RU2130920C1 - Производные индана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов - Google Patents
Производные индана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2130920C1 RU2130920C1 RU95122388A RU95122388A RU2130920C1 RU 2130920 C1 RU2130920 C1 RU 2130920C1 RU 95122388 A RU95122388 A RU 95122388A RU 95122388 A RU95122388 A RU 95122388A RU 2130920 C1 RU2130920 C1 RU 2130920C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- yloxy
- compound
- prop
- indan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 benzodioxanil Chemical group 0.000 claims description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 12
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims description 11
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims description 11
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- GLCKXJLCYIJMRB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C(O)=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1OCCO GLCKXJLCYIJMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- YNMXNHNIDGDRKX-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C1 YNMXNHNIDGDRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFUVLUPULIDNOI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 SFUVLUPULIDNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJMAEBLTGZASTD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(4-methoxy-2-methoxycarbonylphenyl)-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C(O)=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1C(=O)OC NJMAEBLTGZASTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTXHSFPVLYTTKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-4,5-dimethoxyphenol Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C(C=2C(=CC(OC)=C(OC)C=2)O)CC1C1=CC(OC)=C(OC)C=C1O HTXHSFPVLYTTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQSFBOJKZRPNPL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-diphenyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound CC1C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 WQSFBOJKZRPNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- QTNAYWSEWOKZRB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-carboxy-6-propoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-5-methoxyphenoxy]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C(O)=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1OC1=CN=CC=C1C(O)=O QTNAYWSEWOKZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 30
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 30
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 10
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- BLMWLFUFEZBNAO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC(OC)=CC=C1Br BLMWLFUFEZBNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 0 CC(C1(*)C2)C(*)(C*3)C1C23S Chemical compound CC(C1(*)C2)C(*)(C*3)C1C23S 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COAITECKZOOUPJ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-[2-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-carboxylato-6-propoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-5-methoxyphenoxy]pyridine-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C([O-])=O)C1C1=CC=C(OC)C=C1OC1=CN=CC=C1C([O-])=O COAITECKZOOUPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 2
- QNRSKHJEXKZZRO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(3-propoxybenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C(=O)C(=CC=2C=C3OCOC3=CC=2)C(=O)OC)=C1 QNRSKHJEXKZZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBDACRGAIXSXLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-3-(3-propoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C(=O)CC(=O)OC)=C1 OBDACRGAIXSXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- UUAVCCWBNUITBB-UPRLRBBYSA-N (1s,2r,3s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1OCC(O)=O UUAVCCWBNUITBB-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGBCBADXCAOHO-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2,4,4-trimethylpentan-2-yl)oxysilane Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C(C)(C)O[SiH3] DMGBCBADXCAOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLTOMAOZRNEELQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2C3=CC=C(C=C3CC2C(O)=O)OCCC)=C1 QLTOMAOZRNEELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FQYHNQZECWZUON-UHFFFAOYSA-N 1-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OCCC)C(C(O)=O)CC2=C1 FQYHNQZECWZUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVZUKDJXIOFRS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-propoxy-2-[(trifluoromethylsulfonylamino)methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-5-methoxyphenoxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(CNS(=O)(=O)C(F)(F)F)C1C1=CC=C(OC)C=C1OCC(O)=O JZVZUKDJXIOFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(O)=C1 KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUMYHQBJJQUHY-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]-6-propoxy-1,2-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C(OCCC)=CC=C2C=1CC(C(O)=O)C2(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1OCC(O)=O MJUMYHQBJJQUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUBKLQVYPXYEBB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methoxycarbonyl-6-propoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-5-methoxyphenoxy]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(C(=O)OC)C1C1=CC=C(OC)C=C1OC1=CN=CC=C1C(O)=O TUBKLQVYPXYEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKQXQXSZCNWLZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=CC=C1C=O KLKQXQXSZCNWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- MVCBPTBUQALSNB-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C(=O)O)C(=CC1)OC)O.BrC1=C(C=C(C=C1)OC)O Chemical compound BrC=1C(=C(C(=O)O)C(=CC1)OC)O.BrC1=C(C=C(C=C1)OC)O MVCBPTBUQALSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUKHOMOXBFOAY-YPQLRMKCSA-N CCCOC1=CC2=C(C=C1)[C@@H]([C@H]([C@@H]2C3=C(C=C(C=C3)OC)OC(C(=O)OCC)OCOC(=O)O)C(=O)O)C4=CC5=C(C=C4)OCO5 Chemical compound CCCOC1=CC2=C(C=C1)[C@@H]([C@H]([C@@H]2C3=C(C=C(C=C3)OC)OC(C(=O)OCC)OCOC(=O)O)C(=O)O)C4=CC5=C(C=C4)OCO5 CSUKHOMOXBFOAY-YPQLRMKCSA-N 0.000 description 1
- LVADPYLKAGOUSH-UHFFFAOYSA-M COCOc1cc(OC)ccc1[Mg]Br Chemical compound COCOc1cc(OC)ccc1[Mg]Br LVADPYLKAGOUSH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GGDRMRPVSQNIMS-UHFFFAOYSA-N N-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)OC GGDRMRPVSQNIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- WKXSIOUMOMNZIQ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].CCCOc1ccc2C(C(C(c2c1)c1ccc(OC)cc1CCP(C)=O)C([O-])=O)c1ccc2OCOc2c1.CCCOc1ccc2C(C(C(c2c1)c1ccc(OC)cc1CCP(C)=O)C([O-])=O)c1ccc2OCOc2c1 Chemical compound [Na+].[Na+].CCCOc1ccc2C(C(C(c2c1)c1ccc(OC)cc1CCP(C)=O)C([O-])=O)c1ccc2OCOc2c1.CCCOc1ccc2C(C(C(c2c1)c1ccc(OC)cc1CCP(C)=O)C([O-])=O)c1ccc2OCOc2c1 WKXSIOUMOMNZIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001598 anti-natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000035418 detection of UV Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N enrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1OCCO GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXADTDRGAMTFIN-VJGNERBWSA-N methyl (1s,2s,3s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2[C@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(=O)OC)=CC=C(OC)C=C1O SXADTDRGAMTFIN-VJGNERBWSA-N 0.000 description 1
- WFLOJMYROCETAF-YPKYBTACSA-N methyl (1s,2s,3s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2[C@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(=O)OC)=CC=C(OC)C=C1OCC(=O)OCC WFLOJMYROCETAF-YPKYBTACSA-N 0.000 description 1
- BIPAAUDSEBHYOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-oxo-5-propoxy-1,2-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2C3=CC=C(C=C3C(=O)C2C(=O)OC)OCCC)=C1 BIPAAUDSEBHYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOOIYMZYHSZLT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-oxo-5-propoxyindene-2-carboxylate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2C3=CC=C(C=C3C(=O)C=2C(=O)OC)OCCC)=C1 VAOOIYMZYHSZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUSOMWETZILBU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-hydroxy-1-[4-methoxy-2-(methoxymethoxy)phenyl]-6-propoxyindene-2-carboxylate Chemical compound C12=CC(OCCC)=CC=C2C(C=2C=C3OCOC3=CC=2)=C(C(=O)OC)C1(O)C1=CC=C(OC)C=C1OCOC LYUSOMWETZILBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- DZULGBCIYMKOHK-PVVUSECVSA-M potassium;(1s,2r,3s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[2-(carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-propoxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylate Chemical compound [K+].C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C([O-])=O)=CC=C(OC)C=C1OCC(O)=O DZULGBCIYMKOHK-PVVUSECVSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным индана и индена, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению их в качестве антагонистов эндотелинового рецептора. Описываются новые производные индан-2-карбоновой кислоты общей формулы I,
где значения R1, R2, R10, P1, P2, Z1, Z2, Z3 указаны в п.1 формулы.
где значения R1, R2, R10, P1, P2, Z1, Z2, Z3 указаны в п.1 формулы.
Описывается также способ их получения, фармацевтическая композиция на базе соединений формулы I, а также способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов при лечении гипертонии, почечной недостаточности или цереброваскулярного заболевания с использованием соединения формулы I. 10 с. и 5 з. п ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным индана, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению их в качестве антагонистов эндотелинового рецептора.
Эндотелин (ET) является весьма мощным сосудосуживающим пептидом, синтезируемым и выделяемым эндотелием сосудов. Эндотелин существует в трех изоформах - ET-1, ET-2 и ET-3. Если нет других указаний, "эндотелин" будет означать любую изо всех изоформ эндотелина. Эндотелин оказывает глубокое воздействие на сердечно-сосудистую систему и, в частности, на венозное, почечное и мозговое кровообращание. Повышенное или ненормальное выделение эндотелина находится в связи с сокращением гладкой мышцы, которое включено в патогенез сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной патофизиологии, и патофизиологии сосудов мозга. Описано повышенное содержание эндотелина в плазме крови у пациентов с сильной гипертонией, острым инфарктом миокарда, с субарахноидальным кровоизлиянием, атеросклерозом и у пациентов с уремией, подвергающихся диализу.
In vivo эндотелин имеет выраженное действие на кровяное давление и минутный сердечный выброс. Внутривенная инъекция крысам ударной дозы ET (0,1-3 нмоль/кг) вызывает временную, зависящую от дозы реакцию депрессора (длящуюся 0,5-2 минуты) с последующим длительным, зависящим от дозы повышением артериального кровяного давления, которое может оставаться повышенным в течение 2-3 часов после введения дозы. Дозы свыше 3 нмоль/кг часто оказываются смертельными для крыс.
Оказывается, что эндотелин предпочтительно воздействует на почечное сосудистое ложе. Он производит заметное, длительное длящееся уменьшение почечного кровотока, сопровождаемое значительным снижением GFR, объема мочи, натрия в моче и экскреции калия. Эндотелин вызывает длительный антинатриуретический эффект, несмотря на значительное увеличение предсердного натриуретического пептида. Эндотелин также стимулирует активность ренина плазмы. Эти данные предполагают, что ET участвует в регуляции функции почек и задействован при различных заболеваниях почек, включая почечную недостаточность, циклоспориновую нефротоксичность, индуцированную рентгеном (radio contrast) почечную недостаточность и хроническую почечную недостаточность.
Исследования показали, что in vivo церебральная сосудистая сеть весьма чувствительна как к сосудорасширяющему, так и к сосудосуживающему действию эндотелина. Следовательно, ET может быть важным посредником церебрального вазоспазма - часто встречающегося и часто фатального последствия субарахноидального кровотечения.
ET также проявляет непосредственное действие на центральную нервную систему, такое как тяжелое апноэ (остановка дыхания) и ишемические болезни, что наводит на мысль, что ET может способствовать развитию церебральных инфарктов и гибели нервных клеток.
ET также задействован при ишемии миокарда (Nichols et al. Br. J. Pharm, 99: 597-601, 1989, и Clozel and Clozel. Circ. Res., 65: 1193-1200, 1989), спазме коронарной артерии (Fukuda et al., Fur. J. Pharm. 165: 301-304, 1989, и Luscher, Circ. , 83: 701, 1991), сердечной недостаточности, пролиферации клеток гладкой мышцы сосуда (Takagi, Biochem. and Biophys. Aes. Commun., 168: 537-543, 1990, Bobek et al., Am. J. Physiol., 258: 408-415, 1990) и атеросклерозе (Nakaki et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun., 158: 880-881, 1989, и Lerman et al., New Eng. J. of med. 325: 997-1001, 1991). Повышенный уровень эндотелина обнаруживается после коронарной баллонной ангиопластики (Kadee et al., No 2491, Cire. 82: 627, 1990).
Также обнаружено, что эндотелин является сильным констриктором изолированной ткани дыхательных путей млекопитающих, в том числе бронхов человека (Uchida et al. , Eur. J. of Pharm. 154: 227-228, 1988, Lagente, Clin. Exp. Allergy 20: 343-348, 1990; и Springall et al, Lancet, 338: 697-701, 1991). Эндотелин может играть роль в патогенезе интерстициального фиброза легких и ассоциированной легочной гипертонии (Glard et al. Third International Conference on Endothelin, 1993, p. 34 и ARDS/Adult Respiratory Distres Syndrome/, Sanai et al., цит. выше. p. 112).
Эндотелин находится в связи с вызыванием геморрагического и некротического повреждения в слизистой желудка (Whittle et al., Br. J. Pharm. 95: 1011-1013, 1988); с феноменом Рейно (Raynaud/. (Cinniniello et al., Lancet 337: 114-115, 1991); с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом (Munch et al, Lancet, Vol, 339, p. 381; мигренью (Edmeads, Headache, Feb. 1991, p. 127); c заражением крови (Weitzberg et al., Cirс,. Shock 33: 222-227, 1991; Pittel et al, Ann. Surg. 213: 262-264, 1991), с вызываемой циклоспорином почечной недостаточностью или гипертензией (Eur. J. Pharmacol., 180: 191-192, 1990, Kidney Int., 37: 1487-1491, 1990) и эндотоксиновым бактериально-токсическим шоком, и с другими вызываемыми эндотоксином заболеваниями (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161: 1220-1227, 1989, Acta Physiol Scand. 137: 317-318, 1989) и воспалительными заболеваниями кожи (Clin. Res. 41: 451 и 484, 1993).
Эндотоксин также вовлечен в преэклампсию беременности (Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol. , March 1992, p. 962-968; Kamor et al., N. Eng. J. of Med. , Nov 22, 1990, p. 1486-1487; Dekker et al, Eur. J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio. , 40 (1991) 215-220; Schiff et al., Am. J. Ostet. Gynecol. Feb. 1992, p. 624-628; сахарный диабет (Takahashi et al., Diabetologia (1990) 33: 306-310); и в резкое сосудистое отторжение после пересадки почек (Watschinger et al., Transplantation Vol. 52, N 4. pp. 743-746).
Эндотелин стимулирует как резорбцию кости, так и анаболизм и может играть роль в связывании при исправлении кости (Tatrai et al., Endocrinology, Vol. 131, p. 603-607).
Сообщается, что эндотелин стимулирует перенос спермы в полость матки (Casey et al. , J. Clin. Endo and metabolism., Vol. 74, N 1, p. 223-225), следовательно, антагонисты эндотелина могут быть полезны в качестве мужских противозачаточных средств. Эндотелин модулирует яичниковый и менструальный цикл (Kenegsberg. J. of Clin. Endo. and met., Vol. 74, N 1, p. 12) и может также играть некоторую роль в регулировании тонуса сосудов мужского полового члена (Lau et al., Asia Pacific, J. of Pharm., 1991, 6: 287-292, и Tejada et al. , J. Amer. Physio. Soc. 1991, H1078-H1085). Эндотелин также является посредником при сильном сокращении простатической гладкой мышцы человека (Langenstroer et al., J. Urology, Vol. 149, p. 495-499).
Таким образом, антагонисты эндотелинового рецептора могли бы являться уникальным подходом к фармакотерапии гипертонии, почечной недостаточности, вызванной ишемией почечной недостаточности, вызываемой эндотоксинным сепсисом почечной недостаточности, к профилактике и/или лечению вызываемой рентгеном почечной недостаточности, острой и хронической, вызываемой циклоспорином почечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний, миокардической ишемии, стенокардии, сердечной недостаточности, астмы, атеросклероза, феномена (Raynaud) Рейно, язв, сепсиса, мигрени, глаукомы, эндотоксинового бактериально-токсического шока, вызываемой эндотоксином недостаточности многих органов или распространенной внутрисосудистой коагуляции, индуцируемой циклоспорином почечной недостаточности, и будут представлять интерес в качестве дополнительного средства при ангиопластике для предотвращения рестеноза, при диабете, преэклампсии беременности, исправлении костей, пересадке почек, в мужских противозачаточных средствах, при бесплодии и приапризме, и доброкачественной гипертрофии предстательной железы.
Сущность изобретения.
Настоящее изобретение относится к производным индана общей формулы (1), к способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, а также к способу антагонизирования эндотелиновых рецепторов, который может использоваться для лечения различных сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, включающих, например, гипертонию, острую и хроническую недостаточность, цереброваскулярный вазоспазм, миокардическую ишемию, стенокардию, сердечную недостаточность, атеросклероз, а также в качестве вспомогательного средства при пластических операциях на сосудах для предотвращения рестеноза.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным индана общей формулы (I):
где R1 представляет собой -X(CH2)nAr, -X(CH2)nR8 или
R2 представляет водород:
P1 представляет -X(CH2)nR8;
P2 представляет -X(CH2)nR8;
R3 и R5 представляет, независимо, водород, R11, OH, C1-8-алкокси, галоген или -X(CH2)nR8, где каждая метиленовая группа в -X(CH2)nR8 может быть незамещенной или замещена одной или двумя группами -(CH2)nAr;
R4 представляет водород, -XR11, C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
R6 представляет водород или C1-4-алкил;
R7 представляет водород, C1-10-алкил, -(CH2)nAr или C2-10-алкенил;
R8 представляет R11, CO2R7, OR6, P(O)(OR7)R7, CO2C(R11)2O(CO)XR7, CONR7SO2R11 или -CO2(CH2)mC(O)N(R6)2;
R9 представляет (CH2)n;
R10 представляет R3 или R4;
R11 представляет водород, C1-8-алкил, C2-8-алкенил или Ar, все из которых могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими OH или галогенами;
X представляет (CH2)n или O;
Y представляет СН3
Аr представляет
или пиридил, все из которых могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами R3 или R4;
A представляет [C(R6)2]m;
B представляет -O-;
Z1 и Z2 представляют, независимо, водород или C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
Z3 представляет Z1 или -X-R9-Y;
n равно целому числу от 0 до 6;
m равно 1, 2 или 3; при условии, что когда R3, R5 представляет X(CH2)nR8 и n не равно 0;
X представляет кислород, когда R8 представляет собой OR6 или CO2H;
и соединение формулы (I) не является
(цис, цис) -(1RS, 3RS)-1,3-дифенилиндан-2-карбоновой кислотой;
1,3-дифенил-2-метилинданом;
1,3-дифенилинданом;
1,3-бис(4,5-диметокси-2-гидроксифенил)-5,6-диметоксиинданом, 1,3-бис(3,4-диметоксифенил)-5,6-диметоксиинданом;
и также при условии, что исключаются соединения, где R1 представляет -X(CH2)nAr или -X(CH2)nR8 или
R2 представляет водород;
P1 представляет -X(CH2)nR8;
P2 представляет -X(CH2)nR8;
R3 и R5 представляет, независимо, водород, R11, OH, C1-8-алкокси или -X(CH2)nR8, где метиленовые группы в -X(CH2)nR8 могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами -(CH2)nAr;
R4 представляет водород, -X(R11), C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
R6 представляет водород или C1-4-алкил;
R7 представляет водород, C1-6-алкил или (CH2)nAr;
R8 представляет R11, CO2H или P(O)(OH)R7;
R10 представляет R3 или R4;
R11 представляет C1-8-алкил, C2-8-алкенил, C2-8-алкинил, все из которых могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими OH или галогеном;
X представляет (CH2)n или O;
Y представляет CH3;
Ar представляет
или пиридил, которые могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами R3 или R4;
A представляет [C(R6)2]m;
B представляет -O-;
Z1 и Z2 представляет, независимо, водород или C1-8-алкокси;
Z3 представляет Z1 или X-R9-Y;
n равно целому числу от 0 до 6;
m равно 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к производным индана общей формулы (I):
где R1 представляет собой -X(CH2)nAr, -X(CH2)nR8 или
R2 представляет водород:
P1 представляет -X(CH2)nR8;
P2 представляет -X(CH2)nR8;
R3 и R5 представляет, независимо, водород, R11, OH, C1-8-алкокси, галоген или -X(CH2)nR8, где каждая метиленовая группа в -X(CH2)nR8 может быть незамещенной или замещена одной или двумя группами -(CH2)nAr;
R4 представляет водород, -XR11, C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
R6 представляет водород или C1-4-алкил;
R7 представляет водород, C1-10-алкил, -(CH2)nAr или C2-10-алкенил;
R8 представляет R11, CO2R7, OR6, P(O)(OR7)R7, CO2C(R11)2O(CO)XR7, CONR7SO2R11 или -CO2(CH2)mC(O)N(R6)2;
R9 представляет (CH2)n;
R10 представляет R3 или R4;
R11 представляет водород, C1-8-алкил, C2-8-алкенил или Ar, все из которых могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими OH или галогенами;
X представляет (CH2)n или O;
Y представляет СН3
Аr представляет
или пиридил, все из которых могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами R3 или R4;
A представляет [C(R6)2]m;
B представляет -O-;
Z1 и Z2 представляют, независимо, водород или C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
Z3 представляет Z1 или -X-R9-Y;
n равно целому числу от 0 до 6;
m равно 1, 2 или 3; при условии, что когда R3, R5 представляет X(CH2)nR8 и n не равно 0;
X представляет кислород, когда R8 представляет собой OR6 или CO2H;
и соединение формулы (I) не является
(цис, цис) -(1RS, 3RS)-1,3-дифенилиндан-2-карбоновой кислотой;
1,3-дифенил-2-метилинданом;
1,3-дифенилинданом;
1,3-бис(4,5-диметокси-2-гидроксифенил)-5,6-диметоксиинданом, 1,3-бис(3,4-диметоксифенил)-5,6-диметоксиинданом;
и также при условии, что исключаются соединения, где R1 представляет -X(CH2)nAr или -X(CH2)nR8 или
R2 представляет водород;
P1 представляет -X(CH2)nR8;
P2 представляет -X(CH2)nR8;
R3 и R5 представляет, независимо, водород, R11, OH, C1-8-алкокси или -X(CH2)nR8, где метиленовые группы в -X(CH2)nR8 могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами -(CH2)nAr;
R4 представляет водород, -X(R11), C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
R6 представляет водород или C1-4-алкил;
R7 представляет водород, C1-6-алкил или (CH2)nAr;
R8 представляет R11, CO2H или P(O)(OH)R7;
R10 представляет R3 или R4;
R11 представляет C1-8-алкил, C2-8-алкенил, C2-8-алкинил, все из которых могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими OH или галогеном;
X представляет (CH2)n или O;
Y представляет CH3;
Ar представляет
или пиридил, которые могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами R3 или R4;
A представляет [C(R6)2]m;
B представляет -O-;
Z1 и Z2 представляет, независимо, водород или C1-8-алкокси;
Z3 представляет Z1 или X-R9-Y;
n равно целому числу от 0 до 6;
m равно 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтительными являются соединения, где R1 представляет собой X(CH2)nAr, дигидробензофуранил, бензодиоксанил, циклогексил или C1-4-алкил; R2 представляет водород; R3 и R5 представляют, независимо, водород, OH, C1-5-алкокси, галоген, OC1-4-алкилфенил, C1-4-алкил, X(CH2)nR8 или фенил; R4 представляет водород или C1-4-алкил; Z1 и Z2 представляет, независимо, водород или C1-5-алкокси; Z3 представляет Z1, или -X-R9-Y; P1 и P2 представляет, независимо, водород или CO2H; Ar представляет радикал формулы (a) или (b), фенил или пиридил, и X представляет (CH2)n или кислород.
Из них предпочтительными являются соединения, где R3 представляет водород или -X-(CH2)nR8; R4 и R5 представляют, независимо, водород, OH, C1-5-алкокси, замещенный фенил, F, Br или C1-3-алкил Z1 и Z3 представляют водород, и Z2 представляет водород или C1-5-алкокси.
Особенно предпочтительно производное 3-(2-R-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксфенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2- карбоновой кислоты общей формулы
где R3' обозначает -OCH2COOH, M обозначает H и соединение является (+)(1RS, 2RS, 3SR) изомером; R3' обозначает -OCH2CH2OH, M обозначает H и соединение является (+)(1RS, 2RS, 3SR) изомером;
R3' обозначает
M обозначает Na, и соединение является (1RS, 2RS, 3SR) изомером
или его фармацевтически приемлемая соль, которое может быть как изомером в виде (+) (1RS, 2RS, 3SR)-3-(2-карбометокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты, так и в виде (+) (1RS, 2RS, 3SR)-3-[2-(2-гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты, а также может быть в виде динатриевой соли (1RS, 2RS, 3SR)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)окси] -4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты.
где R3' обозначает -OCH2COOH, M обозначает H и соединение является (+)(1RS, 2RS, 3SR) изомером; R3' обозначает -OCH2CH2OH, M обозначает H и соединение является (+)(1RS, 2RS, 3SR) изомером;
R3' обозначает
M обозначает Na, и соединение является (1RS, 2RS, 3SR) изомером
или его фармацевтически приемлемая соль, которое может быть как изомером в виде (+) (1RS, 2RS, 3SR)-3-(2-карбометокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты, так и в виде (+) (1RS, 2RS, 3SR)-3-[2-(2-гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты, а также может быть в виде динатриевой соли (1RS, 2RS, 3SR)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)окси] -4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей свойством антагониста эндотелиновых рецепторов, которая содержит соединение формулы (I) в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительна такая фармацевтическая композиция, где соединением является производное 3-(2-R-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2- карбоновой кислоты, указанное выше.
Предложен также способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного для антагонизации эндотелиновых рецепторов количества соединения общей формулы (I). Особенно предпочтительно введение производного 3-(2-R-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан- 2-карбоновой кислоты, указанном выше.
Способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов может использоваться при лечении гипертонии, почечной недостаточности или цереброваскулярного заболевания и в этом случае введение производного 3-(-R-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил-5-(проп-1-илокси)индан-2- карбоновой кислоты предпочтительно.
Предложен также способ получения соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, заключающийся во взаимодействии соединения формулы (II)
где Z1, Z2, Z3 и R1 являются такими, как описано выше, или способом к превращению в них группами, и X1 представляет алкил, с магнийорганическим соединением формулы (III)
R2-(CH2)n-MgBr
где R2 является таким, как описано выше, или группой, способной к превращению в него, в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (IV)
которое восстанавливает и затем, если желательно или необходимо, подвергают
a) введению R10 (иного, чем водород) через присоединение по двойной связи; и/или
b) алкилированию или ацилированию с образованием соединений, в которых P1 и P2 иные, чем CO2H; и/или
с) преобразованию R1, R2, Z1, Z2 и Z3 обычными способами, такими как алкилирование, ацилирование, восстановление,
с получением соединения формулы (I).
или его фармацевтически приемлемой соли, заключающийся во взаимодействии соединения формулы (II)
где Z1, Z2, Z3 и R1 являются такими, как описано выше, или способом к превращению в них группами, и X1 представляет алкил, с магнийорганическим соединением формулы (III)
R2-(CH2)n-MgBr
где R2 является таким, как описано выше, или группой, способной к превращению в него, в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (IV)
которое восстанавливает и затем, если желательно или необходимо, подвергают
a) введению R10 (иного, чем водород) через присоединение по двойной связи; и/или
b) алкилированию или ацилированию с образованием соединений, в которых P1 и P2 иные, чем CO2H; и/или
с) преобразованию R1, R2, Z1, Z2 и Z3 обычными способами, такими как алкилирование, ацилирование, восстановление,
с получением соединения формулы (I).
Соответственно, производное 3-(2-R-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан- 2-карбоновой кислоты получают
взаимодействием соединения формулы (II)
где X1 представляет алкил, с магнийорганическим соединением формулы (III)
где R3' является таким, как описано выше, или группой, способной к превращению в него, в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (IV)
которое восстанавливают и затем гидролизуют.
взаимодействием соединения формулы (II)
где X1 представляет алкил, с магнийорганическим соединением формулы (III)
где R3' является таким, как описано выше, или группой, способной к превращению в него, в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (IV)
которое восстанавливают и затем гидролизуют.
Чтобы использовать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для лечения людей и других млекопитающих, их обычно включают в состав препаратов в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли при лечении указанных заболеваний могут быть введены обычными способами, например перорально, парентерально, под язык, чрезкозжно, ректально, путем ингаляции или трансбуккальным способом.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются активными при пероральном введении, могут входить в состав сиропов, таблеток, капсул и лепешек. Состав в виде сиропа обычно будет представлять собой суспензию или раствор соединения или его соли в жидком носителе, например в этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде, со вкусовыми или красящими средствами. Когда композиция представлена в форме таблетки, может быть использован любой фармацевтический носитель, который обычно применяют для приготовления твердых формулировок. Примеры таких носителей включают стеарат магния, белая глина (terra alba), тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Когда композиция представлена в форме капсулы, подходящим является любое обычное инкапсулирование, например использование вышеупомянутых носителей в твердой оболочке желатиновой капсулы. Когда композиция представлена в форме капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, можно рассматривать любой фармацевтический носитель, который обычно применяют для приготовления дисперсий или суспензий, например водорастворимые смолы, целлюлозы, силикаты или масла, и помешать их в оболочку мягкой желатиновой капсулы.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения или соли в стерильном водном или неводном носителе, необязательно содержащем парентерально приемлемое масло, например полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, лецитин, арахисовое масло или сезамовое масло.
Типичные композиции для ингаляции представлены в форме раствора, суспензии или эмульсии, которые могут вводиться в виде сухого порошка или в виде аэрозоля, используя обычный пропеллент, такой как дихлордифторметан или трихлорфторметан.
Типичный состав для суппозитория содержит соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются активными при этом пути введения, со связующим и/или смазывающим средством, например полимерными гликолями, желатинами, маслом какао или другими низкоплавкими растительными восками или жирами, или их синтетическими аналогами.
Типичные чрезкожные составы включают обычный водный или неводный растворитель, например крем, мазь, лосьон или пасту, или представлены в форме лекарственного пластыря, наклейки или пленки.
Композиция предпочтительно представлена в единичной дозированной форме, например таблетки, капсулы, или отмеренной аэрозольной дозировке, так что пациент может сам ввести себе единичную дозу.
Каждая дозированная единица для перорального введения содержит обычно от 0,1 до 500 мг/кг, предпочтительно от 1 до 100 мг/кг, и каждая дозировочная единица для парентерального введения содержит обычно от 0,1 до 100 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободную кислоту. Каждая дозировочная единица для интраназального введения содержит обычно 1-400 мг и предпочтительно 10-200 мг на человека. Состав для наружного применения обычно содержит от 0,01 до 1,0% соединения формулы (I).
Суточный режим дозировки для перорального приема обычно включает от 0,01 мг/кг до 40 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободную кислоту. Суточный режим дозировки для парентерального введения обычно включает от 0,001 мг/кг до 40 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободную кислоту. Суточный режим дозировки для интраназального введения и пероральной ингаляции обычно оставляет от 10 до 500 мг/человека. Активный ингредиент может вводиться от 1 до 6 раз в сутки, в количестве, достаточном для проявления нужной активности.
Когда соединения по изобретению вводят в соответствии с настоящим изобретением, не ожидается неприемлемых токсических эффектов.
Биологическая активность соединений формулы (I) деконстрируется с помощью следующих испытаний.
1. Испытания на связывание
A) Приготовление мембран
Мозжечок или корковое вещество почки крысы быстро рассекают и сразу же замораживают в жидком азоте или используют свежими. Ткани - 1-2 г мозжечка или 3-5 г коркового вещества почки - гомогенизируют в 15 мл буфера, содержащего 20 мМ Трис-HCl и 5 мМ ЭДТК, pH 7,5 при 4oC, используя гомогенизатор с приводом от двигателя. Гомогенизаты фильтруют через марлю и центрифугируют при 20000 об/мин в течение 10 минут при 4oC. Супернатант удаляют, центрифугируют при 40000 об/мин в течение 30 минут при 4oC. Получающийся в результате осадок снова суспендируют в небольшом объеме буфера, содержащего 50 мМ Трис, 10 мМ MgCl, pH 7,5; разливают в небольшие пробирки и замораживают в жидком азоте. Мембраны разбавляют, чтобы получить 1 и 5 мг белка в каждой пробирке для мозжечка и коркового вещества почки в испытаниях на связывание.
A) Приготовление мембран
Мозжечок или корковое вещество почки крысы быстро рассекают и сразу же замораживают в жидком азоте или используют свежими. Ткани - 1-2 г мозжечка или 3-5 г коркового вещества почки - гомогенизируют в 15 мл буфера, содержащего 20 мМ Трис-HCl и 5 мМ ЭДТК, pH 7,5 при 4oC, используя гомогенизатор с приводом от двигателя. Гомогенизаты фильтруют через марлю и центрифугируют при 20000 об/мин в течение 10 минут при 4oC. Супернатант удаляют, центрифугируют при 40000 об/мин в течение 30 минут при 4oC. Получающийся в результате осадок снова суспендируют в небольшом объеме буфера, содержащего 50 мМ Трис, 10 мМ MgCl, pH 7,5; разливают в небольшие пробирки и замораживают в жидком азоте. Мембраны разбавляют, чтобы получить 1 и 5 мг белка в каждой пробирке для мозжечка и коркового вещества почки в испытаниях на связывание.
Свежевыделенные брыжеечную артерию крысы и коллатеральное сосудистое ложе промывают в охлажденном льдом физиологическом растворе (на льду) и удаляют лимфатические узлы вдоль главного сосуда. Затем ткань гомогенизируют, используя политрон, в буфере, содержащем 20 мМ Трис и 5 мМ ЭДТК, pH 7,5 при 4oC в объеме 15 мл для ~6 г ложа брыжеечной артерии. Гомогенат процеживают через марлю и центрифугируют при 2000 об/мин в течение 10 мин при 4oC. Супернатант удаляют и центрифугируют при 40000 об/мин в течение 30 мин при 4oC. Получающийся в результате осадок снова суспендируют, как описано выше, для мозжечка и коркового вещества почки. В экспериментах на связывание для каждой пробирки используют приблизительно 10 мг мембранного белка.
B) Протокол связывания [125I] ET-1
Связывание [125I] ET-1 с мембранами из мозжечка крыс (2,5 мг белка на аналитическую пробирку) или из коркового вещества почки (3-8 мг белка на аналитеческую пробирку) измеряют после 60-минутной инкубации при 30oC в 50 мМ Триc-HC, 10 мМ MgCl2, 0,05% бычьего сывороточного альбумина (БСА), pH 7,5 при общем объеме 100 мл. Мембранный белок добавляют в пробирки, содержащие либо буфер, либо указанную концентрацию соединений. [125I] ET-1 (2200 Ки/ммоль) разбавляют в том же буфере, содержащем БСА, до получения конечной концентрации 0,2-0,5 нМ ET-1. Общее и неспецифическое связывание измеряют в отсутствии и в присутствии 100 нМ немеченного ET-1. После инкубации реакцию останавливают 3,0 мл холодного буфера, содержащего 50 мМ трис и 10 мМ MgCl2, pH 7,5. Мембраны с присоединившейся радиоактивностью отделяют от свободного лиганда путем фильтрования через бумажный фильтр Whatman GP/C и промывания (5 раз) 3 мл холодного буфера, используя харвестер клеток Brandel. Бумажные фильтры обсчитывают в счетчике гамма-квантов с эффективностью 75%. IC50 для соединений настоящего изобретения находится в интервале от 0,1 нм до 50 нм.
Связывание [125I] ET-1 с мембранами из мозжечка крыс (2,5 мг белка на аналитическую пробирку) или из коркового вещества почки (3-8 мг белка на аналитеческую пробирку) измеряют после 60-минутной инкубации при 30oC в 50 мМ Триc-HC, 10 мМ MgCl2, 0,05% бычьего сывороточного альбумина (БСА), pH 7,5 при общем объеме 100 мл. Мембранный белок добавляют в пробирки, содержащие либо буфер, либо указанную концентрацию соединений. [125I] ET-1 (2200 Ки/ммоль) разбавляют в том же буфере, содержащем БСА, до получения конечной концентрации 0,2-0,5 нМ ET-1. Общее и неспецифическое связывание измеряют в отсутствии и в присутствии 100 нМ немеченного ET-1. После инкубации реакцию останавливают 3,0 мл холодного буфера, содержащего 50 мМ трис и 10 мМ MgCl2, pH 7,5. Мембраны с присоединившейся радиоактивностью отделяют от свободного лиганда путем фильтрования через бумажный фильтр Whatman GP/C и промывания (5 раз) 3 мл холодного буфера, используя харвестер клеток Brandel. Бумажные фильтры обсчитывают в счетчике гамма-квантов с эффективностью 75%. IC50 для соединений настоящего изобретения находится в интервале от 0,1 нм до 50 нм.
II. Активность гладкой мышцы сосуда in vitro
Аорту крысы очищают от соединительной ткани и приросшего жира и нарезают на кольцевые сегменты приблизительно 3-4 мм длиной. Кольца из сосуда суспендируют в камерах ванны для органов (10 мл), содержащих бикарбонатный раствор Кребса следующего состава (ммоль): NaCl - 112; KCl - 4,7; KH2PO4 - 1,2; MgSO4 - 1,2; CaCl2 - 2,5; NaHCO3 - 25,0 и декстроза - 11,0. Растворы в ванне с тканями выдерживают при 37oC и непрерывно аэрируют 95% O2 c 5% CO2. Поддерживают остаточное напряжение аорты в 1 г и создают возможность для уравновешивания в течение 2 час, в течение которых раствор в ванне меняют каждые 15-20 мин. Изометрическое напряжение регистрируют на динографе Beckman R-611 с преобразователем силового сдвига Grass FT03. Кумулятивные кривые концентрации - отклик к ET-1 или другим сокращающимся агонистам строят методом постепенного добавления агониста. Концентрацию ET-1 увеличивают только после того, как предыдущая концентрация создаст установившееся состояние реакции сокращения. Для каждой ткани получается только одна кривая концентрация - отклик к ET-1. Антагонисты рецепторов ET добавляют к подобранным под пару тканям за 30 мин до инициирования отклика на концентрацию у сокращающихся агонистов.
Аорту крысы очищают от соединительной ткани и приросшего жира и нарезают на кольцевые сегменты приблизительно 3-4 мм длиной. Кольца из сосуда суспендируют в камерах ванны для органов (10 мл), содержащих бикарбонатный раствор Кребса следующего состава (ммоль): NaCl - 112; KCl - 4,7; KH2PO4 - 1,2; MgSO4 - 1,2; CaCl2 - 2,5; NaHCO3 - 25,0 и декстроза - 11,0. Растворы в ванне с тканями выдерживают при 37oC и непрерывно аэрируют 95% O2 c 5% CO2. Поддерживают остаточное напряжение аорты в 1 г и создают возможность для уравновешивания в течение 2 час, в течение которых раствор в ванне меняют каждые 15-20 мин. Изометрическое напряжение регистрируют на динографе Beckman R-611 с преобразователем силового сдвига Grass FT03. Кумулятивные кривые концентрации - отклик к ET-1 или другим сокращающимся агонистам строят методом постепенного добавления агониста. Концентрацию ET-1 увеличивают только после того, как предыдущая концентрация создаст установившееся состояние реакции сокращения. Для каждой ткани получается только одна кривая концентрация - отклик к ET-1. Антагонисты рецепторов ET добавляют к подобранным под пару тканям за 30 мин до инициирования отклика на концентрацию у сокращающихся агонистов.
Индуцируемые ET-1 сокращения сосуда выражают в виде процента отклика, выявленного 60 мМ KCl для каждой отдельной ткани, который определяют в начале каждого эксперимента. Данные выражают как среднее ± S.E.M. (среднее стандартное отклонение). Константы диссоциации (Kb) конкурентных антагонистов определяют стандартным способом Arunlakshana and Schild. Интервал действенности для соединений по изобретению составляет от 0,1 нМ до 50 мм.
Следующие далее примеры являются иллюстративными и не ограничивают соединения настоящего изобретения.
Пример 1
(+) (1S, 2R, 3S)-3-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
a) 3-(Проп-1-илокси)ацетофенон
К суспензии NaH (13,84 г, 0,58 моль) в сухом ДМФА (50 мл) при 0oC добавляют раствор 3-гидроксиацетофенона (0 г, 0,37 моль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют 1-иодпропан (70 мл, 0,72 моль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют ДМФА (50 мл), затем добавляют NaH (2,77 г, 0,12 моль) и после этого - 1-иодпропан (23 мл, 0,24 моль). Через 1 час ТС3 показывает, что реакция завершилась, и продукт осторожно гасят 6 М HCl и экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт последовательно промывают H2O, 10% водным NaOH и затем - солевым раствором. После сушки (MgSO4), фильтрации и упаривания получают указанное в заголовке соединение (65 г, 98%) в виде светло-желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
(+) (1S, 2R, 3S)-3-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
a) 3-(Проп-1-илокси)ацетофенон
К суспензии NaH (13,84 г, 0,58 моль) в сухом ДМФА (50 мл) при 0oC добавляют раствор 3-гидроксиацетофенона (0 г, 0,37 моль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют 1-иодпропан (70 мл, 0,72 моль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют ДМФА (50 мл), затем добавляют NaH (2,77 г, 0,12 моль) и после этого - 1-иодпропан (23 мл, 0,24 моль). Через 1 час ТС3 показывает, что реакция завершилась, и продукт осторожно гасят 6 М HCl и экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт последовательно промывают H2O, 10% водным NaOH и затем - солевым раствором. После сушки (MgSO4), фильтрации и упаривания получают указанное в заголовке соединение (65 г, 98%) в виде светло-желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Анализ:
Вычислено для C11H14O2: C - 74,13, H - 7,89.
Вычислено для C11H14O2: C - 74,13, H - 7,89.
Найдено: C - 73,85, H - 7,86.
b) Метил-3-(проп-1-илокси)бензоилацетат
К суспензии NaH (12 г, 0,5 моль) в сухом диметилкарбонате (50 мл) добавляют постепенно раствор 3-(проп-1-илокси)ацетофенона (65 г, 0,37 моль) в сухом диметилкарбонате (100 мл). В процессе добавления происходит выделение тепла, что при реакции вызывает кипение. После добавления смесь механически перемешивают в течение ночи и затем осторожно гасят 3М HCl и экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт последовательно промывают H2O, 5% водным NaHCO3, H2O и солевым раствором. После высушивания (MgSO4), фильтрации и упаривания получают желтое масло (82 г, количественный выход), которое используют без дальнейшей очистки.
К суспензии NaH (12 г, 0,5 моль) в сухом диметилкарбонате (50 мл) добавляют постепенно раствор 3-(проп-1-илокси)ацетофенона (65 г, 0,37 моль) в сухом диметилкарбонате (100 мл). В процессе добавления происходит выделение тепла, что при реакции вызывает кипение. После добавления смесь механически перемешивают в течение ночи и затем осторожно гасят 3М HCl и экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт последовательно промывают H2O, 5% водным NaHCO3, H2O и солевым раствором. После высушивания (MgSO4), фильтрации и упаривания получают желтое масло (82 г, количественный выход), которое используют без дальнейшей очистки.
c) Метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[3-(проп-1-илокси)-бензоил] пропеноат
К раствору метил-3-(проп-1-илокси)бензоилацетата (10 г, 4,2 ммоль) в бензоле (50 мл) добавляют 3,4-метилендиоксибензальдегид (6,36 г, 4,2 ммоль), затем пиперидин (0,42 мл, 0,42 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (приблизительно 8 капель). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, удаляют летучие продукты под вакуумом и получают метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[3-(проп-1-илокси)бензоил] пропеноат (7,4 г, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества после обработки метанолом (т.пл. 122-123oC).
К раствору метил-3-(проп-1-илокси)бензоилацетата (10 г, 4,2 ммоль) в бензоле (50 мл) добавляют 3,4-метилендиоксибензальдегид (6,36 г, 4,2 ммоль), затем пиперидин (0,42 мл, 0,42 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (приблизительно 8 капель). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, удаляют летучие продукты под вакуумом и получают метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[3-(проп-1-илокси)бензоил] пропеноат (7,4 г, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества после обработки метанолом (т.пл. 122-123oC).
Анализ.
Вычислено для C21H20O6: - C - 68,47, H - 5,47.
Найдено: - C - 68,81, H - 5,49.
d) Метил-(1RS, 2SR)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-3-оксоиндан-2-карбоксилат
Метил-2-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[3-(проп-1-илокси)-бензоил] пропеноат (7,4 г, 2,0 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (50 мл) при 0oC и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Трифторуксусную кислоту удаляют под вакуумом и получают указанное в заголовке соединение (6,4 г, 87%), после обработки теплым изопропанолом в виде белого твердого вещества, т.пл. 106-108oC.
Метил-2-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[3-(проп-1-илокси)-бензоил] пропеноат (7,4 г, 2,0 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (50 мл) при 0oC и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Трифторуксусную кислоту удаляют под вакуумом и получают указанное в заголовке соединение (6,4 г, 87%), после обработки теплым изопропанолом в виде белого твердого вещества, т.пл. 106-108oC.
Анализ:
Вычислено для C21G20O6: - C - 68,47, H - 5,47.
Вычислено для C21G20O6: - C - 68,47, H - 5,47.
Найдено: - C - 68,12, H - 5,41
e) Метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)-1-оксоинден-2- карбоксилат
Метил-(1RS, 2SR)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-3-оксоиндан-2-карбоксилат (26,2 г, 71 ммоль) растворяют в толуоле (250 мл) и добавляют ДДХ (дихлордицианохинон) (16,5 г, 71 ммоль). Смесь нагревают при 80oC в течение 2 час, затем охлаждают, фильтруют и удаляют растворитель под вакуумом. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент - EtOAc: гексан = 20:80) и получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (11,3 г, 44%); т.пл. 125-126oC.
e) Метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)-1-оксоинден-2- карбоксилат
Метил-(1RS, 2SR)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-3-оксоиндан-2-карбоксилат (26,2 г, 71 ммоль) растворяют в толуоле (250 мл) и добавляют ДДХ (дихлордицианохинон) (16,5 г, 71 ммоль). Смесь нагревают при 80oC в течение 2 час, затем охлаждают, фильтруют и удаляют растворитель под вакуумом. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент - EtOAc: гексан = 20:80) и получают указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (11,3 г, 44%); т.пл. 125-126oC.
Анализ:
Вычислено для C21H18O6: - C - 68,85; H - 4,95.
Вычислено для C21H18O6: - C - 68,85; H - 4,95.
Найдено: - C - 68,45; H - 4,97.
f) Метил-(1RS)-1-гидрокси-1-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-3-(3,4- метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)-инден-2-карбоксилат
К сухой магниевой стружке (1,7 г, 69 ммоль) в атмосфере аргона добавляют частями раствор 1-бром-4-метокси-2-метоксиметоксибензола (16,8 г, 68 ммоль) в 5% ТГФ в эфире (120 мл). Получающийся в результате 4-метокси-2-метоксиметоксифенил-магнийбромид добавляют к раствору метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)-1-оксоинден-2- карбоксилата (18,5 г, 51 ммоль) в ТГФ (400 мл) в атмосфере аргона при 0oC. Получающейся в результате смеси дают возможность нагреться до комнатной температуре и перемешивают в течение 10 мин. Смесь распределяют между 3 М HCl и EtOAc. Органический экстракт последовательно промывают H2O, водным NaHCO3, H2O и насыщенным водным раствором NaCl и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 10-20%), и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (24,5 г, 91%).
К сухой магниевой стружке (1,7 г, 69 ммоль) в атмосфере аргона добавляют частями раствор 1-бром-4-метокси-2-метоксиметоксибензола (16,8 г, 68 ммоль) в 5% ТГФ в эфире (120 мл). Получающийся в результате 4-метокси-2-метоксиметоксифенил-магнийбромид добавляют к раствору метил-3-(3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)-1-оксоинден-2- карбоксилата (18,5 г, 51 ммоль) в ТГФ (400 мл) в атмосфере аргона при 0oC. Получающейся в результате смеси дают возможность нагреться до комнатной температуре и перемешивают в течение 10 мин. Смесь распределяют между 3 М HCl и EtOAc. Органический экстракт последовательно промывают H2O, водным NaHCO3, H2O и насыщенным водным раствором NaCl и сушат (Na2SO4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 10-20%), и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (24,5 г, 91%).
Анализ
Вычислено для C30H30O9: - C - 67,41, H - 5,66.
Вычислено для C30H30O9: - C - 67,41, H - 5,66.
Найдено: - C - 67,21, H - 5,66
Разделение
Разделение (+) и (-) метил-(1RS)-1-гидрокси-1-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-3-(3,4- метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)инден-2-карбоксилатов осуществляют на колонке с трис(3,5-диметилфенилкарбамат)целлюлозой, нанесенной на силикагель (Daicel Chiralcel OD); время удержания для (+) 8,8 мин [α] = 87,5o (с = 0,24, CH3OH). Время удерживания для (-) 14,5 мин. [α] = +85,9o (c = 0,21, CH3OH).
Разделение
Разделение (+) и (-) метил-(1RS)-1-гидрокси-1-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-3-(3,4- метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)инден-2-карбоксилатов осуществляют на колонке с трис(3,5-диметилфенилкарбамат)целлюлозой, нанесенной на силикагель (Daicel Chiralcel OD); время удержания для (+) 8,8 мин [α]
Сведения о ЖХВР: колонка Chiralcel OD/DAICEL/, 21,2 мм - внутренний диаметр, длина 250 мм; растворитель этанол:гексан = 50:40, скорость истечения 10 мл/мин; впрыскивание: 1 г рацемата; обнаружение УФ = 405 нм.
(g) (+)-Метил-(1S, 2S, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1-[3,4-метилендиоксифенил]-5-(проп- 1-илокси)индан-2-карбоксилат
В сосуд Парра загружают (+) метил-(1RS)-1-гидрокси-1-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-3- (3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)инден-2-карбоксилат (1 г, 1,8 ммоль), растворенный в небольшом объеме EtOAc (25 мл), и 10% палладий-на-угле (93 мг). Получающийся в результате раствор перемешивают в атмосфере водорода в течение 120 часов и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 5-10%/, и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,80 г, 83%). [α] = +105,4o (с = 0,13, CH3OH).
В сосуд Парра загружают (+) метил-(1RS)-1-гидрокси-1-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-3- (3,4-метилендиоксифенил)-6-(проп-1-илокси)инден-2-карбоксилат (1 г, 1,8 ммоль), растворенный в небольшом объеме EtOAc (25 мл), и 10% палладий-на-угле (93 мг). Получающийся в результате раствор перемешивают в атмосфере водорода в течение 120 часов и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 5-10%/, и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,80 г, 83%). [α]
Анализ
Вычислено для C30H32O8: - C - 69,22, H - 6,20
Найдено: - C - 68,95, H - 6,11
h) (+) Метил-(1S, 2S,3S)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)инден-2-карбоксилат
К раствору метил-(1S, 2S, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (0,7 г, 1,3 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют концентрированную HCl (0,1 мл) и затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Растворитель затем удаляют под вакуумом и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 10-20%), и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного стеклообразного продукта (0,50 г, 78%). [α] = +116,0o (с = 0,18, CH3OH).
Вычислено для C30H32O8: - C - 69,22, H - 6,20
Найдено: - C - 68,95, H - 6,11
h) (+) Метил-(1S, 2S,3S)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)инден-2-карбоксилат
К раствору метил-(1S, 2S, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (0,7 г, 1,3 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют концентрированную HCl (0,1 мл) и затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Растворитель затем удаляют под вакуумом и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 10-20%), и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного стеклообразного продукта (0,50 г, 78%). [α]
Анализ.
Вычислено для C28H28O7 • 1/2H2O: - C - 69,27, H - 6,02
Найдено: - C - 69,59, H - 5,99
i) (+) Метил-(1S,2S,3S)-3-(2-карбоэтоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
Раствор метил-(1S, 2S, 3S)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (0,1 г, 0,2 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) добавляют к NaH (6 мг, 0,24 ммоль) в небольшом объеме сухого ДМФА при 0oC. Смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин и затем добавляют этилбромацетат (42 мг, 0,25 ммоль). Образующуюся в результате смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа. Затем реакцию гасят разбавленной HCl и реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт промывают водой, затем соляным раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 10-15%) и получают указанное в заголовке соединение в виде стекловидного твердого вещества (82 мг, 68%). [α] = +116,0o (c = 0,45, CH3OH).
Найдено: - C - 69,59, H - 5,99
i) (+) Метил-(1S,2S,3S)-3-(2-карбоэтоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
Раствор метил-(1S, 2S, 3S)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (0,1 г, 0,2 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) добавляют к NaH (6 мг, 0,24 ммоль) в небольшом объеме сухого ДМФА при 0oC. Смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин и затем добавляют этилбромацетат (42 мг, 0,25 ммоль). Образующуюся в результате смесь перемешивают при 0oC в течение 1 часа. Затем реакцию гасят разбавленной HCl и реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт промывают водой, затем соляным раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 10-15%) и получают указанное в заголовке соединение в виде стекловидного твердого вещества (82 мг, 68%). [α]
Анализ:
Вычислено для C32H34O9: - C - 68,32; H - 6,09.
Вычислено для C32H34O9: - C - 68,32; H - 6,09.
Найдено: - C - 67,98, H - 6,09.
j) (+) (1S,2S,3S)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота.
К раствору метил-(1S,2S,3S)-3-(2-карбоэтоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилата (20 мг, 0,04 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют 3 М раствор NaOH (0,3 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час и после охлаждения удаляют растворитель в вакууме, растворяют остаток в воде и подкисляют 3 NH HCl. Получающийся в результате осадок собирают фильтрацией и сушат, получают белое твердое вещество (15 мг, 81%); т.пл. 99-102oC. [α] = +38,1o (c = 0,22, CH3OH)/
Анализ:
Вычислено для C29H28O9: - C - 66,92, H - 5,42,
Найдено: - C - 67,37, H - 5,32.
Анализ:
Вычислено для C29H28O9: - C - 66,92, H - 5,42,
Найдено: - C - 67,37, H - 5,32.
Пример 1A
Получение 1-бром-4-метокси-2-метоксиметоксибензола
a) 1-Бром-2-гидрокси-4-метоксибензол
3-Бром-2-гидрокси-6-метоксибензойную кислоту [T. de Paulis et al., J. med. Chem (1985), 28, N 1263-1269] (5 г, 0,02 моль) нагревают в хинолине (200 мл) при 160oC в течение 1 часа. После охлаждения продукт распределяют между Et2O и 3М HCl. Органический экстракт промывают водой и соляным раствором, затем сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают, получают названное в заголовке соединение, которое перекристаллизовывают из 5% этилацетата в гексане (4 г, 97%); т.пл. 40-42oC.
Получение 1-бром-4-метокси-2-метоксиметоксибензола
a) 1-Бром-2-гидрокси-4-метоксибензол
3-Бром-2-гидрокси-6-метоксибензойную кислоту [T. de Paulis et al., J. med. Chem (1985), 28, N 1263-1269] (5 г, 0,02 моль) нагревают в хинолине (200 мл) при 160oC в течение 1 часа. После охлаждения продукт распределяют между Et2O и 3М HCl. Органический экстракт промывают водой и соляным раствором, затем сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают, получают названное в заголовке соединение, которое перекристаллизовывают из 5% этилацетата в гексане (4 г, 97%); т.пл. 40-42oC.
Анализ:
Вычислено для C7H7BrO2: - C - 41,41, H - 3,48
Найдено: - C - 41,39, H - 3,37.
Вычислено для C7H7BrO2: - C - 41,41, H - 3,48
Найдено: - C - 41,39, H - 3,37.
b) 1-Бром-4-метокси-2-метоксиметоксибензол
К суспензии NaH (2,5 г, 0,06 моль) в сухом ДМФА (100 мл) при 0oC добавляют раствор 1-бром-2-гидрокси-4-метоксибензола 10,6 г, 0,05 моль). После перемешивания в течение 30 мин при 0oC добавляют по каплям брометилметиловый эфир (7,8 г, 0,06 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 20 мин и затем перемешивают в течение 2 час, затем ее осторожно гасят путем добавления холодной разбавленной HCl и экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт последовательно промывают H2О, 5% водным раствором NaHCO3, H2O и, наконец, соляным раствором. После сушки (MgSO4), фильтрации и упаривания получают жидкость. Продукт очищают перегонкой (85oC, 0,2 мм рт.ст.), и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (13,7 г, 97%).
К суспензии NaH (2,5 г, 0,06 моль) в сухом ДМФА (100 мл) при 0oC добавляют раствор 1-бром-2-гидрокси-4-метоксибензола 10,6 г, 0,05 моль). После перемешивания в течение 30 мин при 0oC добавляют по каплям брометилметиловый эфир (7,8 г, 0,06 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 20 мин и затем перемешивают в течение 2 час, затем ее осторожно гасят путем добавления холодной разбавленной HCl и экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт последовательно промывают H2О, 5% водным раствором NaHCO3, H2O и, наконец, соляным раствором. После сушки (MgSO4), фильтрации и упаривания получают жидкость. Продукт очищают перегонкой (85oC, 0,2 мм рт.ст.), и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (13,7 г, 97%).
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,40 (д., H, J = 8,9 Гц), 6,75 (д., 1H, J = 2,8 Гц), 6,46 (д. д. , 1H, J = 8,9, 2,8 Гц), 5,23 (с., 2H), 3,77 (с., 3H), 3,52 (с., 3H).
Пример 2
Дициклогексиламиновая соль (1RS, 2SR,3RS)-3-[2-(2-гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты
Т.пл. 182-184oC
Анализ:
Вычислено для C41H53NO8: - C - 71,59, H - 7,77; N - 2,04.
Дициклогексиламиновая соль (1RS, 2SR,3RS)-3-[2-(2-гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты
Т.пл. 182-184oC
Анализ:
Вычислено для C41H53NO8: - C - 71,59, H - 7,77; N - 2,04.
Найдено: - C - 71,67, H - 7,66, N - 2,42.
Пример 2A
(+) (1S, 2R,3S-3-[2-(2-Гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил]-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
a) (+)-(1S, 2R, 3S)-3-[2-(2-трет-бутилдиметилсилоксиэт-1-илокси)-4- метоксифенил] -2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат.
(+) (1S, 2R,3S-3-[2-(2-Гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил]-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
a) (+)-(1S, 2R, 3S)-3-[2-(2-трет-бутилдиметилсилоксиэт-1-илокси)-4- метоксифенил] -2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат.
Раствор метил(1S, 2S,3S)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилата (3 г, 6 ммоль) в сухом ДМФА (30 мл) добавляют к NaH (230 мг, 7 ммоль, 80%) в небольшом объеме сухого ДМФА при 0oC. Смесь перемешивают при 0oC в течение 15 мин и затем добавляют по каплям 2-трет-бутилдиметил-силоксиэтилбромид (1,65 г, 8 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивают при 0oC в течение 3 час. Реакцию затем гасят разбавленной HCl и смесь экстрагируют EtOAc. Этилацетатный экстракт промывают водой, затем соляным раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гексан, 5-10%) и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (520 мг, 18% по отношению к извлечению эпимеризованного исходного вещества).
b) Метил-(+)-1S, 2R,3S)-3-[2-(2-гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат.
К раствору (+) метил-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-трет-бутилдиметилсилоксиэт-1-илокси)-4- метоксифенил] -1-(3,4-метилен-диоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (0,520 г, 0,74 ммоль), в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют 1 М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (2,5 мл) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования под вакуумом остаток распределяют между смесью эфира с этилацетатом и водой. Органический слой промывают соляным раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 20-30% этилацетата в гексане) и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (0,35 г, 82%).
c) (+) (1S, 2R, 3S)-3-[2-(2-Гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
К раствору метил-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-гидроксиэт-1-ил-окси)-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (0,35 г, 0,67 ммоль) в метаноле с ТГФ (1/2) (15 мл) добавляют 0,5 М раствор LiOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют под вакуумом, продукт растворяют в воде и подкисляют 3 н HCl. Образующийся в результате осадок собирают фильтрацией и сушат, получают белое твердое вещество (0,31 мг, 91%); т.пл. 94-98oC. [α] = +73,16o (c = 0,19, CH3OH).
К раствору метил-(1S,2R,3S)-3-[2-(2-гидроксиэт-1-ил-окси)-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (0,35 г, 0,67 ммоль) в метаноле с ТГФ (1/2) (15 мл) добавляют 0,5 М раствор LiOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют под вакуумом, продукт растворяют в воде и подкисляют 3 н HCl. Образующийся в результате осадок собирают фильтрацией и сушат, получают белое твердое вещество (0,31 мг, 91%); т.пл. 94-98oC. [α]
Анализ:
Вычислено для C29H29O8Na • 11,8 H2O: - C - 63,47, H - 5,74
Найдено: - C - 63,39, H - 5,66
Пример 3
Динатриевая соль (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)-окси]-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-ил-окси)индан-2-карбоновой кислоты
2) Метил-(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-формилпиридин-3-ил)оксо]-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат
К раствору метил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (300 мг, 0,63 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют K2CO3 (109 мг, 0,79 ммоль) и 3-фтор-4-формилпиридин (150 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуре ее распределяют между 3 ч HCl и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, водным раствором NaHCO3 и солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют под вакуумом и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, градиент элюирования от 10% до 20% этилацетата в гексане), и получают указанное в заголовке соединение (128 мг, 42%).
Вычислено для C29H29O8Na • 11,8 H2O: - C - 63,47, H - 5,74
Найдено: - C - 63,39, H - 5,66
Пример 3
Динатриевая соль (1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)-окси]-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-ил-окси)индан-2-карбоновой кислоты
2) Метил-(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-формилпиридин-3-ил)оксо]-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат
К раствору метил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (300 мг, 0,63 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют K2CO3 (109 мг, 0,79 ммоль) и 3-фтор-4-формилпиридин (150 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 час. После охлаждения до комнатной температуре ее распределяют между 3 ч HCl и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, водным раствором NaHCO3 и солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют под вакуумом и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, градиент элюирования от 10% до 20% этилацетата в гексане), и получают указанное в заголовке соединение (128 мг, 42%).
b) Метил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)окси]-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат
К раствору метил-(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-формилпиридин-3-ил)-окси]-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (128 мг, 0,24 ммоль) в трет-BuOH (10 мл) добавляют раствор NaClO2 (34 мг, 0,28 ммоль) и NH2SO3Н (40 мг, 0,42 ммоль) в воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO4). Растворитель удаляют под вакуумом, остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 25% этилацетата в гексане, содержащем 5% уксусной кислоты), и получают указанное в заголовке соединение (90 мг, 69%),
c) Динатриевая соль (2RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)окси]-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты
К раствору метил-(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)-окси]-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-ил-окси)индан-2-карбоксилата (90 мг, 0,15 ммоль) в изопропаноле (2 мл) добавляют 1 М водный раствор NaOH 0,3 мл, 0,3 ммоль. Получающуюся в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 час и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между разбавленной HCl и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют под вакуумом и остаток очищают колочной флэш-хроматографией (силикагель, 30% этилацетата в гексане, содержащем 5% уксусной кислоты), и получают указанное в заголовке соединение (65 мг, 74%); т.пл. 220-222oC (разлож.) (динатриевая соль).
К раствору метил-(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-формилпиридин-3-ил)-окси]-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата (128 мг, 0,24 ммоль) в трет-BuOH (10 мл) добавляют раствор NaClO2 (34 мг, 0,28 ммоль) и NH2SO3Н (40 мг, 0,42 ммоль) в воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат (MgSO4). Растворитель удаляют под вакуумом, остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 25% этилацетата в гексане, содержащем 5% уксусной кислоты), и получают указанное в заголовке соединение (90 мг, 69%),
c) Динатриевая соль (2RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)окси]-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты
К раствору метил-(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)-окси]-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-ил-окси)индан-2-карбоксилата (90 мг, 0,15 ммоль) в изопропаноле (2 мл) добавляют 1 М водный раствор NaOH 0,3 мл, 0,3 ммоль. Получающуюся в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 час и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между разбавленной HCl и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют под вакуумом и остаток очищают колочной флэш-хроматографией (силикагель, 30% этилацетата в гексане, содержащем 5% уксусной кислоты), и получают указанное в заголовке соединение (65 мг, 74%); т.пл. 220-222oC (разлож.) (динатриевая соль).
Пример 4
Натриевая соль 2,2-диметилпропаноилоксиметил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2- карбоксилата
a) 2,2-Диметилпропаноилоксиметил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат
Калиевую соль (1RS,2SR,3RS)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил(-1-(3,4-метилендиоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты (125 мг, 0,54 ммоль) (полученную обработкой соответствующей кислоты KHCO3 (54 мг, 0,54 ммоль)) растворяют в ДМФА (3 мл) и добавляют пивалоилоксиметилиодид (0,54 ммоль) (полученный из пивалоилоксиметилхлорида (73 мг, 0,54 ммоль) и избытка иодида натрия в ацетоне). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем распределяют между разбавленной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором и затем сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (120 мг, 77%) в виде бесцветного масла.
Натриевая соль 2,2-диметилпропаноилоксиметил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2- карбоксилата
a) 2,2-Диметилпропаноилоксиметил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат
Калиевую соль (1RS,2SR,3RS)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил(-1-(3,4-метилендиоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты (125 мг, 0,54 ммоль) (полученную обработкой соответствующей кислоты KHCO3 (54 мг, 0,54 ммоль)) растворяют в ДМФА (3 мл) и добавляют пивалоилоксиметилиодид (0,54 ммоль) (полученный из пивалоилоксиметилхлорида (73 мг, 0,54 ммоль) и избытка иодида натрия в ацетоне). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем распределяют между разбавленной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором и затем сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (120 мг, 77%) в виде бесцветного масла.
b) 2,2-Диметилпропаноилоксиметил-(1RS, 2SR,3RS)-3-(2-карбобензилоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
2,2-Диметилпропаноилоксиметил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат (280 мг, 0,5 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) добавляют к NaOH (18 мг, 0,6 ммоль) в небольшом объеме сухого ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем добавляют бензилбромацетат (137 мг, 0,6 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 час продукт между 3М водной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем солевым раствором, сушат (безв. MgSO4), фильтруют и упаривают и получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, 66%) в виде бесцветного масла.
2,2-Диметилпропаноилоксиметил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат (280 мг, 0,5 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) добавляют к NaOH (18 мг, 0,6 ммоль) в небольшом объеме сухого ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем добавляют бензилбромацетат (137 мг, 0,6 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 час продукт между 3М водной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем солевым раствором, сушат (безв. MgSO4), фильтруют и упаривают и получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, 66%) в виде бесцветного масла.
с) 2,2-Диметилпропаноилоксиметил-(1RS, 2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4- метоксифенил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота
2,2-Диметилпропаноилоксиметил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-карбобензилоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (240 мг, 0,3 ммоль) растворяют в смеси этилацетата и этанола 2:1 (3 мл) и затем добавляют 50 мг 10% Pd/C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение 3 час. Катализатор затем отфильтровывают, растворитель концентрируют под вакуумом и полученное в результате масло очищают колоночной флэш-хроматографией. Указанное в заголовке соединение получают (180 мг, 86%) в виде бесцветного масла.
2,2-Диметилпропаноилоксиметил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-карбобензилоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (240 мг, 0,3 ммоль) растворяют в смеси этилацетата и этанола 2:1 (3 мл) и затем добавляют 50 мг 10% Pd/C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение 3 час. Катализатор затем отфильтровывают, растворитель концентрируют под вакуумом и полученное в результате масло очищают колоночной флэш-хроматографией. Указанное в заголовке соединение получают (180 мг, 86%) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (точная масса) (M+Na)+: 647, 2335 (натриевая соль), (D = -2,3 m Da для C33H38O11Na); Т.пл. 190-195oC (разл., натриевая соль).
Пример 5
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-(карбо-(1RS)-1-(2-метокси-2-метилпропионилокси)эт-1- илоксиметокси] -4-метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1- илокси)индан-2-карбоновой кислоты
a) Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
(1S, 2R, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)индан-2-карбоновую кислоту (4,8 г, 9,5 ммоль) растворяют в сухом ацетонитриле (30 мл) и добавляют ДБУ (1,7 мл, 11,4 ммоль), и затем аллибромид (3,4 г, 28 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 час продукт распределяют между 3 М водной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором, затем сушат (безв. MgSO4), фильтруют и упаривают, получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (5,7 г, колич. выход).
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-(карбо-(1RS)-1-(2-метокси-2-метилпропионилокси)эт-1- илоксиметокси] -4-метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1- илокси)индан-2-карбоновой кислоты
a) Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
(1S, 2R, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)индан-2-карбоновую кислоту (4,8 г, 9,5 ммоль) растворяют в сухом ацетонитриле (30 мл) и добавляют ДБУ (1,7 мл, 11,4 ммоль), и затем аллибромид (3,4 г, 28 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 час продукт распределяют между 3 М водной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором, затем сушат (безв. MgSO4), фильтруют и упаривают, получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (5,7 г, колич. выход).
b) Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(2-гидрокси-2-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (1,7 г, 3,11 ммоль) растворяют в аллиловом спирте (20 мл) и затем добавляют 15 капель конц. HCl. Образующийся в результате раствор перемешивают при 65oC в течение 2 час. После удаления растворителя остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, 5% водным раствором NaHCO3 и солевым раствором; затем сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают и получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (1,26 г, 81%).
Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (1,7 г, 3,11 ммоль) растворяют в аллиловом спирте (20 мл) и затем добавляют 15 капель конц. HCl. Образующийся в результате раствор перемешивают при 65oC в течение 2 час. После удаления растворителя остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, 5% водным раствором NaHCO3 и солевым раствором; затем сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают и получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (1,26 г, 81%).
c) Аллил-(1S,2R,3S)-3-(2-карбо-1-трет-бутоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (1,0 г, 2 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) добавляют к NaH (57, мг, 2,4 ммоль) в небольшом объеме ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют трет-бутилбромацетат (974 мг, 5 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 час продукт распределяют между 3 М водной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой, солевым раствором, сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают, получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (1,1 г, 93%) в виде светло-желтого масла.
Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (1,0 г, 2 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) добавляют к NaH (57, мг, 2,4 ммоль) в небольшом объеме ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют трет-бутилбромацетат (974 мг, 5 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 час продукт распределяют между 3 М водной HCl и этилацетатом. Органический слой промывают водой, солевым раствором, сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают, получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (1,1 г, 93%) в виде светло-желтого масла.
d) Аллил-(1S, 2R,3S)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат
Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(2-карбо-трет-бутоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат (765 мг, 1,24 ммол) растворяют в TFA (трифторуксусная к-та) (5 мл), содержащей несколько капель анизола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удаляют, остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, солевым раствором, сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (575 мг, 83%) в виде бесцветного масла.
Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-(2-карбо-трет-бутоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилат (765 мг, 1,24 ммол) растворяют в TFA (трифторуксусная к-та) (5 мл), содержащей несколько капель анизола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель удаляют, остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, солевым раствором, сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (575 мг, 83%) в виде бесцветного масла.
e) Натриевая соль аллил-(1S,2R,3S)-3-[2-[карбо-(1RS)-1-(2-метокси-2-метилпропионилокси)эт-1- илоксиметокси-4-метоксифенил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан- 2-карбоновой кислоты
Аллил-(1S,2R,3S)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (287 мг, 0,5 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и добавляют Cs2CO3 (333 мг, 1 ммоль) и затем -(1S)-1-бромэтил-2-метокси-2-метилпропионат (225 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между водой и этилацетатом, промывают разбавленной HCl и солевым раствором, сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают, получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (260 мг, 74%) в виде бесцветного масла.
Аллил-(1S,2R,3S)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилат (287 мг, 0,5 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и добавляют Cs2CO3 (333 мг, 1 ммоль) и затем -(1S)-1-бромэтил-2-метокси-2-метилпропионат (225 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между водой и этилацетатом, промывают разбавленной HCl и солевым раствором, сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают, получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (260 мг, 74%) в виде бесцветного масла.
f) Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-[карбо-(1RS)-1-(2-метокси-2- метилпропионилокси)эт-1-илоксиметокси] -4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты
Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-[2-карбо-(1RS)-1-(2-метокси-2-метилпропионилокси)эт-1- илоксиметокси] -4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбоксилат (260 мг, 0,37 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (2 мл) и добавляют тетракис (трифенилфосфин)палладий(O) (36 мг, 0,037 ммоль) и затем гидрид три-н-бутилолова (0,11 мл, 0,4 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, затем гасят 3 н HCl и перемешивают в течение 20 мин. Органический слой разбавляют этилацетатом, промывают водой, затем солевым раствором, сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают, получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (210 мг, 85%) в виде бесцветного масла.
Аллил-(1S, 2R, 3S)-3-[2-карбо-(1RS)-1-(2-метокси-2-метилпропионилокси)эт-1- илоксиметокси] -4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси) индан-2-карбоксилат (260 мг, 0,37 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (2 мл) и добавляют тетракис (трифенилфосфин)палладий(O) (36 мг, 0,037 ммоль) и затем гидрид три-н-бутилолова (0,11 мл, 0,4 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, затем гасят 3 н HCl и перемешивают в течение 20 мин. Органический слой разбавляют этилацетатом, промывают водой, затем солевым раствором, сушат (безводн. MgSO4), фильтруют и упаривают, получают масло. Продукт очищают колоночной хроматографией и получают указанное в заголовке соединение (210 мг, 85%) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (точная масса) (M+Na)+: 687, 2415 (натриевая соль); (D = +0,3 mDa для C36H40O12NA).
Описанными выше способами получают соединения, перечисленные ниже.
(1RS,2SR,3RS)-3-[2-[(3-арбоксипиридин-2-ил)окси]-4-метоксифенил]-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоновая кислота; т. пл. 152-155oC.
(1RS, 2SR, 3RS)-3-[2-[Карбо-(N,N-диэтилкарбамоил)метокси]-метокси-4- метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота; т.пл. 181-182oC.
Транс, транс-1,3-Бис(4-метоксифенил)индан-2-карбоксамид; т. пл. 223-224oC.
Динатриевая соль (1RS,2SR,3SR)-3-[4-метокси-2-[2-(метилфосфининил)эт-1-ил] фенил]-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты; (точная масса) M+ + Na: 619, 1462 ( Δ = -1,2 mDa для C30H31PNa3).
Примеры 6-30
Натриевая соль индан-5-ил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2- карбоновой кислоты;
т.пл. 181-183oC (разл.).
Натриевая соль индан-5-ил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2- карбоновой кислоты;
т.пл. 181-183oC (разл.).
Натриевая соль 3,5-диметоксифенил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата;
т.пл. 185-189oC (разл.).
т.пл. 185-189oC (разл.).
Натриевая соль (1RS)-1-(2-метокси-2-метилпропионилокси)-эт-1-ил (1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата;
т.пл. 178-181oC, разл.
т.пл. 178-181oC, разл.
Натриевая соль N, N-диметилкарбамоилметил-(1RS,2SR,3RS)-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата;
т.пл. 170-174oC, разл.
т.пл. 170-174oC, разл.
Натриевая соль этоксикарбоксиметил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата;
масс-спектр (точная масса) (M + Na)+: 645, 1959 (натриевая соль);
(D = 1,1 m Da для C33H34O12Na).
масс-спектр (точная масса) (M + Na)+: 645, 1959 (натриевая соль);
(D = 1,1 m Da для C33H34O12Na).
Натриевая соль бензоилоксиметил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата;
Масс-спектр. m/e: 672 (M + NH4)+.
Масс-спектр. m/e: 672 (M + NH4)+.
Натриевая соль циклогексилоксикарбоксиметил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)- 1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата;
масс-спектр. (точная масса) (M + Na)+: 699, 2453 (натриевая соль);
(D = -3,5 m Da для C37H49O12Na).
масс-спектр. (точная масса) (M + Na)+: 699, 2453 (натриевая соль);
(D = -3,5 m Da для C37H49O12Na).
Натриевая соль этил-(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата;
масс-спектр. (точная масса) M+: 548, 2040 (свободная кислота), (D = + 0,6 m Da для C31H32O9).
масс-спектр. (точная масса) M+: 548, 2040 (свободная кислота), (D = + 0,6 m Da для C31H32O9).
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-[карбо-(2',6'-диметилфенокси)-метокси]-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты;
масс-спектр. (точная масса) (M + Na)+: 647, 2264 (натриевая соль);
D = -0,7 m Da для C37H36O9Na).
масс-спектр. (точная масса) (M + Na)+: 647, 2264 (натриевая соль);
D = -0,7 m Da для C37H36O9Na).
Натриевая соль (1S, 2R,3S)-3-[2-(карбоциклопентилоксиметокси)-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты;
масс-спектр. (точная масса) (M + Na)+: 611, 2282 (натриевая соль);
(D = -2,5 m Da для C34H36O9Na).
масс-спектр. (точная масса) (M + Na)+: 611, 2282 (натриевая соль);
(D = -2,5 m Da для C34H36O9Na).
Натриевая соль (1S, 2R, 3S)-3-[2-[карбо(индан-5-илокси)-метокси]-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты;
масс-спектр. (точная масса) (M + Na)+: 659, 2281 (натриевая соль):
(D = -2,4 m Da для C38H36O9Na).
масс-спектр. (точная масса) (M + Na)+: 659, 2281 (натриевая соль):
(D = -2,4 m Da для C38H36O9Na).
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-карбо(эт-1-илокси)метокси]-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты;
масс-спектр. (точная масса) (M + 2Na-H)+: 593, 1769 (натриевая соль;
(D = -0,6 m Da для C31H31O9Na2).
масс-спектр. (точная масса) (M + 2Na-H)+: 593, 1769 (натриевая соль;
(D = -0,6 m Da для C31H31O9Na2).
(1RS, 2SR, 3RS)-3-(2-Карбоэтоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси-индан-2-карбоновая кислота;
т.пл. 148-149oC.
т.пл. 148-149oC.
(1RS, 2SR, 3RS)-2-Трифторметилсульфонамидометил-3-(2-карбоксиметокси-4- метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан;
т.пл. 184-186oC.
т.пл. 184-186oC.
Натриевая соль индан-5-ил-(1S,2R,3S)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата.
Натриевая соль циклопентил-(1S, 2R,3S)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилата.
Натриевая соль этоксикарбоксиметил-(1S,2R,3S)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата.
Натриевая соль (1RS)-1-(1метилэтоксикарбокси)эт-1-ил-(1RS,2SR,3RS)-3-(2-карбоксиметокси-4- метоксифенил)-1-3,4-мителендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоксилата;
т.п. 151-155oC.
т.п. 151-155oC.
Натриевая соль этил-(1S,2R,3S)-3-(2-карбоксиметокси-4-метоксифенил)-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоксилата.
Натриевая соль (1S, 2R,3S)-3-(2-карбометоксиметокси-4-метоксифенил]-1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты.
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-[-карбобензоилоксиметоксиметокси]-4-метоксифенил] -1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты.
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-(карбоэтоксикарбоксилоксиметоксиметокси)-4-метоксифенил] -1- (3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты.
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-(карбоацетоксиметоксиметокси)-4- метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2- карбоновой кислоты.
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-(карбофталидилметокси)-4-метоксифенил]-1-(3,4- метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)-индан-2-карбоновой кислоты.
Натриевая соль (1S,2R,3S)-3-[2-(карбо-(2-метокси-2-метил- пропионилоксиметоксиметокси)-4-метоксифенил]-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5- (проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты.
Пример 31
Натриевая соль (1S, 2R,3S)-3-[2-карбо-(2,2-диметилпропано-илоксиметоксиметокси)-4- метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2- карбоновой кислоты
К раствору монокалиевой соли (1S,2R,3S)-3-[2-карбоксиметокси-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты (170 мг, 0,3 ммоль) (полученной путем обработки соответствующей дикислоты (156 мг, 0,3 ммоль) 1 экв. KHCO3 (30 мг, 0,3 ммоль)) в ДМФА (4 мл) добавляют пивалоилоксиметилиодид (74 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час, затем добавляют еще пивалоилоксиметилиодид (20 мг, 0,08 ммоль) и затем еще перемешивают в течение 0,5 часа. Реакционную смесь распределяют между разбавленной водной HCl и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором и сушат (безводный MgSO4). Растворитель удаляют под вакуумом, остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат: гексан: HOAc = 30 : 65 : 5) и получают нужное соединение в виде белой пены (140 мг, 73%), как свободную кислоту, которую превращают в ее натриевую соль; т.пл. 128-133oC.
Натриевая соль (1S, 2R,3S)-3-[2-карбо-(2,2-диметилпропано-илоксиметоксиметокси)-4- метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2- карбоновой кислоты
К раствору монокалиевой соли (1S,2R,3S)-3-[2-карбоксиметокси-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)- 5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты (170 мг, 0,3 ммоль) (полученной путем обработки соответствующей дикислоты (156 мг, 0,3 ммоль) 1 экв. KHCO3 (30 мг, 0,3 ммоль)) в ДМФА (4 мл) добавляют пивалоилоксиметилиодид (74 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час, затем добавляют еще пивалоилоксиметилиодид (20 мг, 0,08 ммоль) и затем еще перемешивают в течение 0,5 часа. Реакционную смесь распределяют между разбавленной водной HCl и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором и сушат (безводный MgSO4). Растворитель удаляют под вакуумом, остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат: гексан: HOAc = 30 : 65 : 5) и получают нужное соединение в виде белой пены (140 мг, 73%), как свободную кислоту, которую превращают в ее натриевую соль; т.пл. 128-133oC.
Масс-спектр. (точная масса) M+ + Na: 679, 2116 (натриевая соль);
(D = +1,2 mDa для C35H37O11Na2).
(D = +1,2 mDa для C35H37O11Na2).
Пример 32
Составы для применения в качестве лекарственных препаратов, включающие соединения по настоящему изобретению, могут быть получены в различных формах и со многими добавками. Примеры таких составов приводятся ниже.
Составы для применения в качестве лекарственных препаратов, включающие соединения по настоящему изобретению, могут быть получены в различных формах и со многими добавками. Примеры таких составов приводятся ниже.
Состав лекарственной формы для ингаляции
Соединение формулы I (от 1 мг до 100 мг) используют в виде аэрозоля из мерного ингалятора, чтобы доставить нужное количество лекарственного препарата при применении.
Соединение формулы I (от 1 мг до 100 мг) используют в виде аэрозоля из мерного ингалятора, чтобы доставить нужное количество лекарственного препарата при применении.
Таблетки
Ингредиенты - на таблетку
1. Активный ингредиент (соединение формулы I) - 40 мг
2. Кукурузный крахмал - 20 мг
3. Альгиновая кислота - 20 мг
4. Альгинат натрия - 20 мг
5. Стеарат Mg 1,3 мг - 1,3 мг - --- - 2,3 мг
Приготовление таблеток
Стадия 1. Смешивают ингредиенты NN 1, 2, 3 и 4 в подходящем смесителе.
Ингредиенты - на таблетку
1. Активный ингредиент (соединение формулы I) - 40 мг
2. Кукурузный крахмал - 20 мг
3. Альгиновая кислота - 20 мг
4. Альгинат натрия - 20 мг
5. Стеарат Mg 1,3 мг - 1,3 мг - --- - 2,3 мг
Приготовление таблеток
Стадия 1. Смешивают ингредиенты NN 1, 2, 3 и 4 в подходящем смесителе.
Стадия 2. К смеси со стадии 1 добавляют частями достаточное количство воды при тщательном перемешивании после каждого добавления. Такое добавление воды и перемешивание продолжают до тех пор, пока масса не примет консистенцию, допускающую превращение ее во влажные гранулы.
Стадия 3. Влажную массу превращают в гранулы, пропуская ее через виброгранулятор, используя сито N 8 меш (2,38 мм).
Стадия 4. Влажные гранулы затем сушат в печи при 140oF (60oC) до сухого состояния.
Стадия 5. Сухие гранулы смазывают ингредиентом N 5.
Стадия 6. Смазанные гранулы уплотняют на подходящей машине для таблетирования.
Парентеральный состав
Фармацевтическую композицию для парентерального введения готовят путем растворения соответствующего количества соединения формулы I в полиэтиленгликоле при нагревании. Этот раствор затем разбавляют водой для инъекций PhEur (до 100 мл). Раствор затем стерилизуют путем фильтрации через мембранный фильтр 0,22 мкм и запаивают в стерильные контейнеры.
Фармацевтическую композицию для парентерального введения готовят путем растворения соответствующего количества соединения формулы I в полиэтиленгликоле при нагревании. Этот раствор затем разбавляют водой для инъекций PhEur (до 100 мл). Раствор затем стерилизуют путем фильтрации через мембранный фильтр 0,22 мкм и запаивают в стерильные контейнеры.
Возможность применения антагонистов эндотелинового рецептора по настоящему изобретению для лечения гипертонии, почечной недостаточности и цереброваскулярных заболеваний показана на соответствующих животных моделях и подробно описана в прилагаемых ссылочных материалах.
Так, согласно этим данным соединения по изобретению демонстрируют высокую эффективность в отношении обратного развития острой почечной недостаточности, вызванной ишемией [Gellai M. et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 275, N 1, pages 1-7, 1995], в отношении ишемического поражения мозга [F.C. Barone, et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 26 (Suppl. 3)L S404-S407, 1995] и в отношении понижения кровяного давления [E.H. Ohlstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 91, pp. 8052-8056, 1994].
Claims (15)
1. Производные индана общей формулы I
где R1 представляет собой - X(CH2)nAr, -X(CH2)nR8 или
R2 представляет водород;
P1 представляет -X(CH2)nR8;
P2 представляет -X(CH2)nR8;
R3 и R5 представляет независимо водород, R11, OH, C1-8-алкокси, галоген или -X(CH2)nR8, где каждая метиленовая группа в -X(CH2)nR8 может быть незамещенной или замещена одной или двумя группами -(CH2)nAr;
R4 представляет водород, -XR11, C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
R6 представляет водород или C1-4-алкил;
R7 представляет водород, C1-10-алкил, -(CH2)nAr или C2-10-алкенил;
R8 представляет R11, CO2R7, OR6, P(O)(OR7)R7, CO2C(R11)2O-(CO)XR7, CONR7SO2R11 или -CO2(CH2)mC(O)N(R6)2;
R9 представляет (CH2)n,
R10 представляет R3 или R4;
R11 представляет водород C1-8-алкил, C2-8-алкенил или Ar, все из которых могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими OH или галогенами;
X представляет (CH2)n или 0;
Y представляет CH3;
Ar представляет
или пиридил, все из которых могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами R3 или R4;
A представляет [C(R6)2]m;
B представляет -O-;
Z1 и Z2 представляют независимо водород или C1-8-алкокси, который может быть замещен OH,
Z3 представляет Z1 или -X-R9-Y;
n равно целому числу от 0 до 6;
m равно 1, 2 или 3 при условии, что когда R3, R5 представляет X(CH2)nR8 и n не равно 0, X представляет кислород, когда R8 представляет собой DR6 или CO2H;
и соединение формулы (1) не является (цис, цис)-(1RS, 3RS)-1,3-дифенилиндан-2-карбоновой кислотой;
1,3-дифенил-2-метилинданом;
1,3-дифенилинданом;
1,3-бис(4,5-диметокси-2-гидроксифенил)-5,6-диметоксиинданом;
1,3-бис(3,4-диметоксифенил)-5,6-диметоксиинданом;
и также при условии, что исключаются соединения, где R1 представляет -X(CH2)nAr или -X(CH2)nR8 или
R2 представляет водород,
P1 представляет -X(CH2)nR8;
P2 представляет -X(CH2)nR8;
R3 и R5 представляют независимо водород, R11, OH, C1-8-алкокси, или -X(CH2)nR8, где метиленовые группы в -X(CH2)nR8 могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами -(CH2)nAr;
R4 представляет водород, -X(R11), C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
R6 представляет водород или C1-4-алкил;
R7 представляет водород, C1-6-алкил или -(CH2)nAr;
R8 представляет R11, CO2H или P(O)(OH)R7;
R10 представляет R3 или R4;
R11 представляет C1-8-алкил, C2-8-алкенил, C2-8-алкинил все из которых могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими OH или галогеном;
X представляет (CH2)n или 0;
Y представляет CH3;
Ar представляет
или пиридил, которые могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами R3 или R4;
A представляет [C(R6)2]m;
B представляет -O-;
Z1 и Z2 представляют независимо водород, или C1-8-алкокси, Z3 представляет Z1 или -X-R9-Y;
n равно целому числу от 0 до 6;
m равно 1, 2 или 3,
или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 представляет собой - X(CH2)nAr, -X(CH2)nR8 или
R2 представляет водород;
P1 представляет -X(CH2)nR8;
P2 представляет -X(CH2)nR8;
R3 и R5 представляет независимо водород, R11, OH, C1-8-алкокси, галоген или -X(CH2)nR8, где каждая метиленовая группа в -X(CH2)nR8 может быть незамещенной или замещена одной или двумя группами -(CH2)nAr;
R4 представляет водород, -XR11, C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
R6 представляет водород или C1-4-алкил;
R7 представляет водород, C1-10-алкил, -(CH2)nAr или C2-10-алкенил;
R8 представляет R11, CO2R7, OR6, P(O)(OR7)R7, CO2C(R11)2O-(CO)XR7, CONR7SO2R11 или -CO2(CH2)mC(O)N(R6)2;
R9 представляет (CH2)n,
R10 представляет R3 или R4;
R11 представляет водород C1-8-алкил, C2-8-алкенил или Ar, все из которых могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими OH или галогенами;
X представляет (CH2)n или 0;
Y представляет CH3;
Ar представляет
или пиридил, все из которых могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами R3 или R4;
A представляет [C(R6)2]m;
B представляет -O-;
Z1 и Z2 представляют независимо водород или C1-8-алкокси, который может быть замещен OH,
Z3 представляет Z1 или -X-R9-Y;
n равно целому числу от 0 до 6;
m равно 1, 2 или 3 при условии, что когда R3, R5 представляет X(CH2)nR8 и n не равно 0, X представляет кислород, когда R8 представляет собой DR6 или CO2H;
и соединение формулы (1) не является (цис, цис)-(1RS, 3RS)-1,3-дифенилиндан-2-карбоновой кислотой;
1,3-дифенил-2-метилинданом;
1,3-дифенилинданом;
1,3-бис(4,5-диметокси-2-гидроксифенил)-5,6-диметоксиинданом;
1,3-бис(3,4-диметоксифенил)-5,6-диметоксиинданом;
и также при условии, что исключаются соединения, где R1 представляет -X(CH2)nAr или -X(CH2)nR8 или
R2 представляет водород,
P1 представляет -X(CH2)nR8;
P2 представляет -X(CH2)nR8;
R3 и R5 представляют независимо водород, R11, OH, C1-8-алкокси, или -X(CH2)nR8, где метиленовые группы в -X(CH2)nR8 могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами -(CH2)nAr;
R4 представляет водород, -X(R11), C1-5-алкокси, который может быть замещен OH;
R6 представляет водород или C1-4-алкил;
R7 представляет водород, C1-6-алкил или -(CH2)nAr;
R8 представляет R11, CO2H или P(O)(OH)R7;
R10 представляет R3 или R4;
R11 представляет C1-8-алкил, C2-8-алкенил, C2-8-алкинил все из которых могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими OH или галогеном;
X представляет (CH2)n или 0;
Y представляет CH3;
Ar представляет
или пиридил, которые могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами R3 или R4;
A представляет [C(R6)2]m;
B представляет -O-;
Z1 и Z2 представляют независимо водород, или C1-8-алкокси, Z3 представляет Z1 или -X-R9-Y;
n равно целому числу от 0 до 6;
m равно 1, 2 или 3,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой - X(CH2)nAr, дигидробензофуранил, бензодиоксанил, циклогексил или C1-4-алкил; R2 - водород; R3 и R5 - независимо водород, OH, C1-5-алкокси, галоген, -OC1-4-алкилфенил, C1-4-алкил; -X(CH2)nR8 или фенил; R4 - водород или C1-4-алкил; Z1 и Z2 - независимо водород или C1-5-алкокси; Z3 - Z1 или -X-R9-Y; P1 и P2 - независимо водород или CO2H; Ar - радикал формулы (а) или (b), фенил или пиридил, X - (CH2)n или кислород.
3. Соединение по п.2, где R3 представляет водород или -X(CH2)nR8; R4 и R5 - независимо водород, OH, C1-5-алкокси, замещенный фенил, F, Br или C1-3-алкил; Z1 и Z3 - водород или C1-5-алкокси.
4. Производное 3-(2-R-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты общей формулы
где R3'означает -OCH2COOH; M означает H и соединение является (+) (1RS, 2SR, 3SR) изомером;
R3'означает OCH2CH2OH; M означает H и соединение является (+) (1RS, 2RS, 3SR) изомером;
R3' означает
М означает Na и соединение является (1RS, 2RS, 3SR) изомером,
или его фармацевтически приемлемая соль.
где R3'означает -OCH2COOH; M означает H и соединение является (+) (1RS, 2SR, 3SR) изомером;
R3'означает OCH2CH2OH; M означает H и соединение является (+) (1RS, 2RS, 3SR) изомером;
R3' означает
М означает Na и соединение является (1RS, 2RS, 3SR) изомером,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.4, являющееся (+) (1RS, 2SR, 3SR)-3-(2-карбометокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислотой.
6. Соединение по п.4, являющееся (+) (1RS, 2RS, 3SR)-3-[2-(2-гидроксиэт-1-илокси)-4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислотой.
7. Соединение по п.4, являющееся динатриевой солью (1RS, 2RS, 3SR)-3-[2-[(4-карбоксипиридин-3-ил)окси] -4-метоксифенил] -1-(3,4-метилендиоксифенил)-5-(проп-1-илокси)индан-2-карбоновой кислоты.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста эндотелиновых рецепторов, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I по п.1, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного для антагонизации эндотелиновых рецепторов количества соединения по п.1.
10. Способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов при лечении гипертонии, почечной недостаточности или цереброваскулярного заболевания, который включает введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения по п.1.
11. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, заключающийся во взаимодействии соединения формулы II
где Z, Z2, Z3 и R1 являются такими, как описано в п.1, или способной к превращению в них группами,
x' представляет алкил,
с магнийорганическим соединением формулы III
R2-(CH2)n-MgBr
где R2 является таким, как описано в п.1, или группой, способной к превращению в него,
в подходящем растворителе с образованием соединения формулы IV
которое восстанавливают и затем, если желательно или необходимо, подвергают а) введению R10 (иного, чем водород) через присоединение по двойной связи; и/или b) алкилированию или ацилированию с образованием соединений, в которых P1 и P2 иные, чем CO2H; и/или c) преобразованию R1, R2, Z1, Z2 и Z3 обычными способами, такими, как алкилирование, ацилирование, восстановление, с получением соединения формулы I.
где Z, Z2, Z3 и R1 являются такими, как описано в п.1, или способной к превращению в них группами,
x' представляет алкил,
с магнийорганическим соединением формулы III
R2-(CH2)n-MgBr
где R2 является таким, как описано в п.1, или группой, способной к превращению в него,
в подходящем растворителе с образованием соединения формулы IV
которое восстанавливают и затем, если желательно или необходимо, подвергают а) введению R10 (иного, чем водород) через присоединение по двойной связи; и/или b) алкилированию или ацилированию с образованием соединений, в которых P1 и P2 иные, чем CO2H; и/или c) преобразованию R1, R2, Z1, Z2 и Z3 обычными способами, такими, как алкилирование, ацилирование, восстановление, с получением соединения формулы I.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста эндотелиновых рецепторов, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.4 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного для антагонизации эндотелиновых рецепторов количества соединения по п.4.
14. Способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов при лечении гипертонии, почечной недостаточности или цереброваскулярного заболевания, который включает введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества соединения по п.4.
15. Способ получения соединения по п.4 или его фармацевтически приемлемой соли, заключающийся во взаимодействии соединения формулы II
где Х' представляет алкил,
с магнийорганическим соединением формулы III
R3' является таким, как описано в п.4, или группой, способной к превращению в него,
в подходящем растворителе с образованием соединения формулы IV
которое восстанавливают и затем гидролизуют.
где Х' представляет алкил,
с магнийорганическим соединением формулы III
R3' является таким, как описано в п.4, или группой, способной к превращению в него,
в подходящем растворителе с образованием соединения формулы IV
которое восстанавливают и затем гидролизуют.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6681893A | 1993-04-27 | 1993-04-27 | |
US08/066,818 | 1993-04-27 | ||
PCT/US1994/004603 WO1994025013A1 (en) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Endothelin receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95122388A RU95122388A (ru) | 1997-10-20 |
RU2130920C1 true RU2130920C1 (ru) | 1999-05-27 |
Family
ID=22071916
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95122388A RU2130920C1 (ru) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Производные индана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0699069B9 (ru) |
JP (1) | JP3346571B2 (ru) |
KR (1) | KR100331667B1 (ru) |
CN (1) | CN1129428C (ru) |
AP (1) | AP573A (ru) |
AT (1) | ATE213156T1 (ru) |
AU (1) | AU682038B2 (ru) |
BR (1) | BR9406572A (ru) |
CA (1) | CA2160914A1 (ru) |
CZ (1) | CZ291189B6 (ru) |
DE (1) | DE69429861T2 (ru) |
DK (1) | DK0699069T3 (ru) |
DZ (1) | DZ1773A1 (ru) |
ES (1) | ES2172535T3 (ru) |
FI (1) | FI955103A0 (ru) |
HK (1) | HK1012252A1 (ru) |
HU (2) | HU9503067D0 (ru) |
IL (1) | IL109443A0 (ru) |
MA (1) | MA23172A1 (ru) |
NO (1) | NO313754B1 (ru) |
NZ (1) | NZ266314A (ru) |
PL (1) | PL175392B1 (ru) |
PT (1) | PT699069E (ru) |
RU (1) | RU2130920C1 (ru) |
SG (1) | SG49667A1 (ru) |
SI (1) | SI9400195B (ru) |
SK (1) | SK130595A3 (ru) |
TW (1) | TW330204B (ru) |
WO (1) | WO1994025013A1 (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6075037A (en) * | 1994-06-09 | 2000-06-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
JPH10501812A (ja) * | 1994-06-20 | 1998-02-17 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エンドセリン受容体拮抗薬 |
EP0799225A4 (en) * | 1994-12-23 | 1998-03-25 | Smithkline Beecham Corp | COMPOUNDS AND RELATED METHODS |
ZA969363B (en) | 1995-11-08 | 1997-11-18 | Smithkline Beecham Corp | An improved process for preparing aromatic ring-fused cyclopentane derivatives. |
US6080862A (en) * | 1995-11-08 | 2000-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists |
WO1997017071A1 (en) * | 1995-11-08 | 1997-05-15 | Smithkline Beecham Corporation | Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists |
US6162932A (en) * | 1995-11-08 | 2000-12-19 | Smithkline Beecham Corporation | Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists |
US5977117A (en) * | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5932553A (en) | 1996-07-18 | 1999-08-03 | The Regents Of The University Of California | Illudin analogs useful as antitumor agents |
US5723632A (en) | 1996-08-08 | 1998-03-03 | Mgi Pharma, Inc. | Total synthesis of antitumor acylfulvenes |
JP3076066B2 (ja) | 1996-08-27 | 2000-08-14 | 塩野義製薬株式会社 | クロメン−3−カルボン酸誘導体 |
US5929106A (en) * | 1997-10-27 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
US7141603B2 (en) | 1999-02-19 | 2006-11-28 | The Regents Of The University California | Antitumor agents |
US6025328A (en) | 1998-02-20 | 2000-02-15 | The Regents Of The University Of California | Antitumor agents |
US6410554B1 (en) | 1998-03-23 | 2002-06-25 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
WO1999052851A1 (en) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Merck & Co., Inc. | Phosphate-mediated cyclization |
TWI274750B (en) | 1999-01-12 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
SG153831A1 (en) | 2004-03-17 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Use of renin inhibitors in therapy |
US7423176B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
BRPI0519709A2 (pt) | 2004-12-21 | 2009-03-10 | Hoffmann La Roche | derivados de tetralina e indano e usos dos mesmos como antagonistas de 5-ht |
WO2006137222A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Tokyo Medical And Dental University | 薬剤溶出速度制御方法、及び薬剤溶出性ステント被膜用組成物 |
JP4989648B2 (ja) | 2005-08-03 | 2012-08-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 抗癌剤として有用なイルジン類似体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69232072T2 (de) * | 1991-11-05 | 2002-06-20 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin-rezeptor-antagonisten |
-
1994
- 1994-04-26 RU RU95122388A patent/RU2130920C1/ru active
- 1994-04-26 MA MA23478A patent/MA23172A1/fr unknown
- 1994-04-26 AT AT94915903T patent/ATE213156T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 CA CA002160914A patent/CA2160914A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-26 ES ES94915903T patent/ES2172535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 DE DE69429861T patent/DE69429861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 SI SI9400195A patent/SI9400195B/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 DK DK94915903T patent/DK0699069T3/da active
- 1994-04-26 PL PL94311272A patent/PL175392B1/pl unknown
- 1994-04-26 SG SG1996003492A patent/SG49667A1/en unknown
- 1994-04-26 BR BR9406572A patent/BR9406572A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-26 AP APAP/P/1994/000636A patent/AP573A/en active
- 1994-04-26 NZ NZ266314A patent/NZ266314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 SK SK1305-95A patent/SK130595A3/sk unknown
- 1994-04-26 PT PT94915903T patent/PT699069E/pt unknown
- 1994-04-26 AU AU67750/94A patent/AU682038B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 WO PCT/US1994/004603 patent/WO1994025013A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-26 KR KR1019950704682A patent/KR100331667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 HU HU9503067A patent/HU9503067D0/hu unknown
- 1994-04-26 EP EP94915903A patent/EP0699069B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 IL IL10944394A patent/IL109443A0/xx unknown
- 1994-04-26 JP JP52449694A patent/JP3346571B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 CN CN94192388A patent/CN1129428C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 HU HU9501931A patent/HUT73763A/hu unknown
- 1994-04-26 CZ CZ19952835A patent/CZ291189B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 DZ DZ940038A patent/DZ1773A1/fr active
- 1994-07-01 TW TW083106015A patent/TW330204B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-26 NO NO19954291A patent/NO313754B1/no unknown
- 1995-10-26 FI FI955103A patent/FI955103A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113510A patent/HK1012252A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2130920C1 (ru) | Производные индана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизирования эндотелиновых рецепторов | |
EP0612244B1 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
EP0650484B1 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
US6274737B1 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
US5736564A (en) | Endothelin receptor antagonists | |
US5817653A (en) | Endothelin receptor antagonists | |
EA000952B1 (ru) | Антагонисты рецепторов эндотелина | |
US5929106A (en) | Endothelin receptor antagonists | |
US6620826B2 (en) | Endothelin receptor antagonists | |
US5817683A (en) | Endothelin receptor antagonists | |
EP0693051B1 (en) | Cyclopentene and cyclopentane derivatives as endothelin receptor antagonists | |
US5716985A (en) | Endothelin receptor antagonists | |
US5929116A (en) | Cyclopentene derivatives as endothelin receptor antagonists | |
WO1995013817A1 (en) | Endothelin converting enzyme inhibitors |