UA44686C2 - Похідні індану або індену як антагоністи ендотелінових рецепторів, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб їх одержання та спосіб пригнічення ендотелінових рецепторів - Google Patents

Похідні індану або індену як антагоністи ендотелінових рецепторів, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб їх одержання та спосіб пригнічення ендотелінових рецепторів Download PDF

Info

Publication number
UA44686C2
UA44686C2 UA94061677A UA94061677A UA44686C2 UA 44686 C2 UA44686 C2 UA 44686C2 UA 94061677 A UA94061677 A UA 94061677A UA 94061677 A UA94061677 A UA 94061677A UA 44686 C2 UA44686 C2 UA 44686C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydrogen
methylenedioxyphenyl
methoxyphenyl
carboxylic acid
yloxy
Prior art date
Application number
UA94061677A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Донован Казінс Рассел
Дункан Елліотт Джон
Ампаро Лего Маріа
Дейл Лебер Джек
Елізабет Пейшофф Катерін
Original Assignee
Смітклайн Бічем Корпорейшн
Смитклайн Бичем Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смітклайн Бічем Корпорейшн, Смитклайн Бичем Корпорейшн filed Critical Смітклайн Бічем Корпорейшн
Publication of UA44686C2 publication Critical patent/UA44686C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16641—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2710/16643—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описуються нові похідні індану чи індену формули (I), що мають властивості антагоніста ендотелінових рецепторів і, зокрема, властивості блокатора ендотелінових рецепторів, , (I) де R1 – X(CH2)nAr чи X(CH2)nR8, R2 – Ar, P1 – X(CH2)nR8, P2 являє собою X(CH2)nR8, R3 і R5 незалежно один від одного являють собою водень, R11, OH, (C1 - С8)алкоксі, S(O)R11, -XR9Y або -X(CH2)nR8, де метиленові групи - X(CH2)nR8 можуть бути незаміщеними чи заміщеними однією чи більш -(CH2)nAr групами, R4 – водень, R11 – ОН чи (С1 - С5)алкоксі, який може бути незаміщений чи заміщений метоксигрупою, R6 – водень або (С1 - С4)алкіл, R7 – водень, (С1 - С6)алкіл, (CH2)nAr, R8 – R11, CO2H або тетразол, R9 – (С2 - С10)алкенілен або фенілен, кожний з який може бути незаміщеним чи заміщеної одним чи більш OH, або COOH, R10 – R3 або R4, R11 – моно або дивалентний (С2 - С8)алкеніл або (С2 - С8)алкиніл, що можуть бути незаміщеними чи заміщеними одним чи більш ОН, або R11 – СООН, Х – (CH2)n або S(O)q, Y – CH2X(CH2)nAr, Ar являє собою піріділ, тетразоліл, що можуть бути незаміщені чи заміщені однією чи більш R3 чи R4 групами, А – [C(R6)z]m, B – -CH2- або -O-, Z1 і Z2 незалежно один від одного являють собою водень, ОН, (С1 - С8)алкокси, N(R6)z, NHCOR6, феніл, бензил чи (С2 -С8)алкеніл, що можуть бути незалежно заміщені СООН чи ОН, або Z1 і Z2 разом можуть бути -О-А-О- на суміжних атомах вуглецю, q = 0 чи 1, n = 0-6, m = 1, 2 чи 3, пунктирна лінія позначає необов'язкову наявність подвійного зв'язку, чи їхня фармацевтично прийнятна сіль, за умови, що а) R2 не є воднем, коли Х – S(O)q, b) коли необов'язковий подвійний зв'язок присутній, є тільки один R10 і відсутній Р1, с) сполука формули (I) не є (1RS)-1,3-дифенілінден-2-карбоновою кислотою, (цис, цис)-(1RS, 3SR)-1,3-дифеніліндан-2-карбоновою кислотою, (1RS)-3-[3-метил-1-феніл-1(Н)-інд-2-ен-1-іл]пропіоновою кислотою, (1RS)-2-[1,3-дифеніл-(1Н)-інд-2-ен-2-іл]етановою кислотою, 1,3-дифеніл-1-етоксиінден-2-карбоновою кислотою, 1,2,3-трифенілінденом, 1,3-дифенілінденом, 1-(2,3-диметіл-2-бутен-1-іл)-1,3-дифенілінденом, 1,3-дифенілметилінденом, 1,3-дифеніл-2-метилінданом, 1,3-дифенілінданом, 5,6-диметоксі-1,3-дифенілінденом, 1,3-біс(4,5-диметокси-2-гидроксифеніл)-5,6-диметоксиінданом, 1,3-біс(3,4-диметоксіфеніл)-5,6-диметоксиінданом, 1,3-дифеніл-2-метоксіінденом, 1,3-дифеніл-2-етоксіінденом, 5-фтор-2-метилінден-3-оцтовою кислотою. Описано спосіб їхнього отримання взаємодією відповідних складного ефіру та магнійорганічної сполуки, а також описані фармацевтична композиція і спосіб пригнічення ендотелінових рецепторів.

Description

Опис винаходу
Данное изобретение относится к новьім индан и инден производньм, фармацевтическим композициям 2 содержащим зти соединения и их использованию в качестве зндотелиновьїх рецепторньїх антагонистов.
Зндотелин (ЕТ) является чрезвьічайно вьісокоактивньім сосудосуживающим пептидом синтезируемьм и вьіделенньім васкулярньмм зндотелием. Зндотелин существует в виде трах изоформ, ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3. Бьіло найдено, что из них только ЕТ-1 и ЕТ-3 зкспрессируются в системах млекопитающих. (Если не указано особо "зндотелин" будет означать любой или все изомерь! (изоформьї) зндотелина). Зндотелин оказьіваєт глубокое 70 воздействиє на сердечно-сосудистую систему, и в частности, на коронарное, почечное и мозговое кровообращение. Повьішенное или ненормальное вьіделение зндотелина связано с сокращением гладких мьшуц, которье вовлекаются в патогенез сердечно-сосудистой, церебрально-сосудистой, респираторной и почечной патафизиологиий. Сообщалось о существований повьшенньх уровней зндотелина в плазме у пациента со значительной артериальной гипертензией, острьиім инфарктом миокарда субарахноидальньм 19 кровоизлиянием, атеросклерозом, и пациентов с уремией подвергающихся диализу. Іп мімо, зндотелин оказьваєет явно вьраженное воздействие на кровяное давление и минутньй сердечньй вьіброс.
Внутривенозная иньекция ударной дозьі ЕТ (от 0,1 до Знмоль/кг) вьізьівает у крьіс временную, связанную с дозой депрессорную реакцию отклик) (спустя от 0,5 по 2 минут) с последующим устойчивьм, зависящим от дозьі, повьішением артериального кровяного давления, которое может оставаться увеличенньїм в течение 2 - З дасов после введения дозь. У крьсс дозьї свьіше Знмоль/кг часто вьізььявают летальньй исход.
Зндотелин по-видимому оказьивает предпочтительное воздействие на почечное сосудистое ложе. Он вьізьшаеєт заметное продолжительное снижение почечного кровотока, сопровождаемое существенньм снижением в СЕК, обьема мочи, вьіделения натрия и калия с мочой. Зндотелии вьізьівает длительньй антинатриуретический зффект несмотря на значительное увеличение атриального натриуретического пептида. с
Зндотелий также стимулирует Кпіп активность (плазмь!). Зти результать! наводят на мьісль, что ЕТ вовлекаеєется (У в регулирование почечной функции и вьізовет в целом ряд почечньїх расстройств, включающих острую почечную недостаточность, циклоспориновую нефротоксичность и хроническую почечную недостаточность. исследования показали, что іп мімо, церебральная сосудистая сеть является вьісокочувствительной как к сосудорасширяющему, так и сосудосуживающему воздействию зндотелина. Позтому, ЕТ может бьїть важньм о медиатором церебрально-сосудистого спазма частого и часто смертельного последствия субарахноидального о кровотечения.
ЕТ также проявляется непосредственное воздействие на нейтральную нервную систему, такое как тяжелое о апноз и ишемические патологии, которье наводят на мьісль, что ЕТ может принимать участие в развитий «І церебральньїх инфарктов и гибели нейронов. 325 ЕТ может бьїть также вовлеченньмм в ишемию миокарда (Міснпої!з еї а. Вг.). Рпагт 99: 597 - 601, 1989 апа в
Сіоі|еІ, Сігс. Кев. 65: 1193 - 1200, 1989) спазмь! коронарньїх сосудов (Рикида еї аїЇ, Виг. 9). Рпагт. 165: 301 - 304, 1989 апа лізснег, Сігсо. 83:701, 1991) при сердечной недостаточности, пролиферацию васкулярньїх клеток гладкой мьішць, (РакКаді, Віоспет.УВіорпуз. Кез. Соттип. 168: 537 - 843, 1990, Ворек. еї аіІ., Ат. 9. Рпузіо|. « 258:408 - С 415, 1990) и атеросклерозь! (Макакі еї аїі., 153: 880 - 881, 1989, апа 7егтап еї аїЇ., Мем Епа.9. ої З 70 Мед. 325: 997 - 1001, 1991). Біло показано существование повьішенньїх уровней зндоталина после коронарной с пластической операции с использованием надувного баллона (Каавїі еї а!., Мо 2491, Сігс., 82:627, 1990). з» Кроме того, бьіло найдено, что зндотелин является сильнодействующим констриктором вьіделенной у млекопитающих ткани дьїхательньїх путей, включающей человеческие бронхи. (Овпіда еї аї., Еиг.). ої Рнагт. 154: 227 - 228 1988, 7аМепіе, Сііп. Ехр. АПегау, 20: 343 - 348, 1990; апа Зргіпдайї! еї аїЇ., 7апсеї, 337: 697 - 701, 1991). е Зндотелин связан с возникновением кровоизлияний и некротических нарушений слизистой оболочки «» желудка (МУпішШе еї аї., Вг.). РІпагт. 95: 1011 - 1013, 1988); симптома Каупапіа Сіппіпіейо еї аї., 7апсеї, 337: 114 - 115, 1991); мигрени (Едтеасдз, Неадаспе, Рер. 1991 р. 127); сепсиса (УУеїЦрего еї аї., Сігсо. Зпоск, б 33: 222 - 227, 1991; Рінеї еї аЇ., Апп. Зигуд. 213: 262 - 264, 1991, циклоспорин-индуцируемой почечной о 20 недостаточности или гипертензии (Еиг.). Рпагтасої. 180: 191 - 192, 1990, Кіапеу Іпї, 37: 1487 - 1491, 1990) и зндотоксинового бактериально-токсического шока и других вьізьіваемьїх зндотоксином заболеваний Віоспет., щи Віорпуз. Кез. Соттип. 161: 1220 - 1227, 1989, Асіа Рпузіої. Зсапа. 137: 317 - 318, 1989).
Таким образом, зндотелиновьіе рецепторнье антагонистьі будут представлять уникальньій метод для фармакотерапии гипертензии, почечной недостаточности, заболеваний сосудов головного мозга, ишемий 25 миокарда, ангиньі, сердечной недостаточности, астмьі, атеросклероза, симптома Каупапда, язв, сепсиса,
ГФ) мигрени, глаукомь, зндотоксинового шока, вьзьваемого зндотоксином множественного органического нарушения или распространенной внутрисосудистой коагуляции, циклоспорин-индуцируемой почечной о недостаточности и в качестве вспомогательного средства при пластической операции на сосудах и предотвращения рестеноза. 60 Данное изобретение включаєт индан и оинден опроизводнье представленнье формулой (І) и фармацевтические композиции содержащие зти соединения, и их использование в качества зндотелий рецепторньїх антагонистов, которье являются полезньми в лечении разнообразньїх сердечно-сосудистьх и почечньїх заболеваний, включающих, но не ограничиваемьх ими, следующие: гипертензия, острая и хроническая почечная недостаточность, циклоспорин-индуцируемая нефротоксичность, внезапньй приступ, бо цереброваскулярньїй вазоспазм, ишемия миокарда, ангина, сердечная недостаточность и атесклероз.
Кроме того, изобретение представляет способ подавления зндотелиновьїх рецепторов у животньїх, включая людей, которіій включаеєет введение нуждающемуся в зтом животному зффективного количества соединения формули (1).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения нд изобретения представлень! структурной формулой (1): 1 2. А 70 (Х З Р 2 | 1
В, -ї Р.
Х о п, где:
Ку является -Х(СНо)пАг или -Х(СНо)д Ка или
В,
ХУ, сч
Г о) -щн-- (Сно)т уже (с) - 2 (Се) зі нн 5 со
Е» является водородом, Аг или (с); Ге
Ру - является -Х(СНо) Кв;
Р» - является -Х(СН»)» Кв, или -ХРоу; -
Кз и Кб независимо представляют водород, К 44, ОН, Сі. алкокоси, 5(О)4К..4, М(Ко)», Вг, Е, І, СІ, СЕЗ, «
МНСОК в, -711205К7, -ХРо.4 или -Х(СНо)в Ка где метиленовье группьі -Х(СН») Ка могут бить незамещенньми или замещенньми одной иди более -(СН»о), Аг группами;
Ра представляет водород, К.4, ОН, Су. 5 алкокси, З(О)4 Р.4 М(Ка)», -Х(Кч1), Вг, Е, І, Сі или МНСК» где С41-Св алкокси может бьіть незамещенной или замещенной с помощью ОН, метокси или галогена; «
Кв независимо представляет водород или С 4.4 алкил; в с К7 независимо представляет водород, С41-Св алкил или (СНо) Аг: . Ка представляет водород, К14С025К7, РОзНо, Р(ІОХОНІК;, СМо-С(ОМ(Ка)», тетразол или ОК; я представляет - алкил, - алкенил или фенил, все они могут бьть незамещенньми или » Ре С 1-Счо С2-Со ф б замещенньми одним или более ОН. М(Ка)», СООН, галогеном или ХС 4.5 алкилом:
Ко представляет Кз или Ку; їх Кія представляет С 1-Св алкил, Со-Св алкенил, Со-Св алкинил, все они могут бьїть незамещенньми или замещенньїми одним или более ОН, СНЬОН, М(Рб)» или галогеном; ве Х представляет (СН»), О, МКе или 5(О)4;
Ге» У представляет СНуз или Х(СНо»о) р Аг;
Аг является: со К
Ф 3 - 4 о В ю 5 60 (а) б5
Е
В ха или / І, ог - 0 ог
К
4 (Б) нафтил, индонил, пиридил, тиенил, оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, окоздиазолил, тиаздиазолил, 75 морфолинил, пиперидинил, пидеразинил, пирролил, или пиримидил; все они могут бьіть незамещенньми иди замещенньми одной или более Кз или Ку группами;
А является С - 0, или |С(Ко)а|т:
В является -СН»- или -О-; 714 и 272 представляют независимо водород, С 1-Ся алкил, Сов алкенил, - Сов алкинил, ОН, Сі я алкокси, 5(О)4, Сів алкил, М(Ке)», ВГ, Е, І, СІ. МНСОК», -Х(СНо)Ря, фенил, бензил или С3рб циклоалкил, где
Сів алкил, Сов алкенил, или Соя алкинил могут бьіть независимо замешанньми СООН, ОН, СО(СНО) СН»,
СО(СНОСНоМ(Р в)», или галогеном; или 7; и 7» вместе могут бьіть -0О-А-О- на прилегающих углеродньх атомах; 73 является 714 иди ХКоу; 4 равно нулю, одному или двум; с п представляет целое число от 0 до шести; о т равно 1, 2 или З; и пунктирная линия обозначает необязательное наличие двойной связи; или фармацевтически приемлемая их соль; при условии, что "К» не является водородом, когда Х равно 5(0)4; (се) "когда необязательная двойная связь присутствует, есть только один Ко и отсутствует Ру; " соединение формуль і! не является: (1К5)-1,3-дифенилиден-2-карбоновая кислота; (цис, цис)-(1К5 со 354)-1,3-дифенилиндан-2-карбоновая кислота; (1К5)-3-ІЗ3-Метил-1-фенил-(1Н)-инд-2-ен-1--имил пропионовая (Се) кислота; или (1К5)-2(11,3-дифенил-(1Н)-инд-2-ен-2-ил| зтановая кислота. В изобретение такжке включаются фармацевтически приемлемье комплексь! солей. ч
Все алкил, алкенил, алкинил и алкокси группь! могут бьіть прямолинейньмми или разветвленньми. Термин «І "галоген" используется для обозначения йодо, фторо, хлоро или бромо. Алкильнье группь! могут бьть замещенньїми одним или более галогенами до полного галогенирования.
Соединения данного изобретения могут содержать один или более асимметричньїх атомов углерода и могут « существовать в рацемической иди оптически активной форме. Все зти соединения и диастереоизомерь рассматриваются как вводящие в рамки обьема данного изобретения и приложенньймх пунктов. - с Предпочтительньмми являются такие соединения, в которьїх К 4 является: Х(СН 25)дАг, (Аг представляет (а) а или (в)), дигидробензофуранил, бензодиоксанил, циклогексил, С. алкил, Ко представляет (а), (в) Сі. алкил, ,» индонил или водород; Кз и К5 представляют независимо водород, ОН, С 4.5 алкокси, галоген, -0ОС. у алкил фенил, К/1СО2Р7, Сі.4 алкил, М(Рв)», МН(ІСО)СН», -Х(СНо)в Кв, -ХРо пиридил, фенил или З(О)рСі.- в алкил; Ка представляет водород, ОН, С3.5 алкокси, галоген, Сі.4 алкил, М(Ре)», Н(ІСО)СНз или З(О)рСч.-5 алкил; 24, 7» и 23 ї независимо представляют ХКоУ, бензил, водород, ОН, С..5 алкокси, -М(Ке)», З(О0)4 Сі.8 алкил, МНСОР», Х(СНо)п 1» Ка или галоген, или 2.3 и 7» вместе могут бьіть -0О-А-О на прилегающих углеродньїх атомах; Рі и Ро независимо представляют водород, СО 2Н или тетразол, Аг представляет (а), (в), фенил, или пиридил; Х представляет (о) (СНо)в или кислород. бо 50 Более предпочтительньіми являются соединения, в которьїх К з представляет водород или -Х(СН 5) Кв,
КСО; Ку; и Ке независимо представляют водород, ОН, С 5 алкокси, 5С. 5 алкил, Е, ВГ, Сі. з алкил или 4) МН»; 241, и 273 представляют водород и 725 представляет водород, ОН, С/.5 алкокси, галоген, Х(СН»о) Кв, МН», бензил, МН(ІСО)СН», или 2; и 2» вместе могут бьіть О-А-О.
Самьіми предпочтительньмми являются соединения, в которьїх К 4 представляет (в) и Ко представляет (а) мли (в); А является СН 5, В является -О-; отсутствует необязательная двойная связь; Р 3 и РКо находятся в транс по отношению к Ру; 7» представляет ОН, С ..5 алкокси, -ОСНОСНОСН» или водород, 74 представляет
ІФ) водород; Кз представляет водород, Х(СН )48СООН или СНАСНСО»5Н, Ку. представляет водород, замещенньй іме) фенил, или Су.» алкокси; и Кб, К/о и Ко являются водородом.
Особенно предпочтительньми являются следующие соединения: 60 (1к5, 2К5, ЗК5)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиокси-фенил)индан-2-карбоновая кислота; (1к5, 2К5, ЗК5)-5-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилен-диоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; (1кК5, 2К5, ЗК5)-5-Метокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилен-диоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; (1кК5, 2К5, 3К5)-1,3-Бис(3,4-метилендиоксифанил)-5-5гидроксииндан-2-карбоновая кислота; (15,25, 65 З3К5)-3--2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова я кислота
(15,25, 3ЗК5)-3-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)-(проп-1-илокси)-индан-2-ка рбоновая кислота (15,25, 3ЗК5)-3-2-(1-Карбоксизт-2-илокси)-4-метоксифенил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбо новая кислота, соль бис-дициклогексиламина; (15,25, 3К5)-3-/2-КЕ)-2-Карбоксизтен-1-ил-4-метоксифенил/-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карб 7/0 оновая кислота; (15,25, 3ЗК5)-3-І2-(2-Карбоксизт-1-ил)-4-метоксифенил|)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-идокси)-индан-2 карбоновая кислота; (1кК5, 25, З3К5)-3-І2-(3-Карбоксифенил)-4-метоксифенил|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) 7/5 индан-2-карбоновая кислота
Данное нс дает соединения формульі (І) приведеннье вьіше 1 пу Но "й "зе Р 1
С Р. (1) с : Х Во о я, як зо которье могут бьіть приготовленьі по способу включающему: а) взаймодействие соединения формульі (2), где Х является С. 5 алкилом со ! о Те) й сох Мі
Х « г, її (2)
Й ц й с "» с замещенньім бензальдегидом или альдегидом формульї! (3). " р-сно (3) где О является Аг или (с) как определено в формуле 1, в подходящем растворителе, таком как бензол, с катализатором, таким как пиперидин ацетат, при нагреваний до кипения с обратньм холодильником с целью о получения соединения формульї (4). їх» о
Ф 2 о 50 (Х а Со,хХ т тр | .
Й г/" й
Ф) 7 Циклизация соединения (4) в присутствий подходящей кислоть! Льюиса, такой как тетрахлорид титана или хлорид алюминия или иначе когда 71 является 3-ОК (мета) (где К является Со 3 5алкилом, или бензилом), во трифторуксусной кислоть!і, дает инданон формульі (5). б5
Х "У ат
Дегидрирование с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном в соответствующем растворителе или иначе бронирование с опиридин гидробромид пербромидом в дихлорметане с последующей обработкой 1,5-диазабицикло/4,3,0/-нон-5-ином дает инденомь! формульї (б). в в
І со,хХ (6) /" с р (о) в) Или же иначе, соединение формульі 6, где, 21, 7» и 73 являются водородом и (Се) й ХУ о, со (Се) в Ж Г / Сн і
І в) «
В, « может бьїть приготовлено обработкой 2 бромобензойной кислотьі двумя зквивалентами н-бутиллития в -о то растворителе таком как тетрагидрофуран в атмосфере аргона при -789С с последующим добавлением с хлорангидрида кислотьі! формульі (7): хз» о) В, / щ» щ» (СН.)
Ф с / т (7) бо о! 42) 5 что дает соединение формульї (8):
Ф) іме) 60 б5 і ВЗ / о,
Г /(Снодех (8)
Х о
Обработка соединений типа (8) тионил хлоридом при нагревании до кипения с обратньій холодильником 75 дает хлорангидрид кислоть, которьій может бьіть вьбіделен путем концентрации при пониженном давлении. Зтот хлорангидрид кислотьії может бьть затем обработан дизтил магний малонатом в растворителе таком как дизтиловьій зфир для получения соединения формульї (9): хо о
В. с / о
Г Нд (8) с то Зх о со (Се)
В « 4
Зо Реакция соединения типа (9) при нагреваний до кипения с обратньм холодильником с 595 водньм - карбонатом натрия й соединения формульїі (10):
Ї « ші с . сОх и? ї Ва ь - (10) (22) се 72 у Й т 42) / 0-7 СН
В, с) Обработка инденона формульї (11):
Ф) іме) 60 б5 їх " Зх тн 2 І со (і ща
В, где 24, 75, 73 и Кі такие как определено для формульй 1 или группа преобразуемая в них, магнийорганическим соединением формуль! (12) в котором Ко - такой как определено для формуль! 1 или /5 группа преобразуемая в него, в подходящем растворителе при 02С:
Ка(СНо)п) МоВг (12) дает соединения формульі (13): г й.
Х З
ІЙ
22 со.х о (сно В,
Омьіление соединений формуль (13) использованием сгидроокиси натрия в водном метаноле с последующим восстановлением с тризтилсиланом и бор трифторид зфератом в подходящей растворителе, (Се) таком как дихлорметан, при 02С приводит к рацемическим соединениям формульї (14). со н. г Ф
Х Жах « ш « 22 т сон (14) (сн. Ай, 2 с Коньюгированное присоединение нуклеофилов к зфиру полученному из формуль! (14), с последующим "» опьілением приводит к соединениям формуль (1) имеющим КК 10 отличньій от водорода. Повторное " восстановление двойной связи в зфире полученном из таких кислот с последующим коньюгированньм присоединением других нуклеофильньїх частиц и последующее омьлление дает соединения формуль! (1) в которьхх один из К.іо заместителей не является водородом. ве Восстановление соединений формуль! (13) тризтилсиланом и бор трифторид зфератом в подходящем їз растворителе таком как дихлорметан при 09 с последующим гидрированием газообразньм водородом под давлением приблизительно бОрві (4,22кг/см?) в присутствий подходящего катализатора такого как 1096 б палладий на активированном угле, дает соединения формульї (15): о 50
В,
Ф Бо
Й о К/ а (15) іме) во (СНаой»
Алкилирование или ацилирование зфирного знолята производного от формуль! (15) дает соединения, в которьїх Ру и Ро являются такими как определено для формульі (1).
Иначе, гидрирование соединений формуль (13) газообразнье водородом под давлением приблизительно борзі в присутствиий подходящего катализатора такого как 1095 палладий на активированное угле в подходящем бо растворителе таком как зтил ацетат или метанол содержащей 1 - 595 уксусной кислоть! даєт соединения формуль! (15). Обработка зтих соединений основанием таким как гидроокиси натрия в подходящем растворителе таком как ж зтанол дает рацемические соегдинения формуль! (16): 2 і ! о» 22 тк СОН 70 ій -хй 16 (16) ї (СН. где 21, 7» и 73 являются водородом; Ку - К» и п - 0. Обработка соединений формуль! (13) тризтилсиланом и 19 бор трифторид зфератом в подходящем растворителе таком как дихлорметан при 09С с последующим взаймодействием с самарий І йодидом в подходящем растворителе таком как тетрагидрофуран и затем омМьілением, дает " формуль (17) ї ваш 20. Н (17) с і о)
В.
С соответствующими корректировками и защитой любьх химических функциональньїх групп, синтеза ее, оставшихся соєдинений формуль! (1) вьиіполняются по методикам аналогичньім приведенньм вьіше и методикам со описанньім в Зкспериментальном разделе.
С целью использования соединения формульї (1) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения ее, людей и других млекопитающих оно обьічно составляется в соответствии со стандартной фармацевтической « практикой в виде фармацевтической композиции.
Для лечения указанньїх заболеваний соединения формуль (1) и их фармацевтически приемлемье соли в могут назначаться стандартньм способом, например орально, парентерально, подьязьічно, через кожу, ректально, посредством ингаляции или транбуккальньїм методом.
Соединения формуль (1) и их фармацевтически приемлемье сажи, которье активньі, когда вводятся « орально, могут бьїть составленьї в виде сиропов, таблеток, капсул и лепешек. Технология приготовления лекарственного средства в виде сиропа обьічно должна включать суспензию или раствор соединения или его З с соли в жидком носителе, например, зтаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде с з» ароматическими добавками и красителями. Когда композиции составлена в форме таблеток, могут бьть использованьї любье фармацевтические носители обьічно применяемьсе в технологии приготовления твердьїх лекарственньїх препаратов. Примерь! таких носителей включают стеарат магния, іега аїра, тальк, желатину, агар, пектин, смолу акации, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу, сахарозу. Когда композиция используєтся в шк форме капсул, подходящими являются любье общепринятье включения в капсулу, например, использование ї» вьішеупомянутьїх носителей в твердой желатиновой оболочке капсуль. Когда композиция составляется в форме капсуль! с мягкой желатиновой оболочкой, могут рассматриваться любье фармацевтические носители б обьічно используемье идя приготовления дисперсий или суспензий, например, важнье камеди, целлюлозь,
Го) 20 силикать или масла и заключаться в мягкую желатиновую оболочку капсули.
Типичнье парентеральнье композиции состоят из раствора или суспензий соединения или соли в щи стерильном водном иди безводном носителе необязательно содержащем парентерально приемлемое масло, например, полизтиленгликоль, поливинилпирролидон, лецитин, арахисовое масло или кунжутное масло.
Типичнье композиции для ингаляции изготавливаются в форме раствора, суспензии или змульсии, которье 22 могут вводиться как сухой порошок или в форме азрозоли использующего общепринятье пропелленть такие
Ф! как дихлордифторметан или трихлортрифторметан.
Типичньїй состав суппозитория включает соегдинение формуль! (1) или его фармацевтически приемлемую о соль, которне активньі при введений таким путем, со связьівающим и/или смазьвающим агентом, например полимерньми гликолями, желатиной, маслом какао или другим растительньм воском или жирами или их 60 синтетическими аналогами.
Типичнье трансдермальнье составьі включают обьічнье воднье или безводнье наполнители, например паста, мазь, лосьон или крем или применяются в форме медицинского пластьіря, бляшки или пленки.
Предпочтительно композиции изготавливаются в унифицированной дозировочной форме, например, таблетки, капсульі! или измеренной азрозольной дозе, так что пациент может применять их в разовой дозе. бо Каждая дозированная единица для орального введения содержит соответственно от 0,1мг до 50Омг/кг, и предпочтительно от 1мг до 100мг/кг, и каждая дозированная единица для парентерального введения содержит соответственно от 0,1 до 100мг, соединения формуль (1) иди его фармацевтически приемлемой соли, рассчитанной на свободную кислоту. Каждая дозированная единица введения через нос содержит бСоответственно 1 - 400мг предпочтительно от 10 до 200мг на индивида. Составь! локального применения содержат соответственно от 0,01 до 1,095 соединения формульі (1).
Суточная дозировка требующаяся для орального введения составляет соответственно приблизительно от
О,О1мг/кг до 4Омг/кг, соединения формуль (1) или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободную кислоту. Суточная дозировка требуемая для парентерального введения составляет соответственно 70 приблизительно от 0,001мг/кг до 40Омг/кг, соединения формульї (1) или его фармацевтически приегмлемой соли в расчете на свободную кислоту.
Суточная дозировка требуемая для введения через нос или для ротовой ингаляции составляет соответственно приблизительно от 10 до 50О0мг/индивид. Активньіїй ингредиент может вводиться от 1 до 6 раз в день, что достаточно для проявления желаемой активности.
При введений соединений данного изобретения в соответствии с данньми изобретением, исключаются нежелательнье токсикологические зффекть.
Биологическая активность соединений формульї (1) демонстрируется следующими испьітаниями: 1. Тест связьіувания
А) Приготовление мембран
Крьісиньій мозжечок или кортикальньій слой почек бьістро извлекли и немедленно замораживали в жидком азоте или использовали свежими. Ткани, 1 - 2г для мозжечка или З - 5г для кортикального слоя почек, гомогенизировали в 15мл буфера содержащего 20ММ трис НСІ и 5мММ ЗДТА, рН 7,5 при 49С используя механический гомогенизатор. Гомогенать! отфильтровали через марлю и центрифугировали при 20,000 (об/мин) 1О0мин при 42С. Супернатант удалили и центрифугировали ври 40,000 Ха ЗОмин при 492С. Полученньій в с результате осадок ресуспендировали в небольшом обьеме буфера содержащего 5ОММ Трис, 10МмМ Масі», рН 7,5; разделили на аликвоть! в маленьких сосудах и заморозили в жидком азоте. Препарат мембран разбавили о так, чтобьї на каждую пробирку количество белка в анализе связьивания составило 1 и мг для мозжечка и кортикального слоя почек.
Свежевьіделеннье мезентериальная артерия и коллатеральное сосудистое ложе крьісь! промьіли ледяньм (Те) физиологическим раствором и удалили лимфатические узльй вдоль главного сосуда. Затем, ткань гомогенизировали используя политрон в буфере содержащем 20мМ Трис и 5мМ ЗДТА, рн 7,5 при 42С в 15мл со обьеме для у бдт мезентериального ложа артерии. Гомогенат пропустили через марлю и центрифугировали (Се) при 2,000 Ха 1Омин при 49С. Супернатант удалили и центрифугировали при 40,000 Хода ЗОмин при 4260.
Полученньій осадок ресуспендировали как обьяснено вьіше для мозжечка и кортикального слоя почки. В З зкспериментах по связьіванию использовали приблизительно 10мг мембранного белка для каждой пробирки. «І
В) Протокол 725| ЕТ-1 связьівания
Связьівание 725) ЕТ-1 с мембранньй крьсиного мозжечка (2 - 5мг белка/пробирку) или кортикального слоя почки (З - вмг белка на пробирку) измеряли после 60 минут инкубации при 302С в буфере 50мММ Трис НСІ, 10ММ «
МасІ», 00595 (В А) бьічьего сьівороточного альбумина, рН 7,5 в общем обьеме 100мл. Мембранньй белок я т125 в добавляли в пробирки содержащие или буфер, или указаннье концентрации соединений. | 4921) ЕТ-1 (2200 с Сі/мМоль) разбавили в том же буфере содержащем бьічий сьівороточньій альбумин (БСА) так чтобьі получить :з» конечную концентрацию 0,2 - 0,5нМ ЕТ-1. Общее и неспецифическое связьівание измеряли в отсутствий и в присутствий ЛТО0нНМ рнамеченного ЕТ-1. После инкубации, реакции гасили З мл охлажденного буфера содержащего 5ОММ Трис и 10мММ Масі», рН 7,5. Связанную с мембранами радисактивность отделили от 1» 15 свободного лиганда фильтрацией через фильтровальную бумагу м/пайтап ОР/С и промьіванием фильтра 5 раз по Змл охлажденного буфера, используя устройстве для сбора клеток Вгапаега. Фильтрь! просчитань! в гамма ї счетчике с зффективностью 7590, ІСвру 5 для соединений данного изобретения находиться в пределах от 0, 1нм б до 5Омкм. 2. Активность гладкой мускулатурь! сосудов іп мімо (ее) 20 Аорту крьісьї очистили от соединительной ткани и прилипшего жира и разрезали на кольцевье сегменть!
Ф приблизительно от З до 4мм длиной. Сосудистье кольца суспендировали в камерах для инкубации органов (1Омл) содержащих бикарбонатньйй раствор Кребса следующего состава (в миллимолях): Масі, 112,0; КСІ, 4,7;
КНоРО,, 1,2; Мо5О,, 1,2; Сасі», 2,5; МоНСО», 25,0; и декстрозь, 11,0. Инкубационнье растворь! поддерживали при 372С и непрерьівно азрировали смесью 9595 025 и 596 СО». Остаточное напряжение аортьї поддерживали при 1г и дали уравновеситься в течение 2 часов, в течение которьїх инкубационньїх раствор заменяли каждье (Ф) 15 - 20 минут. Изометрические напряжения записьівали на динографах ВесКктап'а К-611 с преобразователем
Ге силь! Сгазв'а ЕТОЗ3. Кумулятивнье кривье концентрация-ответ на ЕТ-1 или других стимуляторов сокращения построили методом постепенного пошагового прибавления стимулятора. Концентрации ЕТ-1 увеличивали до Только после того как предьідущая концентрация давала в ответ устойчивое сокращение. На каждом кусочке ткани получали только одну кривую концентрация-ответ на ЕТ-1. Антагонистьї рецепторов ЕТ добавлялись к парньїм образцам ткани за 30 минут до начала определения концентрационньїх кривьіїх ответа на стимуляторь сокращения.
Индуцируемье ЕТ-1 сокращения сосудов вьражают как процент ответа на бОмММ КС! для каждой б индивидуальной ткани, которьій определяют в начале каждого зксперимента. Даннье вьіражают как среднее стандартная ошибка среднего (5.Е.М.). Константь! диссоциации (Кв) конкурентньїх антагонистов определили стандартньій методом Агипіакепапа и Зспіїй'а. Действующий диапазон для соединений данного изобретения находится в пределах от О,1нМ до 5Омкм.
Следующие примерь! являются иллюстративньми и не ограничивают соединения данного изобретения.
Пример 1 (1к5, 25, 354)-1--4-Метоксифенил)-фенилиндан-2-карбоновая кислота а) Зтил(1К5)-П1-Гидрокси-1-(4-метоксифенил)|-3-фенилинден-2-карбоксилат
К сухой магниевой стружке (0,88г, Збммоль) в атмосфере аргона добавили порциями раствор п-броманизола (4,5мл, Збммолей) в 5956 ТГФ/ЕБО (37мл). Полученньій раствор п-метоксифенил магний бромида добавили к /о раствору зтил 1-оксо-3-фенил-инден-2-карбоксилата (5,0г, 134ммолей) в ЕБО (З00мл) в атмосфере аргона при 02С. Полученной смеси дали нагреться до комнатной температурь и перемешивали лОмин. Смесь распределялась между ЗМ НСЇІ (100мл) Е ОАс (200мл). Органический зкстракт последовательно промьіли водой, водньм МанНсСоз, НьО и насьщенньм водньм МасСі и вьсушили (Ма»5О)4). Растворитель удалили при пониженной давлениий для получения желтого масла, которое обработали Еї 5О/гексан. Образовавшийся 75 твердьій продукт собрали путем фильтрации (3,47г). Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлений и очистили мгновенной хроматографией. Материал, которьй бьл изолирован, обработали ЕбО/гексан, и образовавшийся дополнительньій твердьй продукт (1,76г, 7590 общего вьїхода) собрали путем фильтрации с целью получения названного в заглавий соединения.
В) Зтил (К5)-1-4-Метоксифенил)-3-фенилинден-2-карбоксилат
К раствору зтил (1К5) |1-гидрокси-1-(4-метоксифенил)|-3-фенилинден-2 карбоксилата (4,65г, 12,0ммоля) в
СНоСІЬ (40мл) при 0"С в атмосфере аргона добавили тризтилсилан (2,34мл), (14,бммоля), и впоследствий - бор трифторид зферат (8,8мл, 7Іммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температурь! и перемешивали 1Омин, медленно добавив за зто время ЗМ НСЇ (5Омл). Смесь зкстрагировали ЕЮАс (150Омл).
Органический зкстракт последовательно промьіли водой, водньім МоНСО»з, НоО и насиженньім водньім Масі и Га
Ввісушили. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили мгновенной хроматографией на силикагеле, злюируя 10956 Е(ЮАс/гексан для получения названного в заглавии соединения (4,2г, 9590) в виде і9) смеси А1 и Д2 изомеров двойной связи. с) Зтил (15, 254, 3554)-1--4-Метоксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоксилат
К раствору зтил (К5)-1-(4-метоксифенил)-3-фенилинден-2-карбоксилата (5,75г, 13ммолей) в ЕЮАс (15О0мл) «0 добавили 895 палладий на активированном углероде (б00мг) Полученную суспензию перемешивали в атмосфере Но 1 день, затем профильтровьвали через слой Целита. Фильтрат сконцентрировали при со пониженном давлениий, что дало названное в заглавиий соединение, которое использовали без дополнительной «о очистки. а) (1кК5, 2кК5, 3-545)-1--4-Метоксифенил)-фенилиндан-2-карбоновая кислота З
К раствору зтил (1К5, 2545, 35К)-1-(4-метоксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоксилата, (8,5г, 14,3ммоля) в чІ
ЕЮН (7Омл) добавили 5Н Маон (Омл, 4бммолей). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона 1 день, добавив за зто время Но (7Омл). Смесь сконцентрировали при пониженном давлений. Водньїй остаток зкстрагировали ЕБО и ЕБО зкстракть! отбросили. Водную фазу подкислили ЄМ НСЇ и зкстрагировали несколько « раз ЕЮАс. Обьединеннье ЕЮАс зкстрактьї промьіли последовательно водой и насьщенньім водньмм Масі и Ввісушили. Растворитель удалили при пониженном давлениий для получения маслянистого остатка - с кристаллизовавшегося при стоянии. Твердьй продукт перекристаллизовьшвался из Е(Ас/гексан, получив а названное в заглавий соединение (4,25г, 83905); Т. пл. 164 - 16620. ня Здесь и далее: в спектре НМР ("Н-ЯМР) т - мультиплет, а - дуплет, пи в - синглет, їх Ї - триплет, да - двойной дуплет,
Ме, Бг - уширенньй, о 50 аррагепі - кажущийся, зехівї - секстет,
І) аг - двойной триплет,
В данньх злемент, анализа:
Саїс - рассчитано, 22 Еошпа - найдено о В данньх масс спектрометрия: (ехасі тавзв) - точная масса о "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 7,35 - 7,18 (т, 9Н); 6,92 - 6,88 (т, 4Н), 4,68 (а, 1Н, У - 10Н2); 4,64 (а, МН, у - 10Н2); 3,81 (в, ЗН); 3,34 (ї, 1Н, У - 10Н2). 60 М: 345 (М я НІ.
Апаї!. Сас. СозНорОз: С, 80,21; Н, 5,85, С, 80,21; Н 6,03.
Пример 2 (транс, транс)-1,3,-Ди(4-метоксифенил)-индан-2-карбоновая кислота а) Зтил 2-Бензоил-3-(4-гидроксифенил)пропеонат бо К раствору 4-гидроксибензадьдегида (31,7г, 0,2бммолей) и зтил бензоилацетата (45,5мл, 0,2бммоля) в ЕЮН
(45мл), в атмосфере аргона добавили пиперидин (2,бмл, 0,02бммоля) и уксусную кислоту (3 капли). После перемешивания в течение ночи при комнатной температура, полученную твердую смесь обрабатьівали горячим
ЕЮН (700мл), и затем дали охладиться. Образовавшиеся кристалль! собрали фильтрацией, получив названное
В заглавий соединение (81,0г, 79906). (в) Зтил (25, 354)-3-(4-Гидроксифенил)-1-оксоиндан-2-карбоксилат
К смеси зтил 2-бензоил-3-(4-гидроксифенил)пропеоната (0,50г, 1,7ммоля) в СН 2Сі» (1Бмл) при 09С в атмосфере аргона добавили титан тетрахлорид (0,9Змл, 8,3ммоля). Полученной смеси дали перемешаться в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию медленно прекратили добавлением ЗМ охлажденной НОСІ, 7/о затем реакционную смесь распределили между ЕЮАс (50мл) и ЗМ НСІ. Водную фазу зкстрагировали Е(АсС, и обьединеннье органические зкстрактьї промьіли последовательно НьО и насьшщенньм водньм Масі, и вьісушили (Ма»зО)). Растворитель удалили при пониженном давлении, и твердьй остаток перекристаллизовали из Е(Ас/гексан для получения названного в заглавии соединения (410мг, 82905). с) Зтил (25, 35К)-3-(4---Бутилдиметилсилоксифенил)-1-оксоиндан-2-карбоксилат
К раствору зтил (2К5, З35К)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксо-индан-2-карбоксилата (3,0г, 10,2ммоля) в ДМФ (1Омл) в атмосфере аргона добавили имидазол (1,72г, 25,3ммоля) и т-бутилдиметилхлоро-силан (1,82г, 12,1ммоля). Полученной смеси дали перемешиваться З дня при комнатной температуре, затем вьілили а разбавленную водную НСІ и зкстрагировали ЕАс (2х). Обьединеннье органические зкстракть! промьіли последовательно НО, водньім МансСо», НоО и насьіщенньїм видньім Масі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлений для получения названного в заглавий соединения (5,40г), которое использовали без дальнейшей очистки. а) Зтил 3-(4---Бутилдиметилсилоксифенил)-1-оксоинден-2-карбоксилат
К ораствору озтил (25, З35К)-3-(4---бутиллдиметилсилоксифенил)-1-окссиндан-2-карбоксилата (13Омг,
О,З2ммоля) в СН 52Сі» (Змл) в атмосфере аргона добавили 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (8Омг, с 0,35ммМоля). Полученную смесь перемешивали 2,5 часа. Добавили водньій МансСо з и ЕЮАс, и смесь перемешивали мин. Водную фазу отдалили и зкстрагировали ЕІЮАс, и обьединеннье органические зкстракть о промьіли последовательно водньм МанНсСоОз, НьО и насьшщенньй водньм Масі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлениий и остаток очистили мгновенной хроматографией на силикагеле с целью получения названного в заглавии соединения (11Омг, 8590). Ге) е) Зтил (1К5)-3-(4---Бутилдиметилсилоксифенил)-1-гидрокси-1-(4-метоксифенил)инден-2-карбоксилат
К сухой магниевой стружке (119мг, 4,9ммоля) в атмосфере аргона, порциями, добавили раствор со п-бромоанизола (0,бімл, 4,9 ммоля) в 91 ЕБ2О ТГФ (1О0мл). Полученньй раствор п-метоксифенил магний «о бромида добавили к раствору зтил 3-(4-т-бутилдиметилсилоксифенил)-1-оксоинден-2-карбоксилата (1,00ОГг, 2,бммоля) в ЕК2О (бОмл) в атмосфере аргона при 09 Полученной смеси дали нагреться до комнатной в температурь и перемешали в течение бмин. Смесь распределили между ЗМ НСІ и ЕЮОАс. Органический «Ж зкстракт промьіли последовательно НьО водньм МанНсСОз, НьО и насиженньм водньм Масі и вьісушили.
Растворитель удалили ври пониженном давлений с целью получения указанного в заглавии соединения (1,47Гг), которое использовали без дальнейшей очистки. «
У Зтил (К5)-1--4---Бутилдиметилсилоксифенил)-3-(4Аметоксифенил)инден-2-карбоксилат
Кк раствору зтило о Ш-д с (1к5)-3-(4---бутилдиметилсилоксифенил)-1-гидрокси-1-(4-метоксифенил)инден-2-карбоксилата (2,5ммоля, ц приготовленного вьіше) в СНоСі» (1Омл) при 09С в атмосфере аргона добавили тризтилсилан (0,48мл, "» З,Оммоля), и впоследствии бор трифторид зферат (1,8мл, 14,6бммоля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температурьі и перемешивали 1Омин, добавляя медленно за зто время ЗМ НСІЇ. Смесь зкстрагировали ЕТОАс. Органический зкстракт промьли последовательно НьО, водньм МанНсСОз, НьО и ї насьшщенньім водньмм Масі и вьілили. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили 1» мгновенной хроматографией на силикагеле, злюируя 1595 ЕбБО/гексан с целью получения названного в заглавий соединения в виде смеси А1 и 42 изомеров двойной связи (820Омг, 6795 для двух ступеней). (22) 9) Зтил (1К5, 254, 35К)-1-(4---Бутилдиметилсилоксифенил)-3-(4-метоксифенил)индан-2-карбоксилат со 50 К раствору зтил (К5)-3-(4-т--бутилдиметилсилоксифенил)-1-(4-метоксифенил)инден-2-карбоксилата (смесь АТ и д2 изомеров двойной связи) (78Омг, 1,6ммоля) в ЕН (25мл) добавили 595 палладий на 0 активированном углероде (7Омг). Подученную суспензию перемешивали в атмосфере Но 18 часов, затем профильтровьівали через слой Целита. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлениий с целью получения названного в заглавий соединения (7ЗОмг, 9795, которое использовали без дополнительной очистки. 29 Р) Зтил (1К5, 25, 354К)-1-4-дироксифенил метоксифенил)индан-2-карбоксилат
ГФ! К раствору зтил (1К5, 2514, 35К)-1-(4-т--бутилдиметилсилоксифенил)-(4-метоксифенил)индан-2-карбоксилата (723Змг, 14ммоля) в ЕЮН (20мл) добавили 1М Маон (1,бмл, 1,бммоля), и полученную смесь перемешивали при о комнатной температуре ЗОмин. Смесь распределили между ЗМ НСІ и ЕТОАс. Водную фазу зкстрагировали
ЕЮОАс и обьединенньсе органические зкстракть! промьівали последовательно НьО и насьіщенньім водньім Масі 60 й вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлений с целью получения названного в заглавий соединения (6б54мг, 100905).
Ї) Зтил (цис, цис)-1,3-Ди(4-метоксифенил)индан-2-карбоксилат
К раствору зтил (1К5, 2К5, 3554К)-1-(4-гидроксифенил)-3-(4-метоксифенил)индан-2 катбоксилата (27Омг, 0,7ммоля) в ацетонитриле (5мл) при 09С добавили 1,8 -диазабицикло /5.4.0/ ундек-7-ена (0,25мл, 1,7ммоля), и бо впоследствий метил йодид (О,5мл, 8,О0ммоля). Полученной смеси дали нагреться до комнатной температурь и перемешивали всю ночь. Смесь распределили между ЕЇАс и разбавленной водной НСІ. Органический зкстракт промьіли насьіщенньім водньій Масі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили мгновенной хроматографией для получения названного в заглавий соединения (40мг, 3290 относительно вьіделенного исходного материала).
Ї) (транс, транс)-1,3-Ди(4-метоксифенил)инден-2-карбоновая кислота
К раствору зтил (цис, цис)-1,3-ди(4-метоксифенил)-индан-2-карбоксилата (З5мг, О0,09ммоля) в ЕН (Змл) добавили 1М Маон (0,25мл, 0,25ммоля), и полученной смеси дали перемешиваться при комнатной температуре всю ночь. Тонкослойньій хроматографический анализ на зто время показал, что реакция завершилась, после /0 чего добавили 5М Маон (0,15мл, 0,75ммоля), и смесь оставили стоять 5 дней при 02С. Добавили воду и смесь сконцентрировали при пониженной давлении. Важньй остаток зкстрагировали ЕБО (2х), и отбросили зфирнье зкстрактьі. Водную фазу подкислили ЄМ НСЇ и зкстрагировали несколько раз Е(Ас. Обьединеннье ЕАс зкстрактьї промьіли последовательно НО и насьшщенньм водньім Масі вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлений получив маслянистьй остаток, которьій кристаллизовался при стоянии. Твердьй продукт 75 перекристаллизовали из Е(ОАс/гексан для получения названного в заглавии соединения (19мг, 59965); Т. пл. 192 - 19326.
ТН-НМР (ацетон - ав): 5 7,25 (ад, 4Н, У - 6,6Н2, 21Н2); 7,21 - 7,18 (т, 2Н), 6,92 (ад, 4Н, 9 - 6,6Н2, 2,1Н72); 6,86 - 6,83 (т, 2Н); 4,69 (4, 2Н, У - 10Н2); 3,79 (в, 6Н); 3,26 (І, 1Н, У - 10Н2). М8: 392 (М я МН.) 1.
Апаї!. Сас, Со4Ног»Оу; С, 76,99; Н, 5,92, С, 76,74; Н 6,15, 20 Пример З (1к5, 2545, 3БК)-1--4-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота а) 2-(3,4-Метилендиоксибензоил) бензойная кислота
К раствору 2-бромбензойной кислоть! (12г, 0,О0бмоля) в ТГФ (200мл) при -100 «С в атмосфере аргона добавили по каплям н-бутиллитий (5Омл 2,5М раствора в гексане, 0,125моля), поддерживая температуру ниже с 29 -909С. По завершений добавления, полученньйй раствор перемешивали 1 час при -1002С, медленно добавив за ге) зто время раствор хлорангидрида пиперониловой кислоть! (11г, О0,0бммоля) в ТГФ (5Омл), поддерживая температуру ниже -909С7. Полученной смеси дали нагреться до -809С и перемешивали 1 час, затем дали медленно нагреться до комнатной температурь, и оставили стоять на 48 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, и остаток распределили между ЕЄЕБО и 1М НОЇ. Органическую шо 30 фазу зкстрагировали 1095 водньмм Маон. Маон - зкстракт подкислили концентрированной НСІ, и обьединенньй (00 водньій продукт зкстрагировали Еб2О. ЕБО - зкстракм внісушили (Ма5ЗО)) и сконцентрировали при пониженном давленийи. Остаток очистили мгновенной хроматографией на силикагеле, злюируя с градиентом растворителя ї-о - 3095 Е(Ас/0,195 НОАс/гексан для получения названного в заглавий соединения в виде не совсем белого ч;Е твердого продукта (4,5г, 28965).
Зо Б) Дизтил 2-(2-(3,4-Метилендиоксибензоил)бензоил-малонат т
Раствор 2-(3,4-метилендиоксибензоил)бензойной кислоть! (4,0г, 14,бммоля) в тионил хлориде (ЗОмл) нагревали до кипения с обратньій холодильником в течение 2ч, затем дали охладиться и сконцентрировали при пониженном давлений. Остаток растворили в ЕБО (5Омл) и к зтому раствору добавили раствор дизтил магний « малоната приготовленньй по методике УУаіКег апа Ноизег, ТАС5 68, 1386 (1946) использованием (0,8Гг, 7 70 33,Зммоля) и дизтил малоната (4,9г, ЗО,бммоля) в ЕГ2О. Полученную смесь нагревали до кипения с обратньм с холодильником 1 ч, затем дали охладиться и вьілили в охлажденную льдом 1095 водную Н».»504 (100Омл). з Водную фазу зкстрагировали ЕБО, и обьединенньїй органический продукт промьіли насьщщенньім водньім Масі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженной давлений с целью получения названного в заглавий соединения в виде органического масла, которое использовали без дальнейшей очистки. 75 с) Зтил 3-(3,4-Метилендиоксифенил)-1-оксоинден-2-карбоксилат те Раствор содержащий дизтил 2-(2-(3,4-метилендиоксибензоийл) бензоилмалонат (неочищенное вещество
ЧК» приготовленное вьіше) в 596 водном Ма»СО»з (100мл) нагревали до кипения с обратньм холодильником. 1Омин.
Реакционной смеси дали затем охладиться, и водную часть удалили декантацией. Остаток поместили в НО
Ф (БОмл), и смесь нагрели до кипения, охладили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток (ее) 50 перекристаллизовали из гексана для получения названного в заглавиий соединения в виде желтого твердого продукта (5,6бг, 10095 для двух стадий).
Фо а) Зтил (1К5)-1-Гидрокси-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат
Раствор 4-броманизола (0,89г, 5,Оммоля) в 9:11 ЕТ2О/ТГФ (10мл) добавили к магниевой стружке (0,105г, 5,Оммоля), и полученной смеси дали перемешаться ЗОмин. Полученньй 4-метоксифенил магний бромид 59 добавили по каплям к раствору зтил 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-оксоинден-2-карбоксилата (0,77г, 2,4ммоля)
ГФ) в 10:11 ЕБО/ТГФ (85мл) при 090. Полученную смесь перемешивали при 092 1ч и затем распределили между
ГФ ЕЮАс и 1М НОСІЇ. Водную фазу зкстрагировали ЕОАс, и обьединеннье органические зкстракть! промьіли последовательно 595 водньмм МанНсСоОз и насьщенньм водньм МасСі и вьісушили (Ма95О5). Растворитель во удалили при пониженном давлении, и остаток очистили мгновенной хроматографией на силикагеле, злюируя 1095 ЕАс/гексан для получения названного в заглавии соединения в виде желтого стеклообразного твердого продукта (0,80г, 80965). е) Зтил (К5)-1--4-метоксифенил)-3-(3,4-Метилендиоксифенил) инден-2-карбоксилат
К раствору зтил (1К5)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилата (0,80г, 1,9ммоля) в СН 2СІі» (1Омл) при 09 в атмосфере аргона добавили тризтилсилан (0,23г, 2,4мМмоля) и 65 впоследствии бор трифторид зферат (мл, 8,1ммоля). Полученньій раствор перемешивали при 02С 1Омин, и затем распределили между ЕОАс и ЗМ НОЇ. Органический зкстракт пробили насьщенньм водньм Масі и вьісушили (М9504). Растворитель удалили при пониженном давлений и остаток профильтровали через слой силикагеля, злюируя СНьоСі». Названное в заглавий соединение (см. Л1 и д2 изомеров двойной связи) получили ввиде стеклообразного, желтого твердого вещества (0,72г, 94965).
У Зтил (15, 25, 354)-1--4-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилат
К раствору зтил (К5)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилен-диоксифенил)-инден-2-карбоксилата (0,72г, 1,7ммоля) в ЕЮН (ЗОмл) добавили 1096 палладий на активированной углероде (1г). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере Но 56бч и отфильтровьівали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлений 7/0 Для получения названного в заглавий соединения в виде желтого твердого вещества (0,70г, 9595), которое использовали без дальнейшей очистки. 9) (1кК5, 254, 355К)-1-(4-метоксифенил-3-(3,4-метилен-диоксифенил)-индан-2-карбоновая кислота
К раствору зтил (1К5, 25, 35НК)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2 карбоксилата (0,10г, О,2ммоля) в ЕЮН (5мл) добавили раствор гидроокиси натрия (0,10г, 2,5ммоля) в Н2О (Змл). Полученную 7/5 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкислили и образовавшийся твердьій продукт собрали фильтрацией и вьісушили при пониженном давлении для получения названного в заглавийи соединения в виде риьіїжевато-коричневого твердого вещества (0,04г, 86905).
ТН НМР (СОСІв): 5 7,25 (т, 5Н); 6,90 (т, 4Н); 6,77 (8, 2Н, 9 - 7Н2); 5,95 (т, 2Н); 4,61 (а, 2Н, У - 1ОН2); 3,81 (8, ЗН); 3,25 (І, 2Н, У - 10Н2). М: 387 (М - НІ.
Апаї!. Сас. Со4НоорОБ. 1/8 НЬО: С, 73,79; Н, 5,22, С, 76,73; Н 5,21.
Пример 4 (1к5, 254, 35К)-1-«4фторофенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота а) Зтил (1К5)-1--4фторофенил)-1-гидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат
К раствору зтил 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-оксоинден-2-карбоксилата (10Омг, 0,3!ммоля) в ТГФ (бмл) в с атмосфере аргона при 09С добавили раствор свежеприготовленного 4-фторофенил магний бромида о (0,62ммоля). После перемешиваний в течение 45мин смесь распределили между ЗМ НСІ и ЕІЮАс. Органический зкстракт последовательно промьіли НьО, 596 водньм МанНсСоО»з и насьшщенньм водньм Масі. Растворитель удалили при пониженном давлений, и остаток очистили мгновенной хроматографией, злюируя 1590
ЕЮдАс/гексан с целью получения названного в заглавий соединения (45мг, 3590). ісе)
В) Зтил (К5)-1-(4-фторофенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат со
К раствору зтил (1К5)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилата (45мг,
О,11ммоля) в СНоСІ» (Змл) при 02С добавили тризтилсилан (З8мкл, 0,24ммоля), и впоследствий бор трифторид со зферат (121мкл, О,3вммоля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температурь! и перемащивали « 15мин, медленно добавляя за зто время ЗМ НС. Смесь зкстрагировали Е(ЮАс. Органический зкстракт промьіли 39 последовательно НьО, 895 водньм МансСоОз и насьщенньм водньм МасСі. Растворитель удалили при « пониженном давлениий для получения названного в заглавиий соединения (4Омг, 90950) в виде смеси А1и 2 изомеров двойной связи. с) Зтил (15, 25, 354)-1-(4-фторофенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат «
К раствору зтил (к5)-1-(4-фторофенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилата (4Омг, - т0 О,1Оммолей) в ЕЮН (Змл) добавили 1095 палладий на активированном углероде (45мг). Полученную суспензию с перемешивали в атмосфере Но в течение ночи, затем профильтровали через слой Целита. Фильтрат
Із» сконцентрировали при пониженном давлениий с целью получения названного в заглавиий соединения (4ОмгГ, 10095), которое использовали без дальнейшей очистки. а) (Кк, 25, 355К)-1-(4-фторофенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота
К раствору зтил (15, 2К5, 35К)-1-(4-фторофенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилата (бОмг, ве 0О,15ммоля) в ЕЮН (0,5мл) добавили ЄМ КОН (0,14мл, 0,в4ммоля). Полученной смеси дали перемешаться при «» комнатной температуре в течение ночи, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток распределили между НьО и ЕБО. Водную фазу подкислили ЗМ НОСІЇ и зкстрагировали несколько раз Е(ОАс. б Обьединеннье ЕАс зкстрактьїь промьіли последовательно НьО и насьщенньй водньм Масі и вьісушили о 250 (М950)). Растворитель удалили при пониженном давлений с целью получения масла, которое кристаллизовали из ЕІЮАс/гексан. Названное в заглавиий соединение получили в виде почти белого кристаллического твердого с вещества (82мг, 39965); Т. пл. 146 - 149260, "ІН НМР (СОСІв): 5 7,23 (т, 4Н); 6,96 (т, 1Н); 6,90 (т, 1Н), 6,79 (2Н); 6,75 (в, 1Н); 5,96 (т, 2Н); 4,62 (аррагепі ргі 2Н, У) - 10Н2); 3,25 (І, 1Н, У - 10Н2).
М т/е (геї. іп): 753 (2М ж 1)7, ЗІ.
Ф) Апаї!. Саїса. СозН-7РО,: С, 73,40; Н, 4,55. ка Еошпа: С, 73,19, Н, 4,45.
Пример 5 60 (15, 2545, 35К)-1-(3-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота а) Зтил (1К5)-1-Гидрокси-1-(3-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат
К раствору зтил 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-окосинден-2-карбоксилата (10Омг, 0,3!ммоля) в ТГФ (2мл) в атмосфере аргона при 09С добавили раствор свежеприготовленного З-метоксифенил магний бромида (0,3їммоля). После перемешивания в течение 15мин дополнительно добавили З-метоксифенил магний бромид 65 (0,0бммоля). Перемешивание продолжали 45мин, к зтому времени анализ тонкослойной хроматографией показал, что реакция завершена. Дополнительно добавили З-метоксифенил магний бромид (0,12ммоля). После перемешивания в течение еще 2ч4, смесь распределили между ЗМ НСІ и ЕЮАс. Органический зкстракт последовательно промьіли НО, 895 водньій МансСоО», НоО и насьшщенньм водньй Масі. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили мгновенной хроматографией, злюируя 1595 ЕІЮАс/гексан с целью получения названного в заглавиий соединения (15О0мг, 10096).
В) Зтил (1К5)-1--3-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат
К раствору озтил (1К5)-1-гикрокси-1-(3-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилата (15Омг, О,З5ммоля) в СНЬСІ» добавили тризтилсилан (б7мкл, 0,42ммоля) и впоследствий бор трифторид зферат (21Змкл, 1,7Зммоля). Реакционной смеси дали перемешиваться в течение ЗОмин медленно добавив за зто /о время 576 водную НСІ. Смесь зкстрагировали ЕЮАс. Органический зкстракт промьли последовательно Н2О, 596 водньім МансСо», НоО и насьіщенньїм водньім Масі и внісушили (М95О)). Растворитель удалили в вакууме, и остаток очистили мгновенной хроматографией, злюируя 1095 Е(Ас/гексан с целью получения названного в заглавии соединения (45мг, 3195) в жиде смеси А1 и А2 изомеров двойной связи. с) Зтил (1К5, 2К5, 354)-1-(3-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил) индан-2-карбоксилат
К раствору зтил (К5)-1-(3-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилата (45мг,
О,11ммоля) в ЕЮН (Змл) добавили 1095 палладий на активированном углероде (45мг). Полученную суспензию встряхивали на гидрогенизаторе Парра при Борві (10,546кг/см 2) Не» в течение ночи, затем профильтровьівали через слой Целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлений с целью получения названного в заглавии соединения (4Змг, 9495), которое использовали без дальнейшей очистки. а) (15, 25141, 355К)-1--3-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота
К раствору зтил (1Р, 2Р, ЗР)-1-(3-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилата (4Змг,
О,1Оммоля) в ЕЮН (мл) добавили ЄМ КОН (0,1Омл, О0,бОммоля). Полученной смеси дали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем распределили между Н»О и ЕБО. Водную фазу подкислили ЗМ
НСЇ и зкстрагировали несколько раз Е(ОАс. Обьединеннье ЕАс зкстракть! промьіли последовательно НО и ШО с насььщенньм водньм МасСі и вьсушили (М9505). Растворитель удалили при пониженном давлениий для о получения масла, которое кристаллизовали из Е(2О/гексан. Названное соединение получено в виде твердого продукта с Т. пл. 131 - 13390.
ТН ММР (СОСІ5): 5 7,21 (т, ЗН); 6,97 - 6,73 (т, 8Н); 5,95 (т, 2Н); 4,61 (аррагепі Бг 2Н, У - 9Н2), 3,67 (5, ЗН); 3,30 (І, 1Н, У - УНІ). ісе)
М5 п/е (геї. ті): 777/2М ж 137, 65/. со
Апаї. саїІса. Со/НооОбв: С, 74,21; Н, 5,19,
Еоцпа: С. 74,71; Н, БТ. іш
Пример 6 «І (1кК5, З3К5)-1,3-Ди-(3,4-метилендиоксифенил)-индан-2-карбоновая кислота 3о а) Зтил (1К5)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)-1-гидроксиинден-2-карбоноилат З
К сухой о магниевой стружке (025г, 1Оммолей) в атмосфере аргона добавили раствор 4-броно-1,2-метиледиоксибензола (2,1, ТОммоля) в 1:10 ТГФ/ЕК2О (22мл). Полученному раствору дали перемешиваться при комнатной температуре в течение 2ч. За зто время дополнительно добавили ТГФ (4мл). «
Полученньй 3,4-метилендиоксифенилмагний бромид добавили К раствору зтил З 50 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-оксоинден-2-карбоксилата (0,60г, 2ммоля) в 1:4 ТГФ/ЕГЬО (25мл) в атмосфере с аргона при 0С. Полученную смесь перемешивали при 02С 15мин, за зто время добавили 1М НОСІ (5Омл). Фазь "з разделили и водную фазу зкстрагировали ЕБО. Обьединеннье органические зкстракть! промьіли насьіщенньм водньм Масі и вьісушили (Ма5О)). Растворитель удалили при пониженном давлениий и остаток очистили мгновенной хроматографией, злюируя 1095 Е(ЮАс/гексан с целью получения названного в заглавиий соединения в виде желтого твердого продукта (0,29г, 4290). т В) Зтил (К5)-1-1,3-Ди-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат т» К раствору зтил (1К5)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)-1-гидроксиинден-2-карбоксилата (0,29г, 0,65ммоля) в СНоСіІ» (Змл) при 09С в атмосфере аргона добавили тризтилсилан (91мг, 0,78ммоля), и впоследствии бор
Ф трифторид зферат (0,Змл, 2,4ммоля). Реакционную смесь перемешивали 1Омин, за зто время добавили (ее) 50 охлажденную льдом 1М НОСІЇ, и смесь зкстрагировали ЕЮАс. Органический зкстракт промьіли насьшщенньм
Ф водньім Масі и вьісушили (Ма95О045). Растворитель удалили при пониженном давлении, осадок поместили на небольшой слой силикагеля, злюируя СНьЬСІі» для получения названного в заглавий соединения (257мг, 92965). с) Зтил (15, З3К5)-1,3-Ди-(3,4-метилендиоксифенилиндан-2-карбоксилат
Зтил (К5)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-кар-боксилат (163мг, 0,3вммоля) поместили в Меон (О,О05мл), и к зтой смеси добавили ті» (1Омл 0,1М раствора в ТГФ, 1,0ммоля). Полученную смесь
ГФ) перемешивали в атмосфере аргона в течение ночи, к зтому времени анализ тонкослойной хроматографией 7 показал, что реакция завершилась. Добавили дополнительное количество Зтіо (бБмл 0,1М раствора в Т/Ф,
О,Бммоля), и перемешивание продолжали в течение 24. Реакционную смесь распределили между ЕТ2О 590 водньм Ма»бЗ»Оз. Органический зкстракт промьли насиженньм водньмм МасСі и вьісушили (Мо5О)). бо Растворитель удалили при пониженном давленийи, и остаток очистили мгновенной хроматографией, злюируя 1096 Е(оАс/гекоан с целью получения названного в заглавии соединения в виде бесцветного, стеклообразного твердого вещества (120мг, 75905). а) (15, 3К5)-1,3-Ди-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота
К раствору зтил (1К5, З3К5)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилата (75мг, 0,17ммоля) в ЕЮН бо (20мл), добавили Маон (0,10г, 2,бммоля). Полученной смеси дали перемешиваться при комнатной температуре
З дня, к зтому времени тонкослойная хроматография показала, что реакции завершилась. Смесь нагревали затем до кипения с обратньм холодильником в течение З3бч, дали охладиться и сконцентрировали при пониженном давлении. К остатку добавили концентрированной НСІЇ, и образовавшийся твердьй продукт бобрали фильтрацией и вьісушили. Твердьій продукт растерли в порошок с кипящим гексаном с целью получения названного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества (5Омг, 73905); Т. пл. 182 - 185960.
ТН ММеР (СОСІв), 5 7,26 (т, 2Н); 7,15 (т, 71Н), 7,00 (т, 1Н); 6,76 (в, 2Н); 6,68 (т, 2Н); 6,50 (да, 1Н, У - 8,1нН2); 6,40 (а, 1Н, у - 2Н2); 5,94 (в, 2Н); 5,90 (а, 1Н, у - 1Н2); 5,87 (а, 1Н, у - 1Н2); 4,84 (а, 1Н, У - 10Н2); 4,78 (9, 1Н, у - 10Н2); 3,63 (аа, 1Н, У - 10Н2, УНІ).
М5:402(М)7
Апаї!: Саїса. Со/НуівОв - 1/5 НЬО: С, 71,00; Н, 4,62.
Еоипа: С, 71,13; Н, 4,46.
Пример 7 (транс, транс)-1,3-Ди-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота а) Зтил (цис, цис)-1,3-Ди-(3,4-метилендиоксифенил)-индан-2-карбоксилат
К раствору зтил (К5)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилата (9Змг, 0,22ммоля) в ЕЮН (2мл) добавили 1095 палладий на активированном углероде (0,10г). Полученную суспензию встряхивали на гидроганизаторе Парра при 55Брзі (10,898кг/см?) в атмосфере Н» в течение 2 дней, затем профилировали через слой Целита. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлениийи с целью получения названного соединений (45мг, 4895) в виде стеклообразного, желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки.
Б) (транс, транс)-1,3-Ди-(3,4-метилендиоксифенил)-индан-2-карбоновая кислота
К раствору зтил (цис, цис)-1,3-ди-(3,4-метилендиоксифенил)индан-карбоксилата (45мг, О,ммоля) в 2:1
ЕЮН/НОО (15мл) добавили гидроокись натрия (5Омг, 1,2ммоля). Полученному раствору дали перемешиваться с при комнатной температура в течение ночи, затем сконцентрировали при пониженном давленийи. Остаток о обработали концентрированной НС, и полученньій твердьй продукт собрали фильтрацией и вьсушили.
Твердьй продукт перекристаллизовали из ЕбО/гексан с целью получения названного в заглавии соединений, в виде твердого вещества светло-рьіїжевато-коричневого цвета (12мг, 3090); Т. пл. 188 - 1919260.
Пример 8 со (1к5, 25, 354К)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоновая кислота со а) Зтил (1К5)-1-Гирокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенилинден-2-карбоксилат
К раствору зтил 1-оксо-3-фенилинден-2-карбоксилата (1,0г, З, бммоля) в ТГФ (Зб5мл) в атмосфере аргона при со 02 добавили к раствору свежеприготовленного 3,4-метилендиоксифенил магний бромид (6б,4ммоля). После «г перемешивания в течение ЗОмин, смесь распределили между ЗМ НСІ и ЕЮАс. Органический зкстракт промьіли
Зо последовательно НО, 595 водньім насьіщенньм водньім Масі и вьісушили (Ма950,4). Растворитель удалили при - пониженном давлениий, и остаток очистили мгновенной хроматографией, злюируя 1095 Е(Ас/гексан с целью получения названного в заглавии соединения (1,03г, 7290).
В) Зтил (К5)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)-инден-2-карбоксилат «
К раствору зтил (1К5)-1-гидрокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3З-фенилинден-2-карбоксилата (1,03Гг, 2,58ммоля) в СНоСІ» (40мл) добавили тризтилсилан (0,49мл, 3,07ммоля) и впоследствий бор трифторид зферат но) с (1,55мл, 12,бммоля). Реакционной смеси дали перемешаться в течение 15мин, за зто время медленно добавили "» ЗМ НОЇ. Смесь зкстрагировали ЕТАс. Органический зкстракт промьли последовательно НьО, 595 водньй " МансСоО»з и насищенньм водньм МасСі. Растворитель удалили при пониженном давлении для получения названного в заглавии соединения (1,00г, 10095) в виде смеси А1 и А2 изомеров двойной связи. с) Зтил (1К5, 254, 355К)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоксилат ве К раствору зтил (К5)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенилинден-2-карбоксилат (1,00г, 2,6О0ммоля) в (25мл) ьч добавили 1095 палладия на активированном углероде (3ЗОмг). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере Н» в течение ночи. Когда анализ тонкослойной хроматографией показал, что реакция закончилась, б добавили дополнительно 1095 палладия на активированном углероде (ЗОмг), и смесь встряхивали на ! 2 - вд (ее) гидрогенизаторе Парра при ЗОрзі (2,109кг/см-) Но в течение 2 дней. К зтому времени, анализ тонкослойной
Ф хроматографией снова показал, что реакция завершена. Реакционную смесь профильтровали через слой
Целита и добавили 1095 палладий на активированном углероде (250мг). Реакционную смесь встряхивали на гидрогенизаторе Парра. при бОрві (4,218кг/см?) Но в течение ночи. Фильтрация и повтор последних условий вв Гидрирования привели к полному расходованию исходного материала. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита, и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлений с целью получения у названного в (Ф; заглавийи соединения (6б5Омг, 6595), которое использовали без дальнейшей очистки.
ГІ а) (15, 2к5, 35К)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоновая кислота
К раствору озтил (1К5, 254, 35К)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3З-фенилиндан-2-карбоксилата (65Омг, во 1,6вммоля) в ЕЮН содержащему несколько капель ТГФ, добавили ЄМ КОН (1,68мл, 10,1ммоля). Полученньй смеси дали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток распределили между НьО и ЕБО. Водную фазу подкислили ЗМ НСЇ и зкстрагировали несколько раз ЕОАс. Обьединеннье ЕАс зкстрактьіь промьли последовательно НьоО и насьшщенньій водньімм Масі и вьісушили (Ма5О)). Растворитель удалили при пониженном давлениий с целью бе Мзпучения масла, которое кристаллизовалось из ЕАс/гексан. Названное соединение получено в виде твердого вещества (ЗО5мг, 61905); Т. пл. 185 - 18790.
Апаї!. Саїса. СозНувОХ: С, 77,08; Н, 5,06.
Еоипа: С, 76,60; Н, 5,08.
Пример 9 (1кК5, 2514, 35К)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(тетразол-5-ил)индан а) (1кК5, 254, 35К)-1--4-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксамид
Смеси (1кК5, 25545, 3514К)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инидан-2-карбоновой /- кислоть! (250мг, 0,6вммоля) в 5ОСІ» (2,5мл) дали перемешиваться в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь сконцентрировала при пониженном давлении, и остаток растворили в бензоле (5мл). К полученной смеси 7/0 добавили в атмосфере аргона концентрированньій НАОН (5мл). Образовавшийся твердьй продукт собрали фильтрацией, промьіли НоО и вьісушили при пониженном давленийи с целью получения названного в заглавий соединения (185мг, 7590). в) (15, 254, 355К)-1--4-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбонитрил
К охлажденному льдом ДМФ (Імл) в атмосфере аргона добавили оксалил хлорид (б8мкл, 0,78ммолей). /5 После перемешивали в течение мин при 09, добавили раствор (1К5, 29кК, 3554)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксамида (15Омг, О,39ммоля) в ДМФ (2мл), и дополнительно продолжали перемешивание 1Омин при 02С. Реакционную смесь распределили между ЕЮАс и
ЗМ НОСІ. Водную фазу зкстрагировали БЕфОАс, и обьединенньй органические зкстрактьі промьли последовательно НО, водньім МансСо», НоО и насьіщенньїм водньім Масі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлений с целью получения названного в заглавий соединения в виде белого твердого вещества (135мг, 94965), которое использовали без дальнейшей очистки. с) (1К5, 254, 354)-1--4-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-(тетразол-5-ил)индан
К ТГФ (2,5мл) при -7892С в атмосфере аргона добавили алюминий хлорид (9Омг, О,б7ммоля). После медленного нагревания до комнатной температурьі, добавили азид натрия (13О0мл, 2,2ммоля), и полученную Ге смесь нагревали при 702С в течение 5мин, затем охладили до комнатной температурьі. К реакционной смеси о добавили раствор (1К5, 254кК, 35БК)-1-(4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-индан-2-карбонитрила (125мг, 0,З4ммоля) в ТГФ (2,5мл). После нагревания при 70 С в течениий ночи, анализ реакционной смеси тонкослойной хроматографией показал присутствие исходного материала, позтому бьло приготовлено дополнительное количество АЇ(Мз)з как описано вьіше (1,34ммоля) в ТГФ. К зтой смеси добавили реакционную смесь, и нагревали при 709 продолжали дополнительно 54. Смесь распределили между ЕЮАс и ЗМ НОСІ. со
Водную фазу зкстрагировали Е(Ас, и обьединеннье органические зкстракть! промьіли последовательно НьоО и насьщенньм водньмм МасСі и вьсушили. Растворитель удалили при пониженном давлений, и остаток кристаллизовали из Е(Юдс/гексан с целью получения названного в заглавиий соединения (78мг, 56905). Часть «г зтого продукта бьіла в дальнейшем очищена методом МРІО (многократной препаративной тонкослойной
Зо Ххроматографией) (Гіспгоргер КР-18, Меон/НьО - 60/40) и затем перекристаллизацией; Т. пл. 155 - 15796 « (ЕЮОАс/гексан).
ТН ММ (СОСІ8): 5 7,28 - 7,15 (т, 4Н); 7,03 - 6,95 (т, 2Н); 6,87 - 6,84 (т, 2Н); 6,74 (в, ЗН), 5,94 (а, 1Н, у - 1,2Н2); 5,92 (а, 1Н, 9 - 1,2Н2); 4,79 (0, ЯН, у - 11,6Н2); 4,73 (а, 1Н, у - 11,6Н2); 3,79 (в, ЗН), « 20 3,65 (І, 1Н, У - 11,6Н2). М5 (т/е): 413,2 (М - НН). -в
Пример 10 с (1к5, 2545, ЗК5)-1-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота :з» а) Зтил (1К5)-1-Гидрокси-1-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат
К сухой магниевой стружке (81мг, З,4ммоля) в атмосфере аргона добавили раствор 2-броманизола (0,64г, 415 З,4Аммоля) в 5:11 ТГФ/ЕГ»О (Змл). Часть образовавшегося раствора 2-метоксифенил магний бромида (0,45мл, їз 0О,Б'ммоля) добавили по каплям к раствору зтил 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-оксоинден-2-карбоксилата (10Омг, О,З4ммоля) в ТГФ (бмл) в атмосфере аргона при 02С. После перемешивания в течение 15мин, смесь ве распределили между ЗМ НСІ и ЕАс. Органический зкстракт промьли последовательно НьО, 595 водньм
Ф Мансо»з, НьО и насьщенньм водньм МасСі. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток 5р очистили мгновенной хроматографией, злюируя 1595 Е(Ас/гексан с целью получения названного в заглавий (ее) соединения. (10Омг, 6890).
Ф В) Зтил (К5)-1--2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат
К раствору зтило/(1Р)-1-гидрокси-1-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилата (100мг, 0,2З3ммоля) в СН»Сі» (5мл) добавили тризтилсилан (32мг, 0,28ммоля), и впоследствиий бор трифторид зферат (0,1Змл, 1,05ммоля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температурьї и перемешивали 1бмин, за зто время медленно добавил ЗМ НС. Смесь зкстрагировали Е(Ас. Органический зкстракт промьіли
Ф) последовательно НьО, 595 водньм МанНсСоОз, НьО и насьшщенньм водньм МасСі и вьсушили (Мазо)). ко Растворитель удалили при пониженном давлений для получений названного в заглавий соединения (91мг, 96905) в вида смеси А1 и д2 изомеров двойной связи. во с) Зтил (1К5, 25, 3К5)-1-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат
К раствору зтил (К5)-1-(2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилата (9Омг, 0,22ммоля) в ЕЮН (1Омл) добавили 1095 палладий на активированном углероде (9Омг). Полученную суспензию встряхивали на гидрогенизаторе Парра при бОрзі Но в течение ночи, затем профильтровали через слой Целита.
Фильтрат сконцентрировали при пониженной давлений о целью получения названного в заглавий соединения 65 (9Омг, 10095), которое использовали без дальнейшей очистки. а) (15, 2545, 3К5)-1--2-Метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота
К раствору зтил (1К5, 25, З3К5)-1-(-2-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат (9Омг, О0,22ммоля) в ЕЮН (2мл) содержащему несколько капель ТГФ добавили б6М КОН (0,22мл, 1,32ммоля).
Полученной смеси дали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток распределили между Н2О и ЕБО. Водную фазу подкислили ЗМ НСЇ и зкстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс зкстракт промьіли последовательно НоО и насьіщенньїм водньім Масі и вьісушили (М9503). Растворитель удалили при пониженном давлениий с целью получения названного в заглавий соединения (4Омг, 4995). "ЯН ММ (СОС): 5 7,37 - 6,73 (т, 11Н); 5,93 (т, 2Н); 5,03 (а, 1Н, У - 10Н2); 4,67 (а, 1Н, 9 - 10ОН5); 70. 3,70 (в, ЗН); 3,38 (І, 1Н, У - 10Н2).
Пример 11 (1к5, 254, 35НК)-5-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота, натриевая соль а) 3-Бензилоксиацетофенон
К смеси гидрида натрия (4,5г, 8095 дисперсии в минеральном масле, 0,15моля), которьїй бьіл освобожден от минерального масла промьвкой, в ДМФ (25мл) добавили, по каплям при охлажденийи, раствор
З-гидроксиацетофенона (20,5г, О,1бмоля) в ДМФ (25мл). После завершения добавления, смеси дали перемешиваться при комнатной температуре 15мин, за зто время добавили бензил бромид (25,6бг. 0,15моля).
Полученной смеси дали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем распределит между
ЕЮАс и ЗМ НСЇ. Водную фазу зкстрагировали ЕЮАс, и обьединеннье органические зкстракть! промьівали последовательно 1М МаонН, НьО и насьщенньм водньм МасСі и вьсушили. Растворитель удалили при пониженной давлений с целью получения названного в заглавиий соединения (33г, 9795), которое использовали без дальнейшей очистки. р) Метил 2-(3-Бензилокси)бензоилацетат Ге
К смеси гидрида натрия (28,3г 8095 дисперсии в минеральном масле, 0,94моля), которьій бьіл освобожден от о минерального масла промьівкой, в диметил карбонате (100мл) в атмосфере аргона добавили за ЗОмин раствор
З-бензилокси-ацетофенона (92,3г, 0,41моль) в диметил карбонате (15О0мл). По завершений добавления, смесь нагревали до кипения с обратньм холодильником в течение ЗОмин, затем охладили в ледяной бане и остановили реакцию медленньм добавлением ЗМ НОСІЇ, и водную фазу зкстрагировали Е(ОАс. Обьединеннье «(о органические зкстракть! промьіли последовательно НоО, водньім МанНсСоО»з, НьоО и насьщенньім водньім Масі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлений с целью получения названного в заглавий со соединения (112,5г, 9790) (Се) с) Метил 2-(3-Бензилоксибензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)пропенат
Смесь содержащую метил 2-(3-бензилокси)бензоилацетат (75,0г, 0,2бмоля) пиперонал (43,6бг, 0,29моля), т уксусную кислоту (3,бмл) и пиперидин (1,2мл) в бензоле (7Омл) нагревали до кипения с обратньм ч;Е холодильником, с азеотропньім удалением водьі. После нагревания до кипения с обратньм холодильником в течение 4ч, реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлений, и остаток кристаллизовали из
ЕН с целью получения названного в заглавийи соединения (93,5г, 8590); Т. пл. 116 - 11896. « а) Метил (1К5, 25К)-5-Бензилокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-оксоиндан-2-карбоксилат
К трифторуксусной окислоте (150мл) при 09Сб в атмосфере аргона добавили метил - с 2-(3-бензилоксибензоийл)-3-(3,4-метиледиоксифенил)пропеноат (80,0г, 0,1Умоля). Смеси дали нагреться до м комнатной температурь! и перемешивали ЗОмин, при зтом смесь сконцентрировали при пониженном давлении. » (в) ЕЮА Ммансо»з, НьО масі статок растворили в с и промьіли последовательно Ма 3, Н»О и насьшщенньм водньм Масі и вьісушили. Растворителе удалили при пониженном давлений, и маслянистьій остаток кристаллизовали из ЕюЮдс/гексан с целью излучения названного в заглавии соединения (51,3г, 64905): Т. пл. 148 - 15090. ве е) Метил 5-Бензилокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-оксоинден-2-карбоксилат їх К раствору метил 5-бензилокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-оксоиндан-2-карбоксилата (27,3г, 65,бммоля) в бензоле (9Омл), охлажденному в бане лед - вода, добавили 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (15,4г,
Ме, 67,вмоля). Полученную смесь перемешивали при 02 1 час, дали нагреться до комнатной температурь! за 1,5ч,
Го! 20 й в заключение нагрели до 402С за 1 час. Образовавшийся твердьй продукт удалили фильтрацией и промьіли бензолом. Обьединенньій фильтрат и промьівнье водь! вьілилЛлИ в ЕЮАс. (200мл) и промьіли последовательно що водньім Ма»СО»з (Зх), НО (3Х), ЗМ НОСІЇ, НьЬО (ЗХ) и насьищенньм водньм Масі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлениий, и остаток кристаллизовали из Е(Ас/гексан с целью получения названного в заглавии соединения (16,4г, 6095) в виде красного кристаллического твердого соединения; Т. пл. 140 - 14196. 25 У) Метил
ГФ) (3К5)-5-Бензилокси-3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат юю К сухим магниевьм стружкам (0,96г, 4Оммоля) в атмосфере аргона добавили раствор 4-бромоанизола (7,48гГг, 40О0ммоля) в 9:11 Е2БО/ТГФ (50мл). Полученньій раствор 4-метоксифенил магний бромида добавили порциями к раствору метил-5-бензилокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-оксоинден-2-карбоксилата (8,29г, 20ммолей) в ТГФ 60 (250мл) в атмосфере аргона. По завершений добавления, смесь резко охладили добавлением ЗМ охлажденной
НОЇ и зкстрагировали ЕІЮАс. Органический зкстракт промьіли последовательно НоО, водньім МанНсСо», НоО и насьіщенньїм водньім Масі. Растворитель удалили при пониженном давлений с целью получения названного в заглавии соединения (11,58г, 10095), которое использовали без дальнейшей очистки. 9) Метил (К5)-5-Бензилокси-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилат бо К раствору метил
(3К5)-5-бензилокси-3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метидендиоксифенил)инден-2-карбоксилата (сьірой продукт приготовленньйй вьіше) в СНьЬСі» (75мл) в атмосфере аргона при 02 добавили тризтилсилан (З3,9мл, 23,5ммоля) и впоследствиий бор трифторид зферат (14,7мл, 120ммолей). Реакционную смесь перемешивали ЛОмин при 09С при зтом смесь распределили между ЗМ НСІ и ЕЮАс. Органический зкстракт промьли последовательно НО, водньім МансСо», НоО и насьіщенньїм водньім Масі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили мгновенной хроматографией, злюируя с градиентом растворителя 25 - 4595 ЕбО/гексан. Названное в заглавий соединение (8,41г, 8395 для двух стадий) вьіделили в виде смеси Л1 и д2 изомеров двойной связи.
Р) Метил (1К5, 2кК5, З354К)-5-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат
К дегазированному раствору метил (Р)-5-бензилокси-3-(4-метоксифенил)-2-(3,4-метилендиоксифенил)инден-2-карбоксилата (6,60г, 13, О0ммоля) в
ЕЮАс (25мл) и ЕЮН (175мл) добавили 595 палладий на активированном углероде (0,6г). Полученную суспензию встряхивали на гидрогенизаторе Парра при бОрзві Н» в течение 20ч, к зтому времени ЯМР анализ реакционной 75 смеси показал, что реакция завершилась. Катализатор удалили фильтрацией через слой Целита, и добавили свежий 595 палладий на активированном углероде (0,6г). Смесь встряхивали на гидрогенизаторе Парра при бОрзі Но одополнительно 48ч4. Катализатор удалили фильтрацией через слой (Целита и фильтрат сконцентрировали при пониженном давленийи. Остаток кристаллизовали из Е(ЮАс/гексан с целью названного в заглавийи соединения (4,83г, 89905); Т. пл. 187 - 18820. ї) (15, 25К, З35К)-5-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксенил)индан-2-карбоновая кислота натриевая соль
К раствору метил (1К5, 25,
З5К)-5-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилата (150мг, 0О,Збммоля) в
ЕЮН (4мл) добавили 1095 Маон (4мл) и полученной смеси дали перемешиваться в атмосфереаргона втечение С ночи. Добавили воду (5мл), и смесь сконцентрировали при пониженном давлений. Концентрат зкстрагировали (5)
ЕБО, и водную фазу подкислили и зкстрагировали Е(ЮАс. ЕЮАс зкстракт промьіли последовательно НО и насьшщенньм водньм МасСі и вьісушили. Растворитель удалили при пониженном давлений. Приготовили натриевую соль, и порцию ее (100мг) очистили обращенно-фазовой хроматографией с целью получения названного в заглавий соединения (7Змг, 4895). Растирание зтого продукта с ЕЮАс дало бельй (Се) кристаллический твердьй продукт, Т. пл. 19822 (разл.). со
ТН ММе (меон - а): 5 7,20 (ад, 2Н, у - 6,8 Но, 2,0Н2); 6,85 (да, 2Н, 9 - 6,8Н2, 2,0Н2); 6,80 - 6,64 (т, 5Н); 6,25 (в, 1Н); 5,88 - 5,87 (т, 2Н); 4,47 (а, їн, у -10Нн2); 4,43 (й, ЯН, 2 - 10Н2); 3,76 (в, ЗН); 3,03 (, ее, 1Н, у - 10Н2). М5 (т/е): 427 (М ж НУ. чу
Пример 12
Зо (185, 258 т 3ЗК5)-3-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбонова я кислота а) З3-(Проп-1-илокси)ацетофенон «
К суспензии Ман (13,84г, О,5вмоля) в сухом ДМФ (бОмл) при 02С, добавили раствор З-гидроксиацетофенона 7 70 (50г, 0,37моля). После перемешивания в течение ЗОмин. добавили 1-иодопропан (7Омл, 0,72моля) и смесь с перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавили сухим ДМФ (50Омл) и далее :з» добавили (2,77г, 0,12моля) и впоследствий 1-иодопропан (2Змл, 0,24моля). Через 1ч ТСХ показала, что реакция закончена и продукт осторожно погасили б6М НСіІ и озкстрагировали ЕОАс. ЕЮАс озкстракт промьли последовательно: Н2О, 1095 водньім Масон и затем раствором соли. После внісушивания (Ма5О)), фильтрация їх 35 и упаривание дали названное в заглавии соединения (б5г, 98905) в виде желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. т» Б) Метил 3-(Проп-1-илокси)бензоилацетат
ФУ К суспензий Ман (12г, О,бБмоля) в сухом диметил карбонате (бОмл) добавили медленно раствор 3-(Проп-1-илокси)ацетофенона (б5г, 0,37моля) в сухом диметил карбонате (100мл). Во время добавления (ее) 50 зкзотермичность реакции привела к нагреванию до температурьй кипения. После добавления смесь
Ф перемешивали механически в течение ночи и затем осторожно погасили ЗМ НСЇ и зкстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс зкстракт промьіли последовательно: НьО, 595 водньімм МанНсСоОз, НьО и раствором соли. После промьівания (М9503), фильтрации и упаривание дали желтое масло (82г, количественньй) которье использовали без дальнейшей очистки. 59 с) Метил-(1К5, 2554)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-3-оксо-индан-2-карбоксилат
ГФ) К раствору метил-3-(Проп-1-идокси)бензоилацетата (10г, 4,2ммоля) в бензоле (50Омл) добавили 3,4-метилен
ГФ диоксибензальдегида (6,36г, 4,2ммоля) и впоследствиий пиперидин (0,42мл, 0,42ммоля) и ледяную уксусную кислоту (прибл. 8 капель). Смесь нагревали до кипения с обратньм холодильником в течение 2ч и летучие во продукть! удалили при пониженном давлений получив метил (2-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-3-(проп-1-илокси)-бензоил пропеонат в виде желтого масла. Зтот остаток растворили в трифторуксусной кислоте (5Хбмл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 20мин.
Трифторуксусную кислоту удалили при пониженном давлений для получения названного в заглавиий соединения в виде темного маслянистого остатка (16г), которьій использовали в следующей стадии без очистки. 65 ТН ММ (СОСІ») 5 іпіег аа 7,85 (1Н, в); 7,66 - 7,30 (ЗН, т); 7,08 -- 7,18 (1Н, т); 6,95 (1Н, ад, у - 8,2Н2); 6,78. а) Метил-3-(3,4-Метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-1-оксо-инден-2-карбоксилат
Метил (1К5, 25ик)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-3-оксо-индан-2-карбоксилат (16г, сьрой продукт из предьідущего зксперимента) растворили в диоксане (150мл) и добавили ОБО 22г, 0,097моля). Смесь нагревали до кипения с обратньім холодильником в течение 2ч, затем охладили, отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлений. Продукт очистили мгновенной колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: Е(ОАс/гексан, 20:80) для получения названного в заглавий соегдинения в виде оранжевого твердого вещества (5,2г, 3195 за две стадии); Т. пл. 125 - 12676. е) Метил-(1К5)-1-(2-Бензилокси-(3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)инден-2-карбоксилат
К сухим магниевьм стружкам (0,15г, 6,25мг, атомов) в атмосфере аргона добавили порциями раствор 70 2-бензилокси-4-метоксибромбензола (приготовление смотри ниже) (1,80г, 6,1бммоля) в 595 ТГФ/дизтиловьй зфир (7мл). Полученньй / 2-бензилокси-4-метоксифенил магний бромид добавили к раствору метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-(проп-1-илокси)-1-оксо-инден-2-карбоксилата (1,5г, 4, 1ммоля) в ЕТб2О (б5мл) в атмосфере аргона при 09С. Полученному раствору дали нагреться до комнатной температурь и перемешивали ТОмин. Смесь распределили между ЗМ НСІ (ЗОмл) и ЕЮАс (75мл). Органический зкстракт 75 промьіли последовательно: Н2О, водньім МанНсСоО»з, Н2О и насьіщенньм водньм Масі и вьсушили (Ма»зО»).
Растворитель удалили при пониженном давлении, остаток очистили мгновенной хроматографией на силикагеле (злюент: Е(ОАс/гексан, 30:70) с целью получения названного в заглавий соединения в вире бледно-желтого масла (1,4г, 59965). 9
Метил-(К5)-3-(2-Бензилокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)инден-2-карбоксил ат
К раствору (1,35г, 2,33ммоля) в СНоСі» (20мл) при 02С в атмосфере аргона добавили тризтилсилан (0,47мл, 2,94ммоля), и впоследствийи бор трифторид зферат (1,4мл, 11,4ммоля). Полученньїй раствор перемешивали при 0еС 1Омин, затем распределили между 1М НСЇ и органический зкстракт промьли последовательно; Н2О, 5956. -ЮКСУч водньім МансСо», Но и раствором соли. После вьісушивания (Ма»5О)) растворитель удалили при пониженном о давлении, и продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: Е(Ас/гексан, 25:25).
Названное в заглавии соединение (в виде отдельного неопределенного изомера двойной связи) получено в виде желтого масла (0,65г, 50905). 9) Метил-(1кК5, 25, Ф
ЗК5)-3-(-2-Гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
Метил-(К5)-3-(2-бензилокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-и со локси)-инден-2-карбоксилат (0,64г, 1,13ммоля) растворили в небольшом обьеме Е(Ас и добавили ЕЮН (25мл) «0 и впоследствий 1095 палладий на активированном углероде (0,2г). Полученньій раствор перемешивали в атмосфере водорода 10 дней и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлений и З продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле (злюент; Е(дАс/гексан, 30:70) для получения чІ названного в заглавиий соединения в виде бесцветного твердого продукта (0,21г, 39905); Т. пл. 155 - 15696.
Р) Метил-(1кК5, 25, 3ЗК5)-3-(2-Карбозтоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбокс « илат
Раствор метил-(1кК5, 25, - с ЗК5)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилата и (0,05г, 0,1їммоля) в сухом ДМФ (мл) добавили к Ман (4мг, 0,17ммоля) в небольшом обьеме сухого ДМФ. є» Смесь перемешивали при комнатной температуре 1Омин и добавили зтил бромацетат (0,016бмл, 0О,14ммоля).
Через 20мин реакция бьіла остановлена смешением продуктов с ЗМ охлажденной НСІ и смесь зкстрагировали
ЕМЮАс. ЕЮАс зкстракт промьіли водой и затем раствором соли, внісушили (Мо5О)), профильтровали и упарили. т» Продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: Е(Ас/гексан, 30:70) для получения їх названного в заглавиий соединения в виде бледно-желтого масла (0,05г, 85965). ї) (15, 2594, (22) 3ЗК5)-3-(2-Карбоксиметокси-4метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая со 50 кислота
К раствору метил-(1кК5, 25, 4) ЗКк5)-3-(2-карбозтоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбокси лата (0,05г, О0,089ммоля) в ЕЮН (мл) (необходимо нагревание) добавили 6М Ммаон (0,089мл, 0,5Зммоля).
После перемешивания в течение ночи продукт распределили между ЕЮАс и ЗМ НОЇ. Органический зкстракт промьіли НьО и затем раствором соли, вьісушили (Ма5О)5), профильтровали и упарили для получения о бесцветного масла. Продукт кристаллизовали из ЕбО/гексан для получения названного в заглавиий соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,03г, 65905); Т. пл. 195 - 198260. о "ЯН ММЕ (СО3)СОЇ 5 7,17 (ІН, а, У - 91Н2); 6,8 - 6,71 (БН, т); 6,55 - 6,47 (ЗН, т); 5,94 (2Н, в); 4,97 (ІН, г, 4); 4,73 (ІН, а, 9 - 16,5Н2); 4,63 (ІН, а, 9 - 16,5Н2); 4,52 (ІН, а, 2 - 7Но); 3,80 - 3,76 (2Н, т); бо 3,76 (ЗН, 8); 3,48 - 3,35 (1Н, Ьг, т); 1,65 (2Н, зехівї - 7,4Н2); 0,92 (ЗН, ї, У - 7,4Н2). М8: 538 (М - МН).
Апаї. Сас. СооНовОо: С, 66,92; Н, 5,42, С, 67,37; Н, 5,32.
Пример 12а
Приготовление 2-Бензилокси-1-бромо-4-метоксибензола а). 1-Бромо-2-гидрокси-4-метоксибензол бо З3-Бромо-2-гидрокси-6-метоксибензойная кислота
ІТ. де Рашіа еї аїІ., У. Мед. Спет. (1985)6 28, 1263 - 1269 / (5г, 0,02моля) нагревали в хинолине (200мл) при 1602С в течение 1ч4. При охлаждении, продукт распределили между ЕБО и ЗМ НОЇ. Органический зкстракт промьїіли водой и раствором соли и вьісушили (Ма5О)), профильтровали и упарили для получения названного в заглавии соединения в виде светло-коричневого масла (4г, 97795). Зтот продукт использовали без дальнейшей очистки.
ТН ММе (СОСІз) 5 7,32 (1Н, а, у - 9Н2); 6,60 (1Н, 4, у - 1,5Н2); 6,43 (1Н, ад, У - 9,1, 5Нг). р) 2-Бензилокси-1-бромо-4-метоксибензол
К суспензий Ман (1,01г, 0,042моля) в сухом ДМФ (мл) при 0 оС добавили раствор 10. 1-бромо-2-гидрокси-4-метоксибензола (7г, О0,03бБмоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение ЗОмин раствор охладили до 092 и добавили бензил бромид (6,24мл, 0,052ммоля). Смесь нагрели до комнатной температурь! на ЗОмин и затем осторожно остановили реакцию добавления ЗМ охлажденной НОСІ и зкстрагировали ЕОАс. ЕЮОАс озкстракт промьіли последовательно: НьО, 595 водньм МансСоОз НьО и окончательно раствором соли. После вьісушивания (МаЗО)) фильтрация и упаривание дали темно окрашенное 72 масло. Продукт очистили мгновенной колоночной хроматографией (злюент: Е(Ас/гексан, 20:80) для получения названного в заглавии соединения в виде бесцветного масла (7,6г, 73905).
ТН ММе (СОСІз) 7,50 - 7,25 (ВН, т); 6,51 (1Н, й, у - 1,5Н2); 6,39 (1Н, й, у - 9Н2); 5,09 (2Н, в); 3,72 (ЗН, в).
Пример1З (1к5,255, 3в58)-3-І2-(3-Гидроксипроп-1-илокси)-4-метоксифенил!-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-ка рбоновая кислота, соль дициклогексиламина
Метил (1К5, 25, 3ЗК5)-3-(2-Гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(прор-1-илокси)-индан-2-карбоксилат (0,14г, 0,29ммоля) в сухой ДМФ (мл) добавили к Ман (Омг, О0,3вммоля) в небольшом обьеме сухого ДМФ. Смесь с 259 перемешивали при температуре окружающей средьй в течение 20мин, затем добавили З-бромопропан-1-ол Ге) (37мкл, 0,41ммоль). После перемешивания в течение 1ч4 продукт распределили между ЗМ водной НСЇІ и зтил ацетатом. Органический слой промьіли водой и затем раствором соли, затем вьісушили (М95О4 безводн.), профильтровали и упарили для получения масла. Продукт очистили колоночной хроматографией для получения метил (1К5, 2545К, ісе) 385)-3-(2-(3-Гидроксипроп-1-илокси)-4-метоксифенил-1-(3,4-метилендиоксифенилі-5-(проп-1-илокси)индан-2-кар со боксилата (0,1г, 6590) (ПМР доказал, что произошла некоторая зпимеризация при С-2). Зтот продукт использовали без дальнейшей очистки. Метил (15, 254, ісе)
З5)-3-(2-(3-Гидроксипроп-1-илокси)-4-метоксифенил/|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)-индан-2-ка « рбоксилат (0,04г, О0,075ммоля) растворили в метаноле (2мл) и добавили водную гидроокись калия (2М, 0,22мл, 32 044ммоля). Смесь перемешивали при нагреваний до температурьї кипения с обратньм холодильником в в течение ночи, затем охладили, разбавили водой, подкислили ЗМ водной соляной кислоть! и зкстрагировали етилацетатом. Органический зкстракт промьіли водой и раствором соли, вьісушили (М950, безводньй), профильтровали и упарили для получения масла. Продукт очистили хроматографией на силикагеле (злюент: « зтилацетат/гексан/З39о уксусная кислота) для получения 12мг свободной кислоть!ї, которую превратили в ее соль с дициклогексиламином. Т. пл. 110 - 1122С. З с Пример 14
Із» (1к5,255, 3ЗК5)-3-І2-(1-Карбоксизт-2-илокси)-4-метоксифенил/і-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карб оновая кислота, соль бис-дициклогексиламина (185, 258, ве Зк5)-3-2-(3-Гидроксипроп-1-илокси)-4-метоксифенил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-кар «г» боновую кислоту (0,07г, 0,1Зммоля) растворили в сухом дихлорметане (0,5мл) и добавили периодинан
Оезв-Мапйіпа (0,07г, 0,17ммоля) в сухом дихдорметане (1мл). Через 2ч продукт распределили между б дизтиловьім зфиром и насьищенньм водньм раствором карбоната натрия содержащим тиосульфат натрия.
Ге | 20 Зфирньй зкстракт промьіли водой, затем раствором сади, вьісушили (МоЗО) безводньім), профильтровали и упарили для получения масла, которое использовали без очистки. Сьірой продукт растворили в т-бутаноле с (бБмл) и к зтому раствору добавили раствор хлорида натрия (18мг, 0,2ммоля) и сульфаминовой кислоть (21мг, 0,22ммоля) в воде (1,5мл). После перемешивания в течение 1ч при температуре окружающей средь! продукт зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой промьли водой, затем раствором соли и затем вьісушили (М9503 безводн), профильтровали и упарили до получения масла. Продукт очистили колоночной
ГФ) хроматографией на силикагеле (злюент: зтилацетат/гексан/39о уксусная кислота) для получения 12мг свободной кю кислотьї, которую превратили в ее соль бисдициклогексиламина. Т. пл. 160 - 16296.
М5 (ехасі тазвг) М": 534,1879 (їтеє аді-асіа) (А 2 -1,1тбА ог СзоНзоОо) во По приведенньїм вьіше методикам получения следующие соединения: по примерам 15 - 29
Пример 15 (1к5)-1--4-Метоксифенил)-3-фенилинден-2-карбоновая кислота
Т. пл. 191 - 19396;
Апаї!. СозНівО»з; С, 80,68; Н, 5,30 С, 80,54; Н, 5,33 65 Пример 16 (транс, транс)-1,3-Дифенилиндан-2-карбоновая кислота
Т. пл. 164 - 16596. т.р. 164 - 165С
М5 (т/е): 332 (М - МН)
Пример 17 (15, 245, 35К)-1-(4-Гидроксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоновая кислота
М (т/е): 331 (М я НІ).
Пример 18 (15, 25, 35К)-1-(4-Карбоксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоновая кислота
М (т/е): 359 (М я НІ).
Пример 19 (15, 245, 355К)-1-(3-метоксифенил)-3-фенилиндан-2-карбоновая кислота
М (т/е): 362 (М ї- МН).
Пример 20 (1к5, 25, 354)-1--4-Зтилфенил)-фенилиндан-2-карбоновая кислота
Т. пл. 163 - 16496.
М (т/е): 360 (М я МН).
Апаї!. Саїса. Со/Но»О»: С, 84,18; Н, 6,48,
Еошпа С, 84,24; Н, 8,73.
Пример 21 (1к5, 2К5)-1,3-Дифенилиндан-2-карбоновая кислота
Т. пл. 210 - 21126.
Пример 22 сч (15, 245, 35К)-1-(4Бут-илоксифенил)-3-(4-метоксифенил)индан-2-карбоновая кислота
ТН ММ (СОС): 5 7,26 - 7,17 (т, 6Н); 6,83 - 6,87 (т, 6Н); 4,62 (0, 2Н, у - 10,1н2); 3,96 (І, 2Н, У - і) 6б,8Н2); 3,81 (8, ЗН); 3,29 (, 1Н,У - 10,1Н72); 1,80 - 1,73 (т, 2Н); 1,54 - 1,45 (т, 2Н); 0,98 (ї, ЗН, У - 7,3НІ).
Пример 23 (1к5, 25, 354)-1-4-Ацетамидофенил)-(4-метоксифенил)-индан-2-карбоновая кислота Ге) зо Т. пл. 231 - 23296.
М (т/е геї. іп): 803 (2М 1)", 1001. со
Апаї!. Саїса. Со5НозМО», 1.2 НьО: С, 73,12; Н, 5,85; (Се)
М, 3,41. Роцпа: С, 72,92; Н, 5,61; П, 3,24.
Пример 24 З (1К5, 25, 354)-1-4-Аминофенил)-3-(4-метоксифенил)-индан-2-карбоновая кислота, соль «І дициклогексиламина
Т. пл. 187 - 19026.
М (т/е геї. іп): 1076,2 (2М ж 37, 251. «
Пример 25 (1к5, 2кК5, 35К)-1--4-Гидроксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота о) с Т. пл. 94 - 962. з» М5 (т/е): 392,4 (М - МН).
Пример 26 (1к5, 25, 354К)-1-(3,4-Диметоксифенил)-(4-метоксифенил) индан-2-карбоновая кислота ч 75 Т. пл. 126 - 12856.
М (т/е геї. іп): 807 (2М я 1)", 351; 403 (М - Н)7, 1001. т. Апаї!. Саїса. СоБНодОрв: С, 74,24; Н, 5,98. о Еоипа: С, 74,10; Н, 5,99
Пример 27 (о) (1к5, 2кК5, 35К)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)-3-(4-метилтиофенил)индан-2-карбоновая кислота
Ф М (ехасі тазв): (М) - 404,1074 (А - ї- 0,8 тОА ог Со НО).
Пример 28 (1к5, 2К5, 354)-5-Метокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота
Т. пл. 129 - 13196.
М (т/е): 441,2 (М «т Ма) 7). о Пример 29 іме) (1кК5, 2К5, 35К)-1,3-Бис)3,4-метилендиоксифенил)-5-гидроксииндан-2-карбоновая кислота
М5 (т/е): 436,2 (М - МН). 60 Пример 30 (1к5,255, 354)-3-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)--1-(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2- карбоновая кислота
Метил (1К5, 25, 65 ЗК)-5-гипрокси-3-(2-метоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)-индан-2-карбоно вую кислоту приготовили с 2395 общим вьіходом из метил 2-(3-бензилокси)бензоилацетата согласно методике примера 11. 5-гидроксил составляющую превратил в пропилат согласно методике приведенной в примере 12 и зтот сьірой материал обработали согласно методике примера 70 для удаления метоксиметил группь! с 5590 вьходом. Названное в заглавий соединение получили затем согласно методике, приведенной в примере 12 с 4290 вніхОДОМ. Т. пл. 188 - 19090.
Апаї!. Саїса. СзоНзоОзо: С, 65,45; Н, 5,49.
Еоипа: С, 65,38; Н, 5,49.
Пример 31 (1к5, 254, 3К5)-3-(-2-Метоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-карбоновая кислота 70 Т. пл. 161 - 163960.
Пример 32 (1к5,255, 3ЗК5)-3-(2-Гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота (ехасі тавв) М": 462,1678 (А: -0,4 трА Со7НовО»7)
Пример 33 (1к5,255, 354)-3-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(2-проп-1-илокси)-4,5-метилендиоксифенил|-5-(проп-1-илокси)ин дан-2-карбоновая кислота
Апаї!. Сас. Сз2НзиаОчо, 0,5 НьО: С, 66,41; Н, 6,00.
Еоцпа: С, 65,27; Н, 5,99 р. 196 - 19726.
Пример 34 (1к5,255, 3ЗК5)-1--2-Карбоксиметокси-4,5-метилендиоксифенил)-3-(4-метоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая с 259 кислота о
М5 (ОСІ МНЗз) т/е: 538,2 (М ї- МНз)", 520,2 (МАН)! (ехасі тавв) М": 520,1733 (А - 0.0 тра ог СооНовОв)
Пример 35 (1к5,255, і 3о 3ЗК5)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)-3-((2-проп-1-илокси)фенил/)|-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота (ее)
Т. пл. 179 - 18026. со
М5 (ОСІ СН) т/е: 503,2 (М ї- СоНв), 4741(М НН) (ехасі тазв) М": 474,2034 (А - 0,8 тОа ог СооНзоОв) З
Пример 36 «І (1к5, 25К, З3К5)-3--2-Гидроксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
Т. пл. 97 - 9896. «
М (ехасі тазв) М": 432,1568 (А - ж 0,5 тОа ог СобН2дОв)
Пример 37 З с (1к5,255, "» 3ЗК5)-3--2-Карбоксиметоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота " Т. пл. 169 - 17096.
Апаї!. Сас. СовНовОв, 0,25 НьО: С, 67,94; Н, 5,40.
Еоцпа: С, 67,75; Н, 5,37. о Пример 38 ї5» (1к5,255, 3ЗК5)-3-(2-бензилокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоновая
Ме. кислота бо о М (ехасі тазв) М": 552,2149 (л х -0,1тбОа ог СзаНі2О7)
Пример 39 св (1к5,255, 3ЗК5)-3-І2-(2-Гидрокизт-1-илокси)-4-метоксифенил/д|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбо новая кислота, соль дициклогексиламина
Т.пл,182 - 184еС.
ГФ) Апаї. Сас. С.4НьзПОв: С, 71,59; Н, 7,77; 7 М, 2,04. Роцпа: С, 71,67; Н, 7,66; Н, 2,42
Пример 40 во (1к5,255,
ЗКк5)-3-(2-Зтокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
Апаї. Сас. СооНзоО;: С, 71,01; Н, 6,16;
Еоипа: С, 70,71; Н, 6,01
Пример 41 (1к5,255, 65 3ЗКк5)-3-4-Метокси-2-(проп-1-илокси)-1-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
Апаї. Сас. СзоНзаО;: С, 71,41; Н, 6,39;
Еоипа: С, 71,43; Н, 6,31
Пример 42 (1к5,255, 3ЗК5)-3-І(4-Метокси-2-проп-2-илокси)фенил|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
Т.пл. 75 - 7996. 70 Пример 43 (1к5,255, 3ЗК5)-3-І4-Метокси-2-(-2-метилпроп-1-илокси)фенил|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карб оновая кислота
Т.пл. 85 - 8996.
Пример 44 (1к5,255, 3ЗК5)-3-І4-Метокси-2-(3-метилбут-1-илокси)фенил/)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбон овая кислота, соль дициклогексиламина
Т.пл. 150 - 15590.
Пример 45 (1к5,255, 3ЗК5)-3-І(4-Метокси-2-(З-пиридилметокси)-фенил/)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоно вая кислота
Апаї!. СаїІс. Сз3Наз107, 0,5 НьО: С, 71,02; Н, 5,78; Ге!
М, 2,51; Боцпа: С, 71,02; Н, 5,53; Н, 2,30. о
Пример 46 (1к5,255, 3ЗК5)-3-І(4-Метокси-2-(4-пиридилметокси)-фенил/)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоно вая кислота (Се)
Апаї. Сас. Сз3Нз1МО», 0,5 НьО: С, 71,02; Н, 5,78;
М, 2,51; Роцпа: С, 70,89; Н, 5,59; Н, 2,37. со
Пример 47 (Се) (1к5,255, 3ЗК5)-3-І(4-Метокси-2-(2-пиридилметокси)-фенил/)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоно З вая кислота чІ
Т. пл. 153 - 15596.
Пример 48 (1к5,255, « 3ЗК5)-3-І2-(Гепт-1-илокси)-4-метоксифенил/)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота - с Т. пл. 70 - 7396. ч Пример 49 ни (1к5,255, 3ЗК5)-3-І(4-Метокси-2-(5-тетразилилетокси)-фенил/|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбон овая кислота пи Т. пл. 102 - 1059С. їх Пример 50 (1к5,255, ме) ЗКк5)-3-(2-Цианометокси-4-метоксифенил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая бо 0020 кислота
Т. пл. 199 - 20196. щи Пример 51 (1к5,255, 3К5)-3--2-Карбоксамидометоксид-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карб 22 оновая кислота
ГФ) Апаї!. СаІс. СооНооМОв, 0,5С;НавО: С, 67,02; Н, 5,99; М, 2,52;
Еоипа: С, 67,76; Н, 5,96; Н, 2,56. ді Пример 52 (1к5, 2545, 3ЗБК)-5-Ацетамидо-1,3-бис(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота 60 М т/е: 460 (М ж НІ".
Пример 53 (1к5, 2545, 35К)-5-Амино-1,3-бис(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоксилат, соль дициклогексиламина.
М5 т/е: 418 (М Ж- НІ.
Пример 54 62 (188,258,
3ЗК5)-3-І2-(3-Карбоксифенил)-4-метоксифенилі!-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбонова я кислота а) Зтил 3-Ітри-1-ил/станнил|бензоат
Зтил З-бромобензоат (2,0г, З, 7ммоля), гексабутилдистаннан (5,51мл, 10, 9ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,08г, О0,07ммоля) и ацетат палладия (П) (0,19г, О,85ммоля) смешали в сухом толуоле (25мл) и нагревали до кипения с обратньмм холодильником в течение 72ч в атмосфере аргона.
Растворитель удалили при пониженном давлений и остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (злюент:гексан). Названное в заглавиий соединение получили в виде бесцветного масла (1,1г, 30905). 70 Б) Метил (1К5, 2545К, 3ЗК5)-3-І2-(3-карбометоксифенил)-4-метоксифенил/-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбо ксилат
Метил (1К5, 2545К,
Зк5)-3-(4-метокси-2-трифторометансульфонилоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-проп-1-илокси)индан- 2-карбоксилат (0,113г, О0,19ммоля), литий хлорид (0,058г, 1,37ммоля), тетракис(трифенилфосфин)-палладий (0) (0,018г, О0,01бммоля) и озтил З-три-(бутил-1-ил)устаннил бензоат (0,253г, 0, 5Зммоля) смешали в сухом диметилформамиде (бмл) и нагревали до кипения с обратньм холодильником в течение 24ч. Продукт профильтровали через целит и целит промьли зтилацетатом. Обьединенньй фильтрат упаривали при пониженном давлении и методом ТСХ бьло показано, что он представляет смесь двух компонентов. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле дала менее ополярную фракцию: метил (1К5, 25К, 355)-3-І(2-(бут-1-ил)-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (0,038г) которьй бьіл получен в виде бесцветного масла. Названное в заглавии соединение представляло более полярньій компонент (0,08г), которьій все еще оставался загрязненньми остатками олова (ПМР) и бьіл использован без дальнейшей очистки. с 2589) (185, 258,
ЗК5)-3-(2-Карбоксифенил)-4-метоксифенилі/-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоновая і) кислота
Метил (1К5, 2545К, 3ЗК5)-3-І2-(3-Карбометоксифенил)-4-метоксифенил/)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карб Ге зо оксилат (0,08Гг, сьірой) растворили в пропан-2-оле (1мл) и добавили водную гидроокись натрия (1М, Тмл, ммоль). Смесь нагревали до кипения с обратньім холодильником 12 часов, затем охладили, разбавили водой, со подкислили ЗМ-водной соляной кислотой и зкстрагировали зтил ацетатом (3х). Обьединенньій органический «о зкстракт очистили колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: 3095 ЕАс/гексан/59о АсОН) для получения названного в заглавии соединения в виде бесцветного твердого вещества (20мгГ). -
Т. пл. 257 - 26896. «г
Пример 55 (1к5,255, 354)-3-І2-(Бут-1-ил)-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота, соль дициклогексиламина «
Метил (1855, 25К, З с 354)-3-І2-(Бут-1-ил)-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат й (0,038г, 0,074ммлля) растворили в пропан-2-ола (1мл) и добавили водную гидроокись натрия, (1М, 0,75мл, и? 0,75ммоля). Смесь нагревали до кипения с обратньім холодильником 12час и затем охладили, разбавили водой, подкислили ЗМ-водной соляной кислотой и зкстрагировали зтилацетатом (3х). Обьединенньій органический
Ззкстракт очистили колоночной хроматографией на силикагеле (злюент: 3096 Е(Ас /гексан затем 3096 Ас «» гексан/ 596 АСОН). Превращение продукта в его соль с дициклогексиламином дало названное соединение.
Т. пл. 179 - 18296. т Апа!. Саїд. С44НьзМОв: С, 71,59; Н, 7,77; М, 2,04.
Ге») Еоипа: С, 71,67; Н, 7,66; Н, 2,42.
Пример 56 со (188, 258, 4) 354)-3-(4-Метокси-2-фенилфенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота а) Метил (1К5, 25, 354)-3-(4-Метокси-2-фенилфенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
К суспензии безводного І ІСІ (46мг, 1,1ммоля) и тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) (24мг, О,02ммоля) в о сухом диоксане (Змл) добавили раствор Метил (1К5, 25,
ЗК5)-3-(4-Метокси-2-трифторометансульфонилоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан ко -2-карбоксилат (95мг, 0,1бммоля) и три(бут-1-ил)станнилбензола (319мг, 0,87ммоля) в диоксане (мл). Смесь нагревали до кипения с обратньм холодильником в атмосфере аргона 17ч4, охладили до комнатной бо температурь,, разбавили зтилацетатом (5мл) и полученньій раствор промьіли последовательно раствором соли и водой. Органический злой вьісушили (М95О03 безводньій), профильтровали через небольшую колонку из силикагеля и сконцентрировали при пониженном давлений для получения масла. Продукт очистили мгновенной колоночной хроматографией (силикагель, градиентное алюирование из гексана 1095 зтилацетат/гексан) с целью получения названного соединения в виде белого твердого вещества (92мг, 86965). 65 Б) (15, 2594, 354)-3-(4-Метокси-2-фенилфенил)-1-(3-4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
К раствору Метил (1К5, 25, 354)-3-(4-Метокси-3-фенилфенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (8Омг, 0,12ммоля) в диоксане (2мл) добавили 1М водного Маон (0,Змл, 0,Зммоля). Полученную смесь нагревали до
Кипения с обратньм холодильником в течение 48час, затем сконцентрировали при пониженном давлении.
Остаток распределили между разбавленной водной НСІ и зтилацетатом. Зтилацетатньій зкстракт промьіли водой и вьісушили (М95О, безводньй). Растворитель удалили при пониженном давлений и остаток очистили мгновенной колоночной хроматографией (силикагель, 2095 зтилацетат/гексан содержащий 595 уксусную кислоту) с целью получения названного в заглавийи соединения (Збмг, 46905). 70 Т. пл. 199 - 20076.
ТН ММе (СОСІв) 5 7,18 - 7,09 (т, 6Н); 6,85 (да, їн, у - 8,6, 2,1н2); 6,71 - 6,65 (т, 6Н), 6,36 (Б в 1Н), 5,85 (в, 2Н), 4,59 (а, 1Н, у - 10,2Н2); 4,31 (0, їн, у - 10,2Н2); 3,75 (6 2Н, У - 7,3НІ); 3,73 (в, ЗН); 3,14 (да, 1Н, у - 10,2Н2); 1,68 (зехівї, 2Н, У) - 7,3НІ2); 0,93 (ї, ЗН, У - 7,3 Н).
М5 т/е: 540 (МАМН.)".
Апаї! . Сас. СззНзоОв. 3/4 НьО: С, 73,93; Н, 5,90.
Еошпа: С, 74,12, Н, 5,80.
Пример 57 (1к5,255, 354)-3-І2-КЕ)-2-Карбоксизтен-1-ил|-4-метоксифенил/д-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-кар боновая кислота а) Метил (1К5, 2545К, 354К)-3-І2-КЕ)-2-Карбометокси-зтен-1-ил|-4-метоксифенил/д-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан- 2-карбоксилат 1,3-бисідифенилфосфино)пропан (0,0б8ммоля), трис(ідибензилиденацетон)ідипалладий (0) (24мг, Ге 0,02бммоля) и бис(трифенилфосфин)палладий (ІІ) хлорид (18мг, 0,02бммоля), растворили в 4:1 смеси о тризтиламин/ацетонитрил (бмл) в атмосфере аргона. Через 10мин при комнатной температуре, раствор метил (1к5,255,
З524)-3-(4-метокси-2--рифторометиленсульфонилоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)инд ан-2-карбоксилата (16бОмг, О0,2бммоля) и метил акрилат (67О9мг, 7,89ммоля) добавили в упомянутой вьіше смеси (Се) растворителей (Змл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратньм холодильником в атмосфере со аргона в течение 20ч4, охладили до комнатной температурьї и небольшую аликвотную пробу анализировали методом ПМР, которьій показал, что реакция не происходит. Затем добавили ацетат палладия (ІІ) (бмл, (Се) 0,025ммоля) и метил ацетат (679мг, 7,89ммоля) в сухом ДМФ (5мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с « обратньм холодильником в течение ночи. Во охлаждении раствор профильтровали через колонку с силикагелем и сконцентрировали до получения масла. Сьрой продукт очистили мгновенной колоночной «І хроматографией (силикагель, градиентное злюирование: от 1095 до 2095 зтилацетат/гексан) с целью получения названного в заглавий соединения в виде риіжевато-коричневого твердого вещества. (87мг, 62905). "ЯН ММ (СОСІ8): 5 8,17 (9, 1Н, у - 15,7Н2); 7,44 (а, 1Н, 9 - 8,7Н2), 7,11 - 7,07 (т, 2Н); 6,90 - 6,70 « (т, 6Н), 6,42 (д, 1Н, 7 - 15,7Н2); 5,94 (рев, 2Н), 5,04 (а, тн, у - 7,5НІ); 4,75 (а, їн, у - 7,6НІ); 3,89 (В 2Н,. -6,3НІ); 3,85 (в, ЗН); 3,85 (а9, ІН, у - 7,5, 7,4Н2); 3,83 (з, ЗН); 2,96 (в, ЗН), 1,79 (зехівї, 2Н, У в с - 6,7НІ2); 1,03, ЗН, У - 6,7Н2). "» Б) (15, 2К, " 354)-3-І2-КЕ)-2-Карбоксизтен-1-ил|-4-метоксифенил/д-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-кар боновая кислота
К раствору метил (185, 2968, те 354)-3-І2-КЕ)-2-Карбоксизтен-1-ил|-4-метоксифенил/д-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-кар їз боксилата (8Омг, О,15ммоля) в диоксане (2мл) добавили 1Н Маон (0,бмл, 0О,бммоля). Полученную смесь нагревали до кипения с обратньм холодильником в течение Зч, затем охладили и сконцентрировали при іа пониженном давлениий. Остаток распределили между разбавленньм водньм НСіІ и зтилацетатом.
Го) 20 Зтилацетатньй зкстракт промьли водой и вьсушили (М95О4 безводньй). Растворителе увалили при пониженном давлений и названное в заглавий соединение получили в виде белого твердого вещества (7ЗмгГ, щи 9695). "ЯН ММе (СОС): 5 8,32 (а, 1Н, 9 - 15,6Н2); 7,24 - 6,55 (т, 9Н); 6,29 (й, 1Н, 9 - 15,6Н2); 5,94 (вв, 2Н), 5,18 (9, їн, у - 9,9НІ); 4,69 (0, 1Н, у - 9,9Н2); 3,85 (в, ЗН); 3,84 ( 2Н, 2 - 6,9Н2); 2,94 (ад, тн, У 59 9,9, 9,9Н2); 1,79 (зехівї, 2Н, У - 6,9НІ2); 1,00 (І, ЗН, У - 6,9Н2). (Ф) М т/е: 517 (М -- НІ".
Ге Апаї!. Сас. СзоНовОв:С, 69,76; Н, 5,46.
Еошпа: С, 69,73, Н, 5,26.
Пример 58 (1к5,255, 3554)-3-І2-(2-Карбоксизт-1-ил)-4-метоксифенил|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоно вая кислота
К раствору (1К5, 29кК, 355К)-3-І2-КЕ)-2-карбоксизтен-1-ил|-4-метоксифенилі/|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карб б5 їй - оновой кислоть (4Змг, 0,08ммоля) в зтаноле (40мг) добавили 1095 палладий на активированном углероде (40мг).
Полученную суспензию перемешивали в течение ночи на атмосфера аргона, затем профильтровали через слой целита. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлений с целью получения названного в заглавий соединения (З5мг, 8295) в виде белого твердого вещества.
ТН ММ (СОСІз): 5 6,99 (а, ІН, У - 8,6Н2); 6,73 - 6,66 (т, 7Н); 6,23 (рв, 1Н); 5,88 - 5,87 (т, 2Н); 4,88 (0, тн, у - 9,7НІ); 4,54 (а, ЯН, у - 8,7НІ); 3,72 (в, ЗН); 3,70 (Б 2Н, У - 7НІ); 2,98 - 2,90 (т, 1Н); 2,68 - 2,51 (т, 2Н); 1,65 (зехіеї, 2Н, У - 7,0Н2); 0,89 (ї, ЗН, У - 7,0Н2).
М (ехасі тазв) М": 518,1930 (А 5 -1,1тОА ог Со7НовО7)
По методикам приведенньїм вьіше в Примерах 54 - 58 бьіли полученьії следующие соединения.
Пример 59 (1к5,255, 3ЗК5)-3--2-Карбоксиметилтио-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)диндан карбоновая кислота
Т. пл. 242 - 2462С (разл.)
Пример 60 (1к5,255, 354)-3-І4-Метокси-2-(проп-2-ен-1-ил)фенил/)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
Т. пл. 126 - 12796. (ехасі тазв) М": 486,2021 (л - -2,11т0А ог СзоНзоОв)
Пример 61 (1к5,255, 354)-3-І4-Метокси-2-(проп-1-ил)фенил|)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота сч 29 тупл,.155- 1565С, о
Апаї!. Сас. СзоНзоОв: С, 73,75; Н, 6,60
Еошпа: С, 73,45, Н, 6,43
Пример 62 (1к5,255, що
ЗК5)-3-(2-Карбокси-А-метоксифенилі/д-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота (ее)
Апаї!. Сас. СовНовОв: С, 68,56; Н, 5,34 со
Еошпа: С, 68,61, Н, 5,58
Пример 63 «І (1к5,255, « 354)-3-І2-(2-Гидроксизтил)-4-метоксифенил/)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота (ехасі тазв) М": 490,1994 (А - ї0,ЗтОА ог СооНзоО7)
Пример 64 « (1к5,255, з с 354)-3-(2-Карбоксиметил-4-метоксифенилі/і-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая . кислота "» (ехасі тавв) М": 504,1788 (А - -04тбА ог СооНовОв)
Пример 65 (1к5,255,
Її 354)-3-І2-(3-Гидроксипроп-1-ил)-4-метоксифенил/д-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбон їз овая кислота
М (ехасі тазв) М": 504,2143 (А - 0,5трА ог СзоНз2О7)
Ме, Пример 66 со 50 (1к5, 254, 3554)-5-(4-Карбоксифенил)-1,3-бис(3,4-метилендиоксифенил)-1-индан-2-карбоновая кислота
Т.пл. 230 - 23196. м. Пример 67 (1к5, 254, 355К)-5-(4-Бензилоксифенил)-1,3-бис(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота
Т.пл. 105 - 10696. 29 Пример 68 (ФІ (15, 254, 35К)-5-(4-Гидроксифенил)-1,3-бис(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота з М5 т/е: 512 (М - МН.
Пример 69 (транс, транс-1,3,5-трис(3,4-метилендиоксифенил)-индан-2-карбоновая кислота бо Апаї!. Сас. СзіНогОв, Б/8Н»О: С, 69,76; Н, 4,39
Еошпа: С, 69,81, Н, 4,46
Пример 70 (1Кк5, ЗК5)-3-(2-Гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)їиндан а) (1К5, 3К5)-3-(2-Метоксиметокси)-4-метоксифенил)|-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан бо Раствор (185, 258,
ЗКк5)-3-2-(Метоксиметокси)-4-метоксифенил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоть (0,2г, О,39Уммоля) в дихлорметане (4мл) и пиридин (28мкл, 1,бммоля) охладили до 02С в атмосфере аргона. К раствору добавили тионил хлорид (бОмкл, О,вммоля). Смеси дали нагреться до температурь окружающей средьй за 20мин летучие продуктьь удалили при пониженном давлений. Остаток повторно растворили в толуоле и упарили при пониженном давлений (дваждь). Остаток растворили в дихлорметане (4мл) и добавили тризтиламин (25О0мкл). К зтому раствору при комнатной температуре в атмосфере аргона добавили 2-меркаптопиридиноксид (12О0мг, 0,бммоля) растворенньій в дихлорметане (і1мл). После перемешивания в течение 20мин при комнатной температуре добавили т-бутилтионил (450мкл, 4ммоля) и 7/0 смесь облучали 20мин (150ватт точечньй источник света). Летучие продуктьь удалили при пониженном давлении и продукт распределили между зтилацетатом и ЗМ-водной НСЇ. Органический зкстракт промьли водой, нас. водн. раствором МансСо» и окончательно раствором соли. После вьісиживания (Мо5О безводньй), продукт отфильтровали и упарили. Очистка колоночной хроматографией дала названное в заглавий соединение (0,075г, 41906). 15 ТН ММ (СОСІ5): 5 7,13 (а, ЯН, у - 8,5Н2); 6,83 (9, 1Н, 9 -8,3Н2), 6,79 - 6,69 (т, 5Н), 6,54 (да, МН, У - 8,5, 2,5Н2); 6,51 (Бг, 85, 1Н), 5,92 (г, 85, 2Н) 5,18 (й, 1Н, 9 - 6,7НІ), 5,15 (9, ЯН, у - 6,7Но), 4,66 (аа,
У ж 10,5, 7,6Ня, 1Н, у - 6,7Н2); 4,22 (аа, ЯН, у - 10,5, 7,4Н2), 3,81 (т, 2Н), 3,80 (в, ЗН), 3,43 (в, ЗН), 2,90 - 2,83 (т, 1Н), 2,06 - 1,98 (т, 1Н), 1,73 (зехівї, 1Н, У - 7,1Н2), 0,92 (Її, ЗН, У - 7,1Н2). (в) (15, ЗК5)-3-(2-Гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан 20 К раствору (15,
Ззк5)-3-(2-метоксиметокси)-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан (0,075Гг,
О,1бммоля) в метаноле (бмл) добавили 4 - 5 капель 6М-НСІ и смесь нагревали до кипения с обратньм холодильником в течение 1,5ч4 в атмосфере аргона. Растворитель удалили при пониженном давлений и продукт распределили между ЕОАс и водой. Органический зкстракт промьіли водой, затем насьищенньм водньім СМ 25 раствором МансСоО»з и окончательно раствором соли. После вьісушивания (М950; безводньім) фильтрация и (5) упаривание дали названное в заглавийи соединение (0,064г, 94906). "Но ММ (СОС): 5 7,11 (а, їн, - 8,4Н2), 6,87(9, 1Н, 0 - 7,3Н2), 6,77 - 6,74 (4Н, т), 6,61 (рів, 1Н), 6,50 (аЯ, ЯН, у - 8,4, 2,5Н2), 6,42 (а, їн, у - 2,5Н2), 5,94 (0, 1Н, у - 1,2Н2), 5,93 (0, Н.У) - 1,2Н2), 4,74 (в, 1), 4,43 (а9, 1Н, 9 - 104, 7,6Н2), 420 (да, ІН, У - 10,7, 7,3Н2), 3,82 (Б 2Н, 0 - 6,7НІ), 3,79 (в,),)ї 30 ЗН), 2,39 - 2,82 (т, 1Н), 2,15 - 2,08 (т, 1Н), 1,77 - 1,71 (вехівї, 2Н, У - 7,2Н2), 0,99 (ї, ЗН, У - 2,5Н2). со
М5 (ехасі тазв) М" Рошпа: 418,1782 (А « -0,2тОА ог СовбНовОв).
Пример 71 ї-оі (1кК5, 2К5)-3-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)їиндан чЕ
К суспензиий сгидрида натрия (бмг, 0,21ммоля) в диметилформамиде (0,5мл) добавили (1К5,
Зо ЗК5)-3-(2-Гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан (0,053г, 0О,14ммоля) З при температуре ледяной бани в атмосфера аргона. После перемешивания в течение 15мин, добавили зтил бромацетат (5Омкл, О0,2ммоля) и раствор перемешивали в течение 1ч при комнатной температуре. Продукт распределили между зтилацетатом и ЗМ водн. НСЇ. Органический зкстракт промьіли водой, раствором « насьщенного водного МансСОз и окончательно раствором соли. После вьісушивания (Мо50О у; безводньй) З7З фильтрация и упаривание с последующей хроматографией дали (1К5, с ЗКк5)-3-(2-карбозтоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан (0,041г). "з Продукт растворили в горячем зтаноле (1О0мл) и добавили 1М водньій МасонН. Смесь нагревали до кипения с обратньм холодильником в течение 14, затем охладили, подкислили 6М водной НСІ и зкстрагировали зтилацетатом. Посла упаривания остаток кристаллизовали из зтилацатат/гексан для получения названного в їз 35 заглавии соединения (0,035г, 9390). Т. пл. 177 - 17896.
ТН ММе (СОСІ5): 5 7,18 (а, ЯН, У -0,5Н2), 6,87 (0, 1Н, у - 8,4Н2), 6,88 - 6,71 (4Н, т), 6,56 (да, МН, У ве - 8,4, .2,3Н72), 6,53 (рг, 85, 71Н), 6,41 (а, ЯН, 7. - 2,3Н2), 5,91 (рг, 85, 2Н), 4,68 - 4,60 (т, ЗН), 4,61 (аа,
Ф 1Н, 9 - 10,7, 7,2Н2), 3,83 - 3,80 (т, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 3,86 (а МН, 9) - 124, 7,2Н2), 2,10 - 1,98 (т, 1Н), 501,73 (вехівї, 2Н, / - 7,2Н2), 0,98 (ї, ЗН, У - 7,4Н2) бо М (в ехасі тавзвг) М" - 476,1829 (д - 0,бтОА ог СовНовО?). 4) Пример 72 - 84
По приведенньїм вьіше методикам полученьі следующие соединения. (1к5, 254, 35К)-1--4-Метоксифенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; (1к5, 2545, 354К)-1--4-Зтоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; (1к5, 254, 35К)-5-Карбокси-1,3-бис(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; о (1к5, 2545, 354)-3-(4-Метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-2-анилокси)индан-2-карбоновая ко кислота; (1к5, 25К, 3К5)-3-(2,4-Диметоксифенил)-5-гидрокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая бо кислота; (1к5, 25, 35К)-3-5-(2,3-Дигидро)-бензфуранил-5-гидрокси-1-(3,4-метилендиоксифенил)-индан-2-карбоновая кислота; (1к5, 254Кк, З3К5)-5-Гидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-(2,4,6-триметоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; 65 (1к5, 254, 355К)-1-5-(2,3-Дигидробензфуранил-1-(4-метоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; (1к5, 254, 3К5)-1-3,4-(1,2-Зтилендиокси)фенил-3-(4-метоксифенил)индан-2-карбоновая кислота;
(1к5, 254, 35К)-5-Гидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-(4-метоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; (1к5, 254, ЗК5)-5-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; (1к5, 254, 351к)-1-(3,4-Метилендиоксифенил)-3-(4-метоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота; (1к5, 25К, З3К5)-5-Метокси-3-(4-метоксифенил)-1-(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота.
Пример 85 70 Составь! для фармацевтического использования включающие соединения данного изобретения могут бьіть приготовленьі в разнообразньїх формах и с многочисленньми наполнителями. Примерь таких составов приведень ниже.
Составь! для ингаляции
Соединение формуль! 1, (от їмг до 100мг) распьіляется из отмеряющего дозу ингалятора для отпуска /5 желаемого количества лекарства на применение.
Таблетки/Ингредиенть 1. Активньїй ингредиент АОмг (соед. форм. 1) 2. Кукурузньй крахмал| 00 20Мг 2 1ламо сч щі 6)
Способ приготовления таблеток
Смешивают ингредиенть! Мо 1, Мо 2, Мо З и Мо Ав подходящем миксере/смесителе. 1
Стадия К смеси из стадии 1 добавляют достаточное количество водьі порциями с тщательньм перемешиванием после каждого добавления. І«о) 2 Такие добавления водьі и перемешивание продолжают до тех пор, пока консистенция массь! позволит превратить ее во влажнье гранули. (ее)
Стадия |Влажную массу превращают в грануль! пропуская ее через вибрационньй гранулятор, используя фильтр Мо 8 меш. (2,3вмм). Влажнье со
З гранули затем вьісушивают в сушильном шкафу при 1402 (602С) досуха.
Стадия В сухие грануль! вводят смазнівающий ингредиент Мо 5. чІ 5
Зо Смазаннье грануль! прессуют на соответствующем прессе для таблеток. « (с
Парентеральний состав «
Фармацевтическую композицию для парентерального применения приготавливают растворением соответствующего количества соединения формуль 1 в полизтилен гликоле при нагревании. Зтот раствор - с разбавляют затем водой для иньекций РК Єиг (до 100мл). Раствор затем стерилизуют фильтрацией через 0,22 ц микрона мембранньй фильтр и запаивают в стерильнье емкости. и?

Claims (10)

Формула винаходу ї Й
1. Производнье общей формульі (1):
о В. Ф ТА до бо Р 1 іме) ХХ 60 з пері хосНноздАК или ХСН, ба К-- Ак
Р'-жесНно, в р: является Х(СНЕ, ВЗ и В? независимо один от другого представляют собой водород, Е М, Он, (С, -с азалкокси, ФО же М, -хвЕ зу или -х(сна, Е?, где метиленовье группь! -Х(сН), Е?, могут бьть незамещенньїми или замещенньіми одной или более -( Н З Др группами, дп Е і - водород, Е ПІ - ОН или (С 7 с З зал кокс которьїй может бьіть незамещен или замещен метоксигруппой, же - водород или (С ! -с (їалкил, во сводород, (с, - с алкилусН ре Е2-еЕ М, са -Н или тетразол, й ве? Шо (С. -е- увзапкенил ен или фенилен, каждьй из которьїх может бьть незамещенньм или замещенньм одним или более ОН, или СООН, ке -вМлив ' се кв ІІ о - моно или дивалентньй (С - -с- зіалкенил или (С. -с Звлкинил которье могут бьть о незамещенньми или замещенньїми одним или более ОН, либо еЕ п с оон, х-(СН.у или (І (Се)
Ас. Ак, со др представляет собой (Се) ВЗ ге , « В, - Е А , о Во , в « - с (а) (5) :з» пиридил, тетразолил, которье могут бьїть незамещеньй или замещеньі одной или более ее или в группами, їх їх А-|СЕ ЗАТ ї» В -А-сСН. мили -0-, о Її и ж: независимо один от другого представляют собой водород, ОН, (С 7 с вал кокс, Ме. со 50 чне Ов, фенил, бензил или (С - -с- зіалкенил которье могут бьїть независимо замещеньї СООН що или ОН, либо Ї и х- вместе могут бьіть -0О-А-О- на смежньїхх атомах углерода, ч-0 или 1 О о пеізилиз 7 П1-ї2 МИ З, пунктирная линия обозначаєет необязательное наличие двойной связи, или их фармацевтически приегмлемая 60 соль, при условийи, что а) ру. не является водородом, когда м во ву когда необязательная двойная связь присутствует, есть только один Е п и отсутствует Р І с) соединение формуль! (І) не является І дифенилинден-2-карбоновой кКислотоЙй, (цис, -ПКк5І-13- б5 цис) -йк51-13- дифенилиндан-2-карбоновой кислотойЙ, -Ие су) -3- ІЗ-метил-1-фенил-1(Н)-инд-2-ен-1-ил|Іпропионовой 2 кКислотоЙй, -к зі - 2-(1,3-дифенил-(1Н)-инд-2-ен-2-ил|зтановой кКислотоЙй, 1,3-дифенил-1-зтоксиинден-2-карбоновой кКислотоЙй, 1,2,3-трифенилиденом, 1,3-дифенилинденом, 1--2,3-диметил-2-бутен-1-ил)-1,3-дифенилинденом, 1,3-дифенилметилинденом, 1,3-дифенил-2-метилинданом, 1,3-дифенилинданом, 5,6-диметокси-1,3-дифенилинденом,
70..1,3-бис(4,5-диметокси-2-гидроксифенил)-5,б6-диметоксиинданом, 1,3-бис(3,4-диметоксифенил)-5,6-диметоксиинданом, 1,3-дифенил-2-метоксиинденом, 1,3-дифенил-2-зтоксиинденом, 5-фтор-2-метилинден-3-уксусной кислотой.
2. Производное по п. 1, отличающееся тем, что Е | представляет собой хг Нв лк, в: является 7/5 фрагментом формуль: (а) или (Б Е З и ЕЗ независимо представляют собой водород, ОН, (С ! -с «іалкокси пиридил, фенил, Е ії - водород, ОН, (С ! -с -іалкокси І! и х- независимо - б он - ї 2 б ензил, водород, (с ! с -Узалкокси Ме? х, МН сов, или І и до вместе могут бьть
20 .О-А-О- на смежньх атомах углерода, р и в независимо представляют собой водород, СОН или тетразол, др - фрагмент формули (а) или (61, фенил или пиридил и Ж - -(С Н За
3. Производное по п. 2, отличающееся тем, что 2.3 представляет собой водород, -/ а їи с р е х(сно,в, в о ее независимо представляют собой водород, ОН, (С ! -С.-іалкокси (С | -с «звВлкил р - ч - 2 - он - б водород, І! водород и 27 - водород, "(с ! с -залкокси, МН. ензил или МНС Оон,, или о и 72 вместе могут бьіть -0О-А-О- на смежньх атомах углерода.
с
4. Производное по п. 3, отличающееся тем, что Е | представляеєет собой фрагмент формуль! (ру и Е 2 - с фрагмент формульі (а) или (8), А -СН., В - -0-, отсутствует необязательная двойная связь, Е | и « хв находятся в транс-положений по отношению к Р І, тх2- ОН, (С ! -с -)алкокси водород, І! - чі водород, Хе представляет собой водород, хг нАзсо -Н Е і - водород или (С ! -с. звлкокси ї 5 -водород. « Ре во дород ші с
5. Производное по п. 1, отличающееся тем, что оно вьібрано из группьї, включающей следующие з» соединения: пе 52 5 |! -1-4-метоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота, " ПЕ 52535 1 -5-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота, м 45 (155,2 535Е 1 -5-метокси-3-(4-метоксифенил)-І-(3,4-метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота, їч пе 52 - ЗБЕ |! -І3-бис(3,4-метилендиоксифенил)-5,5-гидроксииндан-2-карбоновая кислота, о пе 52 - ЗБЕ |! -3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1 со 50 -илокси)индан-2-карбоновая Ф кислота, пе 5 ваг 1 -3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-ило кси)индан-2-карбоновая ов Кислота, КЗ, ек 1. -3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-І-(2-метокси-4,5-метилендиоксифенил)-5-( Ге! проп-1-илокси)индан-2-карбоновая ка кислота, ПЕ 5 ек ІЗ 1. -3-(2-(1-карбоксизт-2-илокси)-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(про п-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота, соль 60 (бис)дициклогексиламина, (15 ее -З-2-КЕ)-2-карбоксизтилен-І-ил|-4-метоксифенил|)-1-(3,4-метиле ндиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота, ЕК З Ше 1 -3-(2-(2-карбоксизт-1-ил)-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-и б5 локси)индан-2-карбоновая кислота, ПЕ 5 ее ЗИ ЗЕ 1 -3-(2-(3-карбоксифенил)-4-метоксифенил)/-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-ий локси)индан-2-карбоновая кислота.
6. Производное по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что оно обладаєт свойствами антагониста о зндотелиновьїх рецепторов.
7. Производное по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что оно обладает свойствами блокатора зндотелиновьїх рецепторов.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста зндотелиновьїх рецепторов и включающая активное вещество и фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что в 70 качестве активного вещества она содержит зффективное количество производного по любому из пп. 1-5.
9. Способ подавления зндотелиновьіїх рецепторов, включающий введение, нуждающемуся в зтом субьекту фармацевтически активного вещества отличающийся тем, что в качестве фармацевтически активного вещества вводят зффективное количество производного по любому из пп. 1-5.
10. Способ получения производного формуль (І) по п. 71 или его фармацевтически приемлемой 79 соли, отличающийся тем, что проводят взайимодействие соединения формуль (І): 2 с 7 в! о з (П) те А где т хе | - такие, как в п. 1, или группа, превращаемая в них, (ее) 1 м -алкил, і-й с магнийорганическим соединением формуль! (ІІ): Й зв РЕ -(СН.), -МоВ « где Е: такой, как в п. 1, или группа, превращаєемая в него, в подходящем растворителе с получением соединения формульі й: « УА Е! - . и? в Ж со,Х щ» й НО (Сну (о) й (ее) Ф которое восстанавливают и после зтого при желаниий или необходимости подвергают конверсий ЕЕ! ВІ! я: для получения производного формуль! (1). 1 1 1 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГФ) мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
UA94061677A 1991-11-05 1992-10-29 Похідні індану або індену як антагоністи ендотелінових рецепторів, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб їх одержання та спосіб пригнічення ендотелінових рецепторів UA44686C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78787091A 1991-11-05 1991-11-05
US85419592A 1992-03-20 1992-03-20
PCT/US1992/009427 WO1993008799A1 (en) 1991-11-05 1992-10-29 Endothelin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44686C2 true UA44686C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=27120702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94061677A UA44686C2 (uk) 1991-11-05 1992-10-29 Похідні індану або індену як антагоністи ендотелінових рецепторів, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб їх одержання та спосіб пригнічення ендотелінових рецепторів

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0612244B1 (uk)
JP (1) JP2667294B2 (uk)
KR (1) KR100342960B1 (uk)
CN (2) CN1034569C (uk)
AP (1) AP433A (uk)
AT (1) ATE205711T1 (uk)
AU (1) AU669866B2 (uk)
BG (1) BG61523B1 (uk)
BR (1) BR9206722A (uk)
CA (1) CA2122820A1 (uk)
CZ (1) CZ287406B6 (uk)
DE (1) DE69232072T2 (uk)
DK (1) DK0612244T3 (uk)
ES (1) ES2164054T3 (uk)
FI (1) FI942059A (uk)
HK (1) HK1012251A1 (uk)
HU (1) HUT67665A (uk)
IL (1) IL103621A0 (uk)
MA (1) MA22758A1 (uk)
MX (1) MX9206348A (uk)
MY (1) MY108579A (uk)
NO (1) NO304887B1 (uk)
NZ (1) NZ245000A (uk)
OA (1) OA09921A (uk)
PL (1) PL176250B1 (uk)
PT (1) PT101038B (uk)
RO (1) RO117847B1 (uk)
RU (1) RU2125980C1 (uk)
SI (1) SI9200297B (uk)
SK (1) SK282098B6 (uk)
TW (1) TW298590B (uk)
UA (1) UA44686C2 (uk)
WO (1) WO1993008799A1 (uk)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5817693A (en) 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
AU4376893A (en) * 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2062927B1 (es) * 1992-12-17 1995-07-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de endotelina y procedimiento para su preparacion.
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9307694D0 (en) 1993-04-14 1993-06-02 Smithkine Beecham Corp Novel compounds
FI941826A (fi) 1993-04-21 1994-10-22 Takeda Chemical Industries Ltd Menetelmät ja koostumukset elimen hypofunktion ennaltaehkäisemiseksi ja/tai terapeuttiseksi hoitamiseksi
BR9406572A (pt) * 1993-04-27 1996-01-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas receptores do endotelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US5817653A (en) * 1993-08-06 1998-10-06 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
EP0711157A4 (en) * 1993-08-06 1996-07-31 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2847969B2 (ja) * 1993-08-18 1999-01-20 萬有製薬株式会社 エンドセリン拮抗活性を有する複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体
US5714479A (en) * 1993-08-18 1998-02-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
CA2173875A1 (en) * 1993-11-01 1995-05-11 Hideyuki Saika Endothelin receptor antagonists
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
EP0763035A4 (en) * 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP0768878A4 (en) * 1994-06-20 1999-02-17 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELINE RECEPTOR ANTAGONISTS
US5767144A (en) * 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
ES2179881T3 (es) * 1994-08-19 2003-02-01 Abbott Lab Antagonistas de endotelina.
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
JPH10512855A (ja) * 1994-12-23 1998-12-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
EP0757055B1 (de) * 1995-06-30 1999-10-27 Cerbios-Pharma S.A. Glykoside, deren zuckerfreie Abbauprodukte und Derivate derselben
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
AU6670196A (en) * 1995-08-17 1997-03-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
DE19537548A1 (de) * 1995-10-09 1997-04-10 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
CA2236924A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6147232A (en) 1995-11-08 2000-11-14 Smithkline Beecham Corporation Process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
AU1054297A (en) * 1995-11-08 1997-05-29 Smithkline Beecham Corporation A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
ZA969363B (en) * 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
DE19543639A1 (de) * 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
NZ503383A (en) * 1996-02-13 2002-02-01 Abbott Lab Method for contracting non-vascular smooth muscle using ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-dihydro-3H-pyrrole-3-carboxlylate
PT885215E (pt) * 1996-02-13 2006-08-31 Abbott Lab Novos derivados de pirrolidina substituidos com benzo-1,3-dioxolilo e benzofuranilo como antagonistas de endotelina
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
JP2001523218A (ja) 1996-02-20 2001-11-20 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
EP0912534B1 (en) * 1996-07-01 2002-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
JPH11514676A (ja) * 1996-08-09 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 立体選択的脱酸素化反応
US6172235B1 (en) 1996-08-09 2001-01-09 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction
ES2207747T3 (es) * 1996-08-09 2004-06-01 MERCK & CO., INC. Reaccion de adicion de conjugado asimetrico.
KR100343832B1 (ko) 1996-08-27 2002-07-20 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 크로멘-3-카르복실산 유도체
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6013674A (en) * 1997-06-02 2000-01-11 Eli Lilly And Company Cell adhesion inhibitors
JP4058507B2 (ja) 1997-07-10 2008-03-12 国立大学法人 東京医科歯科大学 ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体
US6022972A (en) 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
DE69914880T2 (de) * 1998-01-21 2004-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte 5-(2,2difluor-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridinderivate
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
HUP0201320A2 (en) 1999-03-19 2002-08-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
CA2373210A1 (en) * 1999-05-26 2000-12-07 Warner-Lambert Company Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP1194400A1 (en) 1999-06-30 2002-04-10 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
CA2395684C (en) 1999-12-31 2012-01-03 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
UA104987C2 (uk) 2001-06-12 2014-04-10 Уеллстат Терепьютікс Корпорейшн Похідні 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтової кислоти
US7772240B2 (en) 2003-08-18 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
KR100595963B1 (ko) * 2004-04-13 2006-07-05 한국화학연구원 인덴 유도체 및 이의 제조방법
AU2005318598B2 (en) 2004-12-21 2010-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-HT antagonists
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
EP3000487B8 (en) 2007-02-19 2022-06-15 Marine Polymer Technologies, Inc. Hemostatic compositions and therapeutic regimens
NZ602909A (en) 2010-04-15 2015-01-30 Marinepolymer Tech Inc Anti-bacterial applications of poly -n-acetylglucosamine nanofibers
JP6144254B2 (ja) 2011-04-15 2017-06-07 マリン ポリマー テクノロジーズ，インコーポレーテッド ポリ−ｎ−アセチルグルコサミンナノファイバを用いた疾患の治療
CN110343038B (zh) * 2018-04-02 2022-03-15 暨南大学 一种宝乐果单体、提取物及其制备方法和应用
WO2023283425A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2024005578A1 (ko) * 2022-06-29 2024-01-04 아밀로이드솔루션 주식회사 신규 인덴온 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642785A (en) * 1969-08-11 1972-02-15 Merck & Co Inc Indenyl-3-aliphatic amines
US3737455A (en) * 1971-01-21 1973-06-05 Merck & Co Inc Substituted 1-(loweralkyl-sulfinylbenzylidene)-3-indenyloxyacetic acid and esters thereof
US4224341A (en) * 1976-01-12 1980-09-23 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS61197557A (ja) * 1985-02-27 1986-09-01 Sankyo Co Ltd インダン誘導体およびその製法
IT1190371B (it) * 1985-06-19 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido cis-5-fluoro-2-metil-1-(4-metiltiobenziliden)-indenil-3-acetico

Also Published As

Publication number Publication date
DE69232072D1 (de) 2001-10-25
BR9206722A (pt) 1995-07-18
KR100342960B1 (uk) 2003-02-11
AU3125993A (en) 1993-06-07
AP433A (en) 1995-11-17
MA22758A1 (fr) 1993-10-01
JP2667294B2 (ja) 1997-10-27
EP0612244A4 (en) 1995-05-17
JPH07501322A (ja) 1995-02-09
HUT67665A (en) 1995-04-28
SI9200297B (sl) 2003-02-28
CN1073161A (zh) 1993-06-16
FI942059A0 (fi) 1994-05-04
WO1993008799A1 (en) 1993-05-13
PT101038A (pt) 1994-02-28
MX9206348A (es) 1994-06-30
BG61523B1 (en) 1997-11-28
RU2125980C1 (ru) 1999-02-10
OA09921A (en) 1994-08-15
CN1145223A (zh) 1997-03-19
DE69232072T2 (de) 2002-06-20
TW298590B (uk) 1997-02-21
RO117847B1 (ro) 2002-08-30
SK52194A3 (en) 1995-03-08
NO941650D0 (no) 1994-05-04
PT101038B (pt) 1999-07-30
FI942059A (fi) 1994-07-04
EP0612244A1 (en) 1994-08-31
NZ245000A (en) 1996-05-28
ATE205711T1 (de) 2001-10-15
AP9200440A0 (en) 1993-01-31
BG98752A (bg) 1995-05-31
SI9200297A (en) 1993-06-30
CZ110994A3 (en) 1995-01-18
ES2164054T3 (es) 2002-02-16
HU9401319D0 (en) 1994-08-29
MY108579A (en) 1996-10-31
CA2122820A1 (en) 1993-05-13
CN1034569C (zh) 1997-04-16
DK0612244T3 (da) 2002-01-14
CZ287406B6 (cs) 2000-11-15
HK1012251A1 (en) 1999-07-30
SK282098B6 (sk) 2001-11-06
NO304887B1 (no) 1999-03-01
EP0612244B1 (en) 2001-09-19
AU669866B2 (en) 1996-06-27
NO941650L (no) 1994-07-01
PL176250B1 (pl) 1999-05-31
IL103621A0 (en) 1993-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44686C2 (uk) Похідні індану або індену як антагоністи ендотелінових рецепторів, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб їх одержання та спосіб пригнічення ендотелінових рецепторів
EP0699069B9 (en) Endothelin receptor antagonists
US5719183A (en) Endothelin receptor antagonists
SE451838B (sv) Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
US5716985A (en) Endothelin receptor antagonists
EP0693051B1 (en) Cyclopentene and cyclopentane derivatives as endothelin receptor antagonists
US5929116A (en) Cyclopentene derivatives as endothelin receptor antagonists
WO1995004530A1 (en) Endothelin receptor antagonists