WO2006137222A1

WO2006137222A1 - 薬剤溶出速度制御方法、及び薬剤溶出性ステント被膜用組成物

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Publication number: WO2006137222A1
Application number: PCT/JP2006/309108
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Azuma; Yasunari Niimi; Yasuhiko Iwasaki; Nobuo Nakabayashi
Original assignee: Tokyo Medical And Dental University
Priority date: 2005-06-24
Filing date: 2006-05-01
Publication date: 2006-12-28
Also published as: US20100040666A1; JP4967136B2; EP1894582A1; JPWO2006137222A1

Abstract

　ステントからの薬剤の溶出を制御する方法、及び、治療後の再狭窄率を低減化することのできる薬剤溶出性ステントを提供する。　エンドセリン受容体拮抗薬と、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ－ブチルとの共重合体と、からなる薬剤溶出性ステント用被膜組成物において、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ－ブチルとの共重合体の組成比を変更することにより、薬剤溶出性ステント用被膜組成物からのエンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御することができる。

Description

明細書

薬剤溶出速度制御方法、及び薬剤溶出性ステント被膜用組成物技術分野

[0001] 本発明は、薬剤溶出性ステントに関し、特に抗血栓性ポリマーとエンドセリン受容体拮抗剤とを含有してなる薬剤溶出性ステント用被膜組成物の薬剤溶出速度制御方法に関する。

背景技術

[0002] 日本人の成人病死亡割合をみると、心臓病による死亡が現在増加している。心臓の周りにある冠状動脈という血管が、心臓に酸素と栄養を補給するが、この血管の動脈硬化が進み、血管内が細くなり、充分に酸素や栄養を供給できなくなった状態が狭心症である。更に、動脈硬化が進み、ほとんど血液が流れなくなり、酸素や栄養を供給できなくなった状態を心筋梗塞と、う。

[0003] このような狭心症'心筋梗塞は、病気の種類や程度にもよるが、不十分になった酸素を確保するため、内服療法、外科的治療法、内科的治療法が行われている。

[0004] 内科的治療法として、図 8に示すようなカテーテル治療法が挙げられる。力テーテル治療法とは、カテーテルと呼ばれる細い管を動脈内に挿入し、狭窄や、閉塞した部位を広げる方法である。主に、図 8 (a)、（b)に示す風船療法 (バルーン療法）と、図 8 (c)、（d)に示すステント療法がある。風船療法は、図 8 (a)に示すように、先端に長細い風船 (バルーン） 201のついた細い管であるカテーテル 202を通過させ、狭窄もしくは閉塞部 204で圧力をかけてこの風船を膨らませ、血管を広げた後、図 8 (b)に示すように、風船 201を取り除く治療法である。成功率も安全性も高い治療法であり、外科的治療法であるバイパス手術と同じ程度の効果を得ることができる。しかし、再狭窄になる確率が 40〜50%と高ぐ繰り返し治療を受ける必要があり、その分、患者にかかる負担は大きい。

[0005] したがって、この再狭窄を抑えるために、図 8 (c)、 (d)に示すステント 203を併用して用いることが広く行われている。ステント 203とは、図 8 (c)に示すように、特殊な網目状にした円形の筒またはコイル状の金属 (ステント）をカテーテルの先端のバル一ンにかぶせ、動脈の狭窄もしくは閉塞部 204まで運ぶ。風船 201でステント 203を押し広げ、図 8 (d)に示すように、そのまま留置することにより、広い内腔の確保、広げた部分の補強を行い、再狭窄を起こりにくくする。これにより再狭窄になる確率は 20% 程度に軽減することができる。ステント留置により、再狭窄率を大きく軽減することができるが、血管内に残したステントにより血管壁に傷がつき、図 8 (e)に示すように、内膜肥厚 205が発生し、再狭窄という問題が生じる。

[0006] そこで、ステント表面に薬剤を塗布し、再狭窄を抑える薬剤溶出性ステントの開発が進められている。薬剤溶出性ステントを用いることにより、再狭窄率を 10%未満に軽減することができる。

[0007] 循環障害等の治療剤として、下記の特許文献 1にはエンドセリン受容体拮抗作用を有する 4, 5—ジヒドロー [1H]—べンズ [g]インダゾールー 3—力ルボン酸誘導体又はその塩が開示されている。この化合物は、エンドセリンの過剰産生が関与する疾病、例えば、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管攣縮、腎不全、肝機能障害、動脈硬化症、 PTCA後の再狭窄などの予防、治療等に有用である。

[0008] また、下記の特許文献 2には、リン脂質極性基を有する単量体である 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンと疎水性の単量体であるメタクリル酸 n—ブチルの共重合体力もなるバイオセンサー被覆膜材料が開示されて、る。この被覆膜材料によれば、長時間体内に留置できるセンサーを提供することができる。

特許文献 1：特開平 11― 29569号公報

特許文献 2：特許第 2947298号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] しカゝしながら、上記特許文献 2の被覆膜材料は、バイオセンサー用の被覆膜材料であり、タンパク質吸着による被覆膜の物質透過性の低下を防止するものであり、被覆膜中に含まれる他の成分の挙動、ステント用の被覆膜材料としての検討はされていない。

[0010] また、上記特許文献 1の化合物は、固形形態、半固形形態、液体形態として内服投与するものであるため、治療を要する部位においてのみ薬物濃度を高めることはできない。薬物を局所的に効率良く適用することが可能となれば全身性の副作用の軽減につながる。また、ステント表面に薬剤を塗布するだけでは、ステントを血管内に留置した際、血流に曝されるため、薬剤が容易に溶出してしまう。従って、実際の治療を要する部位においては、治療に使える薬剤が殆ど無くなつていることがある。更に、長期間効果を持続させるためには、薬剤を長期にわたり溶出させることが好ましい。

[0011] 本発明は以上のような課題に鑑みてなされたものであり、被膜組成物中の薬剤の溶出速度を制御する方法、及び、この被膜組成物を被膜化することにより、組織増殖による再狭窄率を低減ィ匕することのできるステントを提供する。

課題を解決するための手段

[0012] 本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、組成物中の 2— メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 _n—ブチルの共重合体の組成比を変更することによって、狭心症'心筋梗塞に効果的であるエンドセリン受容体拮抗薬の溶出制御を可能とし、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。

[0013] (1) エンドセリン受容体拮抗薬と、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体と、カゝらなる薬剤溶出性ステント用被膜組成物において、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体の組成比を変更することにより、薬剤溶出性ステント用被膜組成物力のェンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御する薬剤溶出速度制御方法。

[0014] 本発明の薬剤溶出速度制御方法によれば、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン（以下、「MPC」という。）とメタクリル酸 n—ブチル（以下、「BMA」という。）との共重合体（以下、「poly(MPC— co— BMA)」という。）の組成比を変更することにより、エンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御することができるため、容易にエンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御することができる。

[0015] (2) 前記 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体の重量比における組成比力 0. 05 : 99. 95から 67 : 33である（1)記載の薬剤溶出速度制御方法。 [0016] (3) 前記 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n ブチルとの共重合体の重量比における組成比力 0. 5 : 99. 5から 30 : 70である（1)又は（2) 記載の薬剤溶出速度制御方法。

[0017] この態様によれば、 MPCと BMAの組成を、 0. 05 : 99. 95力ら 67 : 33、特に好ましくは 0. 5 : 99. 5から 30 : 70の範囲内とすることで、エンドセリン受容体拮抗薬の溶出速度を制御することができる。したがって、組成を変更することにより、所望の溶出速度とすることができる。

[0018] (4) 前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記一般式（1)で表される、 4, 5 ジヒドロ

[1H]一べンズ [g]インダゾールー 3—力ルボン酸誘導体又はその塩である（1)から（3) 、ずれか記載の薬剤溶出速度制御方法。

[0019] [化 1]

Ar

(1 )

(但し、式中 Arは置換もしくは未置換のァリール基を表し、 R¹は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のァリール基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表す。 )

[0020] (5) 前記 4, 5 ジヒドロー [1H]—べンズ [g]インダゾールー 3—力ルボン酸誘導体又はその塩が下記構造式（2)で表される、 3 カルボキシ—4, 5 ジヒドロー 1一 [ 1— (3—エトキシフエ-ル）プロポキシ ]—7— (5—ピリミジ -ル)メトキシ— [1H] ベンズ [g]インダゾールである (4)記載の薬剤溶出速度制御方法。

[0021] [化 2]

[0022] (6) 前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記構造式（3)で表される、 (IS, 2R, 3S) —3— [2— (2 ヒドロキシエトキシ） 4—メトキシフエ-ル] 1— [3, 4— (メチレンジォキシ）フエ-ル ]ー5 プロポキシー2 インダンカルボン酸（一般名：ェンラセンタン）、又は、下記構造式 (4)で表される、 [5S-[5a, 6/3 , 7ひ（R*) ]]—2—プチルー 5— (1, 3 ベンゾジォキシ—オル— 5—ィル）—7— [(2—カルボキシプロピル ) - 4—メトキシフエ-ル]— 6—ジヒドロ 5H—シクロペンタ [b]ピリジン 6—カルボン酸 (コード No. ： J— 104132)である（1)から (3) Vヽずれか記載の薬剤溶出速度制御方法。

[0023] [化 3]

[0024] [化 4]

[0025] (4)力も (6)の態様によれば、エンドセリン受容体拮抗薬を上記化合物とすることで、エンドセリン受容体拮抗作用を低濃度において発揮することができる。

[0026] (7) エンドセリン受容体拮抗薬と、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体と、を含有してなる薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[0027] (8) 前記 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 η—ブチルとの共重合体の重量比における組成比力 0. 05 : 99. 95から 67 : 33である（7)記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[0028] (9) 前記 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 η—ブチルとの共重合体の重量比における組成比力 0. 5 : 99. 5から 30 : 70である（7)または（8

)記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[0029] (10) 前記エンドセリン受容体拮抗薬が、下記一般式（1)で表される、 4, 5—ジヒドロー [1H]—べンズ [g]インダゾールー 3—力ルボン酸誘導体又はその塩である（7

)力も (9) V、ずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[0030] [化 5] Ar

[0031] (11) 前記 4, 5 ジヒドロ— [1H]—ベンズ [g]インダゾール— 3—カルボン酸誘導体又はその塩が下記構造式（2)で表される、 3 カルボキシー 4, 5 ジヒドロー 1

[1— (3 エトキシフヱ-ル）プロポキシ ] 7—（5 ピリミジ -ル)メトキシー [1H] —ベンズ [g]インダゾールである（10)記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[0032] [化 6]

(12) 前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記構造式 (3)で表される、 (IS, 2R, 3 S)— 3— [2— (2 ヒドロキシエトキシ） 4—メトキシフエ-ル] 1— [3, 4— (メチレンジォキシ）フエ-ル ]ー5 プロポキシー2 インダンカルボン酸、又は、下記構造式（4)で表される、 [5S - [5 a , 6 j8 , 7 α (R*) ] ]— 2 ブチル 5— (1, 3 ベンゾジォキシ—オル— 5—ィル）一 7— [ (2—カルボキシプロピル）—4—メトキシフエニル ]— 6—ジヒドロ一 5H—シクロペンタ [b]ピリジン一 6—カルボン酸である（7)から（9) レ、ずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[化 7]

(7)カゝら ( 12)の薬剤溶出性ステント被膜組成物は、上述した（ 1)から (6)の薬剤溶出速度制御方法を、被膜組成物に付与したものである。この薬剤溶出性ステント被膜組成物によれば、上述した薬剤溶出速度制御方法で述べた効果と同様の効果を奏することができる。

[0037] (13) (7)から（12) Vヽずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物を被膜して形成される薬剤溶出性ステント。

[0038] (7)から（12)の、薬剤溶出性ステント被膜用組成物によれば、ステントに対して好適に用いることができる。また、薬剤の溶出が制御されているため、ステント留置後も長期間にわたり効果を持続させることができる。

[0039] (14) 前記被膜は複数の被膜層からなり、その内層から外層に向かって、前記 2— メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 _n—ブチルとの共重合体におけるメタクリル酸 n—ブチルの割合が順次少なくなるように構成されて、る（13)記載の薬剤溶出性ステント。

[0040] この態様によれば、ステントに被膜されている複数の被膜層において、外層から内層にかけて、薬剤の溶出速度を自由に変えることができる。したがって、長期間にわたり、薬剤を溶出することができ、効果を持続させることができる。特にメタクリル酸 n ブチルの割合を外層から内層にかけて順次少なくなるようにすることが好ま、。この態様により、外層の薬剤を速く溶出させ、内層の薬剤を徐々に溶出させることができるため、長期間にわたり薬剤を溶出させることができる。

発明の効果

[0041] 本発明によれば、薬剤の溶出速度を目的通り制御することができる薬剤溶出速度制御方法を提供することができる。また、長期間にわたり、血管拡張術後の再狭窄の防止、又は再狭窄を低減することができる薬剤溶出性ステント被膜用組成物 (以下、「組成物」ともいう。）、及びそれを用いた薬剤溶出性ステントを提供することができる。図面の簡単な説明

[0042] [図 1]狭窄の発生確認試験を説明する模式図である。

[図 2]試験前後のゥサギ総頸動脈拡大断面写真である。

[図 3]構造式 (2)の化合物の累積溶出量の経時変化を示す図である。

[図 4]製造例 1のステント留置中の血管内概略図を示す。

[図 5]製造例 1のステントの試験後のステント金属周辺の組織像である。 [図 6]製造例 2のステントの試験後のステント金属周辺の組織像である。

[図 7]製造例 3のステントの試験後のステント金属周辺の組織像である。

[図 8]内科的治療法を説明する図である。

符号の説明

[0043] 2 内皮細胞

2' 再生内皮細胞

3 外膜

4 中膜平滑筋層

5、 6、 7 ステン卜

9 内膜肥厚

発明を実施するための形態

[0044] [組成物]

本発明の薬剤溶出性ステント用組成物は、 poly (MPC— co— BMA)とエンドセリン受容体拮抗薬を含有している。以下、それぞれの構成成分について説明する。

[0045] [poly (MPC - co - BMA) ]

本発明に用いられる poly (MPC— co— BMA)は、例えば、特許公報第 2947298 号公報、 Polymer Journal, 22, 355 (1990)に記載の方法により合成することができる。即ち、 MPC及び BMAを、好ましくは 2 : 98〜50 : 50、更に好ましくは 5 : 95 〜40： 60のモル比で用い、好ましくはテトラヒドロフラン（以下「THF」という。）及びェタノールの混合溶媒中、開始剤、好ましくはひ，ひ，—ァゾビスイソプチ口-トリル (AI BN)の存在下で、好ましくは 60〜65°Cで 4〜20時間反応させることにより合成することができる。

[0046] また、 MPCと BMAの共重合体の、 MPCと BMAの組成比（重量比）を変更することにより、エンドセリン受容体拮抗剤の溶出を制御することができる。溶出を早めたい場合は、疎水性の単量体である BMAの割合を少なくし、溶出を遅くしたい場合には、 BMAの割合を多くすることにより調整することができる。 MPCと BMAの共重合体の糸且成 it (重量 it) ίま、 0. 05 : 99. 95力ら 67 : 33、特に 0. 5 : 99. 5力ら 30 : 70であることが好ましい。 [0047] これは、 MPCと BMAの糸且成比を変更することにより、ポリマーの含水率が変化する力である。すなわち、 MPCの割合が多くなれば含水率が大きくなり、 BMAの割合が多くなれば含水率は小さくなる。ポリマー膜からの物質の放出速度はポリマーの含水率に応じて変化するので、組成比を変えることにより内包物質の放出速度の制御が可能になる。

[0048] 〔エンドセリン受容体拮抗剤〕

本発明に用いられるエンドセリン受容体拮抗剤は、上記一般式（1)に示される 4, 5 ージヒドロー [ 1H] ンズ [g]インダゾールー 3—力ルボン酸誘導体又はその塩を用いることができる。 4, 5 ジヒドロ一 [ 1H]—ベンズ [g]インダゾール一 3—カルボン酸誘導体又はその塩は、例えば、特開平 11 29569号公報に記載されている方法により合成することができる。特に上記構造式（2)で表される 3 カルボキシ—4, 5— ジヒドロー 1 [ 1 3 エトキシフエ-ル）プロポキシ ] 7—（5 ピリミジ -ル)メトキシー [ 1H] ンズ [g]インダゾールであると、低用量において効果を発揮するため、好ましく用いられる。

[0049] また、エンドセリン受容体拮抗剤としては、上記構造式（3)で表される、 ( IS, 2R, 3 S)— 3— [2— (2 ヒドロキシエトキシ） 4—メトキシフエ-ル] 1— [3, 4— (メチレンジォキシ）フエ-ル ]ー5 プロポキシー2 インダンカルボン酸、又は、上記構造式（4)で表される、 [5S - [5 a , 6 β， 7 α (R* ) ] ] 2 ブチル 5— ( 1 , 3 ベンゾジォキシ—オル— 5—ィル）—7— [ (2—カルボキシプロピル）—4—メトキシフエ-ル ]— 6—ジヒドロ 5Η—シクロペンタ [b]ピリジン一 6—カルボン酸を用いることができる。構造式（3)、又は、（4)で表される化合物においても、同様に低用量において効果を発揮することができる。

[0050] ( IS, 2R, 3S)— 3— [2— (2 ヒドロキシェトキシ 4—メトキシフエ-ル 1—[ 3, 4 （メチレンジォキシ）フエ-ル ]ー5 プロポキシー2 インダンカルボン酸（一般名：ェンラセンタン）は、スミスクラインビーチャム（SmithKline Beecham)社製のものを用いることができる。また、 211th American Chemical Society (ACS) , New Orleans： MEDI 108, Mar 1996.に記載されている方法により合成することができる。 [0051] [5S - [5 a , 6 β , 7 a (R*) ] ]— 2 ブチル 5— ( 1 , 3 ベンゾジォキシ—オル —5—ィル） 7— [ (2—カルボキシプロピル） 4—メトキシフエ-ル]— 6 ジヒドロ — 5H シクロペンタ [b]ピリジン一 6—カルボン酸（コード No. ： J— 104132)は、万有製薬（Banyu Pharmaceutical (Merck) )社製のものを用いることができる。ま 7こ、 Lyncn JJ Jr and shen YT. Metho of treating heart failure and ventricular dysfunction with endothelin antagonist.又は、国際公 ¾弟 WO97/037665号パンフレットに記載されている方法により合成することができる。

[0052] また、本発明の薬剤溶出性ステント用組成物には、上記成分以外に一般的に医薬製剤に使用される賦形剤、結合剤、安定剤、保存料、色素等の添加剤を含有させることができる。

[0053] ほ己合割合〕

本発明の薬剤溶出性ステント用組成物は、その組成物中の poly (MPC— co— B MA)とエンドセリン受容体拮抗剤の配合比（重量比）は、 poly (MPC— co— BMA) を 100としたとき、エンドセリン受容体拮抗剤は 0. 01以上 49. 99以下が好ましぐより好ましくは 0. 1以上 49. 9以下である。

[0054] <ステント >

ステントは、血管などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができれば、その材料、形状、大きさ等を特に限定されない。病変部への留置手段としては、バルーン拡張手段、また、ステントが弾性体である場合は、この弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。

[0055] ステントを形成する材料は、適用箇所に応じて適宣選択することができる。例えば金属材料、高分子材料、セラミックス、炭素繊維等を挙げることができる。ステントを金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することができる。また、高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れて、るため、病変部への到達性が優れて、る。

[0056] ステントの材料として、金属材料としては、例えばステンレス鋼、 Ni— Ti合金、タンタル、チタン、金、プラチナ、インコネル、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等を挙げることができる。 [0057] 高分子材料としては、例えばポリテトラフルォロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セノレロースアセテート、セルロースナイトレート等の生体適合性高分子材料、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ力プロラタトン、ポリヒドロキシプチレート—ノリレート等の生分解性高分子材料を挙げることができる。

[0058] <被膜方法 >

ステントの表面に薬剤溶出性ステント用組成物を被膜する方法は特に限定されないが、例えば、組成物を溶融させてステントの表面に被膜する方法、組成物にステントを浸漬して被膜する方法、組成物を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステントを浸潰し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、スプレーを用いて組成物をステントに噴霧し、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法を挙げることがでさる。

[0059] また、組成物を 2層以上被膜して複数の被膜層から被膜を形成することができる。この場合、各層において、上述したように、 MPCと BMAの組成比を変更することにより、薬剤の溶出を制御することができる。例えば、外層の BMAの濃度を下げ、内層の BMAの濃度を上げることにより、初期の段階で、外層の薬剤を溶出させ、長期間経過した後も内層の薬剤を溶出させることにより、ステントを留置した後も長期間に渡り、効果を持続させることができる。

[0060] また、組成物の被膜の厚みは 1 μ m以下であることが好ま、。組成物の被膜の厚みが 1 m以上であるとステント拡張時に組成物が剥落し、塞栓の原因となる場合がある。

実施例

[0061] 以下、実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。

[0062] <実施例 1 >

MPC 10重量⁰ /₀、 BMA90重量⁰ /₀となるように poly (MPC— co— BMA)を製造した。このpoly(MPC— co— BMA)に、構造式（2)の化合物を 0. 3%含有するように混合し、組成物を製造し、実施例 1とした。

[0063] <実施例 2> MPC20重量⁰ /₀、 BMA80重量⁰ /₀となるように poly (MPC -co- BMA)を製造した以外は、実施例 1と同様の方法により製造した。

[0064] <実施例 3 >

MPC30重量⁰ /₀、 BMA70重量⁰ /₀となるように poly (MPC -co- BMA)を製造した以外は実施例 1と同様の方法により製造した。

[0065] <比較例 1 >

MPC 10重量⁰ /₀、 BMA90重量⁰ /₀となるように poly (MPC— co— BMA)を製造した。この poly (MPC— co— BMA)を比較例 1とした。

[0066] <比較例 2>

MPC20重量⁰ /₀、 BMA80重量⁰ /₀となるように poly (MPC— co— BMA)を製造した以外は、比較例 1と同様の方法により製造した。

[0067] <比較例 3 >

MPC30重量⁰ /₀、 BMA70重量⁰ /₀となるように poly (MPC— co— BMA)を製造した以外は比較例 1と同様の方法により製造した。

[0068] <試験例 1：狭窄の発生確認試験 >

ゥサギ総頸動脈に内膜剥離術を施行し、狭窄の発生を確認した。試験の模式図を図 1に示す。図 1 (a)に正常の総頸動脈を示す。中膜平滑筋層 4の最内側は一層の内皮細胞 2で覆われている。図 1 (b)に示すように、この内皮細胞 2を塞栓除去用バルーンカテーテルを用いて除去した。血流再開後 6週間経過すると、図 1 (c)に示すように平滑筋細胞が異常増殖し、内膜肥厚 9に起因する狭窄が誘発される。また、内膜肥厚 9の内側は再生内皮細胞 2'によって被覆されている。この 6週間後の総頸動脈の状態を顕微鏡にて確認した。

[0069] 図 2 (a)に内皮細胞除去前の総頸動脈糸且織像を、図 2 (b)に 6週間後の内膜肥厚に起因する狭窄像を示す。図 2 (a)に示すように、総頸動脈は、外膜 3と中膜平滑筋層 4で構成され、血管内腔表面は内皮細胞 2で覆われている。一方、図 2 (b)から明らかなように、内皮細胞除去 6週間後には顕著な内膜肥厚 9が惹起され、血管内腔は狭窄していた。

[0070] <試験例 2：構造式（2)の化合物の溶出試験 > poly (MPC— co— BMA)からの構造式（2)の化合物の溶出試験を行った。測定試料は、ステンレス性薄板に、実施例 1から 3の組成物を順次コーティングすることにより製造した。製造した試料を、蒸留水中に浸潰し、溶出してくる構造式 (2)の化合物の量を経時的に測定した。

[0071] 図 3に浸漬後の時間と構造式 (2)の化合物の累積溶出量との相関を示す。約 100 時間経過まで、構造式（2)の化合物が溶出されていることが確認できる。また、 100 時間経過後においても、 400時間経過までは、徐々に構造式（2)の化合物が溶出されており、徐放ィ匕が図られていることを確認できる。

[0072] <試験例 3：ステント挿入後の狭窄確認試験 >

測定試料は、以下に示す製造例により製造した。

[0073] <製造例 1 >

下記の表 1に示す構成の組成物によってステント表面を被覆し薬剤溶出性ステントを製造した。ステントは、コルディスエンドバスキュラーステント（PQ294BLX)、ジョンソンアンドジョンソン社製のものを用いた。組成物は、先ず、実施例 1の組成物にステントを約 1分間浸すことにより、 1層目の被膜を施した。乾燥後、同様に、実施例 2 の組成物にステントを約 1分間浸すことにより 2層目の被膜を施した。最後に、実施例 3の組成物にステントを約 1分間浸すことにより 3層目の被膜を施し、製造例 1のステント 5とした。

[0074] [表 1]

[0075] <製造例 2>

製造例 1と同様に、コルディスエンドバスキュラーステント（PQ294BLX)、ジョンソンアンドジョンソン社製のステントに、内層から比較例 1、比較例 2、比較例 3の順に被膜し、製造例 2のステント 6とした。

[0076] <製造例 3 > 製造例 1と製造例 2で用いたステントを、被覆操作をすることなしに製造例 3のステント 7とした。

[0077] <試験 >

製造例 1から 3のステントを用いて、内皮細胞剥離術施行直後のゥサギ総頸動脈内にステントを留置した。 6週間後にステントを留置した総頸動脈を摘出し、組織学的検索に供した。結果を図 5から図 7に示す。

[0078] 図 4は、製造例 1の薬剤溶出性ステント 5を血管内に留置後の模式図を示す。また、図 5は、製造例 1の薬剤溶出性ステント 5留置 6週間後のステント金属周囲の様子を、図 4中のィの部分を Y方向から見た組織像を示す。（以下、図 6、図 7においても同様の部分の組織像を示す。）図 5に示すように、被膜に構造式 (2)の化合物を含有する製造例 1では、ステント 5の円形金属周辺に増殖性変化はほとんど観察されな力つた。また、血管内腔の狭窄は全く観察されな力つた。なお、図 5中のステント 5の下辺に接するのは、中膜平滑筋層 4であり、更にその下部にあるのは、外膜 3である。

[0079] 図 6は、製造例 2のステント 6留置 6週間後のステント金属周囲の組織像を示す。被膜に構造式（2)の化合物を含有しない場合には、ステント金属周辺に多くの細胞集蔟が観察され、軽度ながら増殖性の変化が始まっていた。ごく軽度の血管内腔の狭窄が観察された。

[0080] 図 7は、製造例 3のステント 7留置 6週間後のステント金属周囲の組織像を示す。内膜肥厚 9による重篤な血管内腔の狭窄が観察され、ステント 7の台形金属周囲は増殖した組織で完全に覆われていることが確認できた。

Claims

請求の範囲

[1] エンドセリン受容体拮抗薬と、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体と、力なる薬剤溶出性ステント用被膜組成物にお!ヽて、

2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体の組成比を変更することにより、薬剤溶出性ステント用被膜組成物力のエンドセリン受容体拮抗薬の溶出を制御する薬剤溶出速度制御方法。

[2] 前記 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体の重量比における組成比力 0. 05 : 99. 95から 67 : 33である請求項 1記載の薬剤溶出速度制御方法。

[3] 前記 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体の重量比における組成比力 0. 5 : 99. 5から 30 : 70である請求項 1又は 2記載の薬剤溶出速度制御方法。

[4] 前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記一般式（1)で表される、 4, 5—ジヒドロ— [1

H]—ベンズ [g]インダゾール— 3—カルボン酸誘導体又はその塩である請求項 1から 3 、ずれか記載の薬剤溶出速度制御方法。

[化 1]

Ar

前記 4, 5—ジヒドロー [1H]—べンズ [g]インダゾールー 3—力ルボン酸誘導体又はその塩が下記構造式（2)で表される、 3—カルボキシ—4, 5—ジヒドロー

3 エトキシフエ-ル）プロポキシ ] 7—（5 ピリミジ -ル)メトキシー [1H] g]インダゾールである請求項 4記載の薬剤溶出速度制御方法。

[化 2]

前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記構造式（3)で表される、 (IS, 2R, 3S)— 3 — [2— (2 ヒドロキシエトキシ） 4—メトキシフエ-ル] 1— [3, 4— (メチレンジォキシ）フエ-ル ]ー5 プロポキシー2 インダンカルボン酸、又は、下記構造式（4)で表される、 [5S— [5 a , 6 j8 , 7 a (R*) ] ]— 2 ブチル 5— (1, 3 ベンゾジォキシ —オル一 5—ィル） 7— [ (2—カルボキシプロピル） 4—メトキシフエ-ル]— 6 ジヒドロ 5H シクロペンタ [b]ピリジン― 6 カルボン酸である請求項 1から 31/、ずれか記載の薬剤溶出速度制御方法。

[化 3]

(3)

[化 4]

[7] エンドセリン受容体拮抗薬と、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体と、を含有してなる薬剤溶出性ステント被膜用組成物

[8] 前記 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体の重量比における組成比力 0. 05 : 99. 95から 67 : 33である請求項 7記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。 [9] 前記 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n ブチルとの共重合体の重量比における組成比力 0. 5 : 99. 5から 30 : 70である請求項 7または 8 記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[10] 前記エンドセリン受容体拮抗薬が、下記一般式（1)で表される、 4, 5 ジヒドロー [ 1H] べンズ [g]インダゾール 3 カルボン酸誘導体又はその塩である請求項 7 から 9いずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[化 5]

Ar

[11] 前記 4, 5 ジヒドロー [1H]—べンズ [g]インダゾールー 3—力ルボン酸誘導体又はその塩が下記構造式（2)で表される、 3 カルボキシ—4, 5 ジヒドロー 1 [1一（ 3 エトキシフエ-ル）プロポキシ ]—7— (5 ピリミジ -ル)メトキシ— [1H]—ベンズ[ g]インダゾールである請求項 10記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[化 6]

前記エンドセリン受容体拮抗薬が下記構造式（3)で表される、 (IS, 2R, 3S)— 3 — [2— (2 ヒドロキシエトキシ） 4—メトキシフエ-ル] 1— [3, 4— (メチレンジォキシ）フエ-ル ]ー5 プロポキシー2 インダンカルボン酸、又は、下記構造式（4)で表される、 [5S— [5a, 6j8, 7 a (R*) ]]— 2 ブチル 5— (1, 3 ベンゾジォキシ —オル一 5—ィル） 7— [(2—カルボキシプロピル） 4—メトキシフエ-ル]— 6 ジヒドロ 5H シクロペンタ [b]ピリジン 6—力ルボン酸である請求項 7から 91/、ずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物。

[化 7]

[化 8]

[13] 請求項 7から 12いずれか記載の薬剤溶出性ステント被膜用組成物を被膜して形成される薬剤溶出性ステント。

[14] 前記被膜は複数の被膜層からなり、その内層から外層に向力つて、前記 2—メタタリロイルォキシェチルホスホリルコリンとメタクリル酸 n—ブチルとの共重合体におけるメタクリル酸 n—ブチルの割合が順次少なくなるように構成されて、る請求項 13記載の薬剤溶出性ステント。