-04-15 2019-05-09 Marine Polymer Tech Inc Tratamiento de infecciones por VHS con nanofibras de poli-N-acetilglucosamina
CN110343038B (zh) * 2018-04-02 2022-03-15 暨南大学 一种宝乐果单体、提取物及其制备方法和应用
MX2024000313A (es) 2021-07-09 2024-03-06 Plexium Inc Compuestos de arilo y composiciones farmaceuticas que modulan la ikzf2.
WO2024005578A1 (ko) * 2022-06-29 2024-01-04 아밀로이드솔루션 주식회사 신규 인덴온 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642785A (en) * 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
US3737455A (en) * 1971-01-21 1973-06-05 Merck & Co Inc Substituted 1-(loweralkyl-sulfinylbenzylidene)-3-indenyloxyacetic acid and esters thereof
US4224341A (en) * 1976-01-12 1980-09-23 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS61197557A (ja) * 1985-02-27 1986-09-01 Sankyo Co Ltd インダン誘導体およびその製法
IT1190371B (it) * 1985-06-19 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico

Also Published As

Publication number Publication date
MX9206348A (es) 1994-06-30
RU2125980C1 (ru) 1999-02-10
ATE205711T1 (de) 2001-10-15
PT101038B (pt) 1999-07-30
SK282098B6 (sk) 2001-11-06
EP0612244B1 (en) 2001-09-19
KR100342960B1 (ro) 2003-02-11
SI9200297B (sl) 2003-02-28
WO1993008799A1 (en) 1993-05-13
NZ245000A (en) 1996-05-28
BR9206722A (pt) 1995-07-18
NO304887B1 (no) 1999-03-01
PT101038A (pt) 1994-02-28
FI942059A (fi) 1994-07-04
CA2122820A1 (en) 1993-05-13
MA22758A1 (fr) 1993-10-01
DK0612244T3 (da) 2002-01-14
SI9200297A (en) 1993-06-30
CN1073161A (zh) 1993-06-16
JPH07501322A (ja) 1995-02-09
CZ287406B6 (cs) 2000-11-15
AP433A (en) 1995-11-17
PL176250B1 (pl) 1999-05-31
ES2164054T3 (es) 2002-02-16
SK52194A3 (en) 1995-03-08
CN1034569C (zh) 1997-04-16
MY108579A (en) 1996-10-31
JP2667294B2 (ja) 1997-10-27
NO941650D0 (no) 1994-05-04
AP9200440A0 (en) 1993-01-31
BG98752A (bg) 1995-05-31
EP0612244A4 (en) 1995-05-17
FI942059A0 (fi) 1994-05-04
EP0612244A1 (en) 1994-08-31
AU669866B2 (en) 1996-06-27
UA44686C2 (uk) 2002-03-15
BG61523B1 (en) 1997-11-28
NO941650L (no) 1994-07-01
DE69232072T2 (de) 2002-06-20
TW298590B (ro) 1997-02-21
OA09921A (en) 1994-08-15
CZ110994A3 (en) 1995-01-18
HUT67665A (en) 1995-04-28
IL103621A0 (en) 1993-04-04
DE69232072D1 (de) 2001-10-25
HK1012251A1 (en) 1999-07-30
HU9401319D0 (en) 1994-08-29
AU3125993A (en) 1993-06-07
CN1145223A (zh) 1997-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117847B1 (ro) Derivati de indan, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
EP0699069B1 (en) Endothelin receptor antagonists
US5719182A (en) Endothelin receptor anatagonists
WO1995004534A1 (en) Endothelin receptor antagonists
EP0817782B1 (en) Phenyl derivatives useful as endothelin receptor antagonists
US5817683A (en) Endothelin receptor antagonists