PL175392B1 - Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu - Google Patents

Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu

Info

Publication number
PL175392B1
PL175392B1 PL94311272A PL31127294A PL175392B1 PL 175392 B1 PL175392 B1 PL 175392B1 PL 94311272 A PL94311272 A PL 94311272A PL 31127294 A PL31127294 A PL 31127294A PL 175392 B1 PL175392 B1 PL 175392B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxy
methoxyphenyl
propyl
indane
methylenedioxyphenyl
Prior art date
Application number
PL94311272A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311272A1 (en
Inventor
Russell D. Cousins
John D. Elliott
Maria A. Lago
Jack D. Leber
Catherine E. Peishoff
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL311272A1 publication Critical patent/PL311272A1/xx
Publication of PL175392B1 publication Critical patent/PL175392B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1 1 Kwas (+) ( 1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2- karboksylowy 2 Kwas (1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-iloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)inda- no-2-karboksylowy 3 Kwas (+) (1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)in- dano-2-karboksylowy 4 Kwas ( 1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboksypirydyno-3-ilo)oksy)]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo- 1 -oksy)indano-2-karboksylowy 5 ( 1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karbo- ksylan 2,2-dimetylopropanyloksymetylu 6 Kwas(1S,2R,3S)-3-[2-[karbo-(1R S)-1-(2-metoksy-2-metylopropionylooksy)etylo-1-oksym etoksy]-4-m etoksyfenylo-1-(3,4- m etylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2- karboksylowy 7 Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(3-karboksypirydyno-2-ilo)oksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1- oksy)mdano-2-karboksylowy 8 Kwas ( 1RS,2SR,3RS)-3-[2-[kaibo(N,N-dietylokarbamoilo)metoksy]metoksy-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfeny- lo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy 9 Trans,trans-1,3-bis(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksamid 10 Kwas (1RS,2SR,3SR)-3-[4-metoksy-2-[2-(metylofosfinylo)etylo-1]fenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)inda- no-2-karboksylowy 11 ( 1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksym etoksy-4-m etoksyfenylo)-1-(3,4-melylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-kar- boksylan indan-5-ilu 12 ( 1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksym etoksy-4-m etoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-kar- boksylan 3,5-dimetoksyfenylu 13 ( 1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karbo- ksylan(1 RS)-1 -(2-metoksy-2-metylopropionyloksy)et-1 -ilu 14 ( 1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karb o- ksylan N ,N-dimetylokarbamoilometylu 15 ( 1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karbo- ksylanetoksykarboksymetylu PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny zawierająca powyższe związki oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu. Związki według wynalazku mają zastosowanie jako antagonisty receptorów endoteliny.
Endotelina (ET) jest peptydem o silnym działaniu zwężającym naczynia, syntetyzowanym i wydzielanym przez śródbłonek naczyniowy. Endotelina występuje w trzech postaciach izomerycznych, ET-1, ET-2 i ET-3. Jeśli nie podano inaczej, określenie endotelina oznacza dowolny izomer lub wszystkie izomery endoteliny. Endotelina wywiera głęboki wpływ na układ sercowonaczyniowy, w szczególności na krążenie wieńcowe, nerkowe i mózgowe. Podwyższone lub nienormalne uwalnianie endoteliny jest związane ze skurczem mięśni gładkich, co ma miejsce w patogenezie fizjopatologii sercowo-naczyniowej, naczyniowo-mózgowej, oddechowej i nerkowej. Donoszono o podwyższonych poziomach endoteliny w surowicy pacjentów z samoistnym nadciśnieniem, ciężkim zawałem serca, krwotokiem podpajęczynówkowym, miażdżycą tętnic i pacjentów z mocznicą poddawanych dializie.
Endotelina wywiera in vivo wyraźny wpływ na ciśnienie krwi i pojemność minutową serca. Dożylny wlew ET (0,1 do 3 nmoli/kg) wywołuje u szczurów przejściowe, zależne od wielkości dawki, obniżenie ciśnienia (trwające 0,5 do 2 minut) a następnie utrzymujące się, zależne od wielkości dawki, podwyższenie ciśnienia tętniczego, które może trwać w ciągu 2-3 godzin od podania. Dawki powyżej 3 nmoli/kg często okazywały się śmiertelne.
Endotelina wywołuje korzystne działanie w nerkowym łożysku naczyniowym. Powoduje znaczące, długo trwające obniżenie przepływu krwi w nerkach, któremu towarzyszy znaczne obniżenie GFR, objętości moczu i wydzielania sodu i potasu w moczu. Endotelina wywołuje utrzymując się działanie przeciwdziałające wydzielaniu się sodu z moczem, pomimo znacznego podwyższenia poziomu przedsionkowego peptydu wywołującego wydzielanie sodu z moczem. Endotelina stymuluje również aktywność reniny w surowicy. Powyższe odkrycia sugerują, że ET bierze udział w regulacji funkcji nerek i w wielu zaburzeniach nerkowych, w tym takich jak ostra niewydolność nerek, nefrotoksyczność wywołana cyklosporyną, niewydolność nerek spowodowana środkiem kontrastowym stosowanym w radiologii oraz chroniczna niewydolność nerek.
Badania wykazały, że in vivo układ naczyniowy mózgu jest wysoce wrażliwy na działanie endoteliny zarówno rozszerzające jak i zwężające naczynia. Dlatego też ET może być ważnym mediatorem skurczu naczyniowego, częstej i często śmiertelnej konsekwencji krwotoku podpajęczynówkowego.
175 392
ET wykazuje również bezpośrednie działanie na ośrodkowy układ nerwowy wywołując np. poważne uszkodzenia związane z bezdechem i niedokrwieniem, co sugeruje, że ET może przyczyniać się do rozwoju zawałów mózgowych i śmierci neuronalnej.
Przypisuje się także ET udział w niedokrwieniu mięśnia sercowego (Nichols i wsp., Br. J. Pharm, 99:597-601, 1989; Clozel i Clozel. Circ. Res., 65:1193-1200), skurczu naczyń wieńcowych (Fukuda i wsp., Eur. J. Pharm., 165:301-304, 1989; Luscher, Circ., 83:701, 1991), niewydolności serca, proliferacji komórek naczyniowych mięśni naczyniowych (Takagi, Błochem. Biophys. Res. Commun., 168-537-543, 1990; Bobek i wsp., Am. J. Physiol., 258:408C415, 1990) oraz miażdżycy tętnic (Nakaki i wsp., Biochem. Biophys. Res. Commun., 158:880-881, 1989; Lerman i wsp., New Eng. J. of Med., 325:997-1001, 1991). Podwyższone poziomy endoteliny obserwowano po balonowej plastyce naczynia wieńcowego (Kadel i wsp., nr 2491, Circ., 82:627, 1990).
Ponadto, stwierdzono, że endotelina jest silnym środkiem zwężającym wyizolowane tkanki dróg oddechowych ssaka, w tym oskrzeli ludzkich (Uchida i wsp., Eur. J. of Pharm., 154:227-228, 1988; LaGente, Clin. Exp. Allergy, 20:343-348, 1990 i Springall i wsp., Lancet, 337:697-701,1991). Endotelina może mieć udział w patogenezie zwłóknienia śródmiąższowego płuc i towarzyszącego temu nadciśnienia płucnego. (Glard i wsp., Third International Conference on Endothelin, 1993, str. 34 oraz ARDS (zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych), Sanai i wsp., ibidem, str. 112.
Endotelina jest kojarzona z indukowaniem uszkodzenia krwiotocznego i martwiczego w błonie śluzówki żołądka (Whittle i wsp., Br. J. Pharm, 95:1011-1013, 1988); zjawiskiem Raynauda (Cinniniello i wsp., Lancet, 337:114-115, 1991); chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy (Munch i wsp., Lancet, tom 339, str. 381); migreną (Edmeads, Headache, luty 1991, str. 127); posocznicą (Weitzberg i wsp., Circ. Shock, 33:222-227,1991; Pittet i wsp., Ann. Surg., 213:262-264, 1991), indukowanymi cyklosporyną niewydolnością nerek lub nadciśnieniem (Eur. J. Pharmacol., 180:191-192, 1990); Kidney Int., 37:1487-1491, 1990) oraz wstrząsem endotoksynowym i innymi wywoływanymi przez endotoksynę chorobami (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161:1220-1227, 1989; Acta Physiol. Scand., 137:317-318, 1989) a także zapalnymi chorobami skóry (Clin. Res., 41:451 i 484, 1993).
Endotelina ma także udział w przebiegu ciąży (Clark i wsp., Am. J. Obstet. Gynecol., marzec 1992, str. 962-968; Kamor i wsp., N. Eng. J. of Med., listopad, 22,1990, str. 1486-1487; Dekker i wsp., Eur. J. Ob. and Gyn. andRep.Bio, 40 (1991)215-220; Schiff i wsp., Am. J. Obstet., Gynecol., luty 1992, str. 624-628); cukrzycy (Takahashi i wsp., Diabetologia (1990) 33:306-310); oraz ostrym odrzuceniu naczyniowym po transplantacji nerki (Watschinger i wsp., Transplantation, tom 52, nr 4 str. 743-746.
Endotelina stymuluje zarówno resorpcję kości jak i anabolizm, i może brać udział w sprzęganiu w przebudowie kości (Tatrai i wsp., Endocrinology, tom 131, str. 603-607.
Doniesiono, że endotelina stymuluje transport spermy do jamy macicy (Casey i wsp., J. Clin. Endo and Metabolism, tom 74, nr 1 str. 223-225), tak więc antagonisty endoteliny mogą być użyteczne jak męskie środki antykoncepcyjne. Endotelina moduluje cykl jajnikowy/miesiączkowy (Kenegsberg, J. of Clin. Endo and Met., tom 74, nr 1, str. 12) i może także odgrywać rolę w regulowaniu napięcia naczyniowego prącia u mężczyzn (Lau i wsp., Asia Pacific J. of Pharm., 1991,6:287-292; Tejadai wsp., J. Amer. Physio. Soc., 1991, H1078-H1085). Endotelina również pośredniczy w silnym skurczu mięśnia gładkiego stercza ludzkiego (Langestroer i wsp.,
J. Urology, tom 149, str. 495-499.
Dlatego, antagonisty receptorów endoteliny oferują unikalne podejście do farmakoterapii nadciśnienia, niewydolności nerek, niewydolności nerek indukowanej niedokrwieniem, niewydolności nerek wywoływanej posocznicą-endotoksyną, profilaktyki i/lub leczenia niewydolności nerek wywoływanej środkiem kontrastowym stosowanym w radiologii, ostrej i chronicznej niewydolności nerek wywoływanej cyklosporyną, choroby naczyniowo-mózgowej, niedokrwienia mięśnia sercowego, anginy, niewydolności serca, astmy, miażdżycy tętnic, zjawiska Raynauda wrzodów, posocznicy, migreny, jaskry, wstrząsu endotoksynowego, wywoływanej endotoksyną niewydolności wielu organów lub rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, wywoływanej cyklosporyną niewydolności nerek i jako dodatek w plastyce naczyń dla zapobie8
175 392 gania nawrotowi zwężenia, cukrzycy, przebiegu ciąży, przebudowy kości, transplantacji nerki, męskich środków antykoncepcyjnych, niepłodności i priapizmu oraz łagodnego przerostu gruczołu krokowego.
Przedmiotem wynalazku są pochodne indanu, kompozycj a farmaceutyczna zawieraj ąca te związki oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu. Związki mają zastosowanie jako antagonisty receptorów endoteliny, użyteczne w leczeniu różnych chorób sercowo-naczyniowych i nerkowych, takich jak, ale nie wyłącznie, nadciśnienie, ostra i przewlekała niewydolność nerek, wywoływana cyklosporyną nefrotoksyczność, udar, skurcz naczyń mózgowych, niedokrwienie mięśnia sercowego, angina, niewydolność serca, miażdżyca tętnic, oraz jako dodatek w plastyce naczyń dla zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Sposób antagonizowania receptorów endoteliny u zwierząt, w tym ludzi, polega na podawaniu potrzebującemu tego zwierzęciu skutecznej ilości związku według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są związki:
(1) kwas (+) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(2) kwas (1 RS ,2SR,3RS)-3- [2-(2-hydroksyetylo-1 -iloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(3) kwas (+) (1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenyloj-1-(3,4metylenodioksyfenylo) - 5 - (propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(4) kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboksypirydyno-3-ilo)oksy)]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(5) (1RS,2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan 2,2-dimetylopropanyloksymetylu;
(6) kwas (1 S,2R,3S)-3-[2-[karbo-( 1RS)-1 -(2-metoksy-2-metylopropionylooksy)etylo-1 oksymetoksy]-4-metoksyfenylo-1-(3,4-metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano -2- karboksylowy;
(7) kwas (lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(3-karboksypirydyno-2-ilo)oksy)-4-metoksyfenylo]-l(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(8) kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[karbo(N,N-dietylokarbamoilo)metoksy]metoksy-4metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(9) trans, trans-1,3-bis(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksamid;
(10) kwas (1 RS ,2SR,3 SR)-3- [4-metoksy-2- [2-(metylofosfinylo)etylo-1 ]fenylo] -1 -(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(11) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan indan-5-ilu;
(12) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan3,5-dimetoksyfenylu;
(13) (1 RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)- 1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan (1 RS)-1 -(2-metoksy-2-metylopropionyloksy)et-1 -ilu;
(14) (1RS,2SR,3RS (-d-^-karbok.symeLokssM-metoksyfeny lo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanN,N-dimetylokarbamoilometylu;
(15) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etoksykarboksymetylu;
(16) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan benzoloiloksymetylu;
(17) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan cykloheksyloksykarboksymetylu;
(18) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etylu;
(19) kwas (1S ,2R,3S)-3-[2-[karbo-(2',6'-dimetylofenoksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(20) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-(karbocyklopentyloksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
175 392 (21) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-[karbo(indanylo-5-oksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(22) kwas (IS,2R,3S)-3-[2-Larbo(ety]o-I-oksy)niel.oksyl--4-nietoksyfeny]oH-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(23) kwas (1 RS.2SR.3RS)-3-(2-karboetoksyinetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenyl o)-5-(propylo -1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(24) (1RS,2SR,3RS)-2-trifluorometylosulfonamidometylo-3-(2-karboksymetoksy-4metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indan;
(25) (iS,2R,3S))-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenyło)-I-(3,4-metylenodioksyfenyyo)-5Rjpropylo-I-oksy')iiKlano-2-karboksylanindan-5-ylu;
(26) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksy4eriylo)-5-(propyyo-I-oksy)indano-2-karboksylancyklopenty'ki;
(27) (IS,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-I-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-I-oksy)indano-2-karboksylanetoksykarboksymetylu;
(28) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-I- oksy )indano-2-karboksylan (1 RS)-I -(1 -metyloetoksykarboksy)et-1 -ylu;
(29) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etylu;
(30) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbometoksymetoksy-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(31) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-[karbobenzoiloksymetoksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(32) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-(karboetoksykarboksylnksymetoksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(33) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karboacetoksymetoksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5--propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(34) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2-metoksy-2-metylopropionyloksymetoksymetoksy]4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(35) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2,2-dimetylopropanoiloksymetoksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy.
Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny, według wynalazku zawiera składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, a charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera:
(1) kwas (+) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetOksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfe^;ylo)-^:5-(^]^(^^^;^^l^-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(2) kwas (1 RS,2SR,3RS)-3-[2-(24iydroksyetylo-1 -iloksy)-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)-indano-2-karboksylowy;
(3) kwas (+) (1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(4) kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboksypirydyno-3-ilo)oksy)]-4-metoksyfenylo]-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(5) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksylenyko)-5©propyyo-1-oksy)nidarK)-2-karboksylan2,2-dimetylopropanyloksymetylu;
(6) kwas(1S,2R,3S)-3-[2-[karbo-(1RS)-1-(2-metoksy-2-metylopropionylooksy)etylo-1oksymetoksy]-4-metoksyfenylo-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano -2-karboksylowy;
(7) kwas (lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(3-karboksypirydyno-2-ilo)oksy]-4-metoksyfenylo]-l(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(8) kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[karbo(N,N-dietylokarbamoilo)metoksy]metoksy-4metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(9) trans, trans-1,3-bis(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksamid;
(10) kwas kwas ,2SR,3SR)-3-[4)m-[okly-2-k2--metylofosyioylo)etylO)1 tfenyΙο-- 1 ©3--i metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
175 392 (11) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboks;ynmetc4k>;s/-z^“i^m2tc4<s>^f^in/l<o)^l-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan indan-5-ilu;
(12) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan3,5-dimetoksyfenylu;
(13) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan (1RS)-1-(2-metoksy-2-metylopropionylok.sy)et-1 -ilu;
(14) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan N,N-dimetylokarbamoilometylu;
(15) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etoksykarboksymetylu;
(16) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan benzoloiloksymetylu;
(17) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylancykloheksyloksykarboksymetylu;
(18) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etylu;
(19) kwas (1S ,2R,3S)-3-[2-[karbo-(2',6'-dimetylofenoksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1 (3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(20) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-(karbocyklopentyloksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(21) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-[karbo(indanylo-5-oksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(22) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo(etylo-1-oksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(23) kwas (1 RS,2SR,3RS)-3-(2-karboetoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(24) (1RS,2SR,3RS)-2-trifluorometylosulfonamidometylo-3-(2-karboksymetoksy-4metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indan;
(25) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan indan-5-ylu;
(26) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan cyklopentylu;
(27) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etoksykarboksymetylu;
(28) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksy feny lo)-5-(propylo-1-oksy )indano-2-karboksylan (1RS)-1-(1-metyloetoksykarboksy)et-1 -ylu;
(29) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etylu;
(30) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbometoksymetoksy-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)~5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(31) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-[karbobenzoiloksymetoksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(32) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-(karboetoksykarboksyloksymetoksymetok.sy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
(33) kwas (lS,2R,3S)-3-[2-karboacetoksymetoksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(34) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2-metoksy-2-metylopropionyloksymetoksymetoksy]4-metoksyfenylo]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
(35) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2,2-dimetylopropanoiloksymetoksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(piOpylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy,albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
175 392
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (+) (1S,2R,3S)-3-(2karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2 -karboksylowego, albo jego dopuszczalnych w farmacji soli polegający na tym, że związek o wzorze (II):
CO2X'
Wzór (II) w którym Z1 oznacza grupę n-propyloksy a R1 oznacza grupę metylenodioksyfenylową lub są grupami dającymi się w nie przekształcić, a X' oznacza grupę alkilową C1-5, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (III):
R2-MgBr Wzór (III) w którym R2 oznacza grupę 2-karbQksymetQksy-4-metQksyfenylową lub jest grupą dającą się w nią przekształcić, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymuje się związek o wzorze (IV):
Wzór (IV) który redukuje się, rozdziela racemat i ewentualnie poddaje reakcji:
(a) konwersji grup R1, R2, i Z1, i (b) przekształcenia w odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1oksy) indano-2-karboksylowego albo jego dopuszczalnych w farmacji soli polegający na tym, że związek o wzorze (II):
CO2X‘
Wzór (II) w którym Z1 oznacza grupę n-propyloksy a R1 oznacza grupę metylenodioksyfenylową lub są grupami dającymi się w nie przekształcić, a X' oznacza grupę alkilową C1-5, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (III):
175 392
R.2-MgBr Wzór (III) w którym R2 oznacza grupę 2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylową lub jest grupą dającą się w nią przekształcić, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymuje się związek o wzorze (IV):
Wzór (IV) który redukuje się i ewentualnie poddaje się reakcji:
(a) konwersji grup R1, R2 i Z1 i (b) przekształcenia w odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W zakres wynalazku wchodzą także dopuszczalne w farmacji sole i kompleksy związków. Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Wszystkie te związki i diastereoizomery wchodzą w zakres wynalazku.
Związki według wynalazku są reprezentantami związków, które można ogólnie przedstawić wzorem (I):
w którym
R1 oznacza grupę o wzorze -X(CH2)nAR, wzorze -X(CH2)nR8 lub wzorze (CH ) m
Wzór (c)
R2 oznacza atom wodoru, grupę Ar, grupę C 1.4-alkiiową lub grupę o wzorze (c);
P1 oznacza grupę o wzorze -X(CH2)nRs;
P2 oznacza grupę o wzorze -X(CHa)nRs lub -X-R9Y;
R3 i R5 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru grupę, R11 lub grupę hydroksylową, Ci-s-alkoksylową albo grupę o wzorze S(O)qRn lub N(Ró)2, atom bromu, fluoru, jodu lub chloru,
175 392 albo grupę o wzorze NHCOR6, R11CO2R7, -X-R.9Y lub -X(CH2)nRs, gdzie każda grupa metylenowa może być niepodstawiona albo podstawiona jedną lub dwoma grupami o wzorze -(CH2)nAr;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę Rn, wodorotlenową, C1-5-alkoksylową, grupę o wzorze S(O)qRn, N(Ró)2 lub -X(Rn), atom bromu, fluoru, chloru lub grupę o wzorze NHCORe, przy czym grupa Cns-alkoksylowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą hydroksylową, metoksylową lub atomem chlorowca;
Ró oznacza niezależnie atom wodom lub grupę C 1-4-alkilową;
R7 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę Ci-to-ankilową, C2-io-alkenylową albo C2-^--^a^ii^;^l^<^'wą, które to grupy mogą być niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak grupa hydroksylowa, grupa o wzorze N(R6)2 lub CO2R12, atom chlorowca lub grupa xCi-5-alkilowa, lub R7 oznacza grupę o wzorze (CH2)nAr;
Rs oznacza atom wodoru lub grupę Rn, grupę o wzorze CO2R7, CO2C(Rn)2O(CO)XR.7, P 0s(R7)2, SO2NR7R11, CONR7SO2R1 1, SO3R7, SO2R7, P(O)(OR7)R7, CN, -CO2^CH2)nC(O)N(R6)2, C(Rii)2(N(R7)2, C(O)N(Ró)2, grupę tetrazolową lub grupę o wzorze OR9;
R9 oznacza grupę o wzorze (CH2)n, dwuwartościową grupę C l-Kn-iU^Uową, dwuwartościową grupę C2-io-alkenylową lub grupę fenylową, które to wszystkie grupy mogą być niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak grupa hydroksylowa, grupa o wzorze N(Ró)2 lub COOH lub atom chlorowca, albo R9 może oznaczać grupę o wzorze >C=O lub grupę XCi-5-alkilową;
Rio oznacza R3 lub R-;
R11 oznacza atom wodoru, grupę A’, grupę Cns-alkilową, C2-s-alkenylową lub C2-s-alkinylową, wszystkie te grupy mogą być niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak grupa o wzorze OH, CH2OH lub N(R6)2 albo atom chlorowca;
Ri2 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-6-alkilową, C2-6-alkenylową lub C2-7-alkinylową;
X oznacza grupę (CH2)n, atom tlenu, grupę NR6 lub grupę S(O)q;
Y oznacza grupę o wzorze CH3 lub X(C^)nA;
Ar oznacza grupę o wzorze:
lub grupę naftylową, indolilową, pirydylową, tienylową, oksazolidynylową, oksazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, pirazolilową, triazolilową, tetrazolilową, imidazolilową, imidazolidynylową, tiazolidynylową, izoksazolilową, oksadiazolilową, tiadiazolilową, morfolinylową, piperydynylową, piperazynylową, pirolilową albo pirymidylową, które to wszystkie grupy mogą być podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami R3 lub R-;
A oznacza grupę C=O lub grupę o wzorze [C(Ró)2]m;
B oznacza grupę -CH2- lub -O-;
Z1 i Z2 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę Ci-8-alkilową, C 2-8-alkenylową, C2-8-alkinylową, hydroksylową, Ci-8-alkoksylową, S(O)qCi_8-alkilową, grupę o wzorze N(Ró)2, atom bromu, fluoru, jodu lub chloru, grupę o wzorze NHCORó, -X-R9Y lub -X(CH2)nR8, grupę fenylową, benzylową lub C3-6-cykloalkilową, przy czym grupy Ci-8-alkilowa, C2-8-alkenylowa i C2-8-aUknylowa mogą być ewentualnie podstawione grupą COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)iiCH2N(Rf,)2 lub atomem chlorowca, albo Z1 i Z2 mogą razem być obecne w grupie -O-A-O- przy sąsiadujących atomach węgla;
Z3 oznacza Z1 lub grupę o wzorze -X-R9Y; q oznacza liczbę 0, 1 lub 2; n oznacza liczbę całkowitą 0-6; m oznacza liczbę 1, 2 lub 3;
175 392 a przerywana linia wskazuje na ewentualną obecność podwójnego wiązania. Związki takie można wytwarzać w następujący sposób:
(a) związek o wzorze (2). w którym X oznacza grupę Cns-alkilową.
Wzór (2) poddaje się reakcji z podstawionym benzaldehydem lub aldehydem o wzorze (3)
D-CHO Wzór (3) w którym D oznacza Ar lub grupę o wzorze (c) zdefiniowaną dla wzoru (I). prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku. takim jak benzen. w obecności katalizatora. takiego jak octan piperydynicwy, w temperaturze wrzenia. i otrzymuje się związek o wzorze (4):
Wzór (4)
W reakcji cyklizacji związku (4) w obecności odpowiedniego kwasu Lewisa. takiego jak tetrachlorek tytanu lub chlorek glinu. lub alternatywnie. gdy Z1 oznacza grupę 3-OR(meta) (gdzie R oznacza grupę Ct-s-alkilową lub benzylową). w obecności kwasu trifluorooctowego. otrzymuje się indanon o wzorze (5):
Po dehydrogenacji w reakcji z 2.3-dichlcro-5.6-dicyjano-1.4-benzochinonem w odpowiednim rozpuszczalniku lub alternatywnie bromowaniu bromowcdcrkiem nadbromku pirydynowego w chlorku metylenu i następnie reakcji z 1.5-diazabicyklo[4.3.0]ncn-5-enem otrzymuje się indony o wzorze (6)
175 392
Wzór (6) (b) Alternatywnie, związek o wzorze 6, w którym Z1, Z2 i Z3 oznaczają atom wodoru oraz
można wytwarzać poddając kwas 2-bromobenzcesowy reakcji z dwoma równoważnikami n-butylolitu w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, pod argonem w temperaturze -78°C a następnie dodając chlorek kwasowy o wzorze (7)
Wzór (7)
Otrzymuje się związek o wzorze (8)
Wzór (8)
W reakcji związków typu (8) z chlorkiem tionylu, prowadzonej w temperaturze wrzenia, otrzymuje się chlorek kwasowy, który można wyodrębniać drogą zatężania pod zmniejszonym ciśnieniem. Chlorek kwasowy można poddawać reakcji z malonianem dietylomagnezowym w rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, i otrzymywać związek o wzorze (9)
175 392
Wzór (9)
W reakcji związku o wzorze (9), prowadzonej w temperaturze wrzenia, z 5% wodnym roztworem węglanu sodowego otrzymuje się związki o wzorze (10)
(c) Indenon o wzorze (11).
Wzór (11) w którym Z1, Z2, Z3 i R1 mają znaczenie podane dla wzoru I lub są grupami dającymi się przekształcać w te podstawniki, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (12).
R2(CH2)nMgBr Wzór (12) w którym R2 jest podane uprzednio dla wzoru I lub jest to grupa dająca się przekształcać w ten podstawnik. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymuje się związek o wzorze (13)
175 392
Wzór (13)
Związki o wzorze (13) poddaje się zmydlaniu za pomocą wodorotlenku sodowego w wodnym roztworze metanolu i następnie redukcji trietylosilanem i eteratem trifluorku boru w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze 0°C. Otrzymuje się
Addycjanukleofilów do estrowej pochodnej związku o wzorze (14) i następnie zmydlanie, daje związki o wzorze (I), w którym R10 nie oznacza atomu wodoru. Powtórne wprowadzenie podwójnego wiązania do pochodnej estrowej takich kwasów i następnie dodanie innego nukleofilu i zmydlenie daje związki o wzorze (1), w którym żaden podstawnik R10 nie jest atomem wodoru.
Redukcja związków o wzorze (13) z użyciem trietylosilanu i eteratu trifluorku boru w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, prowadzona w temperaturze 0°C i następnie uwodornianie gazowym wodorem pod ciśnieniem około 413,7-103 Pa w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak - 10% pallad na węglu aktywnym, daje związki o wzorze (15)
Wzór (15)
Alkilowanie lub acylowanie enolanu estru związku o wzorze (15) prowadzi do otrzymania związków, w których P1 i P2 mają znaczenie podane we wzorze (1).
Alternatywnie, uwodornianie związków o wzorze (13) gazowym wodorem pod ciśnieniem około 413,7· 103 Pa w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 10% pallad na węglu aktywnym, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octanem etylu lub metanol, zawierającym 1-5% kwasu octowego, daje związki o wzorze (15). Poddawanie tych związków reakcji z zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór etanolu, daje racemiczne związki o wzorze (16)
175 392
w którym Z1, Z2 i Z3 oznaczają atom wodoru, R1 oznacza R2, oraz n oznacza 0. Poddawanie związków o wzorze (13) reakcji z trietylosilanem i eteratem trifluorku boru w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze 0°C, a następnie reakcji z jodkiem samaru(II) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i w końcu zmydleniu, prowadzi do otrzymywania związków o wzorze (17)
Wzór 17
Stosując odpowiednie postępowanie i ochronę grup funkcyjnych, można syntetyzować pozostałe związki o wzorze (I) metodami analogicznymi do przedstawionych powyżej i opisanych w części doświadczalnej.
Dla zastosowania związków według wynalazku lub ich dopuszczalnych w farmacji soli do leczenia ludzi i innych ssaków sporządza się zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną kompozycje farmaceutyczne.
Związki według wynalazku i ich dopuszczalne w farmacji sole mogą być podawane w sposób standardowy dla leczenia danej choroby, np. doustnie, pozajelitowo, podjęzykowo, przezskórnie, doodbytniczo, drogą inhalacji lub dopoliczkowo.
Związki według wynalazku i ich dopuszczalne w farmacji sole wykazujące aktywność przy podawaniu doustnym mogą mieć postać syropów, tabletek, kapsułek lub pastylek podjęzykowych. Syrop generalnie stanowi zawiesinę lub roztwór związku lub soli w ciekłym nośniku, np. w etanolu, oleju arachidowym, oleju oliwkowym, glicerynie lub wodzie, z dodatkiem środków aromatyzujących lub barwiących. Gdy kompozycja ma postać tabletki, może być stosowany dowolny farmaceutyczny nośnik używany rutynowo do sporządzania stałych preparatów. Przykładem nośników są takie jak stearynian magnezu, glinka biała, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, kwas stearynowy, skrobia, laktoza i sacharoza. Gdy kompozycja ma postać kapsułek, odpowiednie jest dowolne typowe kapsułkowanie, przy zastosowaniu np. powyżej wymienionych nośników i twardych żelatynowych kapsułek. Jeśli kompozycja ma postać miękkich żelatynowych kapsułek, może być stosowany dowolny nośnik rutynowo używany do sporządzania dyspersji lub zawiesin, np. taki jak wodne roztwory gum, celulozy, krzemiany lub oleje.
Typowa kompozycja pozajelitowa jest roztworem lub zawiesiną związku albo jego soli w jałowym, wodnym lub nie wodnym nośniku, ewentualnie zawierającym dopuszczalny pozajelitowo olej, np. glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, lecytynę, olej arachidowy lub olej sezamowy.
175 392
Typowa kompozycja do inhalacji ma postać roztworu, zawiesiny lub emulsji albo może być podawana w postaci suchego proszku albo w postaci aerozolu z typowym propelantem, takim jak dichlorodifluorometan lub trichlorofluorometan.
Typowy preparat czopkowy zawiera związek według wynalazku lub jego dopuszczalną w farmacji sól, aktywną przy podawaniu tą drogą, razem ze środkiem wiążącym i/lub poślizgowym, np. takim jak polimeryczne glikole, masło kakaowe lub inne nisko topliwe woski roślinne albo tłuszcze lub ich syntetyczne analogi.
Typowy preparat do podawania przezskórnego zawiera zwykły wodny nie wodny nośnik, i jest to np. krem, maść, płyn lub pasta albo ma postać plastra albo błony z naniesionym lekiem.
Korzystnie, kompozycja ma postać dawek jednostkowych, np. takich jak tabletka, kapsułka lub odmierzona dawka aerozolu. Każda dawkajednostkowa do podawania doustnego zawiera odpowiednio od 0,1 mg do 500 mg/kg, korzystnie od 1 mg do 100 mg/kg, zaś każda dawka jednostkowa do podawania pozajelitowego zawiera odpowiednio od 0,1 mg do 100 mg związku według wynalazku lub jego dopuszczalnej w farmacji soli, w przeliczeniu na wolny kwas. Każda dawka jednostkowa do podawania do nosa zawiera odpowiednio 1-400 mg, korzystnie 10-200 mg/osobę. Preparat do stosowania miejscowego zawiera odpowiednio 0,01 do 1% związku według wynalazku.
Dzienny reżim dawkowania przy podawaniu doustnym wynosi odpowiednio od około 0,01 mg/kg do 40 mg/kg związku według wynalazku lub jego dopuszczalnej w farmacji soli, w przeliczeniu na wolny kwas. Dzienna dawka przy podawaniu pozajelitowym wynosi odpowiednio od około 0,001 mg/kg do 40 mg/kg związku według wynalazku lub jego dopuszczalnej w farmacji soli, w przeliczeniu na wolny kwas. Dzienna dawka przy podawaniu do nosa wynosi odpowiednio od około 10 do 500 mg/osobę.
Substancja czynna może być podawana 1-6 razy dziennie, w ilości wystarczającej dla uzyskania pożądanej aktywności.
Nie należy się spodziewać żadnych działań toksycznych jeśli związki według wynalazku są podawane zgodnie w wyżej opisanym sposobem.
Aktywność biologiczną związków według wynalazku wykazano stosując następujące testy.
I Badanie wiązania (A) Przygotowywanie błony
Korę móżdżku lub korę nerkową szczura wypreparowywano szybko i natychmiast zamrażano w ciekłym azocie lub używano świeżą. Tkanki (1 -2 g kory móżdżku lub 3-5 kory nerkowej) homogenizowano w 15 ml buforu o pH 7,5 zawierającego 20 mM Tris HCl i 5 mM EDTA, w temperaturze 4°C, stosując poruszany silnikiem homogenizator. Homogenizaty przesączono przez płótno serownicze i wirowano przy 20.000 g w ciągu 10 minut, w temperaturze 4°C. Supematant usunięto i wirowano przy 40.000 g w ciągu 30 minut, w temperaturze 4°C. Otrzymane pastyli zawieszono w małej objętości buforu o pH 7,5 zawierającego 50 mM Tris i 10 mM MgCl2, rozdozowano do małych fiolek i zamrożono w ciekłym azocie. Błony rozcieńczano i otrzymywano 1 i 5 mg białka w każdej probówce do badania wiązania z korą móżdżku i korą nerkową.
Świeżo wyizolowane łożyska tętnicy krezkowej i naczynia obocznego szczura przemywano na lodzie w lodowato zimnej solance i usunięto węzły chłonne z naczynia większego. Tkanki następnie homogenizowano stosując polytron w buforze i pH 7,5 zawierającym 20 mM Tris i 5 mM EDTA, w temperaturze 4°C, w objętości 15 ml na ~6 g łożyska tętnicy krezkowej. Homogenat przesączono przez płótno serownicze i wirowano przy 2.000 g w temperaturze 4°C, w ciągu 10 minut. Supernatant usunięto i wirowano przy 40.000 g w temperaturze 4°C w ciągu 30 minut. Otrzymane pastylki zawieszono powtórnie tak jak to opisano uprzednio dla kory móżdżku i kory nerkowej. W badaniach wiązania stosowano w każdej probówce około 10 mg białka błony.
(B) Wiązanie [n5J]ET-1
Wiązanie [125J]ET-1 do błon z móżdżku szczura (2-5 mg białka/próbówkę) lub kory nerkowej (3-8 mg białka/próbówkę) oznaczano po 60 minutach inkubowania w temperaturze 30°C w 100 ml buforu o pH 7,5 zawierającego 50 mM Tris HCl, 10 MgCk, 0,05% BSA. Do
175 392 próbek zawierających albo bufor albo wskazane stężenie związków dodawano białko błony. [125J]ET-1 (2200 Ci/mol) rozcieńczono w tym samym buforze zawierającym BSA otrzymując końcowe stężenie wynoszące 0.2-0.5 nM ET-1. Całkowite i niespecyficzne wiązanie oznaczano podczas nieobecności i w obecności 100 nM nieznakowanej ET-1. Po zakończeniu inkubowania reakcję zatrzymano dodając 3.0 ml zimnego buforu o pH 7.5 zawierającego 50 mM Tris i 10 mM MgCl2. Radioaktywność związaną z błoną oddzielano od wolnego liganda sącząc przez bibułę filtracyjną Whatman GF/C i przemywając 5 razy 3 ml zimnego buforu w aparacie Brandela do zbierania komórek. Bibułę filtracyjną poddawano zliczaniu stosując licznik promieniowania gamma ze sprawnością wynoszącą 75%. IC50 dla związków według wynalazku wynosiły od 0.1 nm do 50 mm.
II. Aktywność naczyniowa mięśni gładlcich in vitro
Aortę szczura oczyszczano od tkanki łącznej i przyczepionego tłuszczu i pocięto na segmenty pierścieniowe o długości około 3 do 4 mm. Pierścienie naczyniowe zawieszono w łaźni do organów (10 ml) zawieraj ącej roztwór Krebsa-roztwór wodorowęglanu o następuj ącym składzie (w milimolach): NaCl 112.0; KCl 4.7; KH2PO4 1.2; MgSO4 1.2; CaCk 2.5; NaHCO3 25.0; dekstroza 11.0. Roztwory łaźni dla tkanej utrzymywano w temperaturze 37°C i napowietrzano ciągle mieszaniną 95% O2 i 5% CO2. Napięcie spoczynkowe tętnicy utrzymywano na poziomie 1 g i pozostawiono do zrównoważenia w ciągu 2 godzin. w czasie których kąpiel zmieniano co 15-20 minut. Napięcie izometryczne zapisywano na dynografie Beckmann R-611 stosując przetwornik siły Grass FT03. Skumulowane krzywe zależności reakcji od stężenia dla ET-1 lub innych agonistów kurczliwości sporządzono metodą stopniowego dodawania agonisty. Stężenie ET-1 zwiększano dopiero wtedy. gdy poprzednie stężenie dawało stałą reakcję kurczenia. Tylko jedną krzywę zależności reakcji od stężenia ET-1 generowano w każdej tkance. Antagonisty receptorów ET-1 dodawano do tkanek 30 minut przed inicjacją reakcji na stężenie powodującego kurczenie agonisty.
Indukowane za pomocą ET-1 napięcia naczyniowe są wyrażane jako procentowa reakcja wywoływaną przez 60 mM KCl dla każdej indywidualnej tkanki. którą oznaczano na początku każdego doświadczenia. Dane wyrażano jak średni ±S.E.M. Stałe dysocjacji (Kb) kompetytywnych antagonistów oznaczano standardową metodą Arunlakshana i Schilda. Zakres mocy dla związków według wynalazku wynosi od 0.1 nM do 50 mm.
Poniżej przedstawiono przykłady wytwarzania związków według wynalazku oraz przykłady kompozycji według wynalazku.
Przykład 1. Kwas (+)(lS,2R,3S--3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 (3.4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy (a) 3-(prop-1-ylooksy)acetofenon.
Do zawiesiny 13.84 g (0.58 mola) wodorku sodowego w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano w temperaturze 0°C roztwór 50 g (0.37 mola) 3-hydroksyacetofenonu. Całość mieszano w ciągu 30 minut. dodano 70 ml (0.72 mola) 1--odopropanu i mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml bezwodnego DMF i dodano jeszcze porcję 2.77 g (0.12 mola) wodorku sodowego i następnie 23 ml (0.24 mola) 1-jodopropanu. Po upływie 1 godziny chromatografia cienkowarstwowa wykazała. że reakcja została zakończona. do mieszaniny dodano wtedy ostrożnie 6M kwasu solnego dla zatrzymania reakcji i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto kolejno wodą. 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu. przesączeniu i odparowaniu otrzymano 65 g (98%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego oleju. który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Analiza elementarna: obliczono dlaCnHi4O2: C - 74.13. H - 7.89;
znaleziono: C - 73.85. H - 7.86.
(b) 3-(propylo-1-oksy)benzylooctan metylu.
Do zawiesiny 12 g (0.5 mola) wodorku sodowego w 50 ml bezwodnego węglanu dimetylu dodano powoli roztwór 65 g (0.37 mola) 3-(propylo-1-oksy)acetofenonu w 100 ml bezwodnego węglanu dimetylu. Podczas dodawania obserwowano egzotermiczną reakcję doprowadzającą mieszaninę do wrzenia. Po zakończeniu dodawania całość mieszano mechanicznie w ciągu nocy. zatrzymano reakcję ostrożnie 3M kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt
175 392 octanowy przemyto kolejno wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i odparowaniu otrzymano 82 g (wydajność ilościowa) żółtego oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
(c) 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[3-(propylo-1-oksy)benzoilo]propionian metylu.
Do roztworu 10 g (4,2 mmoli) 3-(propylo-1-oksy)benzoilooctanu metylu w 50 ml benzenu dodano 6,36 g (4,2 mmoli) aldehydu 3,4-metylenodioksybenzylowego i napięcia 0,42 ml (0,42 mmola) piperydyny i około 8 kropli kwasu octowego lodowatego. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia i składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,4 g (48%) 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[3-(propylo-1-oksy)benzoilopropionianu metylu w postaci białawego osadu po utracie z metanolem. Temperatura topnienia 122-123°C.
Analiza elementarna: obliczono dla C21H20O6: C - 68,47, H -5,47;
znaleziono: C-68,81, H - 5,49.
(d) (1RS,2SR)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)-3-oksoindano-2-karboksylan metylu.
7,4 g (2,0 mmole) 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-2-[3-(propylo-1-oksy)benzoilo]propionianu metylu rozpuszczono w temperaturze 0°C w 50 ml kwasu trifluorooctowego i roztwór mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 20 minut. Kwas trifluorooctowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po utarciu w gorącym izopropanolu otrzymano 6,4 g (87%) tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 106-108°C.
Analiza elementarna: obliczono dla C21H20O6: C - 68,47, H - 5,47;
znaleziono: C-68,12, H-5,41.
(e) 3 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-6-(propylo-1 -oksy)-1 -oksoindeno-2-karboksylan metylu.
Do roztworu 26,2 g (71 mmoli) (1RS,2SR)^1-(3,4-mety!ieni^<dioi^:ss^l^^fiin^llo)^:5^(j^r^op^/Io^loksy)-3-oksoindano-2-karboksylanu metylu w 250 ml ml toluenu dodano 16,5 g (71 moli) DDQ (dichlorodicyjanochinonu). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin, po czym ochłodzono, przesączono i rozpuszczalnik odparowany pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 20:80 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 11,3 g (44%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego osadu o temperaturze topnienia 125-126°C.
Analiza elementarna: obliczono dla C21H18O6: C - 68,85, H-4,95;
znaleziono: C - 68,5, H - 4,97.
(f) (1RS)-1-hydroksy-1-(4-metoksy-2-metoksymetoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-6-(propylo-1 -oksy)indeno-2-karboksylan metylu.
Do 1,7 g (69 mmoli) suchych wiórków magnezowych wkroplono pod argonem roztwór 16,8 g (68 mmola) 1-bromo-4-metoksy-2-metoksymetoksybenzenu w 120 ml 5% roztworu tetrahydrofuranu w eterze etylowym. Otrzymany bromek 4-metoksy-2-metoksymetoksyfenylomagnezowy dodano pod argonem w temperaturze 0°C do 18,5 g (51 mmoli) 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-6-(propylo-1-oksy)-1-oksoindeno-2-karboksylanu metylu w 400 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia pokojowej temperatury i następnie mieszano w ciągu 10 minut. Mieszaninę podzielono pomiędzy 3M kwas solny i octan etylu. Ekstrakt organiczny przemyto kolejną wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego a następnie suszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując 10-20% roztworem octanu etylu w heksanie. Otrzymano 24,5 g (91%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
Analiza elementarna: obliczono dla C30H30O9: C - 67,41, H - 5,66;
znaleziono: C-67,21, H - 5,66.
Rozdział
Rozdział izomerów (+) i (-) (1RS)-1-hydroks;^^-1-(4-metoksy-2-metoksymetoksyi'enylo)3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-6-([p\o^;^d(^o-1-oksy)indeno-2-karboksylanu metylu wykonano na kolumnie zawierającej celulozę i tris(3,5-dimetylofenylokarbaminian) powleczony na żelu
175 392 krzemionkowym (Daicel Chiralcel OD). Czas retencji dla izomeru (+) 8,8 minut, [a]25o = +87,5° (c=0,24, CH3OH). Czas retencji dla izomeru (-) 14,5 minut, [a]25D= +85,9° (c=0,21, CH3OH).
Warunki HPLC: kolumna Chiralcel OD (Daicel); średnia wewnętrzna 21,2 mm, długość 250 mm; rozpuszczalnik etanol:heksan (60:40); szybkość przepływu 10 ml/min; iniekcja 1 g racematu; detekcja UV=405 nm.
(g) (+)-(1S,2S,3S)-3-(4-metoksy-2-metoksymetoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karbnksylan metylu.
Do aparatu Parra załadowano 1 g (1,8 mmola) (+)-(lRS)-1-(4-metoksy-2-metoksymetoksyfenylo)-3-(3,4-metylenodinksyfenylo)-6-(propylo-1 -oksy)indeno-2-karboksylanu metylu rozpuszczonego w małej ilości (25 ml) octanu etylu i 93 mg 10% palladu na węglu aktywnym. Roztwór mieszano w atmosferze wodoru w ciągu 120 godzin, po czym przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 5-10% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 0,80 g (83%) tytułowego związku w postaci białego piankowatego produktu; [α]2 d= +105,4°C (c=0,13, CH3OH).
Analiza elementarna: obliczono dla C30H32O8: C - 69,22, H - 6,20;
znaleziono: C - 68,95, H - 6,11.
(h) (+)-(1S,2S,3S)-3-(2-hydrnksy-4-metnksyfenyło)-1-(3,4-metylenndioksyfenylo)-5(propylo- 1-oksy)indano-2-karboksylan metylu.
Do roztworu 0,7 g (1,3 mmola) (1S,2S,3S)-3-(4-metoksy-2-metoksymetoksyfenylo)-1(3,4-metylenodioksyfenyln)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu metylu w 10 ml metanolu dodano 0,1 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 10-20% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 0,50 g (78%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego szklistego produktu; [α] d= +116,0° (c=0,18, CH3OH).
Analiza elementarna: obliczono dla C28H28O7· I/2H2O: C - 69,27, H - 6,02;
znaleziono: C - 69,59, H - 5,99.
(i) (+)-(1S,2S,3S)-3-(2-karboetoksymetoksy-4-met.oksyfenylo)-1-(3,4-metylenndioksyfenyło)-5-(propyln-1-oksy)indano-2-karboksylan metylu.
Roztwór 0,1 g (0,2 mmola) (1S,2S,3S)-3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodinksyfenylo)-5-(propylo-1-nksy)indann-2-karboksylanu metylu w 2 ml bezwodnego DMF dodano w temperaturze 0°C do 6 mg (0,024 mmola) NaH w małej objętości bezwodnego DMF. Całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano 42 mg (0,25 mmola) bromooctanu etylu i znów mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą i solanką a następnie suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, elując 10-15% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 82 mg (68%) tytułowego związku w postaci szkistego osadu; [a]25D= +116,0°C (c=0,45, CH3OH).
Analiza elementarna: obliczono dla C32H34O9: C - 68,32, H - 6,09;
znaleziono: C- 67,98, H - 6,09.
(j) Kwas (+)-(1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy.
Do roztworu 20 mg (0.04 mmola) (1S,2S,3S)-3-(2-karboetoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenyln)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylanu metylu w 1 ml dioksanu dodano 0,3 ml (1 mmol) 3M roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 4 godzin, po czym ochłodzono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i zakwaszono 3N kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono, wysuszono i otrzymano 15 mg (81%) białego produktu o temperaturze topnienia 99-102°C; [a]25D= +38,1° (c=0,22, CH3OH).
Analiza elementarna: obliczono dla C29H28O9: C - 66,92, H - 5,42;
znaleziono: C - 67,37, H - 5,32.
175 392
Przykład 1A. Otrzymywanie 1-brcmc-4-metoksy-2-metoksymetoksybenzenu (a) 1 -bromc-2-hydroksy-4-metoksybenzen.
g (0,02 mola) kwasu 3-bromo-2-hydroksy-6-metoksybenzoesowego [T. de Paulis i wsp., J. Med. Chem., (1985), 28, 1263-1269] w 200 ml chinoliny ogrzewano w temperaturze 160°C w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu, produkt podzielono pomiędzy eter etylowy eter etylowy i 3M kwas solny. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Tutułowy związek rekrystalizowano z 5% octanu etylu w heksanie i otrzymano 4 g (97%) produktu o temperaturze topnienia 40-42°C.
Analiza elementarna: obliczono dla C7H7BrQ2;C - 41,41, H - 3,48;
znaleziono: C- 41,39, H - 3,37.
(b) 1 -bromo-4-metOksy-2-met0ksymet.oksybenzen.
Do zawiesiny 2,5 g (0,006 mmola) wodorku sodowego w 100 ml bezwodnego DMF dodano w temperaturze 0°C roztwór 10,6 g (0,05 mola) 1-bromo-2-hydroksy-4-metoksybenzenu.
Całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C, a następnie wkroplono 7,8 g (0,06 mmola) eteru bromometylowometylowego. Mieszaninę ogrzewano do pokojowej temperatury w ciągu 20 minut, po czym mieszano w ciągu 2 godzin i zatrzymano ostrożnie reakcję dodatkiem zimnego rozcieńczonego kwasu solnego oraz ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto kolejno wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano. Ciekły produkt oczyszczano drogą destylacji w temperaturze 85°C pod ciśnieniem 26,7 Pa i otrzymano 13,7 (97%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo 1H NMR (CDCla): δ 7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 8,9 i 2,8 Hz), 5,23 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
Przykład 2. Sól dicykloheksyloamin0wa kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-0ksy)-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4-metylen0dioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)-indano-2-k arboksylowego
Temperatura topnienia 182-184°C.
Analiza elementarna: obliczono dla C41H53NO8: C - 71,59, H - 7,77, N - 2,04;
znaleziono: C - 71,67, H - 7,66, N - 2,42.
Przykład 2A. Kwas (+)-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy (a) (+)-(1s,2R,3S)-3-[2-(2-tert-butyl0dimetylosiloksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylo]-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan metylu.
Do 230 mg (7 mmoli) 80% NaOH w małej ilości bezwodnego DMF dodano w temperaturze 0°C 3 g (6 mmoli) (1S,2S,3S)-3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)5-(propyl0-1-oksy)indano-2-karboksyłanu metylu w 30 ml bezwodnego dMf. Całość mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut, po czym wkroplono 1,65 g (8 mmoli) bromku 2-tertbutylodimetylosil0ksyetylu i mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C. Reakcję zatrzymano rozcieńczonym kwasem solnym i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą i solanką, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Produkt oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 5-10% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 520 mg (18% na podstawie odzyskanego zepimeryzowanego wyjściowego związku) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
(b) (+)-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroksyetyl0-2-oksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfeny lo)-5-(^p^<^jpyll^o-1 -0ksy)indano-2-karb0ksylan metylu.
Do roztworu 0,520 g (0,74 mmola) (+)-(lS,2R,3S)-3-[2-(2-tert-butylodimetylosiloksyetylo-1 -oksy)-4-metoksyfenyło]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy) -indano-2-karboksylanu metylu w 10 ml THF dodano w pokojowej temperaturze 2,5 ml 1M roztworu fluorku tetra-n-butyloamoniowego w THF. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy mieszaninę eteru etylowego i octanu etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, suszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując 20-30% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 0,35 g (82%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego piankowatego produktu.
175 392 (c) Kwas (+)-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(prQpylo-l-oksy)indano-2-karboksylowy.
Do roztworu 0,35 g (0,067 mmola) (1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylQ]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)mdano-2-karboksylanu metylu w 15 ml mieszaniny 1:2 metanolu i tetra-hydrofuranu dodano 5 ml 0,5M roztworu wodorotlenku litowego. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zakwaszono 3N kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono, wysuszono i otrzymano 0,31 mg (91 %) białego produktu o temperaturze topnienia 94-98°C i [ci^d = +73,16° (c = 0,19, CH3OH).
Analiza elementarna: obliczono dla CRdEjOsNa· 11/8H2O: C - 63,47, H - 5,74;
znaleziono: C - 63,39, H - 5,66.
Przykład 3. Sól disodowa kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboksypirydyn-3-ilo)oksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenQdioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)mdano-2karboksylowego.
(a) (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-formylopirydyn-3-ylo)oksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioks^^ife^^^^^^oj-^-^-^il^i^c^I^^yl·^-1 -oksy)indano-2-karboksylan metylu.
Do roztworu 300 mg (0,63 mmola) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-hydiOksy -4-metoksyfenylo)-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-Qksy)indano-2-karboksylanu metylu w 4 ml DMF dodano 109 mg (0,79 mmola) węglanu potasowego i 150 mg (1,2 mmola) 3-fluoro-4-formylopirydyny. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin pod argonem w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i podzielono pomiędzy 3N kwas solny i octan etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 10-20% octanem etylu w heksanach. Otrzymano 128 mg (42%) tytułowego związku.
(b) (1RS, 2SR,3RS)-3-[2-[(4-karbQksypirydyn-3-ylo)oksy]-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-Qksy)indano-2-karboksylan metylu.
Do roztworu 128 mg (0,24 mmola) (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(-4-formylopirydyn-3ylo)oksy]-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu metylu w 10 ml tert-butanolu dodano roztwór 34 mg (0,28 mmola) NaClO2 i 40 mg (0,42 mmola) NH2SO3H w 6 ml wody. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze i podzielono następnie pomiędzy wodę i octan etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą i solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 25% roztworem octanu etylu w heksanach zawierającym 5% kwasu octowego. Otrzymano 90 mg (69%) tytułowego związku.
(c) Sól disodowa kwasu (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboksypirydyn-3-ylo)-oksy]-4-metoksyfenylo] -1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylQ-1 -oksy)-indano-2-karboksylowego
Do roztworu 90 mg (0,15 mmola) (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboksypirydyn-3-ylo)oksy]4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylQ)-5-(propylo-1-oksy)mdano-2-karboksylanu metylu w 2 ml izopropanolu dodano 0,3 ml (0,3 mmola) 1M roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy rozcieńczony kwas solny i octan etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą i suszono nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 30% roztworem octanu etylu w heksanach zawierających 5% kwasu octowego. Otrzymano 65 mg (74%) tytułowego związku (sól disodowa) o temperaturze topnienia 220-222°C (z rozkładem).
Przykład 4. Sól sodowa (1RS,2SR,3RS)--3-^((^-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(prQpylo-1-oksy)indano-2-karbQksylanu 2,2-dimetylopropanolilooksymetylu (a) (lRS,2SRs3RS)-3R2)karbokay-4mle-oksyfenylof-l-(Q,4-mety-nn()dionQyfeI^yl0)-n(propylo-1 -Qksy)indano-2-karboksylan 2,2-dimetylopropanoiiooksymetylu
175 392
Do roztworu 125 mg (0,54 mmola) soli potasowej kwasu (lRS,2SR,3RS)-3-(2-hydroksy4- metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowego [otrzymanej w reakcji odpowiedniego kwasu z 54 mg (0,54 mmola) wodorowęglanu potasowego] w 3 ml DMF dodano 0,54 mmola jodku piwaloilooksymetylowego [otrzymanego z 73 mg (0,54 mmola) chlorku piwaloilooksymetylu i nadmiaru jodku sodowego w acetonie]. Całość mieszano w ciągu nocy a następnie podzielono pomiędzy rozcieńczony kwas solny i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej i otrzymano 120 mg (77%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
(b) (1 RS,2SR,3RS)-3-(2-karbobenzylooksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo- 1-oksy)indano-2-karboksylan 1,2-dimetylopropanoilooksymetylu
Roztwór 280 mg (0,5 mmola) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)-2-karboksylanu 2,2-dimetylopropanoilooksymetylu w 3 ml bezwodnego dMf dodano do 18 mg (0,6 mmola) NaH w małej ilości bezwodnego DMF. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 20 minut, po czym dodano 137 mg (0,6 mmola) bromooctanu benzylu, mieszano w ciągu 1,5 godziny i podzielono pomiędzy kwas solny i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej i otrzymano 240 mg (66%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
(c) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan 2,2-dimetylopropanoilooksymetylu
Do roztworu 240 mg (0,3 mmola) (1R,2SR,3RS)-3-(2-karbobenzylooksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)-indano-2-karboksylanu 2,2-dimetylopropanoilooksymetylu dodano 50 mg 10% palladu na węglu aktywnym. Całość mieszano w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze, w ciągu 3 godzin. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej. Otrzymano 180 mg (86%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS (dokładna masa) (M+Na)+: 647,2335 (sól sodowa). (D = -2,3 mDa dla C33H3sOnNa). Temperatura topnienia 190-195°C (z rozkładem, sól sodowa).
Przykład5.Sól sodowa kwasu (1S ,2R,3S)-3-[2-[karbo-( 1 RS)-1 -(2-metoksy-2-metylopropionylooksy)etylo-1 -oksymetoksyj-4-metoksyfenylo-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5 -(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowego (a) (1S,2R,3S)-3-(4-metoksy-2-metoksymetoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)5- (propylo-1 -oksy)indano-2-karboksyl£rn allilu
Do roztworu 4,8 g (9,5 mmoli) kwasu (1S,2R,3S)-3-(4-metoksy-2-metoksymetoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowego w 30 ml bezwodnego acetonitrylu dodano 1,7 ml (11,4 mmoli) DBU i następnie 3,4 g (28 mmoli) bromku allilu. Całość mieszano w ciągu 0,5 godziny i następnie podzielono pomiędzy 3M kwas solny i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Oleisty produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej i otrzymano 5,7 g (wydajność ilościowa) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
(b) (1S,2R,3S)-3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan allilu
Do roztworu 1,7 g (3,11 mmoli) (1S,2R,3S)-3-(4-metoksy-2-metoksy metoksyf'enylo)-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu allilu w 20 ml alkoholu allilowego dodano 15 kropli stężonego kwasu solnego. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 65°C. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej i otrzymano 1,26 g (81%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
175 392 (c) (1 S,2R,3S)-3-(2-karbo-1 -tert-butoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanallilu
Roztwór 1,0 g (2 mmoli) (1S,2R,3S)-3-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu allilu w 4 ml bezwodnego DMF dodano do 57 mg (2,4 mmoli) NaH w małej ilości bezwodnego DMF. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 20 minut, a następnie dodano 974 mg (5 mmoli) bromooctanu tert-butylu. Całość mieszano w ciągu 0,5 godziny, produkt podzielono pomiędzy 3M kwas solny i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Oleisty produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej i otrzymano 1,1 g (93%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
(d) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan allilu
Do roztworu 765 mg (1,24 mmoli) (1S,2R,3S)-3-(2-karbo-tert-butoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksofenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu allilu w 5 ml kwasu trifluorooctowego dodano kilka kropli anizolu i całość mieszano w ciągu 20 minut w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej i otrzymano 575 mg (83%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
(e) Sól sodowa (1S,2R,3S)-3-[2-[karbo-(1R)-1-(2-metoksy-2-metylopropionylooksy)etylo-1 -oksymetoksy]-4-metoksyfenylo-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano -2-karboksylanu allilu
287 mg (0,5 mmola) (1S,2R,3S)-3-(2-karbometoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu allilu rozpuszczono w 5 ml DMf a następnie dodano 333 mg (1 mmol) CS2CO3 i 225 mg (1 mmol) (1S)-2-metoksy-2-metylopropionianu 1-bromoety'lu. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym podzielono pomiędzy wodę i octan etylu, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Oleisty produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej i otrzymano 260 mg (74%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
(f) Sól sodowa kwasu (1S,2R,3S)-3-[2-[karbo-(1RS)-1-(2-metoksy-2-metylopropionylooksy)etylo-1-oksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowego
Do roztworu 260 mg (0,37 mmola) (1 S,2R,3S)-3-[2-karbo-(1RS)-1-(2-metoksy-2-metylopropionyloetylo-1-oksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylc1-oksy)indano-2-karboksylanu allilu w 2 ml chlorku metylenu dodano 36 mg (0,037 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i następnie 0,11 ml (0,4 mola) wodorku tri-n-butylocyny. Całość mieszano w ciągu 3 godzin w pokojowej temperaturze, po czym reakcję zatrzymano 3N kwasem solnym i mieszano w ciągu 20 minut. Warstwę organiczną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i następnie solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Oleisty produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej i otrzymano 210 mg (85%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS (dokładna masa) (M+Na)+: 687,2415'(sól sodowa). (D = + 0,3 mDa dla C36H40Oi2Na).
Stosując podane powyżej sposoby otrzymano następujące związki.
Kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(3-karboksypirydyn-2-ilo)oksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy, temperatura topnienia 152-155°C; kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[karbo-(N,N-dietylokarbamoilo)-metoksy)metoksy-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)-indano-2-karboksylowy, temperatura topnienia 181-182°C;
trans, trans-1,3-bis(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksyamid, temperatura topnienia 223-225°C;
175 392 sól disodowa kwasu (1RS.2SR.3SR)-3-[4-metoksy-2-[2-metylofosfinylo)-etylc-1]fenylo]-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowego. MS (dokładna masa) M++Na: 619.1462 (= -1.2 mDa dla C30H31O8PNa3;
Przykłady 6-30. Sól sodowa (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu indan-5-ylu. temperatura topnienia 181-183°C (z rozkładem);
Sól sodowa (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy)-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo- 1-oksy)indano-2-karboksylanu 3.5-dimetoksyfenylu. temperatura topnienia 185-189°C (z rozkładem);
Sól sodowa (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylanu (1RS)-1 -(2-metoksy-2-metylopropionylcoksy)et-1-ilu temperatura topnienia 178-181°C (z rozkładem);
Sól sodowa (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu N.N-dimetylokarbamoilometylu. temperatura topnienia 170-174°C (z rozkładem)
Sól sodowa (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu etoksykarboksymetylu. MS (dokładna masa) (M+Na)+: 645.1959 (sól sodowa) (D = -1.1 mDa dla C33H34Cb2Na);
Sól sodowa (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu benzoilooksymetylu. MS m/e: 672 (M+NH4)+;
Sól sodowa (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanucykloheksylooksykarboksymetylu. MS (dokładna masa) (M+Na)+ : 699.2453 (sól sodowa) (D = -3.5 mDa dla C37H40Oi2Na);
Sól sodowa (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylc)-5-(propylo-1-oksy)indanc-2-karboksylanu etylu. MS (dokładna masa) M+; 548.2040 (wolny kwas). (D = +0.6 mDa dla C3tH32O9);
Sól sodowa kwasu (lS,2R,3S)-3-[2-[karbo-(2''6-/-dimetylo fenoksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowego. MS (dokładna masa) (M+Na)+ : 647.2264 (sól sodowa). (D = -0.7 mDa dla C37H36OęNa);
Sól sodowa kwasu (1S.2R.3S)-3-[2-(karbccyklopentylooksymetoksy)-4-metoksyfenylo]1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowego. MS (dokładna masa) (M+Na)+ : 611.2282 (sól sodowa). (D = -2.5 mDa dla C34H36O9Na);
Sól sodowakwasu(1S.2R.3S)-3-[2-[karbo(indanylo-5-oksy)metoksy]-4-metoksyfenylc]1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowego. MS (dokładna masa) (M+Na)+: 659.2281 (sól sodowa). (D = -2.4 mDa dla C38H36O9Na)
Sól sodowa kwasu (1S.2R.3S)-3-[2-karbo(etylo-1-oksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowego. MS (dokładna masa) (M+2Na-H)+ : 593.1769 (sól sodowa). (D = -0.6 mDa dla C3iH3iO9Na2);
Kwas (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboetoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy. temperatura topnienia 148-149°C;
(1RS.2SR.3RS)-2-trifluorometylosulfonamidometylo-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodickSyfenylo)-5-(propylo-1-cksy-indan. temperatura topnienia 184-186°C;
Sól sodowa (1S.2R.3S)-3-(2-karboksymeto)ksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu indan-5-ylu; temperatura topnienia 180-183°C
Sól sodowa (1S.2R.3S)-3-(2-karboksymetoksy^z4-met(4<syfeiny!(y)-1-(3.4-met.ylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu cyklopentylu; MS : 611.2 (M+Na)+
Sól sodowa (1S.2R.3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanu etoksykarboksymetylu; MS : 645.2 (M+Na)+
175 392
Sól sodowa (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylanu (1 RS)-1-(1 -metyloetoksykarboksy)et-1-ylu, temperatura topnienia 151-155°C;
Sól sodowa (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)ir]dano-2-karboksylanu etylu; MS : 571,0 (M+Na)+
Sól sodowa kwasu (1S,2R,3S)-3-[2-karbometoksymetoksy-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowego; MS m/e: 552,2 (M+Na)+
Sól sodowa kwasu (1S,2R,3S)-3-[2-[karbobenzoilooksymetoksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowego; MS m/e: 677,19522 (M+Na)+
Sól sodowa kwasu (1S,2R,3S)-3-[2-(karboetoksykarboksyloksymetoksy-metoksy)-4metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowegc; MS m/s: 645,1964 (M+Na)+
Sól sodowa kwasu (1S,2R,3S)-3-[2-(karboacetoksymetoksymetoksy)-4-metoksyfenylo]1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karbcksylcwego; MS m/e: 615,1874 (M+Na)+
Sól sodowa kwasu (1S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2-metoksy-2-metyloprcpicnylocksymetoksymetoksyl-d-metoksyfenylo]-1 -(3 ,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)inda no^-karboksylowego. MS m/e: 687,2414 (M+Na)+
Przykład 31. Sól sodowa kwasu (1S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2,2-dimetylopropancilooksymetoksymetcksy]-4-metcksyfenylc]-1-(3,4-metylenodioksyfenylc)-5-(prop ylo-1 -cksy)indanc-2-karbcksylowego.
Do roztworu 170 mg (0,3 mmola) soli jednopotasowej kwasu (1S,2R,3S)-3-[2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo] -1 -(3 A-metylenodioksyfeny lo)-5-(propy lo-1 -oksy)indano-2-karboksylowego [otrzymanej w reakcji 156 mg (0,3 mmola) odpowiedniego dwukwasu z 1 równoważnikiem (30 mg, 0,03 mmola) KHCO3] w 4 ml DMF dodano 74 mg (0,03 mmola) jodku piwaloilooksymetylu. Całość mieszano w ciągu 0,5 godziny w pokojowej temperaturze, po czym dodano jeszcze 20 mg (0,08 mmola) jodku piwaloilooksymetylu i znów mieszano w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy rozcieńczony kwas solny i octan etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą i solanką, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 30:65:5 octanu etylu, heksanu i kwasu octowego. Otrzymano 140 mg (73%) pożądanego związku w postaci białego piankowatego produktu, będącego wolnym kwasem, który przekształcono w sól sodową o temperaturze topnienia 128-133°C.
MS (dokładna masa) M++Na: 679,2116 (sól sodowa), (D = +1,2 mDa dla C35H37OnNa2).
Przykład 32. Preparaty do stosowania farmaceutycznego zawierające związki według wynalazku mogą mieć różne postacie i mogą zawierać wiele różnych nośników.
Preparat do inhalacji
Związek według wynalazku w ilości od 1do 100 mg, stosuje się do sporządzania aerozolu w inhalatorze pozwalającym na podawanie odmierzonej dawki zawierającej pożądaną ilość leku.
Tabletki
Składniki
Na 1 tabletkę
1. Składnik aktywny (związek według wynalazku
2. Skrobia kukurydziana
3. Kwas alginowy
4. Alginian sodowy
5. Stearynian magnezu mg mg 20 mg 20 mg
1,3 mg
2.3 mg
175 392
Procedura wytwarzania tabletek
Etap 1: Miesza się składniki 1, 2, 3 i 4 w odpowiednim mieszalniku/blenderze
Etap 2: Dodaje się do mieszaniny z etapu 1 porcjami wystarczającą ilość wody, starannie mieszając po każdym dodaniu. Wodę dodaje się i miesza aż do otrzymania masy o konsystencji pozwalającej na jej przekształcenie w mokre granulki.
Etap 3: Mokrą masę przekształca się w granulki przepuszczając ją przez granulator oscylacyjny, stosując sito 8 mesh (2,38 mm).
Etap 4: Mokre granulki suszy się w suszarce w temperaturze 140°F (60°C) aż do wysuszenia.
Etap 5: Suche granulki smaruje się składnikiem 5.
Etap 6: Posmarowane granulki prasuje się w odpowiedniej tabletkarce.
Preparat pozajelitowy
Preparat farmaceutyczny do podawania pozajelitowego wytwarza się rozpuszczając podczas ogrzewania odpowiednią ilość związku według wynalazku w glikolu polietylenowym. Powyższy roztwór rozcieńcza się do 100 ml wodą do iniekcji odpowiadającą Ph. Eur. Roztwór wyjaławia się za pomocą sączenia przez filtr 0,22 pm i zamyka w jałowych pojemnikach.
175 392
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (36)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kwas (+) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metyleiKKiioksyfenylo)A-(propylo-1-oksy)intlano-2-karboksylo\vy.
    2. Kwas (1RS, 2sR, 3RS)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1 -iloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy.
    3. Kwas (+) (1S,2R,3S)-3-[2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metyleiKxiioksyfenylo)-5-(propyloU-oksy)mdano-2-k.arboksylo\vy.
    4. Kwas (1RS,2sR,3RS)-3-[2-[(4-karboksypirydyno-3-ilo)oksy)]-4-metoksyfenyloj1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy.
    5. (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyleiiylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan2,2-dimetyk)prc>panyloksymetylu.
    6. Kwas (1S ,2R,3S)-3-[2-[karbo-( 1RS)-1 -(2-metoksy-2-metylopropionylooksy)etylo-1 oksymetcksy]-4-metoksyfenylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano -2- karboksylowy.
    7. Kwas (lRS,2SR,3RS)-3-[2-[(3-karbcksypirydync-2-ilo)oksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy^ndano^-karboksylowy.
    8. Kwas (1RS,2sR,3Rs)-3-[2-[karbc(N,N-dietylckarbamcilo)metoksy]metcksy-4metcksyfenylo]-1-(3,4-metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indanc-2-karboksylcwy.
    9. Trans, trans-1,3-bis(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksamid.
    10. Kwas (1 RS ,2SR,3SR)-3- [4-metoksy-2-[2-(metylofosfinylo)ety lo-1 ]fenylo]-1 -(3,4metylenodioksyfenylc)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy.
    11. (]Rs,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyienylo)-1-(3,4-metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1-cksy)indanc-2-karbcksylan indan-5-ilu.
    12. (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo^-Cpropylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan 3,5-dimetoksyfenylu.
    13. (1RS.2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indanc-2-karboksylan (1RS)-1-(2-metoksy-2-metylopropionyloksy)et-1 -ilu.
    14. (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylencdioksyfenylo)-5-(propyło-1-cksy)indano-2-karboksylanN,N-dimetylokarbamcilometylu.
    15. (1RS,2sR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etoksykarboksymetylu.
    16. (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksyme1;o]<s;^-^^-^^^l^t^l^i^;^i^^i^;yl^)^1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-cksy)indano-2-karboksylanbenzoloilcksymetylu.
    17. (1RS,2sR,3RS)-3-(2-karboksymet<^!^i^;y-z^-^i^^tt^l^i^j^i^^i^j^lo)^1-(3,4-metylenodioksyfenyloj^-Cpropylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan cykloheksylcksykarbcksymetylu.
    18. (1RS,2sR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(p^(^^^j^'k^^^ 1 -cksy)indano-2-karbcksylan etylu.
    19 Kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2',6'-dimetylofenoksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1(3,4-mety]encdioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indanc-2-karboksylcwy.
    20. Kwas (1S,2R,3S)-3-[2-(karbocyklopentyloksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy.
    21. Kwas (1S,2R,3S)-3-[2-[karbo(indanylc-5-oksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4metylencdioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karbcksylowy.
    22. Kwas (1S ,2R,3S)-3-[2-karbo(etylc-1 -oksy)metcksy]-^-met(cksyfeny'k)]-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indanc-2-karbcksylcwy.
    175 392
    23. Kwas (1 RS,2SR,3RS)-3-(2-karboetoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy.
    24. (1RS,2SR,3RS)-2-trifluorometylosulfonamidometylo-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenyIo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indan.
    25. (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)5-(propy lo-1 -oksy)indano-2-karboksylan indan-5-ylu.
    26. (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylancyklopentylu.
    27. (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etoksykarboksymetylu.
    28. (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan (1RS)-1-(1-metyloetoksykarboksy)et1-ylu.
    29. (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan etylu.
    30. Kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbometoksymetoksy-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy.
    31. Kwas (1S ,2R,3S)-3-[2-[k&rbobenzoiloksymetoksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1 -(3,4 -metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy.
    32. Kwas (1S,2R,3S)-3-[2-(karboetoksykarboksyloksymetoksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy.
    33. Kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karboacetoksymetoksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy.
    34. Kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo (2-metoksy-2-metylopropionyloksymetoksymOoksyl 4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy.
    35. Kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo-(2,2-dimetylopropanoiloksymetoksymetoksy]-4-metoksyfenylo] -1 -(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy.
    36. Kompozycja farmaceutyczna zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny, zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera:
    (1) kwas (+) (1S,2R,3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
  2. (2) kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyetyl'o-1-iloksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
  3. (3) kwas (+) ('1S,2R,3S)-3-[2-('2-hydroks;^^a^tt^y(o-1-oksy)-4-im^l^oki^^^yi^ar^yo]-1-(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
  4. (4) kwas(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-karboksypirydyno-3-iio)-oksy)]-4-metoksyfenylo]-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
  5. (5) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan2,2-dimetylopropanyloksymetylu;
  6. (6) kwas (1 S,2R,3S)-3-[2-[karbo-( 1RS)-1-(2-metoksy-2-metylopropionylooksy)etylo-1 oksymetoksy]-4-metoksyfenylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano -2- karboksylowy;
  7. (7) kwas (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(3-karboksypirydyno-2-ilo)oksy]-4-metoksyfenylo]-1(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
  8. (8) kwas(1RS,2SR,3RS)-3-[2-karbo(N,N-dietylokarbamoilo)metoksy]metoksy-4-metoksyfenylo]-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
  9. (9) trans, trans- l,3-bis(4-metoksyfenylo)indano-2-karboksamid;
  10. (10) kwas (1RS,2SR,3SR)-3 -[4-metoksy-2-[2-(metylofosfinyło)etylo-1 ]fenylo]-1 -(3,4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
  11. (11) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanindan-5-ilu;
  12. (12) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan3,5-dimetoksyfenylu;
    175 392
  13. (13) (1RS,2SR,3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan (1RS)-1-(2-metoksy-2-metylopropionyloksy)et-1 -ilu;
  14. (14) (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylerKxiioksyfenylo)--5-(propylo-1-oksy)iridano-2-karboksylanN.N-dimetylc>karbamoilomet.Ylu;
  15. (15) (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karbcksylanetoksykarboksymetylu;
  16. (16) (1RS,2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylenodioksyfenylojtó-ipropylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan benzoloiloksymetylu;
  17. (17) (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karbcksylancyklcheksylcksykarboksymetylu;
  18. (18) (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylan etylu;
  19. (19) kwas( 1.S.2R.3S)-3-['2-[karbco(2',6z-dimetylofeIroksy)nΊetok.sy]-4mettcksyferrylo ]-1(3.4-metylencdioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indanc-2-karboksylowy;
  20. (20) kwas (1S.2RJ3S)-3-[2-(karbocyklopentyloksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3.4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylcwy;
  21. (21) kwas (1S.2R.3S)-3-[2-[karbc(indanylo-5-oksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1 -(3.4metylencdioksyfenylc)-5-(prcpylo-1 -oksy)indanc-2-karbcksylcwy;
  22. (22) kwas (1S,2R,3S)-3-[2-karbo(etylo-1-oksy)metoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3.4metylenodicksyfenylo)-5-(propylc-1-cksy)indano-2-karboksylowy;
  23. (23) kwas (1RS.2SR.3RS)-3-(2-karboetoksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karbcksylowy;
  24. (24) (1RS.2SR.3Rs)-2-trifluorcmetylosulfonamidometylc-3-(2-karboksymetcksy-4metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indan;
  25. (25) (lS.2R.3S)-3-(2-karboksymetcksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylencdioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanindan-5-ylu;
  26. (26) (1S.2R.3S)-3-(2-karboksymetcksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylencdioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indanc-2-karbcksylan cyklopentylu;
  27. (27) (1S.2R.3S)-3-(2-karboksymetcksy-4-metoksyfenylo)-1-(3,4-metylencdioksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylanetoksykarbcksymetylu;
  28. (28) (1RS.2SR53RS)-3-(2-karboksynietoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(prcpylo-1-oksy)indano-2-karboksylan (1RS)-1 - (1 -metyloetoksykarboksy)et-1 -ylu;
  29. (29) (1S.2R.3S)-3-(2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylo)-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylan etylu;
  30. (30) kwas (1S^R^S^-P-karbometoksymetoksy^-metoksyfenylo]-1 -(3.4-metylenodioksyfenylc)-5-(propylo-1-cksy)indano-2-karboksylowy;
  31. (31) kwas(1S.2R.3S)-3-[2-karbobenzoiloksymetoksymetoksy]-4-metoksyfenylo]-1-(3.4metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowy;
  32. (32) kwas (lS,2R,3S)-3-[2-(karboetoksykarboksyloksymetoksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1-cksy)indanc-2-karboksylowy;
  33. (33) kwas (1S.2R,3S)-3-[2-karbcacetoksymetoksymetoksy)-4-metoksyfenylo]-1-(3.4metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1-oksy)indano-2-karboksylowy;
  34. (34) kwas (1S.2R.3S)-3-[2-karbo-(2-metoksy-2-metylopropionyloksymetoksymetoksy]4-metoksyfenylo]-1-(3.4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indanc-2-karbcksylcwy;
  35. (35) kwas (1S.2R.3S)-3-|2-karbo-(2.2-dimetylopropanciloksymetoksymctcksy]-4-met.oksyfenylo]-1 -(3.4-metylenodicksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indanc-2-karboksylowy, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
  36. (37) Sposób wytwarzania kwasu (+) (1S.2R,3S)-3-(2-karboksymetcksy-4-metoksyfenylo)-1 -(3,4-metylencdioksyfenylo)-5-(propylo-1 -oksy)indano-2-karboksylowego. albo jego dopuszczalnych w farmacji soli. znamienny tym. że związek o wzorze (II):
    175 392
    CO2X‘
    Wzór (II) w którym Zi oznacza grupę n-propyloksy a Ri oznacza grupę metylenodioksyfenylową lub są grupami dającymi się w nie przekształcić, a X' oznacza grupę alkilową C1-5, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (III):
    Ra-MgBr Wzór (III) w którym R2 oznacza grupę 2-karboksymetoksy-4-metoksyfenylową lub jest grupą dającą się w nią przekształcić, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymuje się związek o wzorze (IV):
    Wzór (IV) który redukuje się, rozdziela racemat i ewentualnie poddaje reakcji:
    (a) konwersji grup Ri, R2 i Zi, i (b) przekształcenia w odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    38. Sposób wytwarzania kwasu (IRS,2SR,3RS)-3-[2-(2-hydroksyetylo-I-ilo-oksy)-4-metoksyfenyło]-I-(3,4-metylenodioksyfenylo)-5-(propylo-I-oksy)indano-2-karboksylowegoalbo jego dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II):
    CO2X‘
    Wzór (II) w którym Zi oznacza grupę n-propyloksy a Ri oznacza grupę metylenodioksyfenylową lub są grupami dającymi się w nie przekształcić, a X' oznacza grupę alkilową Ci.5, poddaje się reakcji ze związkiem magnezoorganicznym o wzorze (III):
    R2-MgBr Wzór (III)
    175 392 w którym R2 oznacza grupę 2-(2-hydroksyetylo-1-oksy)-4-metoksyfenylową lub jest grupą dającą się w nią przekształcić, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymuje się związek o wzorze (IV):
    wzór (IV) który redukuje się i ewentualnie poddaje reakcji:
    (a) konwersji grup R1, R2 i Zn (b) przekształcenia w odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL94311272A 1993-04-27 1994-04-26 Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu PL175392B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6681893A 1993-04-27 1993-04-27
PCT/US1994/004603 WO1994025013A1 (en) 1993-04-27 1994-04-26 Endothelin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311272A1 PL311272A1 (en) 1996-02-05
PL175392B1 true PL175392B1 (pl) 1998-12-31

Family

ID=22071916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94311272A PL175392B1 (pl) 1993-04-27 1994-04-26 Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0699069B9 (pl)
JP (1) JP3346571B2 (pl)
KR (1) KR100331667B1 (pl)
CN (1) CN1129428C (pl)
AP (1) AP573A (pl)
AT (1) ATE213156T1 (pl)
AU (1) AU682038B2 (pl)
BR (1) BR9406572A (pl)
CA (1) CA2160914A1 (pl)
CZ (1) CZ291189B6 (pl)
DE (1) DE69429861T2 (pl)
DK (1) DK0699069T3 (pl)
DZ (1) DZ1773A1 (pl)
ES (1) ES2172535T3 (pl)
FI (1) FI955103A0 (pl)
HK (1) HK1012252A1 (pl)
HU (2) HUT73763A (pl)
IL (1) IL109443A0 (pl)
MA (1) MA23172A1 (pl)
NO (1) NO313754B1 (pl)
NZ (1) NZ266314A (pl)
PL (1) PL175392B1 (pl)
PT (1) PT699069E (pl)
RU (1) RU2130920C1 (pl)
SG (1) SG49667A1 (pl)
SI (1) SI9400195B (pl)
SK (1) SK130595A3 (pl)
TW (1) TW330204B (pl)
WO (1) WO1994025013A1 (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0763035A4 (en) * 1994-06-09 1997-10-01 Smithkline Beecham Corp ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH10501812A (ja) * 1994-06-20 1998-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗薬
WO1996020193A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
ZA969363B (en) * 1995-11-08 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives.
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
CA2236924A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5932553A (en) 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
US6218427B1 (en) 1996-08-27 2001-04-17 Shionogi & Co., Ltd. Chromene-3-carboxylate derivatives
US5929106A (en) * 1997-10-27 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7141603B2 (en) 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
WO1999052851A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 Merck & Co., Inc. Phosphate-mediated cyclization
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
WO2006066748A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof as 5-ht antagonists
JP4967136B2 (ja) * 2005-06-24 2012-07-04 国立大学法人 東京医科歯科大学 薬剤溶出性ステント
EP1909783B1 (en) 2005-08-03 2011-10-12 The Regents of the University of California Illudin analogs useful as anticancer agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2125980C1 (ru) * 1991-11-05 1999-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты эндотелиновых рецепторов, фармкомпозиция, способ их получения, способ подавления эндотелиновых рецепторов

Also Published As

Publication number Publication date
NO954291L (no) 1995-12-21
CA2160914A1 (en) 1994-11-10
FI955103A (fi) 1995-10-26
HU9501931D0 (en) 1995-09-28
HU9503067D0 (en) 1995-12-28
SI9400195A (en) 1994-12-31
CZ291189B6 (cs) 2003-01-15
EP0699069A1 (en) 1996-03-06
RU2130920C1 (ru) 1999-05-27
IL109443A0 (en) 1994-07-31
ATE213156T1 (de) 2002-02-15
AU6775094A (en) 1994-11-21
PT699069E (pt) 2002-07-31
FI955103A0 (fi) 1995-10-26
EP0699069A4 (pl) 1996-04-03
CN1124923A (zh) 1996-06-19
DE69429861T2 (de) 2002-09-19
DE69429861D1 (de) 2002-03-21
JP3346571B2 (ja) 2002-11-18
CZ283595A3 (en) 1996-03-13
WO1994025013A1 (en) 1994-11-10
AP573A (en) 1997-01-30
NO313754B1 (no) 2002-11-25
JPH08510211A (ja) 1996-10-29
SK130595A3 (en) 1996-06-05
SG49667A1 (en) 1998-06-15
HK1012252A1 (en) 1999-07-30
BR9406572A (pt) 1996-01-30
AU682038B2 (en) 1997-09-18
NO954291D0 (no) 1995-10-26
ES2172535T3 (es) 2002-10-01
HUT73763A (en) 1996-09-30
AP9400636A0 (en) 1994-04-30
EP0699069B9 (en) 2003-10-22
DZ1773A1 (fr) 2002-02-17
KR100331667B1 (ko) 2002-11-08
NZ266314A (en) 1998-10-28
PL311272A1 (en) 1996-02-05
EP0699069B1 (en) 2002-02-13
CN1129428C (zh) 2003-12-03
MA23172A1 (fr) 1994-12-31
TW330204B (en) 1998-04-21
DK0699069T3 (da) 2002-05-27
SI9400195B (sl) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175392B1 (pl) Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu
EP0650484B1 (en) Endothelin receptor antagonists
AP433A (en) Endothelin receptor antagonistis.
US5719182A (en) Endothelin receptor anatagonists
US5559105A (en) Endothelin receptor antagonists
CZ30498A3 (cs) Pyrrolové, pyrazolové a triazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antagonistů receptorů endothelinu
US5817683A (en) Endothelin receptor antagonists
WO1996030358A1 (en) Phenyl derivatives useful as endothelin receptor antagonists
US5929116A (en) Cyclopentene derivatives as endothelin receptor antagonists
EP0693051A4 (en) CYCLOPENT DERIVATIVES AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS